含有至少一種維生素d或一種維生素d類似物和至少一種皮質類固醇的局部組合物的制作方法

專利名稱：含有至少一種維生素d或一種維生素d類似物和至少一種皮質類固醇的局部組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及涂敷在皮膚上的局部組合物，它含有至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質類固醇。
背景技術：
在利用皮膚涂敷治療大量病癥時，例如在治療牛皮癬時，經常采用聯合治療，其中結合有兩種或者甚至更多不同的藥理活性化合物。因而，例如在牛皮癬的治療中，已知使用聯合治療，其中牽涉一種類固醇化合物，例如皮質類固醇化合物，和一種維生素D類似物，例如卡泊三醇，其中每種活性化合物被配制在單獨的制劑中，因為皮質類固醇在堿性pH值下的不穩定性和維生素D類似物在酸性pH值下的不穩定性。
所以，醫師不得不讓患者置于這種類型的雙組分制度之下，進行兩種霜劑/軟膏劑的先后用藥，各自含有在其最大穩定性pH下配制的化合物之一。這可能引起制劑的不相容性，以致患者例如必須在早晨涂敷一種霜劑/軟膏劑，在晚上涂敷另一種。毋庸贅述，患者順應性以及正確的給藥劑量是在這類情形下所面臨的問題。Richards，H.L.等在J AmAcad Dermatol 1999 Oct；41(4)581-3中報道了牛皮癬患者和他們對藥物治療的順應性。他們報道了在慢性病癥、例如牛皮癬中對治療建議的順應性差代表保健業的重大挑戰39％的參與者報告說他們沒有遵從所推薦的治療制度。不順應組具有更高程度的自我評價的牛皮癬嚴重性，更年輕，發作年齡也比順應者更年輕。不順應組報告說牛皮癬對日常生活的影響更大。
WO 00/64450描述了皮膚用藥物組合物，包含維生素D類似物與皮質類固醇的組合，該組合物減輕用于治療牛皮癬和有關皮膚疾病的雙組分或多組分制度的不便。不過，這種組合物趨于是更油性的，涂敷后在皮膚上留下不被吸收的賦形劑的油膩性膜。
發明概述因此，本發明的目的是提供組合物，包含活性組分的制劑形式，它表現提高了的皮膚吸收(和較少的油性外觀)和容易涂敷，這兩種品質都提高了患者順應性。
因此，本發明涉及涂敷在皮膚上的藥物凝膠組合物，所述組合物包含至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質類固醇，所述組合物進一步包含粘度增加性賦形劑，其含量使粘度在一方面足以基本上防止皮質類固醇在組合物的涂敷和貯存期間沉降，在另一方面足以促進組合物在患病皮膚部位上的均勻分布。
已經發現本發明的凝膠組合物特別有利于涂敷在頭皮上，因為它容易涂敷，具有較少的油性外觀，這使組合物更可為頭皮牛皮癬患者所接受。
另一方面，本發明涉及如上所定義的凝膠組合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療人牛皮癬和相關病癥，例如頭皮的皮脂性牛皮癬。
發明的詳細說明本文中，關于粘度所用的術語“足夠的”被理解為表示這樣一種粘度，在一方面是足夠高的，以確保皮質類固醇(以分散離子的形式存在于組合物中)不從組合物中沉降出來，這種沉降當然會導致皮質類固醇在患病部位上的不均勻涂敷。另一方面，涂敷的粘度應當是足夠低的，以使患者能夠容易從可利用的容器(例如管子等)中取出所需劑量的組合物，并且均勻涂敷在患病部位上，以確保活性組分的均勻給藥。
關于本發明組合物涂敷在頭皮上，特別重要的是確保粘度是足夠高的，以基本上防止組合物從涂敷部位“滲漏”至其他部位，確切為面部。同樣重要的是組合物容易涂敷在被頭發覆蓋的皮膚部位上，以確保活性組分的正確給藥。
在實踐中，這意味著粘度應當優選地在約5mPa.s至約500mPa.s范圍內，確切為約10mPa.s至約250mPa.s，例如約20mPa.s至約100mPa.s。粘度可以通過杯/轉子法加以適當確定，該方法涉及NV1裝置、Haake VT 550粘度計、700s-1和20℃。
在目前可取的實施方式中，適合的組合物粘度可以這樣獲得，包括一種觸變膠凝劑作為粘度增加性賦形劑，以便組合物在靜置時是凝膠的形式。觸變劑的優點是容易涂敷，在靜置時、例如在涂敷后粘度增加，以便組合物通常將不會從所涂敷的患病皮膚部位滲漏至未患病部位。適合的觸變膠凝劑的實例是氫化蓖麻油。
在可供替代的實施方式中，粘度增加性賦形劑可以選自蠟，例如白蜂蠟(白蠟)或黃蜂蠟(黃蠟)，聚乙烯或微晶蠟，例如Esma-P。
當組合物是乳劑時，它可以是油包水或水包油型乳劑，其中包含適合的乳化劑，例如可以選自聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯硬脂醚或聚氧乙烯油醚、或聚乙二醇二多羥基硬脂酸酯。
為了解決某些維生素D類似物在酸性環境中的不穩定性(它們在約8以上的pH值下具有最大穩定性)問題和皮質類固醇在堿性環境中的不穩定性(它們在約4-6的pH值下具有最大穩定性)問題，進而優選的是組合物是基本上不含水的。術語“基本上不含水”打算表示組合物的含水量低于約5％，優選低于約2％，例如低于約1.5％。
所以，組合物優選地包含至少一種基本上不含水的溶劑，它的選擇是根據其溶解或增溶維生素D類似物的能力。溶劑可以適當地選自下組(i)通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)化合物，其中x在2-60的范圍內，R1在每個x單元中獨立地是H或CH3，R2是直鏈或支鏈C1-20烷基或苯甲酰基，R3是H或苯基碳酰氧基；(ii)C4-C8二羧酸的二-(直鏈或支鏈)-C4-10烷基酯；(iii)直鏈或支鏈C12-18烷基苯甲酸酯；(iv)直鏈或支鏈C10-18鏈烷酸或鏈烯酸的直鏈或支鏈C2-4烷基酯；(v)C8-14鏈烷酸的丙二醇二酯；和(vi)支鏈C18-24伯醇。
