喹唑啉衍生物的制作方法

專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，這些化合物具有抗腫瘤活性，因此可以用于治療人或動物的治療方法中。本發明還涉及制備所述喹唑啉衍生物的方法、含有這些衍生物的藥物組合物以及它們在治療方法中的用途，如在制備用于預防或治療溫血動物(如人)的實體腫瘤疾病的藥物中的用途。
目前多種治療細胞增生性疾病如牛皮癬和癌癥的方案均采用了抑制DNA合成的化合物。這些化合物對各種細胞都有毒性，但是它們對于快速分化細胞如腫瘤細胞的毒性作用可能是有益的。開發作用機制不是抑制DNA合成的抗腫瘤藥物可以提高作用的選擇性。
近年來，人們發現，細胞DNA中的一部分轉化為致癌基因后，會使細胞產生致癌性，所述致癌基因被激活后誘導惡性腫瘤細胞的形成(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。數種此類致癌基因產生為生長因子受體的多肽。隨后生長因子受體復合體激活導致細胞增殖。人們已知，如，數種致癌基因編碼酪氨酸激酶，并且某些生長因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等，Ann.Reports inMed.Chem.，1989，Chpt.13)。有待識別的第1組酪氨酸激酶由病毒致癌基因(如pp60v-Src酪氨酸激酶，或者已知為v-Src)和正常細胞中的相應的酪氨酸激酶(如pp60c-Src酪氨酸激酶，或者已知為c-Src)產生。
在激發細胞復制的生物化學信號傳遞中，這些受體酪氨酸激酶起著重要作用。這些酶為大分子酶，它們跨越細胞膜并具有生長因子(如表皮生長因子EGF)的胞外結合域，并且還具有在蛋白中的酪氨酸磷酸化中用作激酶的胞內部分，所以這些酶能夠影響細胞增殖。基于與不同的受體酪氨酸激酶結合的生長因子的家族的不同，人們已知各種類型的受體酪氨酸激酶(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。分類包括下列個類第I類受體酪氨酸激酶，包括受體酪氨酸激酶的EGF家族，如EGF、TGFα、Neu和erbB受體，第II類受體酪氨酸激酶包括受體酪氨酸激酶的胰島素家族，如胰島素和IGFI受體以及胰島素相關受體(IRR)，第III類受體酪氨酸激酶包括受體酪氨酸激酶的血小板類生長因子(PDGF)家族，如PDGFα、PDFEβ和集落刺激因子1(CSF1)受體。
人們還已知，某些酪氨酸激酶屬于非受體酪氨酸激酶，它們位于細胞內，并與生物化學信號的傳遞有關，所述信號如影響腫瘤細胞游動性、擴散和侵入及隨后腫瘤轉移生長的信號(Ullrich等，Cell，1990，61，203-212，Bolen等，FASEB J.，1992，6，3403-3409，Brickell等，Critical Reviews in Oncogenesis，1992，3，401-406，Bohlen等，Oncogene，1993，8，2025-2031，Courtneidge等，Semin.Cancer Biol.，1994，5，239-246，Lauffenburger等，Cell，1996，84，359-369，Hanks等，BioEssays，1996，19，137-145，Parsons等，Current Opinion in CellBiology，1997，9，187-192，Brown等，Biochimica et Biophysica Acta，1996，1287，121-149和Schlaepfer等，Progress in Biophysics andMolecular Biology.1999，71，435-478)。人們已知各種類型的非受體酪氨酸激酶，包括Src家族(如Src、Lyn和Yes酪氨酸激酶)、Ab1家族(如Ab1和Arg)以及Jak家族(如Jak1和Tyk2)。
人們已知，非受體酪氨酸激酶的Src家族在正常細胞中受到高度調控，并且在無細胞外刺激物存在時處于無活性狀態。但是，某些Src家族的成員，如c-Src酪氨酸激酶在普通的人類癌癥如胃腸癌(如結腸癌、直腸癌和胃癌)(Cartwright等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，87，558-562和Mao等，Oncogene，1997，15，3083-3090)以及乳腺癌(Muthuswamy等，Oncogene，1995，11，1801-1810)中常常被顯著激活(與正常細胞水平相比)。在普通的人類癌癥如非小細胞肺癌(NSCLS，包括腺癌和肺鱗狀細胞癌(Mazurenko等，European Journal of Cancer，1992，28，372-7)、膀胱癌(Fanning等，Cancer Research，1992，52，1457-62)、食管癌(Jankowski等，Gut，1992，33，1033-8)、前列腺癌、卵巢癌(Wiener等，Clin.Cancer Research，1999，5，2164-70)以及胰腺癌(Lutz等，Biochem.and Biophys.Res.Comm.，1998，243，503-8)中也發現了非受體酪氨酸激酶的Src家族。隨著對另外的人腫瘤組織中非受體酪氨酸激酶的Src家族的檢測，人們預期該家族的廣泛性將被確立。
人們還已知，c-Src非受體酪氨酸激酶的主要作用是通過與多種胞質蛋白(包括如粘著斑激酶和樁蛋白)相互作用來調節粘著斑復合體的裝配。此外，c-Src還可以與調節肌動蛋白細胞骨架的信號通路偶合，所述細胞骨架有助于細胞的游動性。同樣，c-Src、c-Yes和c-Fyn非受體酪氨酸激酶在整聯蛋白介導的信號通路和依賴鈣粘附蛋白的細胞-細胞相連破壞中也起重要作用(Owens等，Molecular Biology of theCell，2000，11，51-64 and Klinghoffer等，EMBO Journal，1999，18，2459-2471)。細胞游動性對于局部腫瘤通過擴散而進入血液循環、侵入其他組織并產生腫瘤轉移生長是必需的。例如，結腸腫瘤由局部性疾病發展為擴散的侵入性轉移疾病與c-Src非受體酪氨酸激酶活性具有一定的關系(Brunton等，Oncogene，1997，14，283-293，Fincham等，EMBOJ，1998，17，81-92和Verbeek等，Exp.Cell Research，1999，248，531-537)。
因此，人們認識到，此類非受體酪氨酸激酶抑制劑應該可以用作腫瘤細胞游動性的選擇性抑制劑，也可以用作惡性癌癥細胞擴散和侵入的選擇性抑制劑，由此可以抑制轉移腫瘤的生長。具體而言，此類非受體酪氨酸激酶抑制劑應該可以用作實體腫瘤疾病的遏制和/或治療中的抗侵入劑。
目前，申請人發現了某些具有令人吃驚的抗腫瘤活性的喹唑啉衍生物。盡管不希望將本發明公開的化合物限定為僅通過一種單一的生物過程而起藥理作用，但是，申請人認為本發明提供的化合物是通過抑制一種或多種非受體酪氨酸激酶-特異性蛋白激酶而起抗腫瘤作用，所述激酶與導致腫瘤細胞的侵入性和轉移游動性的信號傳導步驟有關。具體來講，申請人認為，本發明的化合物是通過抑制Src家族非受體酪氨酸激酶、例如通過抑制一種或多種c-Src、c-Yes和c-Fyn而產生抗腫瘤作用。
人們還已知，c-Src非受體酪氨酸激酶與破骨細胞驅動的骨再吸收的控制有關(Soriano等，Cell，1991，64，693-702；Boyce等，J.Clin.Invest.，1992，90，1622-1627；Yoneda等，J.Clin.Invest.，1993，91，2791-2795和Missbach等，Bone，1999，24，437-49)。因此，c-Src非受體酪氨酸激酶抑制劑可以用于預防和治療骨疾病，如骨質疏松、佩吉特膿腫、骨和腫瘤轉移性疾病誘導的高鈣血。
本發明的化合物還可以用于抑制各種非惡性疾病引起的失控的細胞增殖，如炎性疾病(比如類風濕性關節炎和炎性腸疾病)、纖維變性性疾病(如肝硬變和肺纖維化)、腎小球腎炎、多發性硬化、牛皮癬、皮膚過敏反應、血管性疾病(如動脈粥樣硬化和再狹窄)、過敏性哮喘、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病型視網膜病和糖尿病型腎病。
通常來講，盡管本發明的化合物對其他的酪氨酸激酶如受體酪氨酸激酶(如EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶)具有較小的抑制活性，但是它們對非受體酪氨酸激酶Src家族卻具有有效的抑制活性，例如它們可以抑制c-Src和/或c-Yes。而且，相對于對VEGF受體酪氨酸激酶的抑制而言，本發明的某些化合物對非受體酪氨酸激酶(如c-Src和/或c-Yes)顯示更加顯著的抑制活性。此類化合物對非受體酪氨酸激酶(如c-Src和/或c-Yes)具有足夠的抑制活性，因此它們對如c-Src和/或c-Yes具有足夠的抑制活性，盡管它們對VEGF受體酪氨酸激酶也顯示小的抑制活性。
所以，根據本發明的一個方面，本發明提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中m為0、1、2或3；各個R1基團可以相同也可以不同，選自鹵代、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)鏈烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者形成Q1-X1-的基團，在該式中，X1直接為鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2和N(R4)C(R4)2，其中R4為氫或(1-6C)烷基，Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，或者(R1)m為(1-3C)亞烷二氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列的鏈分開O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R5為氫或(1-6C)烷基，或者當插入的基團為N(R5)時，R5也可以為(2-6C)烷酰基，且其中R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-任選在末端CH2＝或HC≡位具有選自下列的取代基鹵代、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者形成Q2-X2-的基團，在該式中，X2直接為鍵或選自CO和N(R6)CO，其中R6為氫或(1-6C)烷基，Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在該CH2或CH3基團的每一個上具有一個或多個鹵代或(1-6C)烷基取代基或選自下列的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者形成-X3-Q3的基團其中X3直接為鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO，SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S和N(R7)C(R7)2，其中R7為氫或(1-6C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1基團上的任一芳基、雜芳基和雜環基任選具有1、2或3個取代基，這些取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者形成-X4-R8的基團，在該式中，X4直接為鍵或選自O和N(R9)，其中R9為氫或(1-6C)烷基，R8為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者形成-X5-Q4的基團，在該式中，X5直接為鍵或選自O、N(R10)和CO，其中R10為氫或(1-6C)烷基，Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，且其中R1中的任一雜環基任選具有1個或2個氧代或硫代取代基；R2為氫或(1-6C)烷基；n為0、1、2或3；且R3為鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)鏈烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者形成-X6-R11的基團，在該式中，X6直接為鍵或選自O和N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，R11為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者形成-X7-Q5的基團，在該式中，X7直接為鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(R13)2O、C(R13)2S和N(R13)C(R13)2，其中R13為氫或(1-6C)烷基，Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，Q5中的任一雜環基任選具有1個或2個氧代或硫代取代基。
在該說明書中，通用術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基兩者，如丙基、異丙基和叔丁基，也包括(3-7C)環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。然而，提到諸如“丙基”之類的單獨的烷基時，僅僅是特指直鏈變體，并且提到諸如“異丙基”之類的單獨的支鏈烷基時，僅僅是特指支鏈變體，而提及諸如“環戊基”之類的單獨的環烷基時，僅指5元環。將類似的慣例用于其它通用術語上，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環丙氧基和環戊氧基，(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、環丁氨基和環己氨基，二-[(1-6C烷基)]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、N-環丁基-N-甲氨基和N-環己基-N-乙氨基。
應該理解，以上定義的某些式I化合物的異構體由于具有一個或者多個不對稱碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本發明在其定義中包括任何這樣的旋光活性或者外消旋形式，它們具有以上提及的活性。通過本領域熟知的標準有機化學技術，例如通過自旋光活性原料合成或者通過外消旋形式的拆分，可進行旋光活性形式的合成。類似地，使用在下文所指的標準實驗室技術，可評價以上提及的活性。
上述通用基團中的適當的基團包括下面列出的那些。
當任一“Q”基團(“Q1-Q5”)為芳基時，即“Q”基團中的芳基適合為，如苯基或萘基，優選苯基。
當任一“Q”基團(“Q1或Q3”)為(3-7C)環烷基時，即“Q”基團中的(3-7C)環烷基適合為，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或雙環[2.2.1]庚基，當任一“Q”基團(“Q1或Q3”)為(3-7C)環烯基時，即“Q”基團中的(3-7C)環烯基適合為，如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
當任一“Q”基團(“Q1-Q5”)為雜芳基時，即“Q”基團中的雜芳基適合為，如芳族5-或6-元單環，或者為9-或10-元雙環，可具有多至5個選自下列的環雜原子氧、氮和硫，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮雜萘基。
當任一“Q”基團(“Q1-Q5”)為雜環基時，即“Q”基團中的雜環基適合為，如非芳族飽和或部分飽和的3-10元單環或雙環，可具有多至5個選自下列的雜原子氧、氮和硫，例如環氧、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，優選四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基。具有1個或2個氧代或硫代取代基的此類基團適合為如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二咪唑烷基、或2，6-二氧代哌啶基。
當“Q”基團為雜芳基-(1-6C)烷基時，它適合為如雜芳基甲基、2-雜芳基乙基和3-雜芳基丙基。本發明包括相應的適合的“Q”基團，當“Q”基團不是雜芳基-(1-6C)烷基時，還可以存在芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基或雜環基-(1-6C)烷基。
在結構式I中，所述喹唑啉環的2位和5位上均具有氫原子。因此，可以理解，所述R1取代基僅可以位于喹唑啉環的6、7或8位，即2和5位未被取代。還可以理解，結構式I的2，3-亞甲二氧基苯基中存在的R3基團可以位于苯環上，或者位于2，3-亞甲二氧基的亞甲基上。優選，結構式I的2，3-亞甲二氧基苯基中存在的任何R3基團位于所述苯環上。
“R”基團(R1-R13)或R1或R3取代基中的各種基團適合為對于鹵代，為氟、氯、溴和碘；對于(1-6C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；對于(2-8C)鏈烯基乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對于(2-8C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對于(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對于(2-6C)鏈烯基氧基乙烯氧基和烯丙基氧基；對于(2-6C)炔基氧基乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；對于(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；對于(1-6C)烷基亞磺酰基甲基亞磺酰基和乙基亞磺酰基；對于(1-6C)烷基磺酰基甲基磺酰基和乙基磺酰基；對于(1-6C)烷氨基甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基和丁氨基；對于二-[(1-6C)烷基]氨基二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二異丙氨基；對于(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；對于N-(1-6C)烷氨基甲酰基N-甲氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙氨基甲酰基；對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基N，N-二甲氨基甲酰基、N-乙基-N-甲氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；對于(2-6C)烷酰基乙酰基和丙酰基；對于(2-6C)烷酰基氧基乙酰氧基和丙酰基氧基；對于(2-6C)烷酰基氨基乙酰氨基和丙酰氨基；對于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；對于N-(1-6C)烷基氨磺酰基N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基N，N-二甲基氨磺酰基；對于(1-6C)烷磺酰基氨基甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；對于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；對于(3-6C)鏈烯酰基氨基丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；對于N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；對于(3-6C)炔酰基氨基丙炔酰氨基；對于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基N-甲基丙炔酰氨基；對于氨基-(1-6C)烷基氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙基和3-氨基丙基；對于(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲氨基丙基；對于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；
對于鹵代-(1-6C)烷基氯甲基、2-氯乙基，1-氯乙基和3-氯丙基；對于羥基-(1-6C)烷基羥基甲基、2-羥基乙基，1-羥基乙基和3-羥基丙基；對于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；對于氰基-(1-6C)烷基氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；對于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；且對于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基。
當(R1)m為(1-3C)亞烷二氧基時，其適合為，如亞甲二氧或亞乙二氧基，且所述氧原子占據環的鄰位。
如前所述，當R1基團形成Q1-X1-，且X1為如OC(R4)2連接基團時，那么是該OC(R4)2連接基團的碳原子而不是氧原子與喹唑啉環相連，而所述氧原子與Q1相連。同樣，當R1取代基中的基團如CH3帶有一個式-X3-Q3基團，且X3為如C(R7)2O連接基團時，那么是該C(R7)2O連接基團的碳原子而不是氧原子與CH3相連，而所述氧原子與Q3相連。類似的慣例也適用于式Q2-X2-和-X7-Q5基團的連接。
如前所述，R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子可任選被插入一個鏈基分開，所述鏈基如O、CON(R5)或C≡C。例如，在2-嗎啉基乙氧基的亞乙基鏈中插入C≡C基團，由此得到4-嗎啉代丁-2-炔基氧基，并且在3-甲氧基丙氧基的亞乙基鏈中插入如CONH基團，可以得到如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
如前所述，當R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-基團任選在末端CH2＝或HC≡位具有諸如選自下列的取代基時式Q2-X2-基團，在該式中，X2為如NHCO，且Q2為雜環基-(1-6C)烷基，那么如此形成的適合的R1取代基包括，如N-[雜環基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基(例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基)乙烯基或N-[雜環基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙炔基(例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙炔基)。
如前所述，當R1取代基中的任一CH2或CH3基團在所述CH2或CH3基團上任選具有一個或多個鹵代或(1-6C)烷基取代基時，那么在每個所述的CH2上適合具有1個或2個鹵代或(1-6C)烷基取代基，而在所述CH3上適合具有1個、2個或3個此類取代基。
如前所述，當R1取代基中的任一CH2或CH3基團在所述CH2或CH3基團上任選具有前述定義的取代基時，那么如此形成的適合的R1取代基包括，例如羥基-取代的雜環基-(1-6C)烷氧基(如2-羥基-3-哌啶基丙氧基和2-羥基-3-嗎啉基丙氧基)、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基(如3-氨基-2-羥基丙氧基)、羥基-取代的(1-6C)烷氨基-(2-6C)烷氧基(如2-羥基-3-甲氨基丙氧基)、羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(如3-二甲氨基-2-羥基丙氧基)、羥基-取代的雜環基-(1-6C)烷氨基(如2-羥基-3-哌啶基丙氨基和2-羥基-3-嗎啉基丙氨基)、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷氨基(如3-氨基-2-羥基丙氨基)、羥基-取代的(1-6C)烷氨基-(2-6C)烷氨基(如2-羥基-3-甲氨基丙氨基)、羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氨基(如3-二甲氨基2-羥基丙氨基)、羥基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-羥基乙氧基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基)、(1-6C)烷基磺酰基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲基磺酰基乙氧基)以及雜環基-取代的(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基(如2-嗎啉基乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-嗎啉基丙氨基甲基)。
式I化合物的適合的藥學上可接受的鹽為，如它們與無機酸或有機酸的酸加成鹽，所述酸包括如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸；或者，當式I化合物具有足夠的酸性時，為這些化合物的如堿金屬或堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、或者為它們的銨鹽，或者為這些化合物與有機堿如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
本發明的具體的新化合物包括，如式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中除特別指明外，m、R1、R2、n和R3具有前面或者下面第(a)至(k)段中所限定的意義(a)m為1或2，各個R1基團可以相同也可以不同，選自鹵代，三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)鏈烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基，或者形成式Q1-X1-的基團，在該式中，X1直接為鍵或選自O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO和OC(R4)2，其中R4為氫或(1-6C)烷基，Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、環烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列基團的鏈分開O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH＝CH和C≡C，其中R5為氫或(1-6C)烷基，或者當所述插入基團為N(R5)時，R5也可以為(2-6C)烷酰基，且其中R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-基因任選在末端CH2＝或HC≡位具有選自下列的取代基氨基甲酰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或者形成式Q2-X2的基團，在該式中，X2直接為鍵或為CO或N(R6)CO，其中R6為氫或(1-6C)烷基，且Q2為雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上具有選自下列的取代基羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者形成式-X3-Q3-的基團，在該式中，X3直接為鍵或選自O、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO和C(R7)2O，其中R7為氫或(1-6C)烷基，Q3為雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一芳基、雜芳基和雜環基任選具有1、2或3個取代基，它們可以相同也可以不同，選自鹵代，三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或任選具有1個選自式-X4-R8的取代基，在該式中，X4直接為鍵或選自O和N(R9)，其中R9為氫或(1-6C)烷基，R8為羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者具有選自式-X5-Q4的基團，在該式中，X5直接為鍵或選自O、N(R10)和CO，其中R10為氫或(1-6C)烷基，Q4為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；(b)m為1或2，各個R1基團可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙烯酰氨基和丙炔酰氨基，或者形成式Q1-X1-的基團，在該式中，X1直接為鍵或選自O、NH、CONH，NHCO和OCH2，Q1為苯基、芐基、環丙基甲基、2-噻吩基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、2-、3-或4-吡啶基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1，2，3-三唑基)乙基、3-(1，2，3-三唑基)丙基、2-(1，2，4-三唑基)乙基、3-(1，2，4-三唑基)丙基、2-，3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基)乙基、3-(2-、3-或4-吡啶基)丙基、1-、2-或3-吡咯烷基、嗎啉基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、1-、2-或3-吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶子基甲基、3-或4-哌啶基甲基、1-、3-或4-高哌啶基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、4-嗎啉代丁基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、4-哌啶基丁基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、4-哌嗪-1-基丁基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪-1-基丙基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列的基團的鏈分開O、NH、CONH，NHCO、CH＝CH和C≡C，且其中R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-基團任選在末端CH2＝或HC≡位具有選自下列的基團氨基甲酰基、N-甲氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、4-甲氨基丁基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基或4-二甲氨基丁基，或者形成式Q2-X2-的基團，在該式中，X2直接為鍵或為CO、NHCO或N(Me)CO，Q2為吡啶基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、4-嗎啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、4-哌啶基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在所述CH2或CH3基團上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二異丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、乙酰氧基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基或者形成式-X3-Q3的基團，在該式中，X3直接為鍵或選自O、NH、CONH，NHCO和CH2O，Q3為吡啶基、吡啶基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉基，哌啶子基，哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，且其中R1取代基中的任一芳基、雜芳基和雜環基任選具有1、2或3個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、N-甲氨基甲酰基和N，N-二甲氨基甲酰基，或任選具有1個取代基選自式-X4-R8的基團，在該式中，X4直接為鍵或選自O和NH，R8為2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙酰氨基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基或叔丁氧基羰基氨基甲基，和式-X5-Q4的基團，在該式中，X5直接為鍵或選自O、NH和CO，Q4為吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，這些基團中的每一個任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、甲基和甲氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；(c)m為1或2，各個R1基團可以相同也可以不同，位于6和/或7位并選自羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、環戊基氧基、環己基氧基、苯氧基、芐氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、環丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶子基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氨基、3-吡咯烷-1-基丙氨基、4-吡咯烷-1-基丁基氨基、吡咯烷-3-基氨基、吡咯烷-2-基甲氨基、2-吡咯烷-2-基乙氨基、3-吡咯烷-2-基丙氨基、2-嗎啉基乙氨基、3-嗎啉基丙氨基、4-嗎啉代丁基氨基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氨基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氨基、2-哌啶基乙氨基、3-哌啶基丙氨基、4-哌啶基丁基氨基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲氨基、2-哌啶-3-基乙氨基、哌啶-4-基甲氨基、2-哌啶-4-基乙氨基、2-高哌啶-1-基乙氨基、3-高哌啶-1-基丙氨基、2-哌嗪-1-基乙氨基、3-哌嗪-1-基丙氨基、4-哌嗪-1-基丁基氨基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基或3-高哌嗪-1-基丙氨基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列的基團的鏈分開O、NH、CH＝CH和C≡C，且當R1為乙烯基或乙炔基時，R1取代基任選在末端CH2＝或HC≡位具有選自下列的取代基N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基、N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、4-甲氨基丁基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基和4-二甲氨基丁基，或者形成式Q2X2-的基團，在該式中，X2直接為鍵或為NHCO或N(Me)CO，Q2為咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、3-咪唑基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、4-嗎啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、4-哌啶基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在所述CH2或CH3基團上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二異丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、乙酰氧基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，且其中R1取代基中的任一苯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或雜環基任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基和甲氧基和吡咯烷-2-基，R1取代基的哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被下列基團N-取代2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，這些取代基中的后8個中的每一個任選具有1或2個可以相同也可以不同的選自下列的取代基氟、氯、甲基和甲氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；(d)m為1，R1基團位于6位或7位且選自羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、芐氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入選自下列基團的鏈分開O、NH、CH＝CH和C≡C，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在所述CH2或CH3基團上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二異丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基和乙酰氧基，
