吸水性和粘附性能改善的經皮給藥系統的制作方法

專利名稱：吸水性和粘附性能改善的經皮給藥系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有改進的吸水性和粘附性能的基于粘合劑的經皮給藥系統。具體地說，本發明涉及基于粘合劑的經皮給藥系統，其包括背襯膜(backing film)、含有活性成分的粘合劑基質層，以及用前可揭下的釋放襯(release liner)。本發明基質層是多層結構，包括分別與背襯膜和釋放襯粘合的含藥外粘合劑層，其間夾有吸收促進劑層。粘合劑層包括(a)丙烯酸酯粘合劑；(b)高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物，和(c)膠態二氧化硅。吸收促進劑層包含非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑。本發明經皮給藥系統提供了若干所需的改進活性成分對皮膚的優異穿透；對汗液潤濕的皮膚長時間穩定粘附；和剝離給藥系統后在皮膚上無粘合劑殘留。
背景技術：
用于經皮給藥系統的粘合劑包括3種類型橡膠粘合劑(聚異丁烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯共聚物等)，硅粘合劑和丙烯酸類粘合劑。
橡膠粘合劑的優點在于可通過采用不同分子量的聚合物和添加劑而容易地調控其物理性能。然而，橡膠粘合劑是高度疏水性的，在潮濕環境中的粘合性差，即與被汗液潤濕的皮膚的長期粘附力差。
為了解決上述問題，美國專利US 3,339,549和4,551,490以及歐洲專利EP 591 898公開了包括橡膠聚合物為主要成分和水溶性親水膠體(如果膠、明膠和羧甲基纖維素)的橡膠粘合劑組合物。美國專利US5,176,490還公開了一種親水膠體粘合劑組合物，其中包括主要由疏水性聚合物、水和親水性聚合物組成的基質。據報道，該粘合劑具有令人滿意的吸水性。然而，上述粘合劑組合物的性能僅適于那些具有相對較大尺寸例如表面積和厚度的膏藥制劑。當粘合劑層吸收了水分后，其粘合強度顯著降低，膏藥由此不能保持附著。另外，由于含有水溶性聚合物的常規膏藥中粘合劑層的厚度，當敷用于彎曲身體部分上一段功能性時間后，其粘附力較差。此外，由于大多數藥物微溶于水，所以常規的水溶性膏藥不能負載足量的活性成分。因此，膏藥制劑通常不適于用作經皮給藥裝置。
為了在潤濕皮膚條件下保持粘合強度，曾嘗試著采用交聯的聚合物與親水膠體。然而，結果表明在保持粘合強度方面不能令人滿意。EP0343807A2公開了一種傷口敷料，包括30-65wt.％聚異戊二烯、10-30wt.％聚乙烯吡咯烷酮、2-20wt.％改性淀粉、2-20wt.％果膠、0.1-10wt.％丙烯酸類聚合物和0-1wt.％的纖維用于控制水分吸收。另外，EP0591898Al公開了用于傷口敷料的粘合劑組合物，包括至少一種親水膠體、疏水性不飽和脂族聚合物和粘合促進劑。然而，上述粘合劑組合物主要由具有高度疏水性的橡膠粘合劑作為粘合劑組分而組成。因此，它們不能用來有效地送遞鹽形式的活性成分。另外，它們不能在濕皮膚上保持粘合強度。
丙烯酸類粘合劑提供許多優勢。例如，大多數藥物在丙烯酸類粘合劑中比在硅和橡膠中更容易溶解。丙烯酸類粘合劑與常用的皮膚滲透促進劑高度相容或可溶于其中。另外，丙烯酸類粘合劑的化學性質容易控制，因此可配制極性和非極性的粘合劑。然而，盡管具有這些優點，丙烯酸類粘合劑在水中的溶解較差，并且對被汗液濕潤皮膚的粘附也較差。因此，需要改進粘附性能，尤其是用于送遞高度親水性藥物。