已經發現在這類含有選自上組之一的溶劑的組合物中，以及在基本上不含水的環境中，活性組分能夠共存，不會降解，即使它們的pH/穩定性不同也是如此。活性化合物因pH而彼此影響的趨勢被最小化或消除了。
在上述通式(I)中，優選的是系數x(它指定括號內單元的數量)在4-50的范圍內，更優選4-40，確切為4-30，尤其是5-25，更尤其是10-20，例如約15。進一步優選的是R1是CH3。
優選的是溶劑選自通式H(OCH2C(R1)H)xOR2(II)化合物及其混合物，其中R1、x和R2是如上所定義的。
作為上述(i)-(vi)型溶劑的非限制性具體實例，可以提到下列溶劑，包括商品名Arlamol E(聚氧乙烯(15)硬脂醚)；Arlamol DoA(己二酸的二異辛基酯)；Arlasolve 200(聚氧乙烯-20-異十六烷基醚)；Eutanol G(2-辛基十二烷醇)；Finsolv(異硬脂酰基苯甲酸酯)；Finsolv P(聚氧丙烯-15-硬脂醚苯甲酸酯)；直鏈或支鏈C10-C18鏈烷酸或鏈烯酸的異丙基酯，例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、亞油酸異丙酯和單油酸異丙酯；Miglyol 840(辛酸與癸酸的丙二醇二酯)；DPPG(丙二醇二壬酸酯)；Procetyl AWS(CH3(CH2)14CH2(OCH(CH3)CH2)5-(OCH2)20OH)。
本文中，術語“維生素D類似物”打算表示這樣的合成化合物，它包含維生素D骨架，具有側鏈修飾和/或維生素D骨架本身的修飾。該術語不打算包括天然存在的維生素D衍生物，例如代謝產物。
包括在本發明組合物中的維生素D類似物優選地是選自下組的化合物seocalcitol、卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol、paricalcitol、falecalcitriol、1α，24S-二羥基-維生素D2、和1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它們的混合物。
更優選的是選自下組的維生素D類似物卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol和1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它們的混合物。合成的維生素D類似物在根據本發明的組合物中更優選于天然存在的維生素D類或維生素D衍生物，因為后者的治療效果可能對皮膚疾病、例如牛皮癬的治療的選擇性更差。
維生素D類似物的進一步非限制性實例是alphacalcidol；1α-羥基-維生素D2；1α-羥基-維生素D5；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基-1-庚基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6-羥基-6-甲基-1-庚基)-9，10-斷-孕甾-5(2)，7(E)10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6-羥基-6-甲基庚-1(E)-烯-1-基-9，10)-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6-乙基-6-羥基-1-辛基)-9，10)-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(7-羥基-7-甲基-1-辛基)-9，10)-斷-孕甾-5(2)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(7-羥基-7-甲基辛-1(E)-烯-1-基-9，10)-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6’-甲基-1’-庚基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(5’-羥基-5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4’-羥基-4’-乙基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6’-羥基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5’-羥基-5’-乙基-1’-庚氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10，19-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5’-羥基-5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4’-羥基-4’-(1″-丙基)-1’-庚氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4’-羥基-4’-甲基-1’-戊氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3’-羥基-3’-甲基-1’-丁氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷-孕甾-(5Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(5-乙基-5-羥基-