專利名稱：胃腸基質腫瘤的治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺(以下稱為“化合物I”)或其可藥用的鹽在制備用于治療胃腸基質腫瘤(GIST)的藥物組合物中的用途；還涉及化合物I或其可藥用的鹽在治療GIST中的用途；并且涉及治療患有GIST的溫血動物(包括人)的方法，該方法通過給需要這種治療的所述動物服用有效劑量的化合物I或其可藥用的鹽進行治療。
胃腸基質腫瘤(GIST)是最近表征的一種源于胃腸道，最通常源于胃部(占所有GIST的60％到70％)的間充質腫瘤家族。在過去，這些腫瘤被不同地劃分為平滑肌瘤、平滑肌母細胞瘤或平滑肌肉瘤。但是現已清楚，基于它們獨特的分子發病機制和臨床特征，GIST代表了一組截然不同的臨床病理疾病。GIST最常出現于中年或老年群體中，平均的疾病表現年齡為50-60歲并且在發病率方面沒有表現出明顯的性別差異。估計至少10-30％的GIST是可引起腹內擴散和轉移(最常見肝臟和腹膜植入(seeding))的惡性腫瘤。惡性GIST的年發病率約每100000人新增0.3例。最常表現的癥狀是上腹部隱痛。許多(30％)病例是無癥狀的，而且GIST可以在評價(與腫瘤有關的胃腸出血導致的)貧血的過程中診斷出來。
處理轉移的和不能用手術治療的GIST是主要的難題，因為眾所周知GIST對癌癥的化學治療法沒有應答。例如，在一項最近的II期臨床實驗中，18位晚期平滑肌肉瘤患者中的12位(67％)對由氮烯咪胺、絲裂霉素、阿霉素、順鉑和沙格司亭(sargramostim)組成的治療方案有應答，但21位GIST患者中只有一位(5％)有應答(J.Edmonson，R.Marks，J.Buckner，M.Mahoney，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1999；18541a“晚期惡性胃腸基質腫瘤患者和其它晚期平滑肌肉瘤患者對D-MAP+沙格司亭治療的應答對比”)。治療結果與其它化學治療方案一樣是不令人信服的。與臨床的化學耐藥性一致，與廣譜耐藥性(MDR)有關的P-糖蛋白和廣譜耐藥蛋白MRP1在惡性GIST中的表達比在平滑肌肉瘤中更為顯著。
現已令人驚訝地證實用化合物I或其可藥用的鹽能成功地治療GIST。
化合物I是具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 于1993年10月6日公開的歐洲專利申請EP-A-0564409的實施例21以及眾多其它國家的同族申請和專利(例如美國專利5521184和日本專利2706682)中描述了化合物I的制備和它的尤其作為抗腫瘤藥物的用途。
化合物I的可藥用鹽是可藥用的酸加成鹽，象例如化合物I與無機酸(如鹽酸，硫酸或磷酸)的加成鹽，或化合物I與適宜的有機羧酸或磺酸的加成鹽，所述有機羧酸或磺酸為例如脂肪族一元羧酸或脂肪族二元羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或賴氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，芳香族-脂肪族羧酸如苯乙醇酸或苯基-2-丙烯酸，雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸，脂肪族磺酸如甲基、乙基或2-羥乙基磺酸，或芳族磺酸如苯、對甲苯或萘-2-磺酸。
1999年1月28日公開的PCT專利申請WO99/03854中記述了化合物I的單甲基磺酸加成鹽(下文以“鹽I”表示)和其優選的晶體形式。
以下描述了用鹽I治療患有不可切除的轉移性GIST的第一位實體瘤患者的治療結果。患者具有抗化療性并且患有快速進行性轉移性GIST，除了接受臨床試驗沒有其它治療選擇。已有病歷記載，患者在多個部位迅速發展出抗化療性GIST。按日劑量400mg口服施用鹽I。采用包括動態磁共振影像(MRI)和用18氟-氟脫氧葡萄糖作為示蹤物的正電子發射斷層掃描(PET)的影像研究對治療效果縱向地進行了評價；此外，評價了肝臟轉移性腫瘤的系列活檢組織，作為鹽I的組織病理學效果的根據。