且其中R1取代基中的任一苯基或雜環基任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基和甲氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；(e)R2為氫；(f)n為1或2，各個R3基團可以相同也可以不同，位于2，3-亞甲二氧基苯基的5和/或6位，并選自鹵代，三氟甲基、氰基、羥基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基；(g)n為1或2，各個R3基團可以相同也可以不同，位于2，3-亞甲二氧基苯基的5和/或6位，并選自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基，異丙烯基、乙炔基、1-丙炔基，2-丙炔基，甲氧基和乙氧基；(h)n為1，R3基團位于2，3-亞甲二氧基苯基的5或6位，特別是6位，選自氯、溴，三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；(i)n為1，R3基團位于2，3-亞甲二氧基苯基的6位并選自氯、溴和三氟甲基；(j)n為0；和(k)m為2，各個R1基團可以相同也可以不同，位于6和/或7位并選自羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、芐氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-四氫吡喃-4-基乙氧基、3-四氫吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入選自下列的基團的鏈分開O、NH、CH＝CH和C≡C，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在所述CH2或CH3基團上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-異丁基-N-甲氨基、N-烯丙基-N-甲氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基和4-吡啶基氧基，且其中R1取代基中的任一苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或雜環基任選具有1、2或3個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、甲氧基、甲氧基甲基和嗎啉基甲基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被下列取代基N-取代甲基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，這些取代基中的后8個中的每一個任選具有1或2個可以相同也可以不同的選自下列的取代基氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基。
本發明優選的化合物為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為1或2，各個R1基團可以相同也可以不同，位于6和/或7位并選自羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入選自下列基團的鏈分開O、NH、CH＝CH和C≡C，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在所述CH2或CH3基團上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基和乙酰氧基；且其中R1取代基中的任一雜芳基或雜環基任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、N-甲氨基甲酰基和N，N-二甲氨基甲酰基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被下列基團N-取代2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，這些取代基中的后8個中的每一個任選具有1或2個可以相同也可以不同的選自下列的取代基氟、氯、甲基和甲氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；R2為氫；n為0或1，R3基團如果存在的話，則位于2，3-亞甲二氧基苯基的5或6位，并選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基和乙氧基。
本發明還優選的化合物為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，各個R1基團可以相同也可以不同，位于6和/或7位并選自羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、芐氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-四氫吡喃-4-基乙氧基、3-四氫吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入下列基團的鏈分開O、NH、CH＝CH和C≡C，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在所述CH2或CH3基團上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-異丁基-N-甲氨基、N-烯丙基-N-甲氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基和-4-吡啶基氧基，且其中R1取代基中的任一苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或雜環基任選具有1、2或3個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、甲氧基、甲氧基甲基和嗎啉基甲基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被下列基團N-取代甲基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，這些取代基中的后8個中的每一個任選具有1或2個可以相同也可以不同的選自下列的取代基氟、氯、甲基和甲氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；R2為氫；n為0或1，R3基團如果存在的話，則位于2，3-亞甲二氧基苯基的6位并選自氯、溴和三氟甲基。
本發明還優選的化合物為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，所述第一個R1基團位于6位并選自羥基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，第二個R1基團位于7位并選自2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、4-二乙基氨基丁氧基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二異丙氨基丙氧基、4-二異丙氨基丁氧基、2-(N-異丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-異丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基和3-甲基磺酰基丙氧基，且其中與兩個碳原子相連的所述第二個R1基團中的任一CH2基任選在所述CH2基團上具有羥基或乙酰氧基，且其中所述第二個R1基團中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；R2為氫；和n為0或1，R3基團位于2，3-亞甲二氧基苯基的5或6位，并選自氟、氯、三氟甲基、氰基，甲基、乙基、乙炔基、甲氧基和乙氧基。
本發明還優選的化合物為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，第一個R1基團為6-甲氧基，而所述第二個R1基團位于7位并選自2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、4-二乙基氨基丁氧基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二異丙氨基丙氧基、4-二異丙氨基丁氧基、2-(N-異丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-異丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-(N-異丁基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-異丁基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-異丁基-N-甲氨基)丁氧基、2-(N-烯丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-烯丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-烯丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、N-氰基甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、N-氰基甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、4-高哌啶-1-基丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-四氫吡喃-4-基乙氧基、3-四氫吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-(2-吡啶基氧基)乙氧基、3-(2-吡啶基氧基)丙氧基、2-(3-吡啶基氧基)乙氧基、3-(3-吡啶基氧基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-(4-吡啶基氧基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基和4-吡啶基甲氧基，且其中與兩個碳原子相連的所述第二個R1基團中的任一CH2基團任選在所述CH2基團上具有羥基，且其中所述第二個R1基團中的任一雜芳基任選具有1或2個取代基選自氯、氰基、羥基和甲基，且所述第二個R1基團中的任一雜環基任選具有1或2個取代基選自羥基、甲基和氧代；R2為氫；n為0或1，R3基團位于2，3-亞甲二氧基苯基的6位，并選自氯和溴。
本發明還優選的化合物為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，所述第一個R1基團為6-甲氧基，而第二個R1基團位于7位并選自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；R2為氫；和n為0或1，R3基團位于2，3-亞甲二氧基苯基的6位并選自氯和溴。
本發明還優選的化合物為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，第一個R1基團為6-甲氧基，而所述第二個R1基團位于7位并選自3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-嗎啉基丙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、3-哌啶基丙氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基和2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基，且其中與兩個碳原子相連的所述第二個R1基團中的任一CH2基團任選在所述CH2基團上具有羥基；R2為氫；和n為0。
本發明特別優選的化合物為如式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，選自1. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，2. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉，3. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，5. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉，7. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，8. 7-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉，9. 7-[2-羥基-3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉，10. 7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉，和11. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉。
本發明特別優選的化合物為如式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，選自1. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]6-甲氧基喹唑啉，2. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，3. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉，4. 4-(6-溴-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉，5. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，6. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-吡啶基氧基)乙氧基]喹唑啉，7. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉，8. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-氰基吡啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和9. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。
可以根據已知的用于制備化學相關的化合物的任何適用的方法制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。在用于制備式I的喹唑啉衍生物時，這些方法構成了本發明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的變通方法來說明這些方法，除特別指明外，在這些方法中采用的符合m、R1、R2、n和R3具有前面所限定的意義。必要的原料可以采用有機化學標準方法獲得。結合下面的代表性方法的變通方法以及提供的實施例，申請人對此類原料的制備也進行了描述。或者，也可以采用與所述方法類似的方法獲得所需的原料，這些方法是有機化學領域的技術人員知識范圍內的。
(a)使式II的喹唑啉 在式II中，L為可置換基團，m和R1具有前述所限定的意義，但是在必要時對官能團進行保護，與式III的苯胺反應 其中R2、n和R3具有前述所限定的意義，但是在必要時對官能團進行保護，此后通過常規方法脫除存在的保護基團。
該方法方便在適當的酸或適當的堿的存在下進行。適當的酸為如無機酸，諸如氯化氫或溴化氫。適當的堿為如有機胺，諸如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；或者為如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀；或者為如堿金屬氫化物，諸如氫化鈉。
適當的可置換基團L為，如鹵代、烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，諸如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。該反應分別在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，所述溶劑或稀釋劑為如醇或酯，諸如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯；鹵化溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；酯如四氫呋喃或1，4-二氧雜環己烷；芳族溶劑如甲苯，或偶極非質子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。該反應分別在溫度如10-250℃、優選在40-120℃范圍內進行。
通常來講，可以通過在非質子溶劑如異丙醇存在下、最好在酸如在乙醚中的氯化氫氣體存在下并且在溫度如25-150℃、優選在反應溶劑的回流溫度下或回流溫度附近，使式II的喹唑啉與式III苯胺反應。
由該方法中獲得的式I的喹唑啉衍生物可以為游離堿形式，也可以為與式H-L的酸的鹽的形式，在式H-L中，L具有前面所限定的意義。當需要由所述鹽形式獲得游離堿形式時，可以將該鹽用適當的堿如有機胺(諸如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者用如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀)處理來獲得。
一般而言，保護基團可以選自文獻中描述的或者本領域技術人員已知的適合于保護待保護的官能團的任何基團，并可以采用常規方法引入保護基團。根據文獻中描述的或者本領域技術人員已知的適合于脫除待脫除的保護基團的任何方便的方法來脫除保護基團，對此類方法進行選擇，原則是該方法可以脫除所述保護基團而同時對所涉及的分子中的其他基團的影響最小。
為方便起見，在下面給出具體的保護基團的示例，其中“低級”(如在低級烷基中)代表最好具有1-4個碳原子的基團。可以理解這些示例并非一一列舉。同樣，在下面給出的脫除保護基團的方法的具體示例也并非一一列舉。當然，可以理解，沒有具體提及的保護基團的使用方法及其脫除方法也包括在本發明范圍內。
羧基保護基團可以為形成酯的脂族或芳脂族醇的殘基，或者為形成酯的硅烷醇的殘基，所述醇和硅烷醇最好具有1-20個碳原子。羧基保護基團的示例包括直鏈和支鏈(1-12C)烷基(如異丙基和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和異丁氧基甲基)；低級酰氧基-低級烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(如芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基-低級烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)鏈烯基(如烯丙基)。特別適合用于脫除羧基保護基團的方法包括，如酸、堿、金屬或酶催化的裂解反應。
羥基保護基團的示例包括低級烷基(如叔-丁基)、低級鏈烯基(如烯丙基)；低級烷酰基(如乙酰基)；低級烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；三(低級烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低級烷基(如芐基)。
氨基保護基團的示例包括甲酰基、芳基-低級烷基(如芐基和取代的芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(如亞甲基)以及亞芐基和取代的亞芐基。
脫除羥基和氨基保護基團的適當的方法包括如酸、堿、金屬或酶催化的基團的水解反應(如2-硝基芐氧基羰基的水解反應)，基團如芐基的氫化反應以及基團如2-硝基芐氧基羰基的光解反應。
關于反應條件以及試劑的指南，讀者可參見Advanced OrganicChemistry，第4版，由J.March編輯，由John Wiley&Sons于1992出版，而關于保護基團的指南，則可參見Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，由T.Green等編輯，由JohnWiley&Son出版。
式II的喹唑啉原料可以采用常規方法獲得。例如，使式IV的3，4-二氫喹唑啉-4-酮 在式IV中，m和R1具有前面所限定的意義，但是需要時，對官能團進行保護，與鹵化劑如亞硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物反應，此后，采用常規方法脫除存在的保護基團。
需要時，通過在適當的堿如碳酸鉀和適當的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺存在下與五氟苯酚反應，使如此形成的4-氯喹唑啉轉化為4-五氟苯氧基喹唑啉。
根據實施例中說明的常規方法，可以獲得式III的2，3-亞甲二氧基苯胺原料。
(b)制備其中至少一個R1基團為Q1-X1-的式I化合物時，在該式中，Q1為芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基或雜環基-(1-6C)烷基或任選取代的烷基，X1為氧原子，使下式V的喹唑啉化合物 其中m、R1、R2、n和R3具有前面所限定的意義，但是需要時對官能團進行保護，最好在適當的脫水劑存在下與適當醇偶合，需要時對醇中的官能團進行保護，此后通過常規方法脫除存在的保護基團。
適當的脫水劑為如碳二亞胺試劑，諸如二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或者為偶氮化合物(如二乙基或偶氮二羧酸二-叔-丁酯)和膦(三苯膦)的混合物。該反應最好在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下、在溫度如10-150℃(優選在室溫下或者在室溫附近)進行，所述惰性溶劑或稀釋劑為如鹵化溶劑，諸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
上述反應最好在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下、在溫度如10-150℃(優選在室溫下或者在室溫附近)進行，所述惰性溶劑或稀釋劑為如鹵化溶劑，諸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
(c)制備其中R1為氨基取代的(1-6C)烷氧基(如2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-二甲氨基丙氧基)的式I化合物時，使其中R1為鹵代取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物與雜環基化合物或適當的胺反應。
該反應最好在前述定義的適當的惰性稀釋劑或載體存在下、于溫度10-150℃(優選在室溫下或者在室溫附近)進行。
(d)制備其中R1為羥基的式I化合物時，使其中R1為(1-6C)烷氧基或芳基甲氧基的式I的喹唑啉衍生物裂解。
所述裂解反應最好通過用于此類轉化的多種方法之一進行。其中R1為(1-6C)烷氧基的式I化合物的裂解反應可以通過下列方式進行，例如，通過用堿金屬(1-6C)烷基硫化物(如乙硫醇鈉)處理或者用堿金屬二芳基磷化物(如二苯基磷化鋰)處理所述喹唑啉衍生物。另外，所述裂解反應也可以以下列方式方便地進行，例如，用硼或鋁三鹵化物(如三溴化硼)處理喹唑啉衍生物。其中R1為芳基甲氧基的式I化合物的裂解反應可以以下列方式進行，例如在適當的金屬催化劑(如鈀)存在下使喹唑啉衍生物氫化或者使該衍生物與有機酸或無機酸(如三氟乙酸)反應。此類反應最好在前述定義的適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下、于如10-150℃(優選在室溫下或者在室溫附近)進行。
(e)制備其中R1基團含有伯氨基或仲氨基的式I化合物時，使其中R1基團含有保護的伯氨基或仲氨基的相應的式I化合物裂解。
氨基的適當的保護基團為如在前面有關氨基中公開的任一保護基團。脫除此類氨基保護基團的適當的方法也已經在前面公開。具體而言，適當的保護基團為低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)，該基團可以在常規反應條件下裂解，例如在酸催化條件下進行水解，如在三氟乙酸存在下。
(f)制備其中R1基團含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷氨基或取代的(1-6C)烷氨基的式I化合物時，使其中R1基團含有適當的羥基或伯氨基或仲氨基的式I的喹唑啉衍生物烷基化，所述烷基化反應最好在前面定義的適當的堿存在下進行。
適當的烷基化試劑為，如本領域已知的用于使羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基、用于使氨基烷基化為烷氨基或取代的烷氨基的任一試劑，還可以為如烷基鹵化物或取代的烷基鹵化物(如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，或者為取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物)，烷基化反應最好在前述定義的適當的堿存在下、在前述定義的適當的惰性溶劑或稀釋劑中并且在如10-140℃(最好在室溫下或在室溫附近)進行。
制備其中R1含有(1-6C)烷氨基或取代的(1-6C)烷氨基的式I化合物時，可以采用還原氨化反應。例如，在制備其中R1含有N-甲基的式I化合物時，可以使含有N-H基團的相應的化合物與甲醛在適當的還原劑存在下反應。適當的還原劑為，如氫化物還原劑(諸如堿金屬鋁氫化物，像氫化鋰鋁)，或者優選采用堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉)。該反應最好在適當的惰性溶劑或稀釋劑中進行，如果采用較強的還原劑如氫化鋰鋁的話，則采用如四氫呋喃和乙醚；如果采用較弱的還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉的話，則采用如二氯甲烷或非質子溶劑如甲醇和乙醇。該反應在溫度如10-80℃(優選室溫下或室溫附近)進行。
(g)制備其中R1為氨基-羥基-二取代的(1-6C)烷氧基(如2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基或3-[N-烯丙基-N-甲氨基]-2-羥基丙氧基)的式I化合物時，使其中R1基團含有環氧取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物與雜環基化合物或適當的胺反應。
該反應最好在前述定義的適當的惰性稀釋劑或載體存在下、在溫度10-150℃(優選室溫下或室溫附近)進行。
(h)制備其中R1基團含有羥基的式I化合物時，使其中R1基團含有保護的羥基的相應的式I化合物裂解。
適當的羥基保護基團為如前述公開的任一保護基團。裂解此類羥基保護基團的適當方法也已經在前面公開。具體而言，適當的保護基團為烷酰基，如乙酰基，在常規反應條件下可以脫除該類保護基團，如在堿催化條件下，例如在氨存在下。
當需要式I的喹唑啉衍生物的藥學上可接受的鹽(如酸加成鹽)時，可以采用常規方法通過如使所述喹唑啉衍生物與適當的酸反應獲得此類鹽。
生物測定下面的測定方法可以用于檢測本發明的化合物作為c-Src酪氨酸激酶抑制劑、作為體外c-Src轉染的成纖維細胞增殖的抑制劑、作為體外A549人肺腫瘤細胞遷移抑制劑以及作為A549組織異種移植物在裸鼠生長的體內抑制劑的效能。
(a)體外酶測定采用常規的Elisa測定法，評價受試化合物抑制c-Src激酶使含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。
將底物溶液[100μl，20μg/ml多氨基酸PolyGlu，Tyr)41(SigmaCatalogue No.P0275)的磷酸鹽緩沖液(PBS)溶液，含有0.2mg/ml疊氮化鈉]加至多個Nunc 96孔免疫測定板(Catalogue No.439454)的各孔中，密封所述板并于4℃放置16小時。棄去過量的底物溶液，將各份牛血清白蛋白(BSA，150μl5％的PBS溶液)轉移至底物包被的各個測定孔中，于室溫下孵育1小時以阻斷非特異性結合。依次用含有0.05％v/vTween 20的PBS(PBST)和Hepes pH7.4緩沖液(50mM，300μl/孔)洗滌測定板的各孔，然后吸干。
將受試化合物溶于二甲基亞砜中，用蒸餾水稀釋為系列稀釋液(100μM-0.001μM)。向洗滌的測定板的各孔中加入各種受試化合物稀釋液(25μl)。“完全”對照孔中含有稀釋的DMSO，而不含有受試化合物。向所有受試孔中加入含有腺苷-5’-三磷酸(ATP，40μM)的氯化鎂水溶液(80mM，25μl)，“空白”對照孔中含有氯化鎂溶液，而不含有ATP。
在用前即刻，以1∶10000用酶稀釋液稀釋活性人c-Src激酶(在Sf9昆蟲細胞中表達的重組酶，得自Upstate Biotechnology Inc.product 14-117)，所述酶稀釋液含有100mM Hepes pH7.4緩沖液、0.2mM原釩酸鈉、2mM二硫蘇糖醇和0.02％BSA。向各孔中加入新稀釋的酶(50μl)啟動反應，將測定板于室溫孵育20分鐘。棄去各孔中的上清液，用PBST洗滌各孔兩次。以1∶6000用含有0.5％w/vBSA的PBST稀釋鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗體(Upstate Biotechnology Inc.product 05-321，100μl)，然后加至各孔中。將各測定板于室溫下孵育1小時。棄去上清液，用PBST洗滌各孔四次。以1∶500用含有0.5％w/vBSA的PBST稀釋辣根過氧化物酶(HRP)-結合的綿羊抗-小鼠Ig抗體(AmershamCatalogue No.NXA 931，100μl)，然后加至各孔中。將各測定板于室溫下孵育1小時。棄去上清液，用PBST洗滌各孔四次。
將PCSB膠囊(Sigma Catalogue No.P4922)溶于蒸餾水(100ml)中，得到含有0.03％過硼酸鈉的磷酸鹽-檸檬酸鹽pH 5的緩沖液(50mM)。將該緩沖液(50ml)與50mg/片的2，2’-連氮雙-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS，Boehringer Catalogue No.1204 521)混和。向各孔中加入得到的溶液(100μl)。然后將板于室溫下孵育20-60分鐘，直至采用讀板分光光度計于405nm下測定“完全”對照孔的光密度值為大約1.0為止。“空白”(無ATP)和“完全”(無化合物)對照值用來測定給出50％酶活性抑制的測試化合物的稀釋范圍。
(b)體外c-Src轉染的NIH 3T3(c-src 3T3)成纖維細胞增殖測定該測定檢測受試化合物抑制National Institute of Health(NIH)小鼠3T3成纖維細胞增殖的能力，所述成纖維細胞已用人c-Src的活化突變型(Y530F)穩定轉染。
采用與Shalloway等在Cell，1987，49，65-73中所述類似的方法，用人c-Src的活化突變型(Y530F)轉染NIH 3T3細胞。一般是將產生的c-Src 3T3細胞以每孔1.5×104個細胞接種于96孔組織培養液處理的清澈的測定培養板(Costar)的含有測定培養液各孔中，所述測定培養液包括Dulbecco改良的Eagle培養液(DMEM，Sigma)+0.5％胎牛血清(FCS)、2mM谷胺酰胺、100單位/ml青霉素和0.1mg/ml鏈霉素在0.9％氯化鈉水溶液中的溶液。將測定板于37℃下、在濕化(7.5％CO2∶95％空氣)培養箱中孵育過夜。
將受試化合物溶于DMSO中，制備為10mM儲備液。用前述的DMEM培養液稀釋各份儲備液并加至各適當的孔中。進行系列稀釋以得到一定濃度范圍的受試化合物。在各測定板中設有不含有受試化合物的對照孔。將測定板于37℃下、在濕化(7.5％CO2∶95％空氣)培養箱中孵育過夜。