1-庚基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(5-乙基-5-羥基-庚-1(E)-烯-1-基)，9，10-斷-孕甾-5(2)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(5’-羥基-5’-甲基-己-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(2)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(5’-乙基-5’羥基-庚-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(6’-羥基-己-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(5’-環丙基-5’-羥基-戊-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)-7(E)，10，19-三烯(5’(R)與5’(S)異構體)；1(S)，3(R)-二羥基-20-(6’-羥基-6’-甲基-庚-1’(E)，3″(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-(2-羥基-2-戊基)-苯甲氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-(3-羥基-3-丙基)-苯甲氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-羥基-4-甲基-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-羥基-4-三氟甲基-5，5，5-三氟-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[3-(2-羥基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-5-甲基苯基)-甲氧基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-5-甲氧基苯基)-甲氧基)甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-羥基-3-乙基-1-戊硫基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-羥基-3-乙基-1-戊磺酰基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-((1-羥基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3，3-二氟-4-羥基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)-7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6’-乙基-6’-羥基-辛-1’-炔-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(7’-乙基-7’-羥基-壬-1’-炔-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1，5-二羥基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基-1-甲氧基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-甲氧基-4-羥基-4-乙基-2-己炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-4-羥基-4-乙基-2-己炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構體A；1(S)，3(R)-二羥基-20-(4-乙基-4-羥基-1-己炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(5-乙基-5-羥基-1-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(6-乙基-6-羥基-1-辛炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-4，4-二氟-5-羥基-庚氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4，4-二氯-5-羥基-5-甲基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4，4-二氟-5-羥基-5-甲基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-氟-4-甲基-戊氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-乙基-4-氟-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-氟-5-甲基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)，20(S)-三羥基-20-(4-乙基-4-羥基-1-己基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