發明概述本發明提供具有優異吸水性并適于經皮送遞親水性藥物的經皮給藥系統。本發明經皮給藥系統提供活性成分對皮膚的優異穿透，并且與被汗液濕潤的皮膚長期穩定粘附。所述經皮給藥系統包括背襯膜、包含活性成分的基質層以及可在用前揭下的釋放襯。經皮給藥系統的基質層由外粘合劑層組成，所述粘合劑層包含活性成分、疏水性丙烯酸類粘合劑聚合物、高分子量和低分子量水溶性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物的混合物和膠態二氧化硅。夾在粘合劑層之間的是吸收促進層，其中包含選自非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑的成分。優選地，基質層的組成包括1-25wt.％活性成分；10-95wt.％丙烯酸酯粘合劑；1-7wt.％分子量為1,000,000-5,000,000道爾頓的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量為2,000-50,000道爾頓的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非離子型表面活性劑；0.1-10wt.％萜烯；和0.1-10wt.％溶解助劑。
當敷于皮膚上時，本發明經皮給藥系統能吸收皮膚汗液，并保持其粘合強度。另外，本發明經皮給藥系統能增加活性成分通過皮膚的經皮吸收，并可減少從皮膚上揭下時帶來的疼痛。參考以舉例方式一并說明本發明特征的附圖，從隨后的詳細說明中，可容易地理解本發明另外的特征和優點。
附圖簡述

圖1是本發明經皮給藥系統的截面觀。
圖2是顯示包含聚乙烯吡咯烷酮的經皮給藥系統的吸濕率隨時間變化的曲線圖。
圖3是顯示包含聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F)(實施例6-11)的經皮給藥系統的保留時間的曲線圖。
圖4是顯示包含膠態二氧化硅的經皮給藥系統(實施例9和12-17)吸濕后的粘合性的曲線圖。
發明詳述在公開和描述用于送遞生物活性物質的組合物和方法之前，應理解本發明并不局限于在此公開的特定的結構、方法步驟和材料，因為這種結構、方法步驟和材料可有一定的變化。還要理解的是，在此所用的術語僅用于描述特定實施方案的目的而不旨在限制，因為本發明范圍將僅由后附權利要求書及其等同所限定。
必須指出的是，除非在上下文清楚指明，本說明書和所附權利要求書中所用的單數形式包括復數。因此，例如，包含“一層”的聚合物也包括兩層或多層這樣的層，“一種聚合物”包括一種或多種這樣的聚合物，而“一種藥物”包括兩種或多種這樣的藥物。
在本發明的描述和權利要求之中，將采用如下定義的術語。
在此所用的術語“生物活性物質”或“藥物”或任何其它類似術語是指適于通過本領域先前已知的方法和/或本發明教導的方法施用的任何化學或生物物質或化合物，并且施用后可產生所需的生物學或藥理學作用，所述作用可包括但不局限于(1)對生物體具有預防作用并防止不想要的生物學作用，例如預防感染，(2)減輕由疾病所引起的病癥，例如減輕疾病引起的疼痛或炎癥，和/或(3)減緩、減輕或完全消除生物體的疾病。所述作用可以是局部的，例如提供局部麻醉效應，或者可以是全身性的。
在此所用的“有效量”是指核酸或生物活性物質的用量足以提供所需的局部或全身效應和性能，并正如任何醫學處理一樣具有合理的風險/效益比例。
在此所用的術語“壓敏粘合劑”是指施加輕微壓力即可立即與大多數底材(substrate)粘合并持久地保持粘性的粘彈性材料。如果一種聚合物本身具有壓敏粘合劑的特性或通過與增粘劑、增塑劑或其它添加劑混合而發揮壓敏粘合劑作用，則這種聚合物即是在此所用術語含義范圍內的“壓敏粘合劑。”術語“聚乙烯吡咯烷酮”或“PVP”是指包含N-乙烯基吡咯烷酮為單體單元的聚合物(均聚物或共聚物)。典型的PVP聚合物是均聚PVP和共聚物醋酸乙烯酯乙烯吡硌烷酮。均聚PVP是制藥工業中已知的，其有多種商品名包括Povidone、Polyvidone、Polyvidonum、Polyvidonum solubile和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。共聚物醋酸乙烯酯乙烯吡硌烷酮是制藥工業中已知的，其多種商品名如Copolyvidon、Copolyvidone和Copolyvidonum。