以1∶100用含有0.5％FCS的DMEM培養液稀釋BrdU標記的試劑(Boehringer Mannheim Catalogue No.647 229)，取20μl加至各孔中，使終濃度為10μM。將各板于37℃孵育2小時。棄去培養液。向各孔中加入變性溶液(FixDenat溶液，Boehringer Mannheim Catalogue No.647 229；50μl)，將各板置于室溫下的平板振蕩器上45分鐘。棄去上清液，用PBS(200μl/每孔)洗滌各孔。以1∶100用含有1％BSA和0.025％干脫脂奶粉(Marvel(注冊商標)，Premier Beverages，Stafford，GB)的PBS稀釋抗-BrdU-過氧化物酶溶液(Boehringer Mannheim Catalogue No.647229)，向各孔中加入得到的溶液(100μl)。將各板置于室溫下的平板振蕩器上90分鐘。用PBS充分洗滌各孔5次以確保去除未結合的抗體軛合物。吸干各板，向各孔中加入四甲基聯苯胺底物溶液(BoehringerMannheim Catalogue No.647 229，100μl)。在平板振蕩器上輕輕振搖平板，同時在10-20分鐘內產生顏色。于690nm處測定各孔的吸收值。計算各受試化合物在受試濃度范圍內對細胞增殖的抑制程度并由此計算抗增殖的IC50值，(c)體外微滴遷移測定該測定檢測受試化合物抑制粘著哺乳動物細胞系如人腫瘤細胞系A549遷移的能力。
將含有10％FCS、1％L-谷胺酰胺和0.3％瓊脂糖(Difco CatalogueNo.0142-01)的RPMI培養液(Sigma)在水浴上溫熱至37℃。對2％瓊脂水溶液進行高壓滅菌并于42℃儲存。在用前即刻，向RPMI培養液(10ml)中加入1.5ml瓊脂溶液。將A549細胞(保藏號ATCC CCL185)以2×107個細胞/ml的濃度懸浮于培養液中，于37℃保存。
用滴管取2μl細胞/瓊脂糖混合物轉移至多個96孔平底未經組織培養液處理的微量測定板(Bibby Sterilin Catalogue No.642000)各孔中央。將各板快速置于冰上以加速含有瓊脂糖的液滴的膠凝。隨后將冷卻至4℃的培養液(90μl)轉移至各孔中，小心加入不要干擾微滴。根據上述用RPMI培養液稀釋10mM受試化合物的DMSO儲備液。向各孔中加入稀釋的受試化合物(10μl)，并注意不要干擾微滴。將各板于37℃、濕化(7.5％CO2∶95％空氣)培養箱中孵育約48小時。
目測評價遷移，與瓊脂液滴邊緣的距離為遷移的距離。通過將平均遷移與受試化合物的濃度作圖來計算遷移抑制的IC50。
(d)體內A549異種移植生長測定該試驗檢測化合物抑制A549人癌生長的能力，所述癌在無胸腺裸鼠中(Alderley Park nu/nu系)作為腫瘤生長。通過皮下在各受試小鼠的左肋注射在matrigel(Beckton Dickinson Catalogue No.40234)中的約5×106個A549細胞，使腫瘤生長約14天。采用游標卡尺每周測量腫瘤兩次并且計算理論體積。選擇動物，使對照組和治療組的平均腫瘤體積約相等。將受試化合物制備為1％聚山梨醇酯溶媒的球磨懸浮液，每日經口給予約28天。評價化合物對腫瘤生長的作用。
盡管式I化合物的藥理性質隨結構變化而變化，但是通常來講，在一種或更多種以上試驗(a)、(b)、(c)和(d)中，于以下濃度或劑量下，可證實式I化合物具有活性測定(a)-在例如0.001-10μM范圍內的IC50測定(b)-在例如0.01-20μM范圍內的IC50測定(c)-在例如0.01-25μM范圍內具有活性測定(d)-在例如1-200mg/kg/天的劑量范圍內具有活性在本發明受試化合物的有效劑量下，在測定(d)中沒有觀察到生理上不能接受的毒性。因此，當以此后限定的劑量給予前述定義的式I化合物或藥學上可接受的鹽時，預期不會產生麻煩的毒性作用。
按照本發明的另一方面，本發明提供藥用組合物，該藥用組合物包含如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
本發明的組合物可以為適用于口服給藥的形式(例如為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適用于局部給藥的形式(如霜劑、膏劑、膠凝劑、水性或油性溶液或懸浮液)，適用于吸入給藥的形式(如細粉或液體氣霧劑)，適用于吹入給藥的形式(如細粉劑)或者為適用于非腸道給藥的形式(例如無菌水性或油性溶液，可以用于靜脈、皮下、肌內給藥，或者為用于直腸給藥的栓劑)。
可以采用本領域各種的常規藥用賦形劑經常規方法來制備本發明的組合物。因此，用于口服給藥的組合物可以含有如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑相結合以得到單一劑型的活性組分的量必需根據所治療的宿主以及具體的給藥途徑進行調整。例如，用于人口服給藥的制劑通常含有如0.5mg-0.5g活性組分(更適合為0.5-100mg，如為1-30mg)，并且該制劑中還含有適量的賦形劑，賦形劑的量可以為組合物總重量的約5％-98％。
當然，根據醫學領域公知的原則，當用于治療或預防時，式I化合物的用量應該根據動物(即患者)的疾病的性質和嚴重程度、動物的年齡和性別以及給藥途徑而進行變化。
在將式I化合物用于治療或預防時，一般是以這樣的方式給藥，即如日劑量范圍為0.1mg/kg-75mg/kg體重，必要時可分數次給藥。通常來講，當采用胃腸外途徑給藥時，應該給予較低的劑量。基于該原則，當靜脈給藥時，通常采用的劑量范圍為如0.1mg/kg-30mg/kg體重。類似地，當吸入給藥時，通常采用的劑量范圍為如0.05mg/kg-25mg/kg體重。但是，優選口服給藥，特別是以片劑的形式口服給藥。一般而言，單位劑型中含有約0.5mg-0.5g本發明的化合物。
根據本發明的再一個方面，本發明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在人或動物治療方法中的用途。
如上所述，人們已知c-Src非受體酪氨酸激酶的主要作用是調節細胞的游動性，該種游動性對于局部腫瘤通過擴散而進入血液循環、侵入其他組織并產生腫瘤轉移生長是必需的。申請人還發現，本發明的喹唑啉衍生物具有有效的抗腫瘤活性，并認為這些活性是由于對一種或多種非受體酪氨酸蛋白激酶-特異性蛋白激酶如c-Src激酶的抑制作用所致，所述特異性激酶與導致轉移腫瘤細胞侵入和遷移性的信號傳導步驟有關。
因此，本發明的喹唑啉衍生物可以用作抗腫瘤藥，特別是可以作為哺乳動物癌細胞游動性、擴散和侵入的選擇性抑制劑，從而可以抑制轉移性腫瘤的生長。具體而言，本發明的喹唑啉衍生物可以在遏制和/或治療實體腫瘤疾病時用作抗侵入劑。具體來講，預期本發明的化合物可以用于預防或治療那些對一種或多種的多(multiple)非受體酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感的腫瘤，所述激酶與導致轉移腫瘤細胞侵入和遷移性的信號傳導步驟有關。而且，預期本發明的化合物還可以用于預防或治療這樣一些腫瘤，即這些腫瘤是單獨或在部分上由對酶c-Src的抑制作用所介導的，也就是說，本發明的化合物可以在需要此類治療的溫血動物中對c-Src酶產生抑制作用。具體而言，預期本發明的化合物可以有效遏制或治療實體腫瘤疾病。
所以，根據本發明的一個方面，本發明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在實體腫瘤疾病的遏制和/或治療中用作抗侵入劑的藥物生產中的用途。
根據本發明的該方面的另一個特征，本發明提供在需要此類治療的溫血動物如人中通過遏制和/或治療實體腫瘤疾病產生抗侵入作用的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發明的再一個方面，本發明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在預防或治療溫血動物如人的實體腫瘤疾病的藥物生產中的用途。
根據本發明的另外一個方面，本發明提供預防或治療需要此類治療的溫血動物如人實體腫瘤疾病的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發明的還一個方面，本發明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在預防或治療這樣的腫瘤的藥物生產中的用途，即這些腫瘤對非受體酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感，所述激酶與導致轉移腫瘤細胞侵入和遷移性的信號傳導步驟有關。
根據本發明該方面的另外一個特征，本發明提供預防或治療對非受體酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感的腫瘤的方法，所述激酶與導致轉移腫瘤細胞侵入和遷移性的信號傳導步驟有關，該方法包括給予所述動物治療有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發明的再一個方面，本發明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在生產用于抑制c-Src激酶的藥物中的用途。
根據本發明該的另外一個特征，本發明提供抑制c-Src激酶的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。
前述定義的抗侵入作用可以單獨使用作為單一治療方法，或者除本發明的喹唑啉衍生物外，還可以與常規的手術治療方法、放射治療或化學治療方法相結合。此類化學治療方法可以包括一種或多種下列各類抗腫瘤藥(i)其他抗侵入劑(如金屬蛋白酶抑制劑(像馬立馬司他)和鳥激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)；(ii)在醫用腫瘤學中采用的抗增殖/抗腫瘤藥，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝脲)；抗代謝劑(如抗葉酸類(antifolates)，例如氟代嘧啶類化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲，或者為如在歐洲專利申請號562734中公開的優選的抗代謝物中的一種，如(2S)-2-{o-氟-p-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基甲基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基}-4-(四唑-5-基)丁酸}；抗腫瘤抗生素(如蒽環霉素類，像阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素-C、放線菌素和金霉素)；抗裂劑(如長春花生物堿，像長春花新堿、長春滅瘟堿、長春地辛和長春瑞濱，以及taxoids，像紫杉醇和泰索帝)；和拓撲酶抑制劑(如表鬼臼毒類，像依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓撲特肯和喜樹堿)；(iii)細胞抑制劑，如抗雌激素類(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素類(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素類(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西關坦)以及5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺；(iv)生長因子功能抑制劑，如此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(如EGFR酪氨酸激酶抑制劑N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP 358774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板類生長因子家族的抑制劑以及肝細胞生長因子家族的抑制劑；和(v)抗血管生成劑，如那些抑制血管內皮生長因子的化合物，例如在國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公開的化合物以及那些通過其他機制起作用的化合物(如三羧氨基喹啉，整聯蛋白αvβ3功能抑制劑和制管張素)。
通過同時、順序或分開給予治療的各個組分，可以進行此類聯合治療。聯合產品可以在前述公開的劑量范圍內使用本發明的化合物，其他藥用活性組分也在其批準的用量范圍內。
根據本發明的一個方面，本發明提供藥用產品，該產品包括前述定義的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌癥聯合治療的前述定義的其他抗腫瘤藥。
盡管式I化合物主要是用作溫血動物(包括人)的治療藥物，但是需要時，它們也可以用于抑制c-Src的作用。因此，這些化合物還可以用作新的生物試驗開發和新藥理藥物研究中的標準品。
在下面的實施例中，對本發明進行進一步說明，在一般情況下，在這些實施例中(i)除特別指明外，所有操作是在室溫(即在17-25℃)下、在惰性氣體(如氬氣)環境中進行；(ii)采用旋轉蒸發在真空中進行蒸發，過濾去除殘留固體后進行處理步驟；(iii)柱層析(快速法)和中壓液相層析(MPLC)采用獲自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠進行，或者高壓液相層析(HPLC)采用C18反相硅膠進行，如采用Dynamax C-18 60制備性反相柱；(iv)產量(或產率)，如果給出的話，也并不是可獲得的最大值；(v)一般而言，式I終產物均具有令人滿意的微量分析結果，它們的結構經核磁共振(NMR)和/或質譜技術驗證；采用Platform分光光度計獲得快速原子轟擊(FAB)質譜數據，并且如果合適的話，可以收集陽離子數據或陰離子數據；NMR化學位移值以δ值表示[質子核磁共振采用Jeol JNM EX 400分光光度計于400MHz下測定，或者采用VarianGemini 2000分光光度計于300MHz下測定，或者采用Bruker AM300分光光度計于300MHz下測定]；并在說明化學位移時，采用了下列縮寫s代表單峰；d代表雙峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；br代表寬峰；(vi)一般情況下，沒有對中間體進行完全鑒定，采用薄層層析、HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析測定純度；(vii)熔點未經校正，采用Mettler SP62自動熔點測定裝置或者采用油浴裝置測定熔點；使式I的終產物從常規有機溶劑如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷或者它們的混合物中結晶，然后再測定它們的熔點；(viii)采用下列縮寫DMF代表N，N-二甲基甲酰胺DMSO代表二甲基亞砜THF代表四氫呋喃實施例16-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉將4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(0.1g)、2，3-亞甲二氧基苯胺(0.048g)、戊-2-醇(5ml)和氯化氫的異丙醇溶液(6M，4滴)的混合物攪拌并加熱至100℃5小時。將產生的混合物冷卻至室溫，過濾分離沉淀，用戊-2-醇洗滌并真空干燥。由此得到目標化合物(0.138g)，為二鹽酸鹽；NMR光譜(DMSOd6和CF3COOD)2.35(m，2H)，2.5(m，2H)，3.15(m，2H)，3.3(m，2H)，3.55(d，2H)，3.8(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+439；元素分析實測值C，52.8；H，5.56；N，10.68；C23H26N4O52HCl 0.5H2O計算值C，53.08；H，5.62；N，10.77％。
根據下面的方法制備用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉將2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.，1977，20，146-149；10g)、(3-二甲氨基-2-氮雜亞丙-2-烯-1-亞基(azaprop-2-en-1-ylidene))二甲基氯化銨(Gold氏試劑，7.4g)和二氧雜環己烷(100ml)的混合物攪拌并加熱至回流24小時。加入乙酸鈉(3.02g)和乙酸(1.65ml)，將反應混合物再攪拌3小時。蒸發混合物并向殘留物中加入水。過濾收集產生的固體，用水洗滌并干燥。使該物質從乙酸中結晶，得到7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g)。
重復該反應，將7-芐氧基-6-甲氧基3，4-二氫喹唑啉-4-酮(35g)、亞硫酰氯(440ml)和DMF(1.75ml)的混合物加熱至回流4小時。真空蒸發亞硫酰氯，殘留物與甲苯共沸三次。將殘留物溶于N-甲基吡咯烷-2-酮(250ml)中，得到7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉溶液。
將苯酚(29.05g)溶于N-甲基吡咯烷-2-酮(210ml)中，在冷卻下逐份加入氫化鈉(60％的礦物油懸浮液；11.025g)。于室溫下，將產生的混合物攪拌3小時。用N-甲基吡咯烷-2-酮(180ml)稀釋得到的粘的懸浮液，攪拌過夜。加入上述的7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉溶液，攪拌得到的懸浮液并加熱至100℃2.5小時。冷卻混合物至室溫，傾至水(1.5L)中，同時劇烈攪拌。過濾收集沉淀，用水洗滌并真空干燥。將如此獲得的物質溶于二氯甲烷中，用鹽水洗滌溶液，通過相分離紙過濾。真空蒸發溶液，用乙醚研磨殘留物。由此得到7-芐氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(87.8g)；NMR光譜(CDCl3)4.09(s，3H)，5.34(s，2H)，7.42(m，12H)，7.63(s，1H)。
將如此獲得的物質的一部分(36.95g)和三氟乙酸(420ml)的混合物加熱至回流3小時。冷卻反應混合物并真空蒸發。在水中機械攪拌殘留物，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化，攪拌過夜。傾去水，將殘留的固體懸浮于丙酮中。攪拌后，過濾收集白色固體，用丙酮洗滌并干燥，得到7-羥基-6-甲氧基4-苯氧基喹唑啉(26.61g)；NMR光譜(DMSOd6)3.97(s，3H)，7.22(s，1H)，7.3(m，3H)，7.47(t，2H)，7.56(s，1H)，8.47(s，1H)，10.7(s，1H)。
將7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(25.27g)、3-嗎啉基丙基氯(18.48g)、碳酸鉀(39.1g)和DMF(750ml)的混合物攪拌并加熱至90℃3小時。將混合物冷卻至室溫并過濾。蒸發濾液，殘留物用乙酸乙酯研磨，由此得到6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基-4-苯氧基喹唑啉(31.4g)；NMR光譜(DMSOd6)1.97(m，2H)，2.39(t，4H)，2.47(t，2H)，3.58(t，4H)，3.95(s，3H)，4.23(t，2H)，7.31(m，3H)，7.36(s，1H)，7.49(t，2H)，7.55(s，1H)，8.52(s，1H)。
將如此獲得的物質和6N鹽酸水溶液(800ml)的混合物攪拌并加熱至回流1.5小時。傾出反應混合物并濃縮至250ml。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化混合物至pH為9，用二氯甲烷萃取(4×400ml)。合并的萃取物通過相分離紙過濾并蒸發濾液。用乙酸乙酯研磨產生的固體，得到6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(23.9g)；NMR光譜(DMSOd6)1.91(m，2H)，2.34(t，4H)，2.42(t，2H)，3.56(t，4H)，3.85(s，3H)，4.12(t，2H)，7.11(s，1H)，7.42(s，1H)，7.96(s，1H)，12.01(s，1H)。
將如此得到的物質、亞硫酰氯(210ml)和DMF(1.8ml)的混合物加熱至回流1.5小時。真空蒸發除去亞硫酰氯，殘留物與甲苯共沸三次。將殘留物溶于水中，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化至pH為8。用二氯甲烷萃取(4×400ml)水層。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，經硫酸鎂干燥。過濾并蒸發溶液，得到的固體，用乙酸乙酯研磨后，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(17.39g)；NMR光譜(CDCl3)2.1-2.16(m，2H)，2.48(br s，4H)，2.57(t，2H)，3.73(t，4H)，4.05(s，3H)，4.29(t，2H)，7.36(s，1H)，7.39(s，1H)，8.86(s，1H)。
采用下面的方法得到用作試劑的3-嗎啉基丙基氯將嗎啉(52.2ml)、1-溴-3-氯丙烷(30ml)和甲苯(180ml)的混合物加熱至70℃3小時。過濾去除固體，真空蒸發濾液。從又沉淀的固體中傾出產生的油狀物，真空蒸餾純化油狀物，得到3-嗎啉基丙基氯(37.91g)；NMR光譜(DMSOd6)1.85(m，2H)，2.3(t，4H)，2.38(t，2H)，3.53(t，4H)，3.65(t，2H)。
根據下面的方法制備用作原料的2，3-亞甲二氧基苯胺將2，3-二羥基苯甲酸(5g)、甲醇(50ml)和濃硫酸(10滴)的混合物攪拌并加熱至60℃24小時。蒸發混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機溶液，經硫酸鎂干燥并蒸發，得到2，3-二羥基苯甲酸甲酯(2.19g)；NMR光譜(CDCl3)3.95(s，3H)，5.7(s，1H)，6.8(t，1H)，7.15(d，H)，7.35(d，H)。
重復前述反應，然后于室溫下，將2，3-二羥基苯甲酸甲酯(2.8g)、氟化鉀(4.8g)和DMF(45ml)的混合物攪拌30分鐘。加入二溴甲烷(1.28ml)，將混合物加熱至120℃3小時。將該混合物冷卻至室溫，然后傾至水中，用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經柱層析純化，用9∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混和液作為洗脫劑。由此得到2，3-亞甲二氧基苯甲酸甲酯(2.3g)，為固體。NMR光譜(CDCl3)3.95(s，3H)，6.1(s，2H)，6.85(t，1H)，7.0(d，1H)，7.45(d，1H)。
于室溫下，將如此得到的物質、2N氫氧化鉀水溶液(15.5ml)和甲醇(40ml)的混合物攪拌2小時。濃縮溶液至約原體積的四分之一，在冰浴上冷卻。加入2N鹽酸水溶液酸化混合物至pH為3.5。過濾收集產生的沉淀，依次用水和乙醚洗滌。由此得到2，3-亞甲二氧基苯甲酸(1.87g)；NMR光譜(DMSOd6)6.1(s，1H)，6.9(t，1H)，7.15(d，1H)，7.3(d，1H)，13.0(br s，1H)。
如此獲得的物質懸浮于無水二氧雜環己烷(30ml)和無水二苯基磷酰基疊氮化物(2.45ml)中，加入三乙胺(1.6ml)和叔-丁醇(9ml)。將混合物加熱至回流5小時。使混合物冷卻至室溫，蒸發濃縮，用乙酸乙酯稀釋。依次用5％檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，殘留物經柱層析純化，用19∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混和液作為洗脫劑。由此得到叔-丁基2，3-亞甲二氧基苯基氨基甲酸酯(1.98g)，為固體。NMR光譜(CDCl3)1.55(s，9H)，5.95(s，2H)，6.4(br s，1H)，6.55(d，1H)，6.8(t，1H)，7.45(d，1H)。
將5N鹽酸水溶液(30ml)加至2，3-亞甲二氧基苯基氨基甲酸叔-丁基酯(1.9g)的乙醇(38ml)溶液中，于室溫下，將反應混合物攪拌20小時。蒸發乙醇，用乙醚洗滌殘留的水相，加入固體氫氧化鉀中和至pH為7。過濾產生的混合物，用乙醚萃取水相。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。由此得到2，3-亞甲二氧基苯胺(1.0g)，為油狀物；NMR光譜(CDCl3)3.0(br s，2H)，5.9(s，2H)，6.3(m，2H)，7.25(t，1H)。
實施例2采用與實施例1所述類似的方法，使適當的4-氯喹唑啉與適當的2，3-亞甲二氧基苯胺反應，得到表I中所示的化合物。除另有指明外，表I中所示的化合物均為二鹽酸鹽。
表I
注釋[1]該產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3COOD)2.35(m，2H)，3.45(t，2H)，3.75(br s，4H)，3.85(br s，4H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+487。
根據下面的方法制備用作原料的4-氯-7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]6-甲氧基喹唑啉將7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(20.3g)、亞硫酰氯(440ml)和DMF(1.75ml)的混合物加熱至回流4小時。真空蒸發亞硫酰氯，使殘留物與甲苯共沸三次，得到7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
將如此獲得的7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉、碳酸鉀(50g)和4-氯-2-氟苯酚(8.8ml)和DMF(500ml)的混合物攪拌并加熱至100℃5小時。冷卻混合物至室溫，將其傾至水(2L)中，于室溫下攪拌數分鐘。分離得到的固體，用水洗滌。將固體溶于二氯甲烷中，過濾溶液并用脫色活性炭處理。過濾并蒸發產生的溶液，得到固體，用乙醚研磨，由此得到7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(23.2g)；NMR光譜(DMSOd6)3.98(s，3H)，5.34(s，2H)，7.42(m，9H)，7.69(m，1H)，8.55(s，1H)。
將如此獲得的物質和三氟乙酸(15ml)的混合物加熱至回流3小時。冷卻反應混合物，加入甲苯，蒸發混合物。用乙醚和丙酮依次研磨殘留物。分離得到的沉淀并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉三氟乙酸鹽(21.8g)，不經進一步純化使用。
3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙-1-醇(4.2g)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(11.7g)依次加至4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(5.0g)、三丁基膦(11.1ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物中。于室溫下，將產生的混合物攪拌過夜，用乙醚(300ml)稀釋混合物，過濾除去沉淀蒸發濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作為洗脫劑。用乙酸乙酯研磨如此獲得的物質并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]6-甲氧基喹唑啉(5.4g)；NMR光譜(DMSOd6)1.86(m，2H)，2.65(t，2H)，2.92(m，4H)，3.08(m，4H)，3.97(s，3H)，4.26(t，2H)，7.4(m，1H)，7.42(s，1H)，7.56(m，2H)，7.68(m，1H)，8.54(s，1H)。
將如此獲得的物質的一部分(3.5g)和2N鹽酸水溶液(56ml)的混合物攪拌并加熱至95℃2小時。冷卻反應混合物至室溫，用固體碳酸氫鈉處理，得到稠的膏狀物，用水稀釋并過濾。將固體轉移至燒瓶中，與甲苯共沸兩次，得到干燥固體。該固體經硅膠柱層析純化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作為洗脫劑。由此得到7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.26g)，為白色固體；質譜M+H+368。
重復前述反應后，將7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.2g)、亞硫酰氯(45ml)和DMF(0.1ml)的混合物加熱至回流、2.5小時。用甲苯稀釋殘留物并真空蒸發。將殘留物溶于水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化至pH為8。用二氯甲烷萃取混合物，用水和鹽水依次洗滌有機層。通過相分離紙過濾有機溶液并蒸發，得到橙色固體，經硅膠柱層析純化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作為洗脫劑。得到的固體用乙醚研磨并干燥后，得到4-氯-7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(2.27g)；質譜M+H+386。
根據下面的方法制備用作中間體的3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙-1-醇將3-氨基丙-1-醇(0.65ml)和二乙烯基砜(1g)的混合物加熱至110℃45分鐘。將混合物冷卻至室溫，經硅膠柱層析純化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作為洗脫劑。由此得到3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙-1-醇(0.8g)；NMR光譜(CDCl3)1.7-1.8(m，2H)，2.73(t，2H)，3.06(br s，8H)，3.25(s，1H)，3.78(t，2H)；質譜M+H+194。所述產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3COOD)1.8(m，2H)，2.05(m，2H)，2.3(m，2H)，3.05(m，2H)，3.35(t，2H)，3.6(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+423。
根據下面的方法制備用作原料的4-氯-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉將4-羥基-3-甲氧基苯甲酸(8.4g)、3-(吡咯烷-1-基)丙基氯(J.Amer.Chem.Soc.，1955，77，2272；14.75g)、碳酸鉀(13.8g)、碘化鉀(1.66g)和DMF(150ml)的混合物攪拌并加熱至100℃3小時。冷卻混合物至室溫、過濾并蒸發濾液。將殘留物溶于乙醇(75ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(75ml)，將混合物加熱至90℃2小時。蒸發濃縮混合物，加入濃鹽酸水溶液酸化。將產生的混合物用乙醚洗滌，然后經Diaion(Mitsubishi的商標)HP20SS樹脂柱層析純化，用水、然后用甲醇(0-25％)的稀鹽酸溶液(pH2.2)梯度洗脫。蒸發去除甲醇，冷凍干燥水性殘留物，得到3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(12.2g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.2(m，2H)，3.15(t，2H)，3.3(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，3.82(s，3H)，4.05(d，2H)，4.15(t，2H)，7.07(d，1H)，7.48(s，1H)，7.59(d，1H)。
將如此獲得的物質溶于三氟乙酸(40ml)中并將其冷卻至0℃。緩慢加入發煙硝酸(2.4ml)。去除冷卻浴，于室溫下攪拌反應混合物1小時。蒸發混合物，向殘留物中加入冰和水的混合物。蒸發混合物。將固體殘留物溶于稀鹽酸(pH2.2)中，經Diaion HP20SS樹脂柱層析純化，采用甲醇(0-50％)的水混和液梯度洗脫。蒸發濃縮流分得到沉淀，收集該沉淀并經五氧化二磷在真空下干燥。由此獲得5-甲氧基-2-硝基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(12.1g，90％)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.8-1.9(m，2H，2.0-2.1(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.3(t，2H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，7.35(s，1H)，7.62(s，1H)。
將如此得到的物質的一部分(9.63g)、亞硫酰氯(20ml)和DMF(0.05ml)的混合物加熱至45℃1.5小時。加入甲苯(x2)蒸發去除過量的亞硫酰氯。將產生的固體懸浮于THF(250ml)和二氯甲烷(100ml)中，向混合物中鼓入氨30分鐘。于室溫下，將產生的混合物再攪拌1.5小時。蒸發去除揮發物，將殘留物溶于水中，經Diaion HP20SS樹脂柱層析純化，用甲醇(0-5％)的水混和液洗脫。從含有產物的組分中蒸發去除溶劑。將殘留物溶于盡可能少量的甲醇中，用乙醚稀釋溶液。過濾收集產生的沉淀，用乙醚洗滌，真空干燥，得到5-甲氧基-2-硝基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酰胺(7.23g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.85-1.95(m，2H)，2-2.1(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.31(t，2H)，3.62(t，2H)，3.93(s，3H)，4.2(t，2H)，7.16(s，1H)，7.6(s，1H)。
將如此得到的物質的一部分(1.5g)、濃鹽酸水溶液(5ml)和甲醇(20ml)的混合物加熱至50℃，得到溶液。逐份加入鐵粉(1.3g)，將反應混合物加熱至回流1小時。冷卻混合物至室溫。通過硅藻土過濾除去不溶性物質，蒸發濾液。殘留物經Diaion HP20SS樹脂柱層析純化，用水和稀鹽酸水溶液(pH2)依次洗脫。蒸發濃縮含有產物的組分，過濾收集產生的沉淀，在真空下經五氧化二磷干燥。由此獲得2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(1.44g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.9(br s，2H)，2.05(br s，2H)，2.2(br s，2H)，3.05(br s，2H)，3.3(t，2H)，3.61(br s，2H)，3.8(s，3H)，4.11(t，2H)，7.05(s，1H)，7.53(s，1H)。
重復前述反應，將2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(5.92g)、Gold氏試劑(3.5g)和二氧雜環己烷(50ml)的混合物加熱至回流5小時。加入乙酸(0.7ml)和乙酸鈉(1.33g)，再將反應混合物加熱至回流5小時。冷卻混合物至室溫并蒸發。將殘留物溶于水，加入2N氫氧化鈉水溶液調節pH為8，經Diaion HP20SS樹脂柱層析純化，用甲醇(0-50％)的水混和液梯度洗脫。蒸發濃縮含有產物的組分，然后冷凍干燥，得到6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.55g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，3.05(m，2H)，3.34(t，2H)，3.6-3.7(brs，2H)，3.94(s，3H)，4.27(t，2H)，7.31(s，1H)，7.55(s，1H)，9.02(s，1H)。