-甲氧基-20-(4-乙基-4-羥基-1-己基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-乙氧基-20-(4-乙基-4-羥基-1-己基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-[3-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-丙-1E-烯-1-基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-乙基-4-羥基-1-己硫基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[5-甲基-5-羥基-1-己硫基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[3-(1-甲基-1-羥基乙基)芐硫基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-甲基-3-羥基-1-丁硫基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基-庚-1(E)-烯-3-炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；24-氧代-1(S)，3(R)，25-三羥基-20(S)-9，10-斷-膽甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-氧代-4-羥基-4-乙基-1-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-甲基-5-羥基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羥基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羥基-己-2-炔氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(3，1-羥基-1-甲基乙基)苯基甲氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-甲氧基-4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；異構體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；異構體A；1(S)，3(R)，25-三羥基-(20(S)-9，10-斷-膽甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-(20(S)-(6’-羥基-6’-甲基-4’(E)-庚烯-1’基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)，22(S)，25-四羥基-20(R)，9，10-斷-膽甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯；22(S)-乙氧基-1(S)-3(R)，25-三羥基-10(R)-9，10-斷-膽甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(3-(1-羥基-1-甲基乙基)苯氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或對應的20(R)異構體；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(3-(1-羥基-1-甲基乙基)苯硫基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或對應的20(R)異構體；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(4-羥基-4-甲基戊-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基庚-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或對應的20(S)異構體；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基庚-1(E)，3(E)-二烯-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或對應的20(S)異構體；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-環丙基-3-羥基丙-1(E)-烯-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯(24(S)異構體)或對應的24(R)異構體；和1(S)，3(R)-二羥基-20(1，5-二羥基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，都是22-異構體。