在此使用術語“丙烯酸類聚合物，”在本領域中可與“聚丙烯酸酯、”“聚丙烯酸聚合物”和“丙烯酸類粘合劑”互換。用于實施本發明的丙烯酸酯聚合物是一種或多種丙烯酸單體與其他可共聚單體的聚合物。丙烯酸酯聚合物還包括烷基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和/或可共聚的二級單體或具有官能團的單體的共聚物。正如本領域中熟知的，通過改變所加每種類型單體的用量，可改變所得的丙烯酸酯聚合物的粘結性。通常，丙烯酸酯聚合物由至少50wt.％丙烯酸酯或丙烯酸烷基酯單體、0-20％的可與丙烯酸酯共聚的功能性單體和0-40％的其它單體組成。
可采用的丙烯酸酯單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、甲基丙烯酸十二酯、丙烯酸十三酯和甲基丙烯酸十三酯。
可以使用的可與上述丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯共聚的功能性單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯。適于實施本發明的丙烯酸類粘合劑的更詳細資料和實例，可參見Satas的“丙烯酸類粘合劑”，《壓敏粘合劑技術手冊》，第2版，396-456頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold，紐約(1989)。適宜的丙烯酸類粘合劑可購得，包括以商標Duro-Tak 80-1194、Duro-Tak80-1196和Duro Tak 80-1197(National Starch and Chemical公司，Bridgewater，N.J.)銷售的聚丙烯酸酯粘合劑。其它適宜的丙烯酸類粘合劑是以商標Gelva-Multipolymer Solution(GMS)737或788(Monsanto；St.Louis，Mo.)銷售的粘合劑。
已知能促進藥物透過皮膚送遞的物質，稱為皮膚滲透增強劑、促進劑、助劑和吸收促進劑，在此統稱為“促進劑”。這類物質包括具有不同作用機制的物質，其中包括能改善在多種聚合物內部的藥物的溶解性和擴散性的物質，以及改善經皮吸收的物質，例如通過改變角質層保持水分的能力、軟化皮膚、改善皮膚的滲透性、用作滲透助劑或毛囊開放劑或改變皮膚(包括邊界層)的狀態。某些這種物質具有一種以上的作用機理，但是本質上用來增強藥物的送遞。
促進劑的一些實例是多元醇例如雙丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇，其能提高藥物溶解性；油類例如橄欖油、角鯊烯和羊毛脂；脂肪族醚例如鯨蠟基醚和油基醚；脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，其提高藥物擴散性；脲和脲衍生物，例如尿囊素，其影響角蛋白保持水分的能力；極性溶劑例如dimethyldecylphosphoxide、甲基辛基亞砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲亞砜、癸基甲基亞砜和二甲基甲酰胺，其影響角蛋白滲透性；軟化角蛋白的水楊酸；穿透助劑氨基酸；毛囊開放劑煙酸芐酯；和較高分子量的脂族表面活性劑，例如能改變皮膚和所施用藥物的表面狀態的硫酸月桂酯鹽類(lauryl sulfate salts)。其它物質包括油酸和亞油酸、抗壞血酸、泛醇、丁化羥基甲苯、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚亞油酸酯、油酸丙酯和棕櫚酸異丙酯。
“膠態二氧化硅”是指分散于水中的微細顆粒狀二氧化硅。膠態二氧化硅的粒徑范圍通常在約1-100nm。
現在將參考示例性實施方案并在此使用特定的措辭進行描述。然而可以理解的是，并不旨在用所述描述對本發明范圍進行限制。對于了解本發明內容的相關領域技術人員而言，可以想到對在此描述的發明特征所進行的變化和進一步修飾，以及對在此描述的本發明原理的其它應用，這些均認為落在本發明范疇之內。
下面將對本發明作更為詳細的描述。