將如此得到的物質的一部分(1.7g)、亞硫酰氯(25ml)和DMF(0.2ml)的混合物于回流下加熱3小時。與甲苯(x2)共沸去除過量的亞硫酰氯。將殘留物懸浮于乙醚中，用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥有機相，蒸發后得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(1.94g)；NMR光譜(CDCl3)1.8(br s，4H)，2.17(m，2H)，2.6(br s，4H)，2.7(t，2H)，4.05(s，3H)，4.3(t，2H)，7.35(s，1H)，7.38(s，1H)，8.86(s，1H)。所述產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3COOD)2.35(m，2H)，2.9(s，3H)，3.3-4.0(br s，10H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.35(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+452。
根據下面的方法制備用作原料的4-氯-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉將3-溴丙醇(20ml)、N-甲基哌嗪(29ml)、碳酸鉀(83g)和乙醇(200ml)的混合物攪拌并加熱至回流20小時。冷卻混合物至室溫，并過濾。蒸發濾液，用乙醚研磨殘留物。過濾產生的混合物，蒸發濾液。于約60-70℃、約0.2mmHg下蒸餾純化殘留物，得到1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(17g)；NMR光譜(CDCl3)1.72(m，2H)，2.3(s，3H)，2.2-2.8(m，8H)，2.6(t，2H)，3.8(t，2H)，5.3(br s，1H)。
將4-甲苯磺酰氯(3.2g)加至攪拌的1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(2.4g)，三乙胺(4.6ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中，于室溫下，攪拌得到的混合物2小時。依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌溶液，通過相分離紙過濾。蒸發有機濾液，得到3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基4-甲苯磺酸酯，為油狀物，放置后結晶(3.7g)；質譜M+H+313。
于90℃，將4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉的三氟乙酸鹽(3.2g)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基4-甲苯磺酸酯(3.0g)、碳酸鉀(6.1g)和DMF(60ml)的混合物攪拌5小時。將產生的混合物冷卻至室溫，傾至水(700ml)中，用乙酸乙酯萃取(5次)，用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌合并的萃取物。經硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用100∶8∶1的二氯甲烷、甲醇和濃氫氧化銨溶液(0.88g/ml)混和液作為洗脫劑。用乙醚研磨得到的物質。由此獲得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(1.64g)；NMR光譜(DMSOd6)1.95(m，2H)，2.14(s，3H)，2.35(m，8H)，2.44(t，2H)，3.96(s，3H)，4.22(t，2H)，7.38(s，1H)，7.4(m，1H)，7.54(m，2H)，7.68(m，1H)，8.55(s，1H)。
重復前述反應，將4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(2.6g)和2N鹽酸水溶液(45ml)的混合物攪拌并加熱至95℃2小時。冷卻混合物至室溫，加入固體碳酸氫鈉堿化。蒸發混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，用50∶8∶1的二氯甲烷、甲醇和濃氫氧化銨溶液(0.88g/ml)混和液作為洗脫劑。由此獲得6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.8g，)；質譜M+H+333。
重復前述反應，將6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.15g)、亞硫酰氯(25ml)和DMF(0.18ml)的混合物攪拌并加熱至回流2小時。真空蒸發亞硫酰氯，殘留物與甲苯共沸兩次，將殘留物溶于水中，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(4次)。依次用水和鹽水洗滌合并的萃取物，通過相分離紙過濾。真空蒸發濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，用100∶8∶1的二氯甲烷、甲醇和濃氫氧化銨溶液(0.88g/ml)混和液作為洗脫劑。用丙酮研磨得到的固體，過濾并干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(1.2g)；質譜M+H+351。所述產物具有下列鑒定數據MR光譜(DMSOd6和CF3COOD)1.4(m，1H)，1.7-1.9(m，5H)，2.35(m，2H)，2.95(m，2H)，3.25(m，2H)，3.55(m，2H)，4.05(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+437。
根據下面的方法制備用作原料的4-氯-7-(3-哌啶基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉在20分鐘內，將氫化鈉(60％礦物油懸浮液，1.44g)逐份加至7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國際專利申請WO 97/22596，實施例1；8.46g)的DMF(70ml)溶液中。于室溫下攪拌1.5小時。滴加新戊酸氯甲酯(5.65g)，于室溫下攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯(100ml)稀釋混合物，將其傾至冰和含有2N鹽酸水溶液(4ml)的混合物(400ml)中。分離有機層，用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的萃取物，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物用乙醚和石油醚的混合物研磨(b.p.60-80℃)，收集得到的固體并真空干燥。由此獲得7-芐氧基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(10g)；NMR光譜(DMSOd6)1.11(s，9H)，3.89(s，3H)，5.3(s，2H)，5.9(s，2H)，7.27(s，1H)，7.35(m，1H)，7.47(t，2H)，7.49(d，2H)，7.51(s，1H)，8.34(s，1H)。
將如此得到的物質的一部分(7g)、10％披鈀炭催化劑(0.7g)、DMF(50ml)、甲醇(50ml)、乙酸(0.7ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物在氫氣環境中攪拌40分鐘。過濾除去催化劑，蒸發溶劑。用乙醚研磨殘留物，收集得到的固體并真空干燥。由此獲得7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.36g)；NMR光譜(DMSOd6)1.1(s，9H)，3.89(s，3H)，5.89(s，2H)，7.0(s，1H)，7.48(s，1H)，8.5(s，1H)。
將偶氮二羧酸二乙酯(3.9ml)滴加至攪拌的7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5g)、3-溴丙醇(2.21ml)、三苯基膦(6.42g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中，將其于室溫下攪拌2小時。蒸發混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混和液作為洗脫劑，由此得到7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6g)；NMR光譜(DMSOd6)1.12(s，9H)，2.32(t，2H)，3.7(t，2H)，3.9(s，3H)，4.25(t，2H)，5.9(s，2H)，7.2(s，1H)，7.61(s，1H)，8.36(s，1H)。
將如此獲得的物質的一部分(2.89g)和哌啶(10ml)的混合物攪拌并加熱至100℃1小時。蒸發混合物，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的氯化銨水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。由此獲得6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.4g)；NMR光譜(DMSOd6)1.15(s，9H)，1.35-1.5(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，1.8-1.9(d，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.95(t，2H)，3.25(t，2H)，3.55(d，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，5.94(s，2H)，7.24(s，1H)，7.56(s，1H)，8.36(s，1H)。
于室溫下，將如此獲得的物質和7N氨的甲醇溶液(50ml)的混合物攪拌16小時。蒸發混合物，殘留物用乙醚研磨，分離得到的固體，用乙醚和1∶1乙醚與二氯甲烷的混和液洗滌并真空干燥。由此獲得6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.65g)；NMR光譜(DMSOd6)1.3-1.4(m，2H)，1.4-1.55(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.35(brs，4H)，2.4(t，2H)，3.9(s，3H)，4.15(t，2H)，7.11(s，1H)，7.44(s，1H)，7.9(s，1H)。
將如此得到的物質、硫酰氯(15ml)和DMF(1.5ml)的混合物加熱至回流3小時。蒸發混合物。加入甲苯，再次蒸發混合物。使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間(加入6N氫氧化鈉水溶液調節pH為10)。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發由此得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉(1.2g)；NMR光譜(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.9-2.05(m，2H)，2.4(brs，4H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.29(t，2H)，7.41(s，1H)，7.46(s，1H)，8.9(s，1H)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3COOD)1.6(m，2H)，2.05(m，2H)，2.15(m，1H)，2.75(s，3H)，3.05(m，2H)，3.5(m，2H)，4.0(s，3H)，4.15(d，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+M+423。
根據下面的方法制備用作原料的4-氯-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉將二碳酸二叔丁酯(41.7g)的乙酸乙酯溶液(75ml)滴加至攪拌的哌啶-4-甲酸乙酯(30g)的乙酸乙酯溶液(150ml)中，該溶液已經被在冰浴上冷卻至0-5℃。于室溫下，將產生的混合物攪拌48小時。將混合物傾至水(300ml)中。分離有機層，依次用水(200ml)、0.1N鹽酸水溶液(200ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯(48g)；NMR光譜(CDCl3)1.25(t，3H)，1.45(s，9H)，1.55-1.7(m，2H)，1.8-2.0(d，2H)，2.35-2.5(m，1H)，2.7-2.95(t，2H)，3.9-4.1(brs，2H)，4.15(q，2H)。
將如此獲得的物質的THF(180ml)溶液在0℃冷卻，滴加氫化鋰鋁(1M的THF溶液；133ml)。于0℃攪拌混合物2小時。依次加入水(30ml)和2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，攪拌混合物15分鐘。通過硅藻土過濾產生的混合物，用乙酸乙酯洗滌固體。依次用水和鹽水洗滌濾液，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-羥基甲基哌啶(36.3g)；NMR光譜(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)，1.35-1.55(m，10H)，1.6-1.8(m，2H)，2.6-2.8(t，2H)，3.4-3.6(t，2H)，4.0-4.2(br s，2H)。
將1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(42.4g)加至N-叔-丁氧基羰基-4-羥基甲基哌啶(52.5g)的叔-丁基甲基醚溶液(525ml)中，于室溫下，攪拌混合物15分鐘。然后將混合物在冰浴上冷卻至5℃。用2小時滴加4-甲苯磺酰氯(62.8g)的叔-丁基甲基醚溶液(525ml)，同時將溫度保持在約0℃。使產生的混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。加入石油醚(b.p.60-80℃，1L)，過濾去除沉淀。蒸發濾液得到固體殘留物，將其溶于乙醚中。依次用0.5N鹽酸水溶液、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機溶液，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶(76.7g)；NMR光譜(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)，1.45(s，9H)，1.65(d，2H)，1.75-1.9(m，2H)，2.45(s，3H)，2.55-2.75(m，2H)，3.85(d，1H)，4.0-4.2(br s，2H)，7.35(d，2H)，7.8(d，2H)。
將如此獲得的物質的一部分(40g)加至4-羥基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(19.6g)和碳酸鉀(28g)的DMF懸浮液(200ml)中，攪拌產生的混合物并加熱至95℃2.5小時。冷卻混合物至室溫，使其分配于水和乙酸乙酯與乙醚的混合物之間。依次用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。使產生的油狀物從石油醚(b.p.60-80℃)中重結晶，于5℃放置懸浮液過夜。過濾收集產生的固體，用石油醚洗滌并真空干燥。由此獲得4-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(35g)，m.p.81-83℃；NMR光譜(CDCl3)1.2-1.35(m，2H)，1.4(t，3H)，1.48(s，9H)，1.8-1.9(d，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.75(t，2H)，3.9(d，2H)，3.95(s，3H)，4.05-4.25(br s，2H)，4.35(q，2H)，6.85(d，1H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)。
如此獲得的物質溶于甲酸(35ml)中，加入甲醛(12M，37％的水溶液，35ml)，將混合物攪拌并加熱至95℃3小時。蒸發產生的混合物。將殘留物溶于二氯甲烷中，加入氯化氫(3M的乙醚溶液；40ml)。用乙醚稀釋混合物，并研磨混合物至形成固體。收集固體，用乙醚洗滌并于50℃、真空下干燥過夜，由此得到3-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g)；NMR光譜(DMSOd6)1.29(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.95(d，2H)，2.0-2.15(br s，1H)，2.72(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.35-3.5(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.9-4.05(br s，2H)，4.3(q，2H)，7.1(d，1H)，7.48(s，1H)，7.6(d，1H)。
將如此獲得的物質溶于二氯甲烷(75ml)中，在冰浴上將溶液冷卻至0-5℃。加入三氟乙酸(37.5ml)，隨后用15分鐘滴加發煙硝酸(24M；7.42ml)的二氯甲烷溶液(15ml)。使產生的溶液溫熱至室溫并攪拌2小時。蒸發揮發性物質。將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中，在冰浴上將溶液冷卻至0-5℃。加入乙醚，收集產生的沉淀，并于50℃、真空下干燥。將固體溶于二氯甲烷(500ml)中，加入氯化氫(3M的乙醚溶液；30ml)，隨后加入乙醚(500ml)。收集得到的固體并于50℃、真空下干燥，由此得到5-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(28.4g)；NMR光譜(DMSOd6)1.3(t，3H)，1.45-1.65(m，2H)，1.75-2.1(m，3H)，2.75(s，3H)，2.9-3.05(m，2H)，3.4-3.5(d，2H)，3.95(s，3H)，4.05(d，2H)，4.3(q，2H)，7.32(s，1H)，7.66(s，1H)。
將如此得到的物質的一部分(3.89g)、10％活性炭鈀(50％wet，0.389g)和甲醇(80ml)的混合物于1.8個氫氣壓力下攪拌至停止吸收氫氣。過濾混合物，蒸發濾液.將殘留物溶于水(30ml)中，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化至pH為10。用1∶1的乙酸乙酯和乙醚混和液稀釋混合物，分離有機層。再用1∶1的乙酸乙酯和乙醚混和液萃取水層，合并有機萃取物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物用石油醚(b.p.60-80℃)和乙醚的混合物研磨。分離如此產生的固體，用石油醚洗滌并于60℃、真空下干燥，由此得到2-氨基-5-甲氧基4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(2.58g)，m.p.111-112℃；NMR光譜(CDCl3)1.35(t，3H)，1.4-1.5(m，2H)，1.85(m，3H)，1.95(t，2H)，2.29(s，3H)，2.9(d，2H)，3.8(s，3H)，3.85(d，2H)，4.3(q，2H)，5.55(br s，2H)，6.13(s，1H)，7.33(s，1H)。
于115℃，將2-氨基-5-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(16.1g)、甲脒乙酸鹽(5.2g)和2-甲氧基乙醇(160ml)的混合物攪拌并加熱2小時。在4小時內，每30分鐘逐份加入甲脒乙酸鹽(10.4g)，在最后一次加入后繼續加熱30分鐘。蒸發產生的混合物。在二氯甲烷(50ml)和乙醇(100ml)的混和液中攪拌固體殘留物。過濾收集沉淀，濃縮濾液至終體積為100ml。冷卻產生的懸浮液至5℃。收集產生的固體，用冷乙醇和乙醚洗滌，并于60℃、真空下干燥，由此得到6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(12.7g)；NMR光譜(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)，1.75(d，2H)，1.9(t，1H)，1.9(s，3H)，2.16(s，2H)，2.8(d，2H)，3.9(s，3H)，4.0(d，2H)，7.11(s，1H)，7.44(s，1H)，7.97(s，1H)。
將如此得到的物質的一部分(2.8g)、亞硫酰氯(28ml)和DMF(0.28ml)混合物加熱至回流1小時。蒸發混合物，用乙醚研磨沉淀。分離得到的固體，用乙醚洗滌。然后將固體溶于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液。依次用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(2.9g)；NMR光譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)，1.75-1.9(m，4H)，2.0(t，1H)，2.25(s，3H)，2.85(d，2H)，4.02(s，3H)，4.12(d，2H)，7.41(s，1H)，7.46(s，1H)，8.9(s，1H)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3COOD)2.9(s，3H)，3.5-3.95(br s，14H)，4.05(s，3H)，4.4(br s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+482。
根據下面的方法制備用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉將偶氮二羧酸二異丙酯(5.78ml)滴加至攪拌的7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-一氫喹唑啉-4-酮(6.0g)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(2.5ml)、三苯基膦(7.7g)和二氯甲烷(150ml)的混和液中，于室溫下，將反應混合物攪拌小時。蒸發溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，采用4∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混和液作為洗脫劑，由此得到7-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基)3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6.32g)；NMR光譜(DMSOd6)1.15(s，9H)，3.8(m，4H)，3.85(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(m，2H)，5.9(s，2H)，7.25(s，1H)，7.5(s，1H)，8.4(s，1H)，質譜M+H+413。
將如此得到的物質的一部分(4.0g)和N-甲基哌嗪(60ml)的混合物攪拌并加熱至80℃5小時。蒸發混合物，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的氯化銨水溶液之間。經硫酸鎂干燥有機相并蒸發，由此得到6-甲氧基-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(3.91g)；質譜M+H+477。
于室溫下，將如此得到的物質、2N氫氧化鈉水溶液(7.95ml)和甲醇(20ml)的混合物攪拌2小時。加入2N鹽酸水溶液調節溶液至pH為10。蒸發混合物，殘留物用二氯甲烷研磨。過濾產生的混合物并蒸發濾液。用乙醚和甲醇混和液研磨殘留物，由此得到6-甲氧基-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.24g)；質譜M+H+363。
將如此得到的物質、亞硫酰氯(22ml)和DMF(0.2ml)的混合物攪拌并加熱至80℃1.5小時。蒸發混合物，加入甲苯，再次蒸發混合物。向殘留物中加入二氯甲烷和水，將產生的混合物冷卻至0℃，隨后加入固體碳酸氫鈉和2N氫氧化鈉水溶液調節pH為12。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。產生的黃色固體用戊烷和乙醚的混合物研磨，由此得到4-氯-6-甲氧基-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉(1.19g)；NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2-2.45(br s，8H)，2.5(t，2H)，3.6(t，2H)，3.85(t，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，7.45(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H)，質譜M+H+381。用作原料的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉在歐洲專利申請號0566226(實施例1)中述及。獲得的產物為一鹽酸鹽，并具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6)4.0(s，6H)，6.05(s，2H)，6.95(m，3H)，7.35(s，1H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)；質譜M+H+326。用異丙醇代替戊-2-醇作為反應溶劑，并將反應混合物加熱至80℃30分鐘。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)4.0(s，3H)，5.35(s，2H)，6.1(s，2H)，6.95(m，3H)，7.45(m，4H)，7.55(d，2H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+402。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.55(d，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M-H-455和457。
根據下面的方法制備用作原料的6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺用1.7小時，將硫酰氯(72.5ml)滴加至攪拌的苯并間二氧雜環戊烯(100g)，三氯化鋁(0.43g)和二苯硫(0.55ml)的混合物中。一旦反應開始并產生二氧化硫，則在水浴上將反應混合物冷卻至約22℃。加入完成后，于室溫下將反應混合物攪拌45分鐘。真空對反應混合物進行脫氣并過濾，于Vigreux蒸餾柱中、大氣壓下蒸餾濾液。由此得到5-氯1，3-苯并間二氧雜環戊烯；b.p.185-187℃；NMR光譜(CDCl3)6.0(s，2H)；6.7(d，1H)；6.75-6.9(m，2H)。
將二異丙基胺e(4.92ml)和THF(100ml)的混合物冷卻至-78℃，滴加n-丁基鋰(2.5M的己烷溶液，14ml)。于-78℃攪拌該混合物15分鐘。滴加5-氯-1，3-苯并間二氧雜環戊烯(3.73ml)，于-78℃攪拌該反應混合物30分鐘。向反應混合物鼓入干燥的二氧化碳氣體30分鐘。使產生的反應混合物溫熱至室溫，再攪拌1小時。加入水，蒸發有機溶劑。加入2N鹽酸水溶液調節殘留物的pH為2。分離產生的固體，依次用水和乙醚洗滌。由此得到5-氯-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-甲酸(5.4g)；NMR光譜(DMSOd6)6.15(s，2H)，7.0(m，2H)，13.7(br s，1H)。
將如此獲得的物質的一部分(1g)溶于1，4-二氧雜環己烷(15ml)和無水叔-丁醇(4ml)中，依次加入二苯基磷酰基疊氮化物(1.12ml)和三乙胺(0.73ml)。將產生的混合物攪拌并加熱至100℃4小時。蒸發混合物，使殘留物分配于乙酸乙酯和5％檸檬酸水溶液之間。依次用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用9∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混和液作為洗脫劑，由此得到5-氯-1，3-苯并二氧雜環戊烯-4-基氨基甲酸叔丁基酯(1.1g)；NMR光譜(DMSOd6)1.45(s，9H)，6.1(s，2H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，8.75(s，1H)。
于室溫下，將如此得到的物質(1.1g)、三氟乙酸(6ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物攪拌3小時。蒸發溶劑，使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺(0.642g)；NMR光譜(DMSOd6)5.15(s，2H)，6.0(s，2H)，6.25(d，1H)，6.75(d，1H)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+473和475。所述反應經硅膠柱層析純化，采用4∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作為洗脫劑，將如此獲得的物質溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中。加入6M氯化氫的乙醚溶液。分離如此得到的二鹽酸鹽并干燥，得到下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.65(m，2H)，2.9(s，3H)，3.35-3.55(br m，6H)，3.7-3.9(br m，4H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+486和488。所述反應經硅膠柱層析純化，采用9∶8∶2的二氯甲烷、甲醇和飽和的甲醇制氨溶液作為洗脫劑。將如此獲得的物質溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，加入6M氯化氫的乙醚溶液。分離如此得到的二鹽酸鹽，得到下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和K2CO3)1.55(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，1H)，2.5(m，5H)，3.15(m，2H)，3.95(s，3H)，4.05(m，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.9(s，1H)，8.35(d，1H)，9.55(s，1H)；質譜M-H-455和457。采用下列的標準反應方法的變通方法將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3g)、5-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺(1.88g)、6M氯化氫的異丙醇(0.166ml)和異丙醇(60ml)的混合物攪拌并加熱至80℃3小時。將反應混合物冷卻至室溫，分離固體，用異丙醇和乙醚洗滌，由此得到為二鹽酸鹽的所需產物(4.18g)；NMR光譜(DMSOd6)4.0(s，3H)，5.35(s，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(m，4H)，7.55(d，2H)，8.25(s，1H)，8.8(s，1H)。所述反應產物經硅膠柱層析純化，采用極性增加的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液作為洗脫劑。得到為游離堿的產物，具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(t，2H)，3.55(d，2H)，3.7(t，2H)，4.0(s，3H)，4.05(m，2H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+517和519。
采用與上述注釋[9]中所述的制備6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺類似的方法，由5-溴-1，3-苯并間二氧雜環戊烯(Aldrich Chemical Company)制備用作原料的6-溴-2，3-亞甲二氧基苯胺。由此依次獲得下列物質5-溴-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-甲酸；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)6.15(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)；質譜[M-H]-243；5-溴-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基氨基甲酸叔丁基酯；NMR光譜(DMSOd6)1.45(s，9H)，6.1(s，2H)，6.80(d，1H)，7.1(d，1H)，8.70(s，1H)；和6-溴-2，3-亞甲二氧基苯胺；NMR光譜(DMSOd6)5.05(s，2H)，6.0(s，2H)，6.25(d，1H)，6.9(d，1H)；質譜M+H+216和218。所述反應產物經硅膠柱層析純化，采用極性增加的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液作為洗脫劑。得到為游離堿的產物，具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.35(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+510和512；元素分析實測值C，47.44；H，4.24；N，7.92；C20H20BrN3O6S計算值C，47.07；H，3.95；N，8.23％。