在開始用鹽I治療后一個月內在具有陰性PET影像的腫瘤中獲得了完全代謝應答，此時在磁共振影像中腫瘤體積已經減少了52％，即在開始用鹽I治療后一個月內基于MRI肝臟轉移瘤總體積減少了52％。許多肝臟轉移瘤變為囊性而且動態MRI顯示出顯著減少的腫瘤增強，提示腫瘤的生長能力降低。此外，通過一系列腫瘤活檢組織的病理學評價證實了這種治療的抗癌活性。PET掃描揭示用鹽I治療一個月內腫瘤對18氟-氟脫氧葡萄糖(FDG)的高親和性吸收呈陰性。用動態MRI檢測到的腫瘤的造影增強模式在開始用鹽I后兩周內急劇地減少，并且許多轉移性損傷在隨后的跟蹤中變為囊性。在一系列針刺活檢組織中惡性GIST組織被纖維化和壞死組織代替。隨治療的繼續，肝臟損傷的尺寸逐漸收縮并且在PET中發現低代謝區域代替了高代謝的肝臟轉移瘤。這些發現提示在MRI掃描上可見的持續殘余肝臟損傷很可能幾乎沒有或完全沒有能存活的病變。在治療的7個月間，持續對這些有益的臨床和影像應答作了記錄。
重要的是，口服鹽I治療的臨床毒性情況非常有利，主要由輕微血球減少和排便頻率稍微增加組成。
依據種族、年齡、個體情況、服藥方式和所討論的臨床表現，給體重約70公斤的溫血動物施用有效劑量的藥物，所述劑量為例如約100-1000mg，優選200-600mg特別優選400mg的日劑量。對于患有不可切除的和/或轉移性惡性GIST的成人患者，可推薦每天400mg的初始劑量。對于用每天400mg藥物治療后應答不充分的患者可謹慎地考慮提高劑量，并且只要他們能從治療獲益并且不存在會產生限制的毒性，即可以對患者進行治療。
本發明也涉及給患有GIST的人類對象施用化合物I或其可藥用鹽的方法，其包括在超過三個月的期間給人類對象每天一次服用藥物有效量的化合物I或其可藥用的鹽。本發明尤其涉及這樣的方法，其中施用日劑量200-600mg，特別是400-600mg優選400mg的鹽I。
實施例1A)病史一位既往健康的50歲的高加索婦女，1996年10月發現輕微腹部不適和上腹部出現一個大腫瘤。采用近側胃切除從胃部切除了兩個直徑分別為6.5和10cm的腫瘤，大網膜和結腸系腹膜由于有多個直徑1-2mm的轉移小瘤而被切除。腫瘤的組織學與(每10個高倍視野中具有超過20個的有絲分裂核的)惡性GIST相匹配。1998年2月切除了一個左上腹部的復發腫瘤，2個肝臟轉移瘤和多個小的腹內轉移瘤，在1998年9月又切除6個肝轉移瘤和1個卵巢轉移瘤。1998年11月至1999年3月針對多個肝轉移瘤接受了七個周期的IADIC治療(異環磷酰胺，阿霉素和氮烯咪胺)。其對IADIC無應答，1999年3月剖腹切除了一個大的腸梗阻轉移瘤和45個較小轉移瘤。隨后在1999年4月至2000年2月期間，采用由每日一次400mg酞胺哌啶酮和每日三次皮下施用0.9MUα-干擾素組成的實驗方案對她進行治療以控制持續的肝臟病變。在6個月病情穩定期后，肝臟轉移瘤迅速發展并出現幾個新的轉移瘤，2000年2月在MRI中發現28個肝臟轉移瘤和至少2個上腹部轉移瘤，導致門靜脈和肝靜脈受壓迫。
2000年3月開始每日一次口服400mg(如實施例2中所述的4個膠囊)劑量的鹽I進行治療。
B)治療毒性和反應的評估在每隔2-4周的隨訪中對治療毒性進行了評估，并且每間隔1-2星期對血細胞數量和血液化學進行分析。采用動態MRI掃描、18氟-氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射斷層掃描(PET)檢查和肝轉移瘤的切割針刺活檢評估治療反應。使用1.5T Magnetom Vision(Siemens，Erlangen，德國)進行動態MRI掃描。得到造影劑(0.1mmol/kg 釓-DOTA；Dotarem，Guerbet，法國)靜脈注射前后的脂抑制T1加權屏氣梯度回波橫斷層影像。在5分鐘內連續成像建立增強模式，并在10分鐘后進行延遲掃描。使用8-環ECAT 931/08設備(Siemens-CT1 Corp.Knoxville，TN)實施了PDGPET。所用的FDG的劑量為355至375MBq。
C)結果在MRI中的腫瘤反應用鹽I治療后幾星期內患者的總腫瘤尺寸有相當大的降低。在開始使用鹽I的前一天實施的MRI掃描中，8個大的可測量的肝轉移瘤的腫瘤面積(以兩個雙垂直參數的乘積總和計)為112.5cm2。在其后的鹽I治療過程中進行的MRI掃描中，開始用鹽I治療后兩星期時總腫瘤大小降至66.9cm2(降低41％)、一個月時降至54.3cm2(降低52％)、兩個月時降至41.5cm2(降低63％)、四個月時降至36.2cm2(降低68％)、5.5個月時降至32.5cm2(降低71％)。未見新損傷出現，而且28個肝轉移瘤中的6個消失。用鹽I治療前在動態MRI中顯示出相當明顯的造影增強的轉移瘤的周緣表現出急劇減小，并在治療過程中進行的動態MRI掃描中沒有或幾乎沒有增強，而且許多轉移瘤變為囊性。在2000年9月腫瘤繼續應答而且患者臨床表現仍良好。