本發明提供了適于用作經皮給藥系統基質的壓敏粘合劑組合物。如上所述，該基質層由兩層外粘合劑層所組成，粘合劑層中包含有效量的活性成分、丙烯酸酯粘合劑聚合物、分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮和分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在兩外層之間是中間促進劑層，其中包含非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑。
如圖1所示，本發明的一個實施方案涉及一種經皮給藥系統，其包括背襯層(1)、含有活性成分的粘合劑基質層(2)和用前可揭下的釋放襯(3)。基質層(2)的組成包括1-25wt.％活性成分；40-95wt.％丙烯酸酯粘合劑；1-7wt.％分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮，0.1-25wt.％非離子型表面活性劑，0.1-10wt.％萜烯，和0.1-10wt.％溶解助劑。
下面將對本發明經皮給藥系統中的每一組分作更詳細的描述。
本發明含有活性成分的基質層包括丙烯酸酯粘合劑作為主要組分、高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物和膠態二氧化硅。本發明含有活性成分的基質層能吸收皮膚上的汗液，并在吸收水分(例如汗液)后長時間保持其粘合性，從皮膚上揭去時沒有疼痛感并不會殘留在皮膚上。
優選地，本發明粘合劑聚合物是丙烯酸酯和乙烯基丙烯酸酯的共聚物，或者是具有羧基(-COOH)和羥基(-OH)官能團的丙烯酸酯聚合物，其粘合性要優于橡膠狀聚合物或水溶性丙烯酸類聚合物。另外，本發明所用的粘合劑聚合物在有機溶劑中具有較高溶解度，這可增加基質內所含活性成分的濃度。因此，該基質層很薄并含有高濃度的活性成分，這提高了經皮吸收效率，并且敷于皮膚上后可長久地保持較好的粘附。此外，由于包含活性成分的粘合劑層較薄，因此短時間內即可完成對粘合劑層的干燥處理，這樣就顯著地降低了制造時間和成本。至于粘合成分，可選用壓敏粘合劑例如丙烯酸類聚合物。基質層中丙烯酸類聚合物的含量優選占基質層總重的40-95wt.％。如果粘合成分的用量高于95wt.％，則基質不能包含足量的活性成分、吸收促進劑和溶解助劑。如果粘合成分的用量不足40wt.％，則基質層不能提供適當的表皮粘附。
本發明尤其適用于經皮送遞雙氯芬酸二乙銨鹽。基質中活性成分的含量優選占基質層總重的1-25wt.％。如果活性成分的量不到1wt.％，則藥物的經皮吸收因藥物濃度較低而顯著地降低。另一方面，如果其量高于25wt.％，則貼劑中的活性成分可能從基質層析出。
在本發明中，粘合劑層中含有水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮以在吸水后保持粘合性。通過控制丙烯酸酯粘合劑層的強度和從皮膚吸收汗液的量和速率，可獲得最理想的粘合性。因此，即使在出汗的情況下，本發明經皮給藥系統的粘合劑層仍能長期保持其粘附，并且不會在皮膚上殘留。
由于聚乙烯吡咯烷酮可降低皮膚刺激性，它們長期以來被用于洗發液例如洗發香波和摩絲、化妝品和沐浴用品。還已公開了應用聚乙烯吡咯烷酮與聚乙烯聚合物的混合物可減輕皮膚刺激性。由于聚乙烯吡咯烷酮易溶于水中，與其它水溶性聚合物例如親水膠體相比，它們單位重量的吸水量較大，因此保持了優異的吸水性。
此外，本發明經皮給藥系統的粘合劑層中采用了高分子量和低分子量的聚乙烯吡咯烷酮的混合物，以保持其與濕潤皮膚的粘附。即使在吸濕后，本發明粘合劑層也能保持其與皮膚的粘合特性。與高分子量聚乙烯吡咯烷酮相比，低分子量聚乙烯吡咯烷酮吸濕更快。然而，通過在聚乙烯吡咯烷酮的長側鏈與丙烯酸酯粘合性聚合物之間均勻纏結，高分子量聚乙烯吡咯烷酮能增強粘合強度。這些纏結的聚乙烯吡咯烷酮在保持粘合強度方面是有利的，即使吸濕后也是如此。
在本發明中，聚乙烯吡咯烷酮的用量根據粘合劑層所需的物理性能而變化。然而，優選聚乙烯吡咯烷酮的用量占基質總重5-20wt.％，這可提供優良的粘合強度和初粘合性。如果聚乙烯吡咯烷酮的用量不到5wt.％，則不足以提供預期效果。另一方面，如果用量大于20wt.％，則粘合劑的初粘合性可能顯著降低。