用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹唑啉在國際專利申請WO 00/47212(實施例50)中述及。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.55(m，2H)，3.75(s，3H)，3.8(m，2H)，4.0(br s，5H)，4.35(m，2H)，6.05(s，2H)，6.55(s，1H)，6.75(s，1H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+469；元素分析實測值C，51.59；H，6.01；N，9.46；C24H28N4O62.1HC1 0.8H2O計算值C，51.52；H，5.71；N，10.01％。
采用與注釋[9]所述制備6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺類似的方法，由4-溴-6-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯(J.Org.Chem.，1985，50，5077)制備用作原料的5-甲氧基-2，3-亞甲二氧基苯胺。如此依次得到下列物質6-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-羧酸；NMR光譜(DMSOd6)3.75(s，3H)，6.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.85(s，1H)，13.0(br s，1H)；6-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基氨基甲酸叔丁基酯；NMR光譜(DMSOd6)1.45(s，9H)，3.7(s，3H)，5.95(s，2H)，6.4(s，1H)，6.55(br s，1H)，8.85(br s，1H)；質譜M+Na+290；和5-甲氧基-2，3-亞甲二氧基苯胺；NMR光譜(DMSOd6)3.6(s，3H)，4.95(br s，2H)，5.85(s，2H)，5.9(s，1H)；質譜M+H+168。所述產物具有下列鑒定數據質譜M+H+497。
根據下面的方法制備用作原料的7-(2-乙酰氧基-3-嗎啉基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉將7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(40g)、2，3-環氧丙基溴(16.8ml)、碳酸鉀(36g)和DMF(400ml)的混合物攪拌并加熱至70℃1.5小時。將混合物傾至冰水混合物(1.5L)中，分離產生的沉淀，依次用水和乙醚洗滌并在真空下經五氧化二磷干燥，由此得到7-(2，3-環氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(46.7g)。
將如此得到的物質的一部分(8g)、嗎啉(5.8ml)和氯仿(120ml)的混合物加熱至回流16小時。蒸發混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混和液作為洗脫劑，由此得到7-(2-羥基-3-嗎啉基丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，為泡沫狀物(8.2g)；NMR光譜(CDCl3)1.2(s，9H)，2.5(m，2H)，2.6(m，2H)，2.7(m，2H)，3.5(br s，1H)，3.75(m，4H)，3.95(s，3H)，4.15(m，2H)，4.25(m，1H)，5.95(s，2H)，7.15(s，1H)，7.65(s，1H)，8.2(s，1H)。
于室溫下，將如此獲得的物質和飽和的甲醇制氨溶液的混合物攪拌24小時。蒸發混合物，用乙醚和19∶1的乙醚與二氯甲烷的混合物洗滌得到的固體，由此得到7-(2-羥基-3-嗎啉基丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6.34g)；NMR光譜(DMSOd6)2.4(m，6H)，3.55(m，4H)，3.85(s，3H)，4.0(m，2H)，4.15(m，1H)，4.95(br s，1H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，7.95(s，1H)。
于室溫下，將如此得到的物質的一部分(5.2g)、乙酸酐(20ml)和吡啶(1ml)的混合物攪拌30分鐘。將產生的混合物傾至冰水混合物中，攪拌30分鐘。然后在冰浴上冷卻混合物，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH為9。用二氯甲烷萃取混合物，用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用93∶7的二氯甲烷和甲醇混和液作為洗脫劑，由此得到為固體的7-(2-乙酰氧基-3-嗎啉基丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5g)；NMR光譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.4(m，4H)，2.6(m，2H)，3.55(m，4H)，3.85(s，3H)，4.35(m，2H)，5.25(m，1H)，7.2(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)；質譜M+H+378。
將如此得到的物質、亞硫酰氯(60ml)和DMF(0.5ml)的混合物加熱至回流1小時。蒸發混合物，加入甲苯，蒸發混合物。向殘留物中加入冰和水的混合物，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化混合物至pH為8.5。用二氯甲烷萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用97∶3的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到7-(2-乙酰氧基-3-嗎啉基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉，為泡沫狀物(4.56g)；NMR光譜(CDCl3)2.1(s，3H)，2.55(m，4H)，2.7(d，2H)，3.7(m，4H)，4.05(s，3H)，4.35(m，1H)，4.45(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(d，2H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+396和398。所述產物具有下列鑒定數據質譜M+H+481。
根據下面的方法制備用作原料的7-(2-乙酰氧基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉采用與前面關于原料制備的注釋[17]部分的第二段類似的方法，使7-(2，3-環氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與吡咯烷反應。由此得到7-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
并使如此獲得的物質進行前面關于原料制備的注釋[17]部分的第三至五段類似反應順序。由此得到7-(2-乙酰氧基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；NMR光譜(CDCl3和CD3CO2D)2.05(s，4H)，2.15(s，3H)，3.45(br s，4H)，3.65(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(d，2H)，5.65(m，1H)，7.4(s，1H)，7.55(s，1H)，8.9(s，1H)。所述產物具有下列鑒定數據質譜M+H+495。
根據下面的方法制備用作原料的7-(2-乙酰氧基-3-哌啶基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉采用與前面關于原料制備的注釋[17]部分的第二段類似的方法，使7-(2，3-環氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與哌啶反應。由此得到7-(2-羥基-3-哌啶基丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉4-酮。
并使如此獲得的物質進行前面關于原料制備的注釋[17]部分的第三至五段類似反應順序。由此得到7-(2-乙酰氧基-3-哌啶基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；NMR光譜(CDCl3和CD3CO2D)1.6(m，2H)，1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，3.2(br s，4H)，3.5(m，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，5.7(m，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H)。所述產物具有下列鑒定數據質譜M+H+535。
根據下列方法制備用作原料的7-[2-乙酰氧基-3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉采用與前面關于原料制備的注釋[17]部分的第二段類似的方法，使7-(2，3-環氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與1-氰基甲基哌嗪反應。由此得到7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基]-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
并使如此獲得的物質進行前面關于原料制備的注釋[17]部分的第三至五段類似反應順序。由此得到7-[2-乙酰氧基-3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；NMR光譜(CDCl3)2.1(s，3H)，2.65(br s，10H)，3.5(s，2H)，4.05(s，3H)，4.4(m，2H)，5.45(m，1H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+434和436。
根據下面的方法制備用作原料的1-氰基甲基哌嗪于室溫下，將1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪(5g)、2-氯乙腈(1.9ml)、碳酸鉀(4g)和DMF(20ml)的混合物攪拌16小時。加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鎂干燥有機相并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用乙醚作為洗脫劑。由此獲得1-叔-丁氧基羰基)-4-氰基甲基哌嗪，為固體(5.7g)；NMR光譜(CDCl3)1.45(s，9H)，2.5(m，4H)，3.45(m，4H)，3.55(s，2H)。
于室溫下，將如此得到的物質、三氟乙酸(20ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物攪拌4小時。蒸發混合物，加入甲苯，再次蒸發混合物。殘留物經硅膠柱層析純化，采用9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑。由此得到1-氰基甲基哌嗪三氟乙酸鹽，將其用固體碳酸氫鈉的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇混合物處理，得到游離堿(2.9g)；NMR光譜(CDCl3和DMSOd6)2.7(m，4H)，3.2(m，4H)，3.6(s，2H)，6.2(br s，1H)。所述產物具有下列鑒定數據質譜M+H+483。
根據下列方法制備用作原料的7-[2-乙酰氧基-3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉
采用與前面關于原料制備的注釋[17]部分的第二段類似的方法，使7-(2，3-環氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與N-異丙基-N-甲基胺反應。由此得到7-[2-羥基-3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
并使如此獲得的物質進行前面關于原料制備的注釋[17]部分的第三至五段類似反應順序。由此得到7-[2-乙酰氧基-3-異丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；NMR光譜(CDCl3)1.0(d，6H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.6(m，1H)，2.75(m，1H)，2.85(m，1H)，4.05(s，3H)，4.35(m，1H)，4.45(m，1H)，5.35(m，1H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，8.85(s，1H)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.3(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.8(s，3H)，3.05(m，2H)，3.5(m，2H)，3.75(s，3H)，4.05(s，3H)，4.1(m，2H)，6.05(s，2H)，6.55(s，1H)，6.7(s，1H)，7.45(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)。采用異丙醇代替戊-2-醇作為反應溶劑，并將反應混合物加熱至80℃1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫并蒸發。用1N氫氧化鈉水溶液(2ml)稀釋殘留物和二氯甲烷(5ml)的混合物，用二氯甲烷萃取。蒸發有機相，殘留物經硅膠柱層析純化，采用9∶10∶1的二氯甲烷，乙酸乙酯和飽和的甲醇制氨溶液作為洗脫劑。將如此獲得的物質溶于乙醚中，加入6M氯化氫的異丙醇溶液。分離如此得到的二鹽酸鹽并干燥，產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.4-1.5(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，2.0(d，2H)，2.75(s，3H)，2.95(m，2H)，3.45(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.38(s，1H)，8.12(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+437。
用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉在國際專利申請WO 00/47212(實施例241)中述及。將7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉用作適當的4-氯喹唑啉，用異丙醇代替戊-2-醇作為反應溶劑，加入6M氯化氫的異丙醇溶液(0.02ml)，將反應混合物加熱至80℃1小時。得到的產物為一鹽酸鹽，并具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.5-1.65(m，2H)，2.0(d，2H)，2.15-2.3(m，1H)，2.95(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，4.02(s，3H)，4.1(d，2H)，6.07(s，2H)，7.0(s，3H)，7.4(s，1H)，8.25(s，1H)，8.65(m，1H)，8.8(s，1H)，8.95(m，1H)；質譜M+H+409。
根據下面的方法制備用作原料的7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉在20分鐘內，將氫化鈉(60％礦物油懸浮液，1.44g)逐份加至7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國際專利申請WO 97/22596，實施例1；8.46g)的DMF(70ml)溶液中。于室溫下，攪拌得到的混合物1.5小時。滴加新戊酸氯甲基酯(5.65g)，于室溫下，將混合物攪拌2小時。用乙酸乙酯(100ml)稀釋混合物，并將其傾至含有2N鹽酸水溶液(4ml)的冰和水混合物(400ml)中。分離有機層，用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的萃取物，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物用乙醚和石油醚(b.p.60-80℃)的混合物研磨，收集得到的固體并真空干燥。由此獲得7-芐氧基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(10g)；NMR光譜(DMSOd6)1.11(s，9H)，3.89(s，3H)，5.3(s，2H)，5.9(s，2H)，7.27(s，1H)，7.35(m，1H)，7.47(t，2H)，7.49(d，2H)，7.51(s，1H)，8.34(s，1H)。
在氫氣壓下，將如此得到的物質的一部分(7g)、10％披鈀炭催化劑(0.7g)、DMF(50ml)、甲醇(50ml)、乙酸(0.7ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物攪拌40分鐘。過濾除去催化劑，蒸發溶劑。用乙醚研磨殘留物，收集得到的固體并真空干燥。由此獲得7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-同(4.36g)；NMR光譜(DMSOd6)1.1(s，9H)，3.89(s，3H)，5.89(s，2H)，7.0(s，1H)，7.48(s，1H)，8.5(s，1H)。
7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4g)、N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶(10g)、碳酸鉀(7g)的DMF(50ml)混合物，將產生的混合物攪拌并加熱至95℃2.5小時。冷卻混合物至室溫，使其分配于水與乙酸乙酯和乙醚的混合物之間。依次用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并蒸發。使產生的油狀物從石油醚(b.p.60-80℃)中結晶，將懸浮液于5℃放置過夜。過濾收集產生的固體，用石油醚洗滌并真空干燥。由此獲得7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，該物質可不經進一步純化直接使用。
于室溫下，將7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6 g)和飽和的甲醇制氨溶液(100ml)的混合物攪拌16小時。蒸發產生的混合物，殘留物用乙醚研磨。分離得到的固體，用49∶1的乙醚和二氯甲烷混合物洗滌并真空干燥。由此獲得7-(-N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(3.3g)；NMR光譜(DMSOd6)1.12-1.3(m，2H)，1.42(s，9H)，1.8(d，2H)，2.02(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，3.9(s，3H)，4.02(m，4H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)。
將如此得到的物質的一部分(0.2g)、四氯化碳(0.15ml)、三苯基膦(0.25g)和1，2-二氯乙烷(10ml)的混合物攪拌并加熱至70℃2小時。蒸發混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用5∶4∶1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(0.07g)；NMR光譜(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)，1.45(s，9H)，1.8(d，2H)，2.08(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，4.02(m，5H)，4.12(d，2H)，7.42(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+408。
根據下面的方法制備用作原料的N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶將二碳酸二叔丁酯(41.7g)的乙酸乙酯(75ml)溶液滴加至攪拌的哌啶-4-甲酸乙酯(30g)的乙酸乙酯(150ml)溶液中，該溶液已經在冰浴上冷卻至0-5℃。于室溫下，將產生的混合物攪拌48小時。將混合物傾至水(300ml)中。分離有機層，依次用水(200ml)、0.1N鹽酸水溶液(200ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯(48g)；NMR光譜(CDCl3)1.25(t，3H)，1.45(s，9H)，1.55-1.7(m，2H)，1.8-2.0(d，2H)，2.35-2.5(m，1H)，2.7-2.95(t，2H)，3.9-4.1(br s，2H)，4.15(q，2H)。
于0℃，冷卻如此獲得的物質的THF(180ml)溶液，滴加氫化鋰鋁(1M的THF溶液；133ml)。于0℃，攪拌該混合物2小時。依次加入水(30ml)和2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，將混合物攪拌15分鐘。通過硅藻土過濾產生的混合物，用乙酸乙酯洗滌固體。依次用水和鹽水洗滌濾液，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-羥基甲基哌啶(36.3g)；NMR光譜(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)，1.35-1.55(m，10H)，1.6-1.8(m，2H)，2.6-2.8(t，2H)，3.4-3.6(t，2H)，4.0-4.2(br s，2H)。
將1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(42.4g)加至N-叔-丁氧基羰基-4-羥基甲基哌啶(52.5g)的叔-丁基甲基醚(525ml)溶液中，于室溫下攪拌混合物15分鐘。然后在冰浴上將混合物冷卻至5℃，用2小時滴加4-甲苯磺酰氯(62.8g)的叔-丁基甲基醚(525ml)溶液，同時將反應溫度保持在約0℃。使將產生的混合物溫熱至室溫，攪拌1小時。加入石油醚(b.p.60-80℃，1L)，過濾除去沉淀。蒸發濾液，得到固體殘留物，將其溶于乙醚中。依次用0.5N鹽酸水溶液、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機溶液，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶(76.7g)；NMR光譜(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)，1.45(s，9H)，1.65(d，2H)，1.75-1.9(m，2H)，2.45(s，3H)，2.55-2.75(m，2H)，3.85(d，1H)，4.0-4.2(br s，2H)，7.35(d，2H)，7.8(d，2H)。采用7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉作為適當的4-氯喹唑啉，用異丙醇代替戊-2-醇作為反應溶劑，加入6M氯化氫的異丙醇(0.02ml)，將反應混合物加熱至80℃1小時。如此獲得的產物為一鹽酸鹽，該產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.4-1.55(m，2H)，1.9(br s，2H)，1.95(d，2H)，2.95(m，2H)，3.4(d，2H)，4.1(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.0(s，3H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+423。
根據下面方法，獲得用作原料的7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉將7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2g)、N-叔-丁氧基羰基-4-[2-(4-甲苯磺酰基氧基)乙基]哌啶(2.84g)、碳酸鉀(1.8g)和DMF(20ml)的混合物攪拌并加熱至95℃2.5小時。將產生的混合物冷卻至室溫，傾至冰和水的混合物中。用二氯甲烷萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2g)；NMR光譜(DMSOd6)1.0-1.15(m，2H)，1.15(s，9H)，1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.92(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，4.2(m，2H)，5.92(s，2H)，7.2(s，1H)，7.5(s，1H)，8.3(s，1H)。
于室溫下，將7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2 g)和飽和的甲醇制氨溶液(30ml)的混合物攪拌16小時。蒸發產生的混合物，殘留物用乙醚研磨。分離獲得的固體，用49∶1的乙醚和二氯甲烷混合物洗滌并真空干燥。由此獲得7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.3g)；NMR光譜(DMSOd6)1.0-1.15(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.9(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，4.18(m，2H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)；質譜M+H+404。
采用與上述注釋[24]部分最后一段關于7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的制備中類似的方法，使7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(0.2g)與四氯化碳和三苯基膦反應，得到7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(0.03g)；NMR光譜(DMSOd6)1.0-1.2(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，5H)，2.6-2.8(m，2H)，3.92(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(m，2H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H)。
采用與上述注釋[24]關于部分最后一段N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶的制備中類似的方法，通過使4-甲苯磺酰氯與N-叔-丁氧基羰基-4-(2-羥基乙基)哌啶(國際專利申請WO 00/47212，實施例126)反應，制備用作原料的N-叔-丁氧基羰基-4-[2-(4-甲苯磺酰基氧基)乙基]哌啶。用異丙醇代替戊-2-醇作為反應溶劑，加入6M氯化氫的異丙醇溶液，并將反應混合物加熱至80℃3小時。蒸發反應混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用極性逐漸增加的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，將如此獲得的物質溶于乙醚中，加入3M氯化氫的乙醚溶液。分離沉淀并干燥。如此得到的產物為一鹽酸鹽，該產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.7-1.9(m，2H)，2.15(d，2H)，2.37(m，1H)，3.1-3.35(m，6H)，3.6-3.7(m，6H)，3.8(m，4H)，4.05(s，3H)，4.2(br s，2H)，6.1(s，2H)，7.02(s，3H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+522。
根據下面的方法制備用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-[N-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基]喹唑啉于室溫下，將7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(12g)、三氟乙酸(25m1)和二氯甲烷(100ml)的混合物攪拌1.5小時。蒸發混合物，使殘留物分配于二氯甲烷和稀碳酸氫鈉水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物用乙醚和戊烷的混合物研磨。分離得到的固體并真空干燥。由此獲得6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(9.1g)；NMR光譜(DMSOd6)1.15(s，9H)，1.2-1.35(m，2H)，1.78(d，2H)，1.95(m，1H)，2.6(m，2H)，3.05(d，2H)，3.9(s，3H)，4.0(d，2H)，5.92(s，2H)，7.14(s，1H)，7.5(s，1H)，8.34(s，1H)；質譜M+H+404。
將如此得到的物質的一部分(1g)、2-嗎啉基乙基氯鹽酸鹽(0.55g)、碘化鉀(0.21g)、碳酸氫鈉(0.625g)和甲醇(23ml)的混合物攪拌并加熱至回流2.5小時。蒸發混合物，使殘留物分配于二氯甲烷和水之間。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用9∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，殘留物用乙醚和戊烷的混合物研磨。分離得到的固體并真空干燥。由此獲得6-甲氧基-7-[N-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基]-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(0.42g)；NMR光譜(DMSOd6)1.15(s，9H)，1.25-1.4(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.4(m，8H)，2.95(brs，2H)，3.58(m，4H)，3.9(s，3H)，4.01(d，2H)，5.9(s，2H)，7.18(s，1H)，7.5(s，1H)，8.38(s，1H)；質譜M+H+517。
于室溫下，將如此獲得的物質和飽和的甲醇制氨溶液(10ml)的混合物攪拌16小時。蒸發混合物，殘留物用4∶1的乙醚和二氯甲烷的混合物研磨.分離得到的固體。用乙醚洗滌并真空干燥。由此獲得6-甲氧基-7-[N-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(0.29g)；NMR光譜(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)，1.7-1.85(m，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.4(d，8H)，2.92(br s，2H)，3.55(m，4H)，3.88(s，3H)，3.98(d，2H)，7.1(s，1H)，7.45(s，1H)，7.98(s，1H)；質譜M+H+403。
將如此得到的物質、亞硫酰氯(5ml)和DMF(0.05ml)的混合物加熱至回流1.5小時。蒸發混合物，加入甲苯，再次蒸發混合物。使殘留物分配于二氯甲烷和冷的2N氫氧化鈉水溶液之間。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到4-氯-6-甲氧基-7-[N-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基]喹唑啉(0.115g)；NMR光譜(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，1.98(m，2H)，2.4(d，8H)，2.92(d，2H)，3.55(m，4H)，4.02(s，3H)，4.1(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(s，1H)，8.88(s，1H)；質譜M+H+421和423。
實施例37-羥基-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉于室溫下，將7-芐氧基-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉鹽酸鹽(21g)、甲酸銨(30.2g)/10％披鈀炭催化劑(4.8g)/水(26ml)和DMF(350ml)的混合物攪拌2小時。過濾混合物，蒸發濾液。殘留油狀物用乙醚研磨。用水研磨得到的固體，過濾收集，用水和乙醚洗滌并在真空下經五氧化二磷干燥。如此獲得的物質經硅膠柱層析純化，用9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到目標化合物(15g)；NMR光譜(DMSOd6)3.95(s，3H)，6.0(s，2H)，6.85(m，2H)，6.95(d，1H)，7.05(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.3(s，1H)；質譜M+H+312。
實施例44-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉將7-芐氧基-4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉二鹽酸鹽(3.3g)和三氟乙酸(60ml)的混合物加熱至回流4小時。蒸發混合物，用水和甲醇稀釋，加入飽和的碳酸鈉水溶液堿化混合物至pH為7.5。蒸發甲醇，分離得到的固體，用水洗滌。由此得到目標化合物，為固體(2.5g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)3.95(s，3H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(m，2H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，9.85(br s，1H)，10.7(br s，1H)；質譜M+H+346和348。