皮質類固醇可以是第I、II、III或IV組局部類固醇。皮質類固醇優選地選自下組倍他米松(9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)及其酯，例如21-乙酸酯、17-金剛烷酸酯、17-苯甲酸酯、17-戊酸酯和17，21-二丙酸酯；阿氯米松及其酯，例如二丙酸酯；氯倍他索及其酯，例如丙酸酯；氯倍他松及其酯，例如17-丁酸酯；去羥米松；二氟可龍及其酯，二氟拉松及其酯，例如二乙酸酯；氟輕松及其醚和酯，例如丙酮化物；氟替卡松及其酯，例如丙酸酯；氟潑尼定及其酯，例如乙酸酯；哈西奈德；氫化可的松及其酯，例如17-丁酸酯；莫米松及其酯，例如糠酸酯；和曲安西龍及其醚和酯，例如丙酮化物；以及它們的混合物。更優選的皮質類固醇實例是倍他米松或其酯，例如17-戊酸酯或17，21-二丙酸酯；氯倍他索或其酯，例如丙酸酯；曲安西龍或其醚和/或酯，例如丙酮化物或丙酮化物-21-N-苯甲酰基-2-甲基-β-丙氨酸酯或丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)；或氫化可的松或其酯，例如17-丁酸酯。
本發明的組合物可以按照藥物制劑領域技術人員熟知的方法加以制備。因而，不含水的組合物可以這樣制備，將各組分摻入到熟知的軟膏劑或洗劑基質賦形劑中，例如液體石蠟或PlastibaseTM(由聚乙烯(平均MW約21,000)和石蠟液制成的基質)或ESMA-PTM(微晶蠟)。
不過，一般優選的是選擇這樣的軟膏劑或洗劑基質賦形劑，與液體石蠟相比，例如七甲基壬烷，它們在涂敷時賦予皮膚、頭發和頭皮較少的油性外觀。
作為實例，根據本發明的組合物的制備通常是這樣進行的，熔化基質賦形劑(例如七甲基壬烷和/或氫化蓖麻油)，加入維生素D類似物在所需量溶劑、例如ArlamolE中的溶液(濃度通常在0.0005-2.5％w/w的范圍內)，再加入皮質類固醇在基質賦形劑中的分散系，粒徑通常從0.1至20μm，然后冷卻該混合物。各種組分在最終的根據本發明的組合物中的典型含量范圍是從約0.005至約0.3％w/w、優選0.01-0.2％w/w的皮質類固醇，從約0.0001至約0.035％w/w的維生素D類似物，從約0.1至約25％w/w、優選約0.5-10％w/w的粘度增加劑，可選的從約0.5至約10％w/w的表面活性劑和從約1至約30％w/w的溶劑，其余部分通常主要是基質賦形劑，例如上述七甲基壬烷。組合物還可以含有其他常用的添加劑，例如抗氧化劑(例如α-生育酚)。
在打算敷用在頭皮上的特定實施方式中，本發明組合物可以另外包含表面活性劑。這在一些情況下可能是有利的，其中打算將組合物涂敷在頭皮上并留置足夠長的時間，以確保活性組分被吸收進入頭皮皮膚，此后組合物的其余部分可以被洗去，帶給頭發“清潔的”(非油性)外觀。表面活性劑可以選自公認適合涂敷在頭皮上的脂肪酯，例如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯或聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。不過，有些維生素D類似物趨于在即使少量的酯雜質游離脂肪酸的存在下降解。優選包括在包含這類維生素D類似物的組合物中的表面活性劑因此是醚，例如選自下組的醚式C8H17C6H4(OCH2CH2)nOH的辛苯昔醇-n，其中n是從1至70的整數；式C9H19C6H4(OCH2CH2)pOH的壬苯醇醚-n，其中p是從4至40的整數；和聚氧乙烯C12-22烷基醚，例如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯硬脂醚或聚氧乙烯油醚。
所得組合物適宜被裝填在適當的容器內，例如金屬或塑料的管子、瓶子或分散器，帶有適合測量組合物準確劑量的裝置。
本發明的組合物可以進一步包含抗真菌劑，例如選自下組咪康唑、克霉唑、特比萘芬、環吡司、聯苯芐唑、制霉菌素、酮康唑、益康唑和氟康唑。
優選地，根據本發明的組合物不含選自黃嘌呤衍生物的治療性化合物，即己酮可可堿、丙戊茶堿和托巴茶堿或任意其他黃嘌呤或黃嘌呤衍生物。
本發明還涉及牛皮癬和相關皮膚疾病、例如頭皮的皮脂性牛皮癬的治療方法，包含將有效量的根據本發明的組合物對需要這類治療的患者局部給藥。所述方法優選地包含治療上足夠劑量的所述組合物的局部給藥，每天一次或兩次。根據本發明的組合物優選地含有約0.001-0.5mg/g或ml、優選約0.001-0.25mg/g或ml的維生素D或維生素D類似物，和約0.05-2mg/g或ml、優選約0.1-1.5mg/g或ml的皮質類固醇。
下列實施例進一步闡述本發明，它們決不打算限制所要求保護的發明范圍。
實施例1含有卡泊三醇和倍他米松的凝膠制劑為了制備1kg凝膠制劑，將30g氫化蓖麻油與749g七甲基壬烷一起在85-90℃下熔化，在均化作用下冷卻至約60℃。然后在攪拌下將混合物冷卻至2 5-30℃。將643mg倍他米松二丙酸酯懸浮在50g七甲基壬烷中，加入到均化的凝膠基質中。將52.2mg卡泊三醇水合物或50mg卡泊三醇溶于170g聚氧丙烯-15-硬脂醚，加入到其他成分的混合物中，使制劑均化，以確保活性組分的均勻分布。所得凝膠制劑在40℃下貯存3個月保持穩定，說明保存期在室溫下至少2年。穩定性數據如下表1和2所示。
表1
表2
1g洗劑含有倍他米松(二丙酸酯0.643mg) 0.5mg卡泊三醇(水合物52.2μg) 50μg聚氧丙烯-15-硬脂醚(ArlamolE) 170mg氫化蓖麻油30mg七甲基壬烷(ArlamolHD)，加至1g
權利要求
1.涂敷在皮膚上的藥物凝膠組合物，所述組合物包含至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質類固醇，所述組合物進一步包含粘度增加性賦形劑，其含量使粘度在一方面足以基本上防止皮質類固醇在組合物的涂敷和貯存期間沉降，在另一方面足以促進組合物的均勻分布。
2.根據權利要求1的組合物，它的粘度范圍從約5mPa.s至約500mPa.s，確切為約10mPa.s至約250mPa.s，例如約20mPa.s至約100mPa.s。