聚乙烯吡咯烷酮對粘合性能的影響可以通過所用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量來控制，優選采用2,000-50,000低分子量的聚乙烯吡咯烷酮與1,000,000-5,000,000高分子量的聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
高分子量聚乙烯吡咯烷酮的實例包括分子量為1,000,000-5,000,000的市售Povidones 90F(BASF公司)。當與丙烯酸酯粘合劑一起使用時，高分子量聚乙烯吡咯烷酮可增強粘合強度，并減少活性成分的移動。優選地，本發明經皮給藥基質中高分子量聚乙烯吡咯烷酮的含量占基質總重的1-10wt.％，更優選1-7wt.％。如果用量低于1wt.％，則不足以提供預期效果。如果用量高于10wt.％，則粘合性可能顯著降低。
低分子量聚乙烯吡咯烷酮的實例包括市售的Povidones 12PF和Povidones 25K。當與丙烯酸酯粘合劑一起施用時，Povidones 12PF和Povidones 25K對增強粘合劑層之間的粘合強度幾乎沒有影響，但是與Povidone 90F相比，其粘合性的降低較小。優選低分子量聚乙烯吡咯烷酮占基質組合物總重的5-15wt.％，更優選6-13wt.％。如果用量大于預期量例如15wt.％，則會吸收太多的水分，由此降低粘合強度并且從皮膚上揭離時會引起疼痛。然而，如果用量低于預期量例如5wt.％，則不足以提供預期效果。
為了在從皮膚上揭下粘合劑時減少疼痛，本發明還采用了膠態二氧化硅。為了大大地增強本發明經皮給藥系統的粘合性，本發明在丙烯酸酯粘合劑中使用了聚乙烯吡咯烷酮，但是它可在從皮膚上揭下貼劑時引起疼痛。因此，采用膠態二氧化硅在一定程度降低粘合性，從而減少從皮膚揭下時的疼痛，但其可提高粘合劑與吸收促進劑層之間的粘合強度。在本發明中，可適當地包含占組合物總重0.5-5wt.％更優選1.5-4wt.％量的膠態二氧化硅。如果其用量低于0.5wt.％，則很難獲得預期效果。另一方面，如果用量高于5wt.％，則初粘合性會顯著降低，并且所述組合物的制造效率變低。
前面的段落描述了基質的粘合劑聚合物部分，其一般分成兩層，例如將層壓至經皮系統的背襯膜的第一層，和將層壓至可揭下的釋放襯的第二層。
另外，經皮給藥系統還包括夾在聚合物層之間的促進劑層，其中包含非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑作為吸收促進劑。吸收促進劑可增加活性成分吸收到皮膚中，其方式與劑量成正比，直至特定濃度。然而，高于這種濃度的吸收促進劑則傾向于刺激皮膚，而不是促進吸收。
優選地，適于本發明的萜烯選自薄荷醇、D-苧烯、香葉醇、橙花叔醇及其混合物。本發明中萜烯的用量優選占基質層總重的0.1-10wt.％。非離子型表面活性劑的實例包括甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、失水山梨糖醇單油酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯及其混合物。非離子型表面活性劑的用量優選占基質層總重的0.1-25wt.％。此外，可向其中加入溶解助劑以增加活性成分在基質層中的溶解度。適當的溶解助劑可選自甘油三乙酸酯、異丙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺、碳酸異丙烯酯、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、苯扎氯銨(benzammonium chloride)及其混合物，其加入量為基質層總重的0.1-10wt.％。
在本發明的一個實施方案中，提供了非離子型表面活性劑、萜烯與溶解助劑的組合，其顯示出優異的經皮穿透作用。實例包括以下組合薄荷醇/單月桂酸甘油酯/丙二醇；薄荷醇/甘油單月桂酸酯/丙二醇；薄荷醇/失水山梨糖醇單油酸酯/甘油三乙酸酯和異丙醇；薄荷醇/失水山梨糖醇單油酸酯/丙二醇；和薄荷醇/單月桂酸甘油酯/甘油三乙酸酯。