實施例56-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹唑啉一鹽酸鹽將偶氮二羧酸二乙酯(0.101ml)滴加至攪拌的7-羥基-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.1g)、3-甲基磺酰基丙-1-醇(0.057g)、三苯基膦(0.168g)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，于室溫下，攪拌該反應混合物。數分鐘后，再加入三苯基膦(0.084g)和3-甲基磺酰基丙-1-醇(0.022g)，隨后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.050ml)。再經數分鐘后，再加入相同量的上述試劑。蒸發反應混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用10∶6∶1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇混合液作為洗脫劑，如此獲得的物質用6M氯化氫的乙醚溶液研磨。由此得到目標化合物(0.108g)，為白色固體；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.35(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.3(s，1H)，8.1(s，1H)，8.15(s，1H)；質譜M+H+432。
根據下面的方法獲得用作原料的3-甲基磺酰基丙-1-醇將3-氯過氧基苯甲酸(67％，25g)逐份加至攪拌的3-甲硫基丙-1-醇(5ml)和二氯甲烷的混合物中，于室溫下攪拌產生的混合物1小時。過濾產生的混合物，蒸發濾液。殘留物經氧化鋁柱層析純化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混和液作為洗脫劑，得到所需的原料，為油狀物(4.18g)；NMR光譜(CDCl3)2.1(m，2H)，2.96(s，3H)，3.2(t，2H)，3.8(t，2H)；質譜M+H+139。
實施例66，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉一鹽酸鹽采用與實施例1所述類似的方法，使4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(US專利號5,747,498；0.1g)與2，3-亞甲二氧基苯胺(0.048g)反應，得到目標化合物(0.121g)；MR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)3.5(s，6H)，3.8(m，4H)，4.35(m，4H)，6.05(s，2H)，6.95(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+414。
實施例74-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉將偶氮二羧酸二乙酯(0.182ml)滴加至攪拌的4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(0.2g)、N-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.086g)、三苯基膦(0.303g)和二氯甲烷(3ml)的混合物中，于室溫下，攪拌反應混合物15分鐘。蒸發反應混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用45∶4∶1的二氯甲烷、甲醇和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此得到目標化合物(0.033g)，為白色固體；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(m，2H)，6.2(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，8.2(s，1H)，8.95(s，1H)；質譜M-H-441和443。
實施例8采用與實施例7所述類似的方法，使適當的7-羥基喹唑啉與適當的醇反應，得到表II中所示的化合物。除另外指明外，表II中所示的化合物均是以游離堿形式獲得。
表II
注釋[1]所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.3(m，12H)，2.25(m，2H)，3.4(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+453。
根據Tet.Lett.，1994，35，761中所述方法，制備用作原料的3-二異丙氨基丙-1-醇。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.65(m，4H)，3.85(m，4H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+521和523。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.85(m，2H)，2.3(m，2H)，2.95(m，2H)，3.3(m，2H)，3.55(m，2H)，4.05(s，3H)，4.3(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；質譜M+H+471和473。所述產物具有下列鑒定數據MR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.35(m，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+466和468。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)0.95(d，12H)，1.85(m，2H)，2.6(m，2H)，3.0(m，2H)，3.95(s，3H)，4.15(m，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.45(s，1H)；質譜M-H-485和487。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.9(s，3H)，3.3-3.9(br s，8H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.6(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+438；元素分析實測值C，61.75；H，6.24；N，15.6；C23H27N5O40.5H2O計算值C，61.87；H，6.32；N，15.68％。
根據下面的方法制備用作原料的1-(2-羥基乙基)-4-甲基哌嗪將2-溴乙醇(2.36g)、N-甲基哌嗪(1.26g)、碳酸鉀(5.0g)和乙醇(150ml)的混合物攪拌并加熱至回流18小時。冷卻混合物至室溫，并過濾。蒸發濾液，殘留物用二氯甲烷和丙酮的混合物研磨。過濾產生的混合物并蒸發濾液，得到為油狀物的所需原料(0.87g)；NMR光譜(CDCl3)2.18(s，3H)，2.3-2.7(br m，8H)，2.56(t，2H)，3.61(t，2H)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.85(m，2H)，3.1(m，2H)，3.6(m，2H)，3.7(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；質譜M+H+455和457。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.9(s，3H)，3.3-3.9(br s，8H)，3.75(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.5(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+472和474。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)4.05(s，3H)，4.4(m，2H)，4.5(m，2H)，6.05(d，2H)，6.15(s，2H)，6.9(d，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+439和441。
采用與J.C.S.Chem.Comm.，1974，931所述類似的方法，制備用作原料的2-吡咯-1-基乙醇。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.95(m，2H)，2.25(t，2H)，3.5(t，2H)，3.65(t，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.45(s，1H)；質譜M+H+457和459。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)3.95(s，3H)，4.5(m，4H)，6.05(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(m，3H)，7.25(s，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，8.4(d，2H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+467和469。
根據J.Chem.Soc.PerkinII，1987，1867中公開的方法，制備用作原料的4-(2-羥基乙氧基)吡啶。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)2.3(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(m，4H)，6.05(s，2H)，6.95(d，1H)，7.0(d，2H)，7.05(d，1H)，7.25(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，8.4(d，2H)，9.45(s，1H)；質譜M+H+481和483。
根據下面的方法制備用作原料的4-(3-羥基丙氧基)吡啶將氫氧化鈉(6.66g)加至4-氯吡啶鹽酸鹽(10g)、1，3-丙二醇(24ml)和DMSO(100ml)的混合物中，將混合物攪拌并加熱至100℃20小時。真空下蒸發DMSO(約80ml)濃縮化合物，用冰-水稀釋殘留混合物，用乙酸乙酯萃取(4x)。經硫酸鎂干燥合并的有機相并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用12∶7∶1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作為洗脫劑，由此得到4-(3-羥基丙氧基)吡啶(3.13g)，為油狀物；NMR光譜(CDCl3)2.05(m，2H)，3.0(br s，1H)，3.85(m，2H)，4.15(t，2H)，6.75(d，2H)，8.35(d，2H)；質譜M+H+154。采用DMF代替二氯甲烷作為反應溶劑。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)2.3(m，2H)，3.95(s，3H)，4.3(m，4H)，6.05(s，2H)，6.85(m，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，2H)，7.2(s，1H)，7.8(s，1H)，8.35(s，1H)，8.4(d，2H)，9.5(s，1H)；質譜M-H-445。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)2.25(m，2H)，2.4(s，3H)，3.95(s，3H)，4.3(t，2H)，4.45(t，2H)，6.1(s，2H)，6.65(d，1H)，6.85(m，3H)，6.95(d，1H)，7.2(s，1H)，7.6(t，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+461。
根據下面的方法制備用作原料的2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基吡啶將氫氧化鈉(3g)加至6-氯-2-甲基吡啶(3.3ml)、1，3-丙二醇(11ml)和DMSO(35ml的混合物中，將混合物攪拌并加熱至100℃20小時。將混合物冷卻至室溫，用冰-水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)，經硫酸鎂干燥合并的有機相并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用4∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯作為洗脫劑，由此得到2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基吡啶(3.5g)，為油狀物；NMR光譜(CDCl3)1.95(m，2H)，2.45(s，3H)，3.7(m，2H)，4.1(br s，1H)，4.5(t，2H)，6.55(d，1H)，6.75(d，1H)，7.45(t，1H)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)2.25(m，2H)，2.4(s，3H)，3.95(s，3H)，4.3(t，2H)，4.45(t，2H)，6.1(s，2H)，6.65(d，1H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)，7.25(s，1H)，7.6(t，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+495和497。用DMF代替二氯甲烷作為反應溶劑。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)2.2(m，2H)，3.95(s，3H)，4.1(t，2H)，4.2(t，2H)，6.05(s，2H)，6.2(t，1H)，6.4(d，1H)，6.9(m，2H)，6.95(d，1H)，7.15(s，1H)，7.4(m，1H)，7.7(d，1H)，7.85(s，1H)，8.4(s，1H)，9.6(s，1H)；質譜M+H+447。
采用與前述注釋[14]所述類似的方法，使2-氯吡啶與1，3-丙二醇反應，制備用作原料的2-(3-羥基丙氧基)吡啶。DMF代替二氯甲烷作為反應溶劑。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)2.2(m，2H)，3.95(s，3H)，4.1(t，2H)，4.2(t，2H)，6.1(s，2H)，6.2(t，1H)，6.4(d，1H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.4(m，1H)，7.65(d，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+481和483。DMF代替二氯甲烷作為反應溶劑。所述反應產物經硅膠柱層析純化(Isolute SCX柱)，采用18∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，如此獲得的產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6)3.95(s，3H)，4.5(m，2H)，4.65(m，2H)，6.05(s，2H)，6.9(m，4H)，7.15(d，1H)，7.25(s，1H)，7.8(m，2H)，8.4(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+467和469。
根據下面的方法制備用作原料的6-氯-2-(2-羥基乙氧基)吡啶將氫化鈉(50％的礦物油懸浮液；0.48g)逐份加至攪拌的2-四氫吡喃-2-基氧基乙醇(1.36ml)和DMF(5ml)混合物中，于室溫下，將混合物攪拌30分鐘，然后加熱至80℃15分鐘。將混合物冷卻至室溫。加入2，6-二氯吡啶(1.48g)，將產生的混合物加熱至80℃16小時。冷卻混合物至室溫，使其分配于乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用二氯甲烷作為洗脫劑，由此得到2-氯-6-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)吡啶(2g)，為油狀物；NMR光譜(CDCl3)1.4-1.9(m，6H)，3.5(m，1H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，4.05(m，1H)，4.5(m，2H)，4.7(m，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.5(t，1H)。
將如此得到的物質、乙酸(20ml)、水(4ml)和THF(8ml)的混合物攪拌并加熱至80℃5小時。蒸發溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，采用3∶2的石油醚(b.p.40-60℃)和乙醚混合液作為洗脫劑，由此得到6-氯2-(2-羥基乙氧基)吡啶(0.98g)，為油狀物；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.5(br s，1H)，3.9(m，2H)，4.45(m，2H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.5(t，1H)；質譜M+H+174和176。所述反應產物經硅膠柱層析純化(Isolute SCX柱)，采用18∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑。如此獲得的產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6)4.05(s，3H)，4.5(m，2H)，4.65(m，2H)，6.1(s，2H)，6.9(t，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3(s，1H)，7.8(t，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(br s，1H)；質譜M+H+501和503。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)4.05(s，3H)，5.55(s，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，7.85(d，1H)，8.14(s，1H)，8.18(s，1H)，8.85(d，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+462和464。
根據下面的方法制備用作原料的2-氰基-4-羥基甲基吡啶采用與J.Het.Chem.，1993，30，631所述類似的方法，將4-羥基甲基吡啶轉化為4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-2-甲腈。
于室溫下，將如此得到的物質(3.37g)、叔-丁基氟化銨(1M的THF溶液；24ml)和THF(20ml)的混合物攪拌1小時。蒸發混合物，使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的氯化銨水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用極性增加的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，由此得到2-氰基-4-羥基甲基吡啶，為固體(1.37g)；NMR光譜(CDCl3)2.25(br s，1H)，4.85(s，2H)，7.55(d，1H)，7.75(s，1H)，8.7(d，1H)。DMF代替二氯甲烷作為反應溶劑。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)4.0(s，3H)，5.45(s，2H)，6.0(s，2H)，6.85-7.0(m，3H)，7.3(s，1H)，7.85(d，1H)，7.9(s，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，8.8(d，1H)；質譜M+H+428。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(CDCl3)1.45(s，9H)，1.6(m，4H)，2.1(m，2H)，3.2(s，1H)，3.25(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，6.05(s，2H)，6.7(d，1H)，6.9(t，1H)，7.0(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25(s，1H)，7.75(d，1H)，8.7(s，1H)；質譜M+H+539。
根據下面的方法制備用作原料的N-叔-丁氧基羰基-4-羥基-4-(2-羥基乙基)哌啶將4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(5g)、溴代乙酸乙酯(4.17ml)、鋅粉(2.46g)和THF(40ml)的混合物攪拌并加熱至回流使其反應。一旦反應開始，則需不時地將混合物浸至冰浴中來控制反應混合物的溫度。2小時后，蒸發反應混合物，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用6∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，由此得到4-乙氧基羰基甲基-4-羥基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，為油狀物(6.5g)；NMR光譜(CDCl3)1.3(t，3H)，1.45(s，9H)，1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，2.5(s，2H)，3.2(m，2H)，3.6(s，1H)，3.85(br s，2H)，4.2(m，2H)。
將如此獲得的物質的THF(30ml)溶液加至攪拌的氫化鋰鋁(0.86g)的THF(45ml)懸浮液中，該懸浮液已經在冰浴上冷卻至0℃。加入完畢后，將反應混合物加熱至回流2小時。冷卻混合物至0℃，加入濃(40％)氫氧化鈉水溶液。過濾混合物，部分蒸發濃縮濾液，用二氯甲烷萃取殘留物，經硫酸鎂干燥萃取物并蒸發，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-羥基-4-(2-羥基乙基)哌啶，為油狀物；NMR光譜(CDCl3)1.45(s，9H)，1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，1.75(m，2H)，2.2(br s，1H)，2.9(s，1H)，3.2(m，2H)，3.75(m，2H)，3.95(m，2H)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.5(m，2H)，1.65(m，2H)，2.0(m，2H)，3.65(m，4H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.05(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.05(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+440。
根據下面的方法制備用作原料的4-羥基-4-(2-羥基乙基)四氫吡喃采用與前述注釋[22]有關將4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯轉化為N-叔-丁氧基羰基-4-羥基-4-(2-羥基乙基)哌啶部分所述類似的方法，使四氫吡喃-4-同與溴代乙酸乙酯反應，得到2-(4-羥基四氫吡喃-4-基)乙酸乙酯；NMR光譜(CDCl3)1.3(t，3H)，1.65(m，4H)，2.5(s，2H)，4.6(s，1H)，3.75(m，2H)，3.85(m，2H)，4.2(q，2H)；該產物經還原后，得到4-羥基-4-(2-羥基乙基)四氫吡喃；NMR光譜(CDCl3)1.7(m，4H)，1.8(m，2H)，2.25(br s，1H)，2.9(br s，1H)，3.8(m，4H)，3.95(m，2H)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.5(m，2H)，1.65(m，2H)，2.0(m，2H)，3.6(m，4H)，4.0(m，5H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+474和476。氯仿代替二氯甲烷作為反應溶劑。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)1.45(t，3H)，3.95(s，3H)，4.2(q，2H)，6.05(s，2H)，6.9(m，2H)，6.95(d，1H)，7.15(s，1H)，7.8(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+340。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(s，9H)，2.05(m，2H)，2.45(m，4H)，2.6(m，2H)，3.35(m，4H)，3.95(s，3H)，4.2(m，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)；質譜M+H+572和574。
采用與歐洲專利申請號0388309中所述類似的方法，如下制備用作原料的1-(叔-丁氧基羰基)-4-(3-羥基丙基)哌嗪將3-溴丙醇(25ml)、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪(29ml)、碳酸鉀(83g)和乙醇(200ml)的混合物攪拌并加熱至回流20小時。冷卻混合物至室溫，并過濾。蒸發濾液，用乙醚研磨殘留物，過濾產生的混合物，蒸發濾液。殘留物經蒸餾純化，得到所需的原料，為油狀物。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)1.4(s，9H)，1.95(m，2H)，2.35(m，4H)，2.45-2.6(m，6H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，6.05(s，2H)，\6.8-7.0(m，3H)，7.2(s，1H)，7.8(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+538。用6M氯化氫的乙醚溶液處理游離堿形式的所述反應產物，得到二鹽酸鹽，該鹽產物具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)4.0(s，3H)，4.68(br s，2H)，4.9(br s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(2s，2H)，7.5(s，1H)，7.7(d，2H)，8.2(s，1H)，8.85(d，2H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+433。DMF代替二氯甲烷作為反應溶劑。所述產物具有下列鑒定數據質譜M+H+543和545。采用DMF代替二氯甲烷作為反應溶劑，于室溫下，攪拌反應混合物16小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.12(s，3H)，1.13(s，3H)，2.3(m，2H)，2.8(m，4H)，3.3(m，2H)，3.65(d，2H)，4.0(s，3H)，4.05(s，2H)，4.35(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+505。
根據下面的方法制備用作原料的順式-3，5-二甲基-4-氰基甲基-1-(3-羥基丙基)哌嗪將順式-2，6-二甲基哌嗪(4.3g)、3-溴丙醇(5.2g)、碳酸鉀(15.6g)和乙腈(30ml)的混合物攪拌并加熱至80℃2.5小時。過濾混合物并蒸發濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，采用21∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此得到順式-3，5-二甲基-1-(3-羥基丙基)哌嗪(5.84g)。
將如此得到的物質的一部分(2.5g)、三苯甲基氯(4.25g)、4-二甲氨基吡啶(0.018g)、三乙胺(2.2ml)和DMF(40ml)的混合物攪拌并加熱至40℃5小時。蒸發混合物，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發，得到順式-3，5-二甲基-1-(3-三苯甲氧基丙基)哌嗪，為泡沫狀物(5g)；NMR光譜(DMSOd6和CD3CO2D)1.18(s，3H)，1.2(s，3H)，1.7(m，2H)，1.95(m，2H)，2.45(m，2H)，2.9(m，2H)，3.05(t，2H)，3.15(m，2H)，7.2-7.5(m，15H)。
將如此得到的物質、2-溴乙腈(0.925ml)、碳酸鉀(5g)、三-n-丁基碘化銨(0.44g)和DMF(12ml)的混合物攪拌并加熱至40℃6小時。過濾混合物并蒸發濾液。使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。如此獲得的物質經硅膠柱層析純化，用17∶3的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到順式-3，5-二甲基-4-氰基甲基1-(3-三苯甲氧基丙基)哌嗪(2.7g)，為膠狀物。
于室溫下，將順式-3，5-二甲基-4-氰基甲基-1-(3-三苯甲基氧基丙基)哌嗪(3g)、1N鹽酸水溶液(20ml)和甲醇(100ml)的混合物攪拌17小時。蒸發溶劑，加入飽和的碳酸鈉水溶液堿化殘留水溶液至pH為11。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和鹽水洗滌有機相，干燥并蒸發。如此獲得的物質經硅膠柱層析純化，用9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到順式-3，5-二甲基-4-氰基甲基1-(3-羥基丙基)哌嗪，為膠狀物(0.4g)；NMR光譜(CDCl3)1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，1.75(m，2H)，1.9(t，2H)，2.55(t，2H)，2.7(m，2H)，2.95(d，2H)，3.75(s，2H)，3.8(t，2H)。于室溫下，將反應混合物攪拌5小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.28(s，3H)，1.3(s，3H)，2.35(m，2H)，3.05(t，2H)，3.4(m，2H)，3.65(m，2H)，3.9(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+466。于室溫下，將反應混合物攪拌1小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4(t，2H)，3.6-3.9(m，4H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+550。
根據下面的方法制備用作原料的1-(3-羥基丙基)-4-甲磺酰基哌嗪將甲磺酰氯(0.966ml)滴加至攪拌的1-芐基哌嗪(2g)、三乙胺(1.74ml)和二氯甲烷(30ml)混合物中，該混合物已經被冷卻至0℃。使反應混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。使混合物分配于二氯甲烷和水之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用7∶3的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，由此得到1-芐基-4-甲磺酰基哌嗪(2.5g)，為固體；NMR光譜(CDCl3)2.6(m，4H)，2.8(s，3H)，3.3(m，4H)，3.55(s，2H)，7.3(m，5H)；質譜M+H+255。
將如此得到的物質、環己烷(30ml)、活性炭-氧化鈀催化劑(20％；0.5g)和乙醇(70ml)的混合物攪拌并加熱至80℃4小時。
過濾除去催化劑，蒸發溶劑，得到1-甲磺酰基哌嗪(1.58g)，為固體；NMR光譜(CDCl3)2.8(s，3H)，3.0(m，4H)，3.2(m，4H)；質譜M+H+165。
將如此得到的物質、3-溴丙醇(1.13ml)、碳酸鉀(1.73g)和乙腈(10ml)的混合物攪拌并加熱至40℃4小時，然后加熱至70℃2小時。過濾除去過量的碳酸鉀，蒸發濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，采用極性逐漸增加的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到1-(3-羥基丙基)-4-甲磺酰基哌嗪(1.95g)，為固體；NMR光譜(CDCl3)1.8(m，2H)，2.6-2.7(m，6H)，2.8(s，3H)，3.3(m，4H)，3.8(t，2H)，4.5(brs，1H)；質譜M+H+223。于室溫下，將反應混合物攪拌5小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，2.95(t，2H)，3.2(t，2H)，3.4(t，2H)，2.9-3.7(br m，8H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.2(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+525。
根據下面的方法制備用作原料的3-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]丙腈將丙烯腈(0.827ml)加至1-芐基哌嗪(2g)，二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)的混合物中，于室溫下，將得到的混合物攪拌24小時。蒸發混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用97∶3的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙腈(2.63g)，為液體；NMR光譜(CDCl3))2.5(m，10H)，2.7(t，2H)，3.55(s，2H)，7.3(m，5H)；質譜M+H+230。
根據前述注釋[32]關于原料制備部分的后兩段所述的方法，對上述獲得的物質進行處理，由此得到3-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]丙腈，為液體(1.36g)；NMR光譜(CDCl3)1.7(m，2H)，2.3-2.7(m，14H)，3.8(t，2H)；質譜M+H+198。于室溫下，將反應混合物攪拌5小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)0.95(d，6H)，2.05(t，2H)，2.45(m，4H)，2.6(m，2H)，2.85(m，1H)，3.5(m，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，6.05(s，2H)，6.9(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)；質譜M+H+542和544。