正電子發射斷層掃描(PET)為影像在腫瘤的系列FDG PET影像中發現顯著的變化，提示鹽I的抗腫瘤代謝效應。在開始使用鹽I的前四天進行的PET掃描中可看到多個肝轉移瘤和與腎盂積水相吻合的FDG向右腎的聚集。在使用鹽I后1個月進行的重復PET中肝部未見不正常的FDG吸收并且右腎顯示正常的吸收。在開始使用鹽I后2個月時進行的PET中，在肝轉移瘤位點看到FGD吸收較周圍肝臟軟組織少的“冷”區域，這與誘導出現的MRI中所看到的轉移瘤囊性轉變和針刺活檢中看到的壞死相一致。
組織學反應使用鹽I后1個月和2個月時從位于腹部的肝轉移瘤取出的系列切割針刺活檢組織顯示GIST細胞密度顯著降低、呈黏液樣降解并結疤，而且沒有明顯炎癥反應和壞死跡象。
用鹽I治療的耐受性用鹽I治療總體耐受良好。未見脫發現象而且患者據述僅有與吞服藥物膠囊有關的輕微偶見的惡心，持續約15分鐘，但與食物同服藥物后有所改善。血細胞數變化不顯著。她的血紅蛋白水平在鹽I治療期間于118g/L和125g/L之間變化(治療前此值為120g/L)、白細胞數為3.2至4.4×109/L(治療前為5.5×109/L)、粒細胞數為1.52至2.39×109/L(治療前為3.2×109/L)以及血小板數為261至365×109/L(治療前為360×109/L)。未見與藥物有關的肝、腎和心臟毒性。主要的主觀毒性(均為1級(NCI CTC版2.0))包括排便頻率增加(2-4次/天)、偶而腿部肌肉痙攣、輕微短暫的踝水腫、以及在鹽I治療期間左腹部皮膚上診斷出伴有皮疹的帶狀皰疹感染。在用鹽I治療期間，世界衛生組織(WHO)行為狀態評分(performancestatus)從1(存在與癌癥有關的癥狀)改進至0(正常)。
實施例2含有β晶形的4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽的膠囊以下列組成制備含有119.5mg標題化合物(鹽I)(相當于100mg化合物I(游離堿))作為活性物質的膠囊組成鹽I119.5mg纖維素MK GR92mg交聯聚維酮XL 15mg微粉硅膠2002mg硬脂酸鎂 1.5mg230mg通過將各組分混合并且將混合物填充至1號硬明膠膠囊中制備膠囊。
實施例3含有β晶形的4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽的膠囊以下列組成制備含有100mg標題化合物(＝鹽I)作為活性物質的膠囊
組成活性物質100mg微晶纖維素 200mgPVPPXL 15mg微粉硅膠2mg硬脂酸鎂1.5mg318.5mg通過將各組分混合并將混合物填充至1號硬明膠膠囊中制備膠囊。
實施例4在本專利申請的優先權日時，一項包括更多GIST患者的臨床研究正在以類似于實施例1所述研究的方式實施。該項研究目前還沒有完成，但已有的狀況是可評價療效的33位患者中有6位還未被評價；剩余27位患者中只有1位顯示病情進展；18位患者病情穩定，即降低4-42％；8位患者顯示有部分反應，即降低50-66％。
實施例5在患有不可切除的和/或轉移性惡性胃腸基質腫瘤(GIST)的患者中實施了一項開放的、隨機多中心的II期臨床研究。在該研究中147位患者入組并隨機接受為期達24個月的每天一次口服400mg或600mg鹽I的治療。這些患者的年齡在18-83歲之間，并且病理診斷CD 117呈陽性，具有不可切除的和/或轉移性惡性GIST。療效的主要證據基于客觀應答比率，并且對應答時間、應答持續期、治療失敗時間和存活率也進行了評價。要求腫瘤在病變的至少一個位點是可測量的并且根據西南腫瘤協作組(SWOG)的標準來表征應答。研究結果源自該研究的中期分析報告并總結在下表中最佳腫瘤反應400mg 600mg 所有劑量(N＝73) (N＝74)(N＝147)最佳應答 n(％) n(％) n(％)完全應答 0 0 0部分應答 27(37.0)32(43.2) 59(40.1)病情穩定 33(45.2)28(37.8) 61(41.5)病情進展 10(13.7)8(10.8)18(12.2)病情不可評價 3(4.1) 4(5.4) 7(4.8)未知 0 2(2.7) 2(1.4)由于對患者的隨訪有限，并且在試驗開始后約一年進行的中期分析時病情穩定的患者的數量可觀，因此對這個試驗組進行了進一步的評價。在61位“病情穩定”的患者中，在47位患者中觀察到顯著的腫瘤縮小，有些屬于仍未經二次評估證實的部分應答(28位患者)，而其余患者的腫瘤尺寸減小超過25％(19位患者)。因此在將來，隨著這些患者用鹽I治療更長的時間段后部分應答的不斷被確認或達到，應答者的數量可能增加。