本發明另一實施方案是含藥的粘合劑基質貼劑，其中包括1-20wt.％活性成分，65-90wt.％丙烯酸酯粘合劑，0.1-5wt.％薄荷醇，10-20wt.％失水山梨糖醇單油酸酯，2-20wt.％聚乙烯吡咯烷酮，0.5-5wt.％膠態二氧化硅，和0.1-5wt.％甘油三乙酸酯或丙二醇作為溶解助劑。所述經皮給藥系統表現出了優良的經皮穿透作用和粘附。
在本發明的裝置方面，壓敏粘合劑組合物可用作任何經皮給藥系統(例如貯庫裝置)的粘合劑部分，或者其可構成含藥的粘合劑基質貼劑。當然，本發明原理仍可應用于皮膚用組合物不是壓敏粘合劑并構成藥物貯庫的實施方案。
本發明經皮給藥系統包括背襯膜(1)、含有活性成分的基質層(2)和用前可揭下的釋放襯(3)。
圖1顯示本發明的含藥粘合劑基質貼劑實施方案的圖示說明。本發明經皮給藥系統包括具有確定幾何形狀的含藥粘合劑基質(2)，處于含藥粘合劑基質(2)一面的用前可揭下的保護性釋放襯(3)，和處于另一面的背襯膜(1)。除去釋放襯(3)后，可露出壓敏性多種聚合物粘合劑基質，它既可用作藥物載體基質也可用作向患者敷用系統的手段。基質層(2)包括含有活性成分和不揮發組分并被層壓成兩層(2a′，2a″)的粘合劑層。在兩層粘合劑層(2a′，2a″)之間是吸收促進劑層(2b)，其包含摻入其中的促進劑組分非離子型表面活性劑、萜烯和溶解助劑。
可采用本領域技術人員熟知的任何方法，生產本發明的裝置或獨立劑量單位。制得皮膚用組合物后，可采用本領域技術人員熟知的任何方法將其與背襯層相接觸。這種技術包括輥壓機涂布、熱熔涂層、浸液涂布等。當然，背襯材料是本領域熟知的，可包括聚乙烯塑料膜、醋酸乙烯酯樹脂、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯等，金屬箔、無紡織物、織品和市售的層壓品。通常，背襯材料的厚度為2-1000μm，皮膚用組合物在背襯材料上的分布厚度約為12-250μm。優選地，本發明背襯膜(1)是無紡織物或包含選自聚氨酯、聚酯、聚乙烯和人造纖維的適于彎曲身體部分的聚合物底材的薄膜。另外，與背襯膜相鄰的粘合劑層可僅由粘合劑制成。
此外，本發明采用丙烯酸酯粘合劑代替了水溶性聚合物，是為了溶解高濃度的活性成分，由此使基質層(2)中摻入的粘合劑層相對較薄，其厚度小于30μm。至于釋放襯(3)，可采用生產貼劑中常用的藥物不透性一次性薄膜。適當的釋放襯在本領域中也是已知的，包括名為Bio-Release.RTM.liner和Syl-off RTM.7610 liner(Dow Corning公司)的市售產品。
根據需要，可將本發明經皮給藥系統制成任何形狀或尺寸。舉例來說，單一劑量單位的表面積可為1-200cm2。
在本發明方法方面，將粘合劑聚合物與高分子量PVP、低分子量PVP以及藥物和其他成分相混合(不是發生化學反應或交聯)，得到包含藥物的壓敏粘合劑組合物。當然，術語“混合”包括選擇適當的聚合物組分及其比例，以達到預期效果。在本發明的優選實施方案中，如下制備了經皮給藥系統將高分子量和低分子量PVP的混合物、聚丙烯酸酯粘合劑、藥物、助溶劑和粘結劑混合，如有需要，在適當的揮發性溶劑中進行混合，然后使所得化合物成型，并蒸發除去溶劑而形成薄膜。適宜的揮發性溶劑包括但不限于醇例如異丙醇和乙醇；芳族化合物例如二甲苯和甲苯；脂族化合物例如己烷、環己烷和庚烷；和鏈烷酸酯例如乙酸乙酯和醋酸丁酯。
步驟順序、成分用量、攪拌或混合的數量以及時間作為工藝參數可能具有重要性，其取決于制劑中所用的具體聚合物、藥物、助溶劑和促進劑。本領域技術人員可對這些因素加以調整，目標為提供均一的產品。據信可采用多種其它方法(包括改變某些步驟順序)，并可獲得所需的結果。除了具有不同的形狀之外，制成的劑量單位還可具有不同尺寸。表面積可以為1-200cm2，優選的尺寸是5、10、15、20、30和60cm2。
以下實施例更為詳細地解釋了本發明。以下實施例將使得本領域技術人員更清楚如何實施本發明。應理解的是，盡管本發明結合其優選的特定實施方案進行了描述，以下內容旨在說明而非限制本發明的范圍。本發明的其它方面對于本發明所涉及領域的技術人員來說是顯而易見的。