根據下面的方法制備用作原料的1-(3-羥基丙基)-4-異丁酰基哌嗪將異丁酰氯(1.3ml)滴加至攪拌并冷卻至0℃的1-芐基哌嗪(2g)、三乙胺(1.74ml)和二氯甲烷(30ml)混合物中。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌1小時。使混合物分配于二氯甲烷和水之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用3∶2的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，由此得到1-芐基-4-異丁酰基哌嗪(2.6g)，為油狀物；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.15(d，6H)，2.45(m，4H)，2.8(m，1H)，3.5(m，4H)，3.65(m，2H)，7.3(m，5H)；質譜M+H+247。
根據前述注釋[32]關于原料制備部分的后兩段所述的方法，對上述獲得的物質進行處理，由此得到1-(3-羥基丙基)-4-異丁酰基哌嗪，為液體(1.7H)；NMR光譜(CDCl3)1.1(d，6H)，1.7(m，2H)，2.45(m，4H)，2.6(t，2H)，2.75(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，2H)，3.8(t，2H)，4.7(br s，1H)；質譜M+H+215。
實施例97-(2-高哌啶-1-基乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉將7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(0.48g)高哌啶(0.322ml)、碘化鈉(0.002g)、DMF(5ml)和乙腈(6ml)的混合物攪拌并加熱至45℃5小時。蒸發混合物，使殘留物分配于二氯甲烷和水之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用19∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，用乙醚研磨如此獲得的物質，得到目標化合物，為固體(0.4g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.65(m，4H)，1.9(m，4H)，3.35(m，2H)，3.55(m，2H)，3.7(m，2H)，4.0(s，3H)，4.6(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+437。
根據下面的方法制備用作原料的7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉將1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(6g)加至攪拌并加熱至40℃的7-羥基4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(3g)、2-溴乙醇(1ml)、三丁基膦(5.9ml)和氯仿(300ml)混合物中。將混合物加熱至40℃10分鐘，然后于室溫下攪拌2小時。蒸發混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用11∶9的二氯甲烷和乙腈混合液作為洗脫劑，由此得到7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.8g)；NMR光譜(DMSOd6)3.9(t，2H)，3.95(s，3H)，4.55(t，2H)，6.05(s，2H)，6.9(m，3H)，7.2(s，1H)，7.9(s，1H)，8.4(s，1H)，9.65(br s，1H)。
實施例10采用與實施例9所述類似的方法，使適當的7-鹵代烷氧基喹唑啉與適當的胺反應，得到表III中所示的化合物。除另外指明外，表III中所示的化合物均為游離堿形式。
表III
注釋[1]將7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉用作原料，DMF用作單一反應溶劑，使反應混合物溫熱至27℃4小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，3.75(m，2H)，4.0(s，3H)，4.55(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(d，1H)；質譜M-H-407。將7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉用作原料，DMF用作單一反應溶劑，使反應混合物溫熱至30℃3.5小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.9(m，2H)，3.1(t，2H)，3.6(m，2H)，3.65(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+423。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.6(m，4H)，1.8(m，4H)，2.3(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.45(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+451。
根據下面的方法制備用作原料的7-(3-氯丙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉加熱7-羥基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2g)和DMF(40ml)的混合物至原料完全溶解。冷卻溶液至室溫，依次加入3-氯丙基溴(0.826ml)、四丁基碘化銨(0.237g)和碳酸銫(4.2g)。于室溫下，將產生的混合物攪拌20小時。加入水，用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。用水和鹽水洗滌合并的有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用24∶1的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到7-(3-氯丙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.8g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+F+388和390。將乙腈用作單一反應溶劑，使反應混合物溫熱至60℃5小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.29(s，3H)，1.31(s，3H)，2.35(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，3.65(m，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M-H-498和500。
根據下面的方法制備用作原料的7-(3-溴丙氧基)-4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉將1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.725g)加至攪拌的4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(0.5g)、3-溴丙醇(0.234ml)、三丁基膦(0.715ml)、二氯甲烷(50ml)和THF(20ml)混合物中，于室溫下，將反應混合物攪拌1小時。再加入三丁基膦(0.357ml)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.362g)，將反應混合物再攪拌2小時。蒸發產生的混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用7∶3的二氯甲烷和乙腈混合液作為洗脫劑，由此得到7-(3-溴丙氧基)-4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，為固體(0.3g)；NMR光譜(DMSOd6)2.35(m，2H)，3.7(t，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+466。將反應混合物加熱至回流16小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)1.4(m，2H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.0(m，2H)，2.4(t，2H)，2.75(m，2H)，3.5(m，1H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，4.55(s，1H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+487。
根據下面的方法制備用作原料的4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉于室溫下，將4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.5g)，3-氯丙基溴(0.54ml)、碳酸鉀(1.5g)和DMF(20ml)的混合物攪拌16小時。使混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。用乙醚研磨殘留物，分離得到的固體，用乙醚洗滌并真空干燥。由此獲得4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.34g)；NMR光譜(DMSOd6)2.25(m，2H)，3.85(t，2H)，3.95(t，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(br s，1H)。采用4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉作為原料，將反應混合物加熱至回流16小時。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6)1.9(m，2H)，2.7(m，2H)，3.35-3.5(m，8H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.5(s，1H)；質譜M+H+491。
實施例114-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉二鹽酸鹽于室溫下，將7-[3-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(0.286g)、三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(6ml)的混合物攪拌3小時。蒸發溶劑，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。用6M氯化氫的乙醚溶液研磨如此獲得的物質，由此得到目標化合物(0.205g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.2-3.9(m，10H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.12(s，2H)，7.0(s，1H)，7.1(s，1H)，7.38(s，1H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+472和474
實施例124-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉于室溫下，4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(0.19g)、2-氯乙腈(0.038ml)、碘化鉀(0.020g)、碳酸鉀(0.139g)和DMF(2.5ml)的混合物攪拌16小時。使反應混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。粗品產物經硅膠柱層析純化，采用93∶7的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到目標化合物(0.13g)，為固體；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，3.05(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.65(m，2H)，3.9(s，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜[M-H]-509和511；C25H27ClN6O40.2H2O元素分析實測值C，58.41；H，5.62；N，15.93；計算值C，58.35；H，5.37；N，16.33％。
實施例136-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉二鹽酸鹽采用與實施例11所述類似的方法，使7-[3-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉與三氟乙酸反應，得到目標化合物；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3-2.4(m，2H)，3.2-3.95(m，10H)，4.05(s，3H)，4.38(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(s，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+438。
實施例147-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉采用與實施例12所述類似的方法，使6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉與2-氯乙腈反應，得到目標化合物，為固體；NMR光譜(DMSOd6)2.1(m，2H)，2.45-2.7(m，11H)，3.5(s，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.0(s，2H)，6.7(d，1H)，6.9(t，1H)，7.0(m，2H)，7.75(d，1H)，8.7(s，1H)；質譜M+H+477。
實施例154-(6-溴-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉將六甲基二硅烷基胺化鈉(Sodium hexamethyldisilazane)(1M的THF溶液；0.626ml)加至6-溴-2，3-亞甲二氧基苯胺(0.135g)的DMF(2ml)溶液中，于室溫下，攪拌該混合物30分鐘。加入4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉(0.1g)的DMF(3.5ml)溶液，于室溫下，攪拌產生的混合物3小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用80∶17∶3的二氯甲烷、甲醇和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此得到目標化合物，為固體(0.045g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.85(m，2H)，2.3(m，2H)，2.95(m，2H)，3.25(m，2H)，3.55(m，2H)，4.05(s，3H)，4.3(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+515和517；C24H27BrN4O4元素分析實測值C，55.74；H，5.30；N，10.76；計算值C，55.93；H，5.28；N，10.87％。
實施例164-(6-溴-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉采用與實施例15所述類似的方法，使4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉與6-溴-2，3-亞甲二氧基苯胺反應，得到目標化合物，為固體；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，2.95(s，3H)，3.2-3.9(br s，8H)，3.4(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+530和532；C24H28BrN5O4元素分析實測值C，54.25；H，5.54；N，12.8；計算值C，54.35；H，5.32；N，13.2％。
實施例177-[2-(4-羥基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉于室溫下，將7-[2-(N-叔-丁氧基羰基-4-羥基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.067g)、三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物攪拌1小時。蒸發溶液，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。由此得到目標化合物(0.015g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.75(m，4H)，2.05(t，2H)，3.1(m，4H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(m，3H)，7.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+439。
實施例187-[2-(4-羥基-N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉將7-[2-(4-羥基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.065g)、甲醛(40％水溶液；0.2ml)和甲酸(2ml)的混合物攪拌并加熱至100℃1.5小時。加入2N氫氧化鈉水溶液堿化混合物至pH為9.5，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，采用80∶17∶3的二氯甲烷、甲醇和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此得到目標化合物，為固體(0.021g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.8(m，4H，2.05(m，2H)，2.8(s，3H)，3.15(m，2H)，3.3(m，2H)，4(s，3H)，4.35(m，2H)，6.05(s，2H)，6.95(m，3H)，7.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜M+H+453。
實施例194-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉二鹽酸鹽采用與實施例11所述類似的方法，使7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉與三氟乙酸反應。用6M氯化氫的乙醚溶液研磨如此獲得的物質，由此得到目標化合物；NMR光譜(DMSOd6)1.5-1.65(m，2H)，2.0(d，2H)，2.2(m，1H)，2.95(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.02(s，3H)，4.12(d，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.42(s，1H)，8.22(s，1H)，8.8(s，1H)；質譜M+H+443和445。
實施例204-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(N-氰基甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉采用與實施例12所述類似的方法，使4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉與2-氯乙腈反應，得到目標化合物，為固體；NMR光譜(DMSOd6)1.65(m，2H)，2.1(m，2H)，2.2(m，1H)，3.15(m，2H)，3.6(m，2H)，4.05(s，3H)，4.15(m，2H)，4.55(s，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M-H-480和482；實施例217-(2-羥基-3-嗎啉基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉二鹽酸鹽于室溫下，將7-(2-乙酰氧基-3-嗎啉基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉二鹽酸鹽(0.104g)和飽和的甲醇制氨溶液(3ml)的混合物攪拌16小時。蒸發混合物，殘留物經硅膠柱層析純化(得自International Sorbent Technology Limited的Isolute氨處理的硅膠，catalogue reference 9470-0100)，用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混和液作為洗脫劑。
將如此獲得的物質溶于二氯甲烷(3ml)中，在攪拌下加入6M氯化氫的異丙醇溶液(0.3ml)。加入乙醚(10ml)，分離產生的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥。由此得到目標化合物(0.095g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)3.15-3.45(m，4H)，3.54(d，2H)，3.74-3.91(d，2H)，3.97(d，2H)，4.02(s，3H)，4.24(d，2H)，4.49-4.58(m，1H)，6.08(s，2H)，6.96-7.04(m，3H)，7.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.88(s，1H)；質譜M+H+455。
實施例22采用與實施例21所述類似的方法，裂解適當的7-(2-乙酰氧基丙氧基)喹唑啉，得到表IV中所示的化合物。除另外指明外，表IV中所示的化合物均為二鹽酸鹽。
表IV
注釋[1]所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.85-1.98(m，2H)，1.99-2.1(m，2H)，3.07-3.2(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.57-3.68(m，2H)，4.02(s，3H)，4.22(d，2H)，4.34-4.43(m，1H)，6.08(s，2H)，6.94-7.04(m，3H)，7.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.87(s，1H)；質譜M+H+439。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.36-1.51(m，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.79-1.92(m，3H)，2.93-3.11(m，2H)，3.2-3.74(m，2H)，3.54(t，2H)，4.02(s，3H)，4.24(d，2H)，4.46-4.54(m，1H)，6.08(s，2H)，6.95-7.03(m，3H)，7.44(s，1H)，8.2(s，1H)，8.88(s，1H)；質譜M+H+453。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.54-3.12(m，4H)，3.13-3.48(m，3H)，3.55-3.73(m，2H)，3.89(s，3H)，4.03(s，3H)，4.22-4.3(m，2H)，4.46-4.59(m，1H)，6.08(s，2H)，7.95-7.03(m，3H)，7.49(s，1H)，8.27(s，1H)，8.87(s，1H)；質譜M+H+493。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.2-1.36(m，6H)，2.78(d，3H)，3.04-3.71(m，3H)，4.03(s，3H)，4.24(d，2H)，4.41-4.55(m，1H)，6.05(s，2H)，5.88-6.06(m，3H)，7.48(d，1H)，8.36(s，1H)，8.82(s，1H)，9.5-10.1(m，1H)，11.65(s，1H)；質譜M+H+441。
實施例237-[(2R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉二鹽酸鹽將吡咯烷(0.016ml、7-[(2R)-2，3-環氧丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.03g)、氯仿(0.5ml)和乙醇(0.5ml)的混合物攪拌并加熱至40℃7小時。蒸發混合物，將殘留物溶于二氯甲烷(4ml)中。加入聚苯乙烯異氰酸樹脂(根據J.Amer.Chem.Soc.，1997，119，4882中所述方法制備；用量1mmol/g；0.3g)，于室溫下，振搖混合物1.5小時。濾出樹脂，用二氯甲烷洗滌。蒸發濾液，如此獲得的粗品產物經硅膠柱層析純化，采用極性逐漸增加的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，將如此獲得的物質溶于9∶1的二氯甲烷和甲醇(3ml)的混和液中，加入2.2M氯化氫的乙醚溶液(1ml)。分離沉淀并真空干燥。由此得到目標化合物(0.026g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.85-2.15(m，4H)，3.06-3.25(m，2H)，3.31-3.47(m，2H)，3.6-3.74(m，2H)，4.04(s，3H)，4.8(d，2H)，4.38-4.46(m，1H)，6.1(s，2H)，6.94-7.05(m，3H)，7.49(s，1H)，8.27(s，1H)，8.88(s，1H)；質譜M+H+439。
根據下面的方法制備用作原料的7-[(2R)-2，3-環氧丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉將(2R)-(-)-縮水甘油基甲苯磺酸酯(3.2g)加至7-羥基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(4g)、碳酸鉀(8.8g)和DMF(80ml)的混合物中，于室溫下，攪拌混合物16小時。分離產生的沉淀，蒸發濾液，得到第一批反應產物。用乙酸乙酯和5％氫氧化銨水溶液的混合物研磨。濾出混合物，用水和鹽水洗滌濾液，經硫酸鎂干燥并蒸發，又得到一批反應產物。合并兩批產物，經硅膠柱層析純化，采用12∶7∶1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇混合液作為洗脫劑，由此得到7-[(2R)-2，3-環氧丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉，為固體(3.11g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(s，3H)，4.1(m，1H)，4.65(m，1H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H)。
實施例24采用與實施例22所述類似的方法，使7-[(2R)-2，3-環氧丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉與適當的胺反應，得到表V中所示的化合物。除另外指明外，表V中所示的化合物均為二鹽酸鹽。
表V
注釋[1]所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.35-1.5(m，1H)，1.65-1.94(m，5H)，2.93-3.13(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.49-3.61(m，2H)，4.03(s，3H)，4.24(d，2H)，4.47-4.57(m，1H)，6.08(s，2H)，6.94-7.05(m，3H)，7.47(s，1H)，8.24(s，1H)，8.88(s，1H)；質譜M-H-451。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.55-1.75(m，4H)，1.76-1.96(m，4H)，3.2-3.34(m，3H)，3.38-3.57(m，3H)，4.03(s，3H)，4.24(d，2H)，4.42-4.52(m，1H)，6.09(s，2H)，6.94-7.04(m，3H)，7.45(s，1H)，8.21(s，1H)，8.88(s，1H)；質譜M+H+467。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.21-1.39(m，6H)，2.81(s，3H)，3.08-3.77(m，3H)，4.02(s，3H)，4.26(d，2H)，4.39-4.53(m，1H)，6.08(s，2H)，6.92-7.05(m，3H)，7.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.83(s，1H)；質譜M-H-439。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)0.91-1.1(m，6H)，2.05-2.22(s，1H)，2.91(br s，3H)，2.92-3.04(m，1H)，3.08-3.48(m，3H)，4.03(s，3H)，4.17-4.34(m，2H)，4.45-4.59(m，1H)，6.08(s，2H)，6.92-7.06(m，3H)，7.49(s，1H)，8.28(brs，1H)，8.87(s，1H)；質譜M+H+455。胺原料為N，N-二甲基-L-脯氨酰胺(prolinamide)。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.78-2.0(m，2H)，2.09-2.2(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.95(s，3H)，3.02(m，3H)，3.23-3.36(m，2H)，3.51(m，1H)，3.86-3.96(m，1H)，4.03(s，3H)，4.16-4.3(m，2H)，4.39-4.48(m，1H)，4.85(m，1H)，6.09(s，2H)，6.93-7.06(m，3H)，7.44(s，1H)，8.23(s，1H)，8.88(s，1H)；質譜M+H+510。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.5-2.16(m，8H)，3.25-3.44(m，2H)，3.65-4.02(m，2H)，3.92(d，1H)，4.03(s，3H)，4.19-4.33(m，2H)，4.42-4.57(m，1H)，5.55-5.73(m，2H)，6.02-6.17(m，3H)，6.96-7.03(m，3H)，7.41(s，1H)，8.18(s，1H)，8.89(s，1H)；質譜M+H+493。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.86(br s，3H)，3.19-3.46(m，2H)，3.76-3.98(m，2H)，4.03(s，3H)，4.25(d，2H)，4.42-4.53(m，1H)，5.52-5.65(m，2H)，5.94-6.06(m，1H)，6.08(s，2H)，6.94-7.05(m，3H)，7.43(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.89(s，1H)；質譜M-H-437。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.8.-1.99(m，2H)，2.0-2.11(m，2H)，3.08-3.22(m，2H)，3.33-3.46(m，2H)，3.59-3.71(m，2H)，4.03(s，3H)，4.25(d，2H)，4.36-4.45(m，1H)，6.16(d，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.49(s，1H)，8.24(s，1H)，8.91(s，1H)；質譜M-H-471和473。
采用與實施例23關于原料制備中所述類似的方法，通過使4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉和(2R)-(-)-縮水甘油基甲苯磺酸酯反應，制備用作原料的4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[(2R)-2，3-環氧基丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉。如此獲得的物質具有下列鑒定數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.85(m，1H)，2.95(t，1H)，3.45(m，1H)，4.05(s，3H)，4.65(m，1H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M-H-400和402。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.31-1.52(m，1H)，1.65-1.97(m，5H)，2.9-3.13(m，2H)，3.19-3.42(m，2H)，3.47-3.61(m，2H)，4.03(s，3H)，4.26(d，2H)，4.45-4.59(m，1H)，6.16(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.49(s，1H)，8.24(s，1H)，8.91(s，1H)；質譜M-H-485和487。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.52-1.76(m，4H)，1.77-2.02(m，4H)，3.15-3.34(m，3H)，3.36-3.59(m，3H)，4.03(s，3H)，4.26(d，2H)，4.42-4.57(m，1H)，6.52(s，2H)，7.06(d，1H)，7.16(d，1H)，7.53(s，1H)，8.29(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M-H-499和501。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.2-1.4(m，6H)，2.81(s，3H)，3.07-3.74(m，3H)，4.04(s，3H)，4.27(d，2H)，4.4-4.54(m，1H)，6.16(m，2H)，7.07(d，1H)，7.15(d，1H)，7.51(br s，1H)，8.28(br s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M-H-473和475。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)0.91-1.13(m，6H)，2.06-2.22(m，1H)，2.91(s，3H)，2.92-3.04(m，1H)，3.06-3.47(m，3H)，4.04(s，3H)，4.26(d，2H)，4.44-4.61(m，1H)，6.16(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.51(s，1H)，8.28(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M-H-487和489。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.77-2.01(m，2H)，2.08-2.22(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.95(s，3H)，3.01(s，3H)，3.22-3.56(m，2H)，3.51(m，1H)，3.85-3.96(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17-4.3(m，2H)，4.39-4.49(m，1H)，4.84(t，1H)，6.16(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.91(s，1H)；質譜M-H-542和544。所述產物具有下列鑒定數據NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.83(br s，3H)，3.16-3.44(m，2H)，3.73-4.0(m，2H)，4.03(s，3H)，4.26(d，2H)，4.42-4.55(m，1H)，5.51-5.64(m，2H)，5.91-6.02(m，1H)，6.16(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.50(br s，1H)，8.27(brs，1H)，8.9(s，1H)；質譜M-H-471和473。