總之，總共118位患者(80％)的腫瘤尺寸在至少一次評估中縮小超過25％。這些患者包括那些被確認(n＝59)和未被確認(n＝28)具有部分應答的患者、腫瘤尺寸縮小超過25％的被確認病情穩定的患者(n＝19)和其它12位腫瘤尺寸在任何腫瘤評估項目中都縮小超過25％的患者。被確認有應答的患者均未出現復發。
對于全部受試人員，開始應答的中位時間是12星期。中期分析(無“區間校正”，no interval censoring)時觀察到的應答期為7星期至38星期，中位值近似為14星期。在12星期時治療未失敗的患者數量的估計值為80％，而且此估計值在治療24星期時為66％。無區間校正情況下，該估計值分別為81％和67％。在匯合群體(全部受治療患者)中治療失敗時間(區間校正)的中位值為54星期，但該估計值僅基于兩位患者的治療情況因此不是一個可靠的估計。
由于所觀察到的死亡數目小而且隨訪時間相對較短，所以未對總存活率進行統計分析。
在所評價的任一個療效參數中未見給藥組之間存在差異。
權利要求
1.具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可藥用鹽在制備用于治療胃腸基質腫瘤的藥物組合物中的用途。
2.具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可藥用鹽在治療胃腸基質腫瘤中的用途。
3.治療患有胃腸基質腫瘤的人的方法，其包含給所述的需要此治療的人服用對胃腸基質腫瘤有效劑量的具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可藥用鹽。
4.根據權利要求3的用途或方法，其中施用的是通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的可藥用酸加成鹽。
5.根據權利要求3的用途或方法，其中施用的是通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸鹽。
6.根據權利要求3的用途或方法，其中給成人施用日劑量200至600mg的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的單甲磺酸鹽。
7.給患有胃腸基質腫瘤的人類患者服用通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可藥用鹽的方法，包括在超過三個月的時間內給人類患者每天一次施用藥物有效量的通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或它的可藥用鹽。
8.根據權利要求7的方法，其中施用日劑量200至600mg的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的單甲磺酸鹽。
全文摘要
本發明公開了通式I的化合物4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3－[(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基]苯基]－苯甲酰胺或其可藥用鹽可用于治療胃腸基質腫瘤。
文檔編號A61P35/00GK1622808SQ01817895
公開日2005年6月1日 申請日期2001年10月26日 優先權日2000年10月27日
發明者E·布赫恩格爾, R·卡普德維爾, G·D·德梅特瑞, S·迪米特里耶維奇, B·J·德魯克爾, J·A·佛萊徹, H·約恩蘇, S·L·西爾貝曼, D·圖韋森, M·C·海因里西 申請人:諾瓦提斯公司