實施例1-17和比較實施例1按照以下方法制備經皮給藥系統，基質層(2)的組成如表1-3所示。
將雙氯芬酸二乙銨鹽、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone 90F、Povidone25K)、膠態二氧化硅(Aerosil 380、200，Degussa公司)加到50ml樣品瓶中。加入非離子型表面活性劑和乙醇后，于40℃攪拌，直至藥物組合物完全溶解。將混合物溶液冷卻至室溫，加入丙烯酸酯粘合劑(National Starch & Chemical公司，DurotakTM，87-2852，87-2196，87-4098)。攪拌所得溶液，混合樣品瓶中的所有組分，并靜置20分鐘以除去氣泡。然后，用實驗室涂布機和干燥器(Mathis公司，瑞士)，將混合物澆注到背襯膜(1)和釋放襯膜(3)上，形成粘合劑層(2a′)和(2a″)，并于80-120℃干燥10分鐘。
將前述混合物層壓在背襯膜(1)(3M無紡聚氨酯9905，3M無紡聚酯1538，3M人造絲無紡1533，3M人造絲醋酸酯1588，DongsungChemical公司的MSP501)上，形成如圖1中所示的背襯膜(1)和含有藥物組合物的粘合劑層(2a′)。
按照前述形成粘合劑層(2a′)所用的相同方法，在釋放襯膜(3)(3MScotchpak1022，3M紙制釋放襯1361，9743)上面形成粘合劑層(2a″)。通過噴嘴直接分散或涂布適量溶液(通過混合萜烯的溶液和溶解助劑制得)并將其置于干燥的粘合劑層(2a″)上，即形成揮發性吸收促進劑層(2b)。通過涂敷分散法，有可能將適量萜烯和溶解助劑浸滲到粘合劑組分中。
將層(2a′)和(2a″)層壓到一起，使促進劑層(2b)夾在二者之間，即制成經皮給藥系統。于38℃和90％相對濕度下，對如前所述制成的各經皮給藥系統進行了濕氣吸收試驗采用ASTM D-1653方法測定了濕氣滲透率(MVTR)；采用ASTM D-2979(PolykenTM探針粘著測試器)測定粘合性；將12.5×25.4mm粘合劑層敷于不銹鋼上，從粘合劑層懸吊1kg質量，測量直到粘合劑層不能粘附的時間，從而測定了其粘合強度；將12.5×25.4mm粘合劑層敷于不銹鋼上，測量以250mm/min的速率剝離該粘合劑層所用的力量從而測得從皮膚上分離的容易程度；通過測量從皮膚上揭下時的疼痛和皮膚上殘留的粘合劑，測定了其效能。結果見表1-3
表1
如表1所示，在實施例1-5和比較實施例1中，吸濕性、濕氣滲透率和粘合強度(保留時間)與聚乙烯吡咯烷酮的用量(0-16wt.％)成比例。
如表1和圖2所示，值得注意的是，聚乙烯吡咯烷酮通過在短時間內吸收水分而提供與濕皮膚的優異粘附，但是當聚乙烯吡咯烷酮的用量大于25wt.％時，初粘合性明顯降低。揭開180°的剝離力和從皮膚剝離時的疼痛嚴重。這是由于聚乙烯吡咯烷酮吸濕后粘附力增強。含有高于預期用量聚乙烯吡咯烷酮的實施例顯示，初粘合性與吸濕后的粘合性之間粘合強度有較大的變化。
表2
表2代表取決于高分子量聚乙烯吡咯烷酮/低分子量聚乙烯吡咯烷酮之比的性能。實施例6-11含有13wt.％聚乙烯吡咯烷酮，保留時間和粘合劑殘留隨著Povidone 90F(分子量為1,000,000)的增加而顯著地減少，而粘合強度與Povidone 90F的用量成比例。吸濕性和濕氣滲透率類似，但是揭開180°的剝離力和疼痛卻增加，這是由于聚乙烯吡咯烷酮吸濕后粘合強度增加所致。
表3
除了表2和表3的組成之外另外加入膠態二氧化硅后，對性能作了比較。在圖4中，在實施例10的組成中粘合強度隨著吸濕而迅速提高。當經皮給藥組合物中含有膠態二氧化硅時，可防止粘合強度隨著吸濕而迅速增加，并且從皮膚上揭離時注意到疼痛減輕。當膠態二氧化硅用量超過5wt.％時，粘合強度顯著降低，并且在生產過程中遇到問題。因此，優選其用量不超過5wt.％。