3.根據權利要求1或2的組合物，包含一種觸變膠凝劑作為粘度增加性賦形劑。
4.根據權利要求3的組合物，其中該觸變膠凝劑是氫化蓖麻油。
5.根據權利要求1或2的組合物，包含粘度增加性賦形劑，它是一種蠟，例如白蜂蠟(白蠟)或黃蜂蠟(黃蠟)，聚乙烯或微晶蠟，例如Esma-P。
6.根據權利要求1-5任意一項的組合物，它是基本上不含水的組合物。
7.根據權利要求1-6任意一項的組合物，另外包含至少一種選自下組的溶劑(i)通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)化合物，其中x在2-60的范圍內，R1在每個x單元中獨立地是H或CH3，R2是直鏈或支鏈C1-20烷基或苯甲酰基，R3是H或苯基碳酰氧基；(ii)C4-C8二羧酸的二-(直鏈或支鏈)-C4-10烷基酯；(iii)直鏈或支鏈C12-18烷基苯甲酸酯；(iv)直鏈或支鏈C10-18鏈烷酸或鏈烯酸的直鏈或支鏈C2-4烷基酯；(v)C8-14鏈烷酸的丙二醇二酯；和(vi)支鏈C18-24伯醇。
8.根據權利要求7的組合物，其中所述溶劑選自通式H(OCH2C(R1)H)xOR2(II)化合物及其混合物，其中R1、x和R2是如權利要求8所定義的。
9.根據權利要求7的組合物，其中R1是CH3。
10.根據權利要求8的組合物，其中所述溶劑是聚氧丙烯-15-硬脂醚。
11.根據權利要求1-10任意一項的組合物，其中所述維生素D類似物選自下組seocalcitol、卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol、paricalcitol、falecalcitriol、1α，24S-二羥基-維生素D2、和1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它們的混合物。
12.根據權利要求1-11任意一項的組合物，其中所述維生素D類似物選自下組卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol和1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它們的混合物。
13.根據權利要求1-12任意一項的組合物，其中該維生素D類似物有效對抗人牛皮癬和相關病癥。
14.根據權利要求15的組合物，其中所述維生素D類似物是卡泊三醇或其水合物。
15.根據權利要求1-14任意一項的組合物，其中所述皮質類固醇選自下組倍他米松、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松、二氟可龍、二氟拉松、氟輕松醋酸酯、氟米松、氟輕松、氟替卡松、氟潑尼定、哈西奈德、氫化可的松、莫米松、曲安西龍、和它們的藥學上可接受的酯和丙酮化物以及混合物。
16.根據權利要求15的組合物，其中所述酯或丙酮化物選自下組17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯、丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲酰基-2-甲基-β-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。
17.根據權利要求1-16任意一項的組合物，含有0.001-0.25mg/g或ml的所述維生素D類似物和0.05-2mg/g或ml的所述皮質類固醇，確切為0.1-1.5mg/g或ml的所述皮質類固醇。
18.根據權利要求1-17任意一項的組合物，本質上包含下列成分(每g組合物)倍他米松(二丙酸酯0.643mg) 0.5mg卡泊三醇(水合物52.2μg)50μg聚氧丙烯-15-硬脂醚(ArlamolE) 170mg氫化蓖麻油 30mg七甲基壬烷(ArlamolHD)，加至 1g
19.根據權利要求1-18任意一項的組合物，它進一步包含抗真菌劑，優選地選自下組咪康唑、克霉唑、特比萘芬、環吡司、聯苯芐唑、制霉菌素、酮康唑、益康唑和氟康唑。
20.涂敷在頭皮上的根據權利要求1-19任意一項的組合物。
21.根據權利要求20的組合物，另外包含一種表面活性劑。
22.根據權利要求2 1的組合物，其中該表面活性劑選自下組式C8H17C6H4(OCH2CH2)nOH的辛苯昔醇-n，其中n是從1至70的整數；式C9H19C6H4(OCH2CH2)pOH的壬苯醇醚-n，其中p是從4至40的整數；和聚氧乙烯C12-22烷基醚，例如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯硬脂醚或聚氧乙烯油醚。
23.根據權利要求1-22任意一項的組合物在藥物制造中的用途，該藥物用于人牛皮癬和相關病癥的局部治療。
24.權利要求23的在藥物制造中的用途，該藥物用于頭皮牛皮癬的局部治療。
25.治療牛皮癬和相關病癥的方法，該方法包含對需要治療的患者的患病皮膚部位給以有效量的根據權利要求1-22任意一項的組合物。
26.權利要求25的方法，其中所述組合物是每天給藥一次或兩次的。
27.權利要求25的方法，其中所述組合物是對頭皮給藥的。
全文摘要
本發明涉及涂敷在皮膚上的藥物凝膠組合物，所述組合物包含至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質類固醇以及粘度增加性賦形劑。
文檔編號A61K9/00GK1633280SQ01817796
公開日2005年6月29日 申請日期2001年9月26日 優先權日2000年10月27日
發明者G·霍伊, E·J·狄德里克森 申請人:里奧制藥有限公司