如上所述，通過在丙烯酸類粘合劑中混合水溶性聚乙烯吡咯烷酮化合物(具有優化的高分子量PVP/低分子量PVP比例)，本發明經皮給藥系統可較好地吸收汗液，并在吸濕后保持對皮膚的粘合強度。此外，添加膠態二氧化硅可使本發明經皮給藥系統從皮膚上揭下時的疼痛減輕。另外，如前述方法中公開的按一定混合比例的吸收促進劑和溶解助劑，可提供增強的活性成分經皮穿透作用。因此，本發明經皮給藥系統具有若干優點。例如，增加了活性成分的經皮穿透，提高了在彎曲身體部分的耐久性和粘附力，可較好地吸收汗液液并保持粘合強度，減少了從皮膚上揭下時的疼痛，并且在皮膚上不殘留粘合劑。
權利要求
1.適于在經皮給藥系統中使用的組合物，包括有效量的活性劑；丙烯酸酯粘合劑；分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；非離子型表面活性劑；萜烯和溶解助劑。
2.適于在經皮給藥系統中使用的組合物，包括有效量的活性劑；丙烯酸酯粘合劑；分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；非離子型表面活性劑；萜烯；溶解助劑和膠態二氧化硅。
3.適于在經皮給藥系統中使用的組合物，包括1-25wt.％活性劑；10-95wt.％丙烯酸酯粘合劑；1-7wt.％分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非離子型表面活性劑；0.1-10wt.％萜烯；和0.1-10wt.％溶解助劑。
4.適于在經皮給藥系統中使用的組合物，包括1-25wt.％活性劑；10-95wt.％丙烯酸酯粘合劑；1-7wt.％分子量為1,000,000-5,000,000的聚乙烯吡咯烷酮；1-13wt.％分子量為2,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮；0.1-25wt.％非離子型表面活性劑；0.1-10wt.％萜烯；0.1-10wt.％溶解助劑和0.5-5wt.％膠態二氧化硅。
5.根據權利要求1-4之一的組合物，其中所述活性成分是雙氯芬酸二乙銨。
6.根據權利要求1-4之一的組合物，其中所述丙烯酸類粘合劑是丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯與醋酸乙烯酯的共聚物。
7.根據權利要求1-4之一的組合物，其中所述非離子型表面活性劑選自甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、失水山梨糖醇單油酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯，及其混合物。
8.根據權利要求1-4之一的組合物，其中所述萜烯選自薄荷醇、D-苧烯、香葉醇、橙花叔醇及其混合物。
9.根據權利要求1-4之一的組合物，其中所述溶解助劑是甘油三乙酸酯、異丙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺、碳酸異丙烯酯、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、苯扎氯銨及其混合物。
10.經皮給藥系統，包括權利要求1-4之一的組合物，疊置于所述組合物的一個表面上的背襯材料，該背襯材料對藥物基本上是不透性的，和疊置于組合物相對于背襯材料的表面上的可剝離釋放襯。
11.一種經皮給藥系統，包括(1)背襯層；(2)包含權利要求1-4之一的組合物的基質層，基質層被層壓成兩個粘合劑層，其間夾有包含揮發性組分作為吸收促進劑的吸收促進劑層；和(3)用前可揭下的的釋放襯。
全文摘要
本發明涉及具有優異吸水性的基于粘合劑的經皮給藥系統，包括背襯膜、含有活性成分的粘合劑基質，以及用前可揭下的釋放襯。本發明的基質層是多層夾心結構，包括分別與背襯膜和釋放襯粘合的含藥外粘合劑層，其間夾有吸收促進劑層。粘合劑層包含(a)丙烯酸酯粘合劑，(b)高分子量和低分子量聚乙烯吡咯烷酮的混合物，和(c)膠態二氧化硅。
文檔編號A61K47/16GK1705472SQ01818227
公開日2005年12月7日 申請日期2001年11月5日 優先權日2000年11月6日
發明者宋鎮惪, 金東元 申請人:株式會社三養社