實施例254-(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉二鹽酸鹽采用與實施例1所述類似的方法，但是用異丙醇代替戊-2-醇作為反應溶劑，將反應混合物加熱至80℃3.5小時，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(0.15g)與2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基胺(0.092g)反應。如此獲得的沉淀經硅膠柱層析純化，采用19∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，將如此獲得的物質溶于二氯甲烷中，加入6M氯化氫乙醚溶液，分離形成的二鹽酸鹽并干燥，得到目標化合物(0.045g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.55(d，2H)，3.8(t，2H)，3.9(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，7.35(m，2H)，7.45(m，2H)，8.3(s，1H)，8.95(s，1H)；質譜M+H+475。
實施例266-甲氧基-7-[2-(5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑-1-基)乙氧基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉將偶氮二甲酸二叔-丁基酯(0.063g)滴加至攪拌的7-羥基-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.055g)、1-(2-羥基乙基)-5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑(0.046g)、三苯基膦(0.072g)和二氯甲烷(1ml)的混合物中。于室溫下，將反應混合物攪拌2小時。分離產生的沉淀，用二氯甲烷洗滌并真空干燥，得到目標化合物(0.052g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.55(s，3H)，3.1(brs，4H)，3.8(br s，4H)，4.05(s，3H)，4.6(s，2H)，4.9(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.3(s，1H)，7.6(s，1H)，8.12(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+519。
根據下面的方法制備用作原料的1-(2-羥基乙基)-5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑將4-甲基-1-三苯甲基咪唑(J.Heterocyclic Chem.，1982，19，253；32.5g)、溴代乙酸甲酯(11.4ml)和丙酮(500ml)的混合物加熱至回流2小時。蒸發去除溶劑，將殘留物溶于甲醇(100ml)，加熱至回流45分鐘。蒸發混合物，用乙醚研磨殘留物，分離的產生沉淀，于室溫下在乙醚(200ml)和飽和的甲醇制氨溶液(20ml)的混合物中攪拌1小時。過濾混合物，蒸發濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，采用49∶1的二氯甲烷和甲醇作為洗脫劑，由此得到2-(5-甲基咪唑-1-基)乙酸甲酯(6g)；NMR光譜(CDCl3)2.16(s，3H)，3.78(s，3H)，4.61(s，3H)，6.8(s，1H)，7.42(s，1H)。
將如此獲得的物質的一部分(1.7g)的乙醚(20ml)溶液滴加至攪拌并冷卻至0℃的氫化鋰鋁(0.76g)的乙醚(70ml)懸浮液中。于室溫下，將產生的混合物攪拌1小時。冷卻混合物至0℃，依次滴加6N氫氧化鈉水溶液(0.8ml)和水(2.4ml)。于室溫下，攪拌混合物30分鐘，然后蒸發。將殘留物溶于二氯甲烷，經硫酸鎂干燥并蒸發，得到1-(2-羥基乙基)-5-甲基咪唑(1.1g)；NMR光譜(CDCl3)2.17(s，3H)，3.81(t，2H)，3.92(t，2H)，6.6(s，1H)，7.24(s，1H)。
叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(9.05g)加至攪拌并冷卻至0℃的1-(2-羥基乙基)-5-甲基咪唑(6.4g)、咪唑(7.5g)和二氯甲烷(30ml)混合物中，于室溫下，攪拌反應混合物4小時。將混合物傾至水中，用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂干燥并蒸發，得到1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)-5-甲基咪唑(11.7g)；NMR光譜(CDCl3)-0.04(s，6H)，0.85(s，6H)，2.2(s，3H)，3.8(m，2H)，3.94(m，2H)，6.75(s，1H)，7.43(s，1H)。
如此獲得的物質溶于THF(400ml)中，于-60℃冷卻溶液。滴加n-丁基鋰(2.5M的己烷溶液，40ml)，于-50℃攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至-60℃，滴加DMF(12.5ml)。使產生的混合物溫熱至室溫，攪拌2小時。加入乙醚(500ml)，將反應混合物傾至飽和的氯化銨水溶液中。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發。如此獲得的物質經硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此得到1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)-2-甲酰基-5-甲基咪唑(11g)；NMR光譜(CDCl3)-0.1(s，6H)，0.79(s，9H)，2.32(s，3H)，3.91(t，2H)，4.4(t，2H)，7.07(s，1H)，9.71(s，1H)。
將如此獲得的物質的一部分(0.79g)溶于二氯甲烷(24ml)中，加入嗎啉(0.263ml)和乙酸(0.175ml)。逐份加入硼氫化鈉三乙酸鹽(0.8g)，于室溫下，攪拌混合物16小時。蒸發混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用49∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此得到1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)-5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑(0.5g)；NMR光譜(CDCl3)0(s，6H)，0.82(s，9H)，2.25(s，3H)，2.45(m，4H)，3.6(s，2H)，3.68(m，4H)，3.85(t，2H)，4.1(t，2H)，6.7(s，1H)。
于室溫下，將如此得到的物質、12N鹽酸水溶液(0.26ml)和甲醇(10ml)的混合物攪拌5小時。蒸發混合物，殘留物用戊烷研磨，分離得到的固體并真空干燥。于室溫下，在二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液的混合物中攪拌該固體1小時。過濾混合物，蒸發濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，采用19∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑。由此獲得1-(2-羥基乙基)-5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑(0.25g)；NMR光譜(CDCl3)2.2(s，3H)，2.6(br s，4H)，3.58(s，2H)，3.7(m，4H)，3.85(t，2H)，4.1(t，2H)，6.5-6.9(br s，1H)，6.65(s，1H)。
實施例27采用與實施例26所述類似的方法，但是將反應混合物于室溫下攪拌16小時，使適當的7-羥基喹唑啉與適當的醇反應，得到表VI中所示的化合物。當反應完成后，蒸發反應混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，采用極性逐漸增加的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑。將層析后得到的產物溶于乙醚中，加入6.3M氯化氫的異丙醇溶液。分離產生的二鹽酸鹽，用乙醚洗滌并真空干燥。除另外指明外，表VI中所示的化合物均為二鹽酸鹽。
表VI
注釋[1]層析純化后得到游離堿，具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.8-1.95(m，3H)，2.05-2.2(m，1H)，2.7(s，3H)，3.0(s，3H)，3.35(m，1H)，3.8-3.9(m，2H)，4.02(s，3H)，4.5(m，2H)，4.8(m，2H)，6.06(s，2H)，6.96(s，3H)，7.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+480。
根據下面的方法制備用作原料的(2S)-1-(2-羥基乙基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺于室溫下，將1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(10.75g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10.6g)、二甲胺鹽酸鹽(5.33g)、4-二甲氨基吡啶(6.1g)和二氯甲烷(200ml)的混合物攪拌4小時。將混合物傾至水中。分離有機層，依次用1N硫酸氫鉀水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發，得到1-(叔丁氧基羰基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺(11.2g)；NMR光譜(CDCl3)1.4和1.5(2s，9H)，1.8-1.9(m，2H)，1.95-2.2(m，2H)，3.0和3.1(2d，6H)，3.35-3.6(m，2H)，4.55和4.7(2m，1H)。
于室溫下，將如此獲得的物質的一部分(0.24g)和三氟乙酸(3ml)混合物攪拌2小時。蒸發混合物，用乙醚研磨殘留物。加入稍微過量的2M氯化氫乙醚溶液，分離沉淀并于真空下干燥，得到N，N-二甲基-L-脯氨酰胺鹽酸鹽(0.25g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.7-2.0(m，3H)，2.3-2.5(m，1H)，2.95(s，3H)，3.05(s，3H)，3.1-3.4(m，2H)，4.6(m，1H)。
將N，N-二甲基-L-脯氨酰胺鹽酸鹽(6.3g)、2-溴乙醇(3.8ml)、碳酸鉀(14g)和乙腈(70ml)的混合物攪拌并加熱至回流16小時。過濾混合物，蒸發濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，采用24∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此獲得(2S)-1-(2-羥基乙基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(3.4g)；NMR光譜(CDCl3)1.6(m，1H)，1.6-2.0(m，4H)，2.1-2.3(m，2H)，2.4(m，1H)，2.9(m，1H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，3.25-3.4(m，2H)，3.75(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(br s，1H)；質譜M+H+187。將(2S)-1-(2-羥基乙基)-N-甲基脯氨酰胺用作原料。得到的二鹽酸鹽具有下列數據；質譜M+H+466。
根據下面的方法，獲得用作原料的(2S)-1-(2-羥基乙基)-N-甲基脯氨酰胺于室溫下，將1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(5.4g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(5.3g)、甲胺鹽酸鹽(2.2g)、4-二甲氨基吡啶(3g)和二氯甲烷(50ml)的混合物攪拌16小時。將產生的混合物傾至水中，分離有機層，依次用1M硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發，由此得到1-叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-脯氨酰胺(5.6g)；質譜M+H+229。
于室溫下，將如此獲得的物質的一部分(4.4g)和三氟乙酸(10ml)的混合物攪拌2小時。蒸發混合物，用乙醚研磨殘留物，分離得到的固體，用乙醚洗滌并真空干燥。由此獲得N-甲基-L-脯氨酰胺三氟乙酸鹽(3.7g)；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.85-2.05(m，3H)，2.2-2.3(m，1H)，2.73(s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，4.2(m，1H)。
將如此得到的物質的一部分(2.5g)、2-溴乙醇(2.15ml)、碳酸鉀(5.5g)和乙腈(20ml)的混合物攪拌并加熱至回流18小時。冷卻混合物至室溫，過濾并蒸發，殘留物經硅膠柱層析純化，采用49∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此獲得(2S)-1-(2-羥基乙基)-N-甲基脯氨酰胺(0.5g)；NMR光譜(CDCl3)1.6-2.0(m，4H)，2.1-2.3(m，1H)，2.3-2.45(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.85(d，3H)，2.8-2.9(m，1H)，3.1-3.2(，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)；質譜M+H+173。將(2S)-1-(2-羥基乙基)脯氨酰胺用作原料。得到的二鹽酸鹽具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.75-2.02(m，2H)，2.03-2.19(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，3.3-3.43(m，1H)，3.7-3.91(m，3H)，4.03(s，3H)，4.28-4.43(m，1H)，4.45-4.65(m，2H)，6.08(s，2H)，6.94-7.04(m，3H)，7.42(s，1H)，8.21(s，1H)，8.88(s，1H)；質譜M+H+452。
采用與前述注釋[2]中所述類似的方法，使L-脯氨酰胺與2-溴乙醇反應，制備原料(2S)-1-(2-羥基乙基)脯氨酰胺，由此得到所需的原料；NMR光譜(CDCl3)1.6-2.0(m，4H)，2.1-2.25(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，5.6(brs，1H)，7.4(brs，1H)；質譜M+H+159。將(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-哌啶基羰基吡咯烷用作原料。得到的二鹽酸鹽具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.28-1.75(m，7H)，1.76-1.99(m，2H)，2.02-2.25(m，1H)，3.02-3.19(m，1H)，3.22-3.5(m，3H)，3.53-3.65(m，1H)，3.68-3.9(m，3H)，4.04(s，3H)，4.44-4.63(m，2H)，4.74-4.89(m，1H)，6.36(s，2H)，6.91-7.07(m，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.89(s，1H)；質譜M+H+520。
根據下面的方法制備用作原料的(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-哌啶基羰基吡咯烷采用與前述注釋[2]所述類似的方法，使1-叔丁氧基羥基)-L-脯氨酸與哌啶反應，得到(2S)-1-(叔-丁氧基羰基)-2-哌啶基羰基吡咯烷，使其去保護并與2-溴乙醇反應，由此得到所需的原料；NMR光譜(CDCl3)1.5-1.9(m，10H)，1.9-2.0(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.7(m，6H)，4.3(brs，1H)；質譜M+H+227。將(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-嗎啉基羰基吡咯烷用作原料。得到的二鹽酸鹽具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.3-1.5(m，2H)，1.8-2.0(m，3H)，2.15(m，2H)，3.2(m，1H)，3.3-3.9(m，8H)，4.05(s，3H)，4.55(m，2H)，4.8(m，1H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+522。
根據下面的方法制備用作原料的(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-嗎啉基羰基吡咯烷采用與前述注釋[2]所述類似的方法，使1-叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酸與嗎啉反應，得到(2S)-1-叔-丁氧基羰基)-2-嗎啉基羰基吡咯烷，使其去保護并與2-溴乙醇反應，由此得到所需的原料；NMR光譜(CDCl3)1.7-2.0(m，4H)，2.1-2.2(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.4-3.8(m，10H)；質譜M+H+229。將(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷用作原料。層析純化后得到游離堿，該游離堿具有下列數據；NMR光譜(CDCl3)1.41-1.49(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，2.09-2.2(m，1H)，2.28(s，3H)，2.29-2.36(m，2H)，2.37-2.48(m，2H)，2.49-2.57(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)，3.56-3.77(m，3H)，4.01(s，3H)，4.25-4.38(m，2H)，6.03(s，2H)，6.4-6.45(m，1H)，6.69(d，1H)，6.91(m，1H)，7.04(s，1H)，7.24(s，1H)，7.52(d，1H)；質譜M+H+535。
根據下面的方法制備用作原料的(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷采用與前述注釋[2]所述類似的方法，使1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸與1-甲基哌嗪反應，得到(2S)-1-叔-丁氧基羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基羥基)吡咯烷，使其去保護并與2-溴乙醇反應，由此得到所需的原料；NMR光譜(CDCl3)1.7-2.05(m，4H)，2.1-2.25(m，1H)，2.32(s，3H)，2.35-2.5(m，4H)，2.6-2.7(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.7(m，8H)，4.15(brs，1H)；質譜M+H+242。將(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷用作原料。得到的二鹽酸鹽具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.29-1.52(m，2H)，1.55-2.03(m，5H)，2.07-2.23(m，1H)，2.93-3.08(m，1H)，3.18-3.45(m，3H)，3.46-3.59(m，1H)，3.72-3.93(m，3H)，4.03(s，3H)，4.43-4.71(m，3H)，6.09(s，2H)，7.94-7.06(m，3H)，7.39(s，1H)，8.2(s，1H)，8.89(s，1H)；質譜M-H-504。
根據下面的方法制備用作原料的(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷采用與前述注釋[2]所述類似的方法，使1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸與吡咯烷反應，得到(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷，使其去保護并與2-溴乙醇反應，由此得到所需的原料；NMR光譜(CDCl3)1.7-2.05(m，8H)，2.1-2.3(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.55-2.7(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.7(m，5H)，4.1(brs，1H)；質譜M+H+213。(2R)-1-(2-羥基乙基)-2-甲基吡咯烷用作原料，所示二鹽酸鹽具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.45(d，3H)，1.6-1.7(m，1H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，3.35(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，4.05(s，3H)，4.6(brs，2H)，6.1(s，2H)，7.0(s，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+423。
根據下面的方法，制備用作原料的(2R)-1-(2-羥基乙基)-2-甲基吡咯烷將(2R)-2-甲基吡咯烷(0.853g)、2-溴乙醇(1.1ml)、碳酸鉀(2.8g)和乙腈(10ml)的混合物攪拌并加熱至回流18小時。過濾混合物并蒸發濾液。產生殘留物經硅膠柱層析純化，采用49∶1的二氯甲烷和飽和的甲醇制氨溶液混合液作為洗脫劑，由此獲得(2R)-1-(2-羥基乙基)-2-甲基吡咯烷(0.35g)；NMR光譜(CDCl3)1.1(d，3H)，1.3-1.5(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，1.95(m，1H)，2.15(m，1H)，2.28(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5-3.8(m，2H)；質譜M+H+130。將(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-甲氧基甲基吡咯烷用作原料。得到的二鹽酸鹽具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.4-1.5(m，1H)，1.65-1.8(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.0-2.12(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，3.35(s，3H)，3.7(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)；質譜M+H+453。
根據下面的方法，制備用作原料的(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-甲氧基甲基吡咯烷采用與前述注釋[8]所述類似的方法，使(2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷與2-溴乙醇反應，得到(2S)-1-(2-羥基乙基)-2-甲氧基甲基吡咯烷；NMR光譜(CDCl3)1.5-1.65(m，1H)，1.65-1.8(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.17(m，1H)，3.3(t，1H)，3.35(t，1H)，3.37(s，3H)，3.5-3.7(m，2H)。所示二鹽酸鹽具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)4.05(s，3H)，5.6(s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(s，3H)，7.6(s，1H)，8.2(m，1H)，8.3(s，1H)，8.8(d，1H)，8.9(s，1H)，9.05(d，1H)，9.2(s，1H)；質譜M+H+403。所示二鹽酸鹽具有下列數據；NMR光譜(DMSOd6和CF3CO2D)4.1(s，3H)，5.75(s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(s，3H)，7.5(s，1H)，8.2(d，2H)，8.3(s，1H)，8.9(s，1H)，9.05(d，2H)；質譜M+H+403。
實施例28藥用組合物下面說明用于人類治療或預防的本發明的代表性藥用劑型，這些劑型與本文中定義相同(所述活性組分由“化合物X”代表)(a)片劑I................................mg/片化合物X.................................100乳糖Ph.Eur..............................182.75交聯羧甲基纖維素鈉......................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)....................2.25硬脂酸鎂................................3.0(b)片劑II...............................mg/片化合物X.................................50乳糖Ph.Eur..............................223.75交聯羧甲基纖維素鈉......................6.0玉米淀粉................................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)................2.25硬脂酸鎂................................3.0(c)片劑III..............................mg/片化合物X.................................1.0乳糖Ph.Eur..............................93.25交聯羧甲基纖維素鈉......................4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)....................0.75硬脂酸鎂................................1.0(d)膠囊.................................mg/膠囊化合物X.................................10乳糖Ph.Eur..............................488.5鎂......................................1.5
(e)注射劑I.............................................................(50mg/m1)化合物X..............................................................5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液.......................................................15.0％v/v0.1M鹽酸(調節pH為7.6)聚乙二醇400..........................................................4.5％w/v注射用水至100％(f)注射劑II........................................................(10mg/ml)化合物X............................................................1.0％w/v磷酸鈉BP...........................................................3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液...................................................15.0％v/v注射用水至100％(g)注射劑III.....................................................(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X............................................................0.1％w/v磷酸鈉BP...........................................................2.26％w/v檸檬酸.............................................................0.38％w/v聚乙二醇400........................................................3.5％w/v注射用水至100％(h)氣霧劑I.........................................................mg/ml化合物X............................................................10.0脫水山梨醇三油酸酯.................................................13.5三氯氟甲烷.........................................................910.0二氯二氟甲烷.......................................................490.0(i)氣霧劑II........................................................mg/ml化合物X............................................................0.2脫水山梨醇三油酸酯.................................................0.27三氯氟甲烷.........................................................70.0二氯二氟甲烷.......................................................280.0二氯四氟乙烷.......................................................1094.0
(j)氣霧劑III.....................................................mg/ml化合物X..........................................................2.5脫水山梨醇三油酸酯...............................................3.38三氯氟甲烷.......................................................67.5二氯二氟甲烷.....................................................1086.0二氯四氟乙烷...................................................191.6(k)氣霧劑IV.....................................................mg/ml化合物X.........................................................2.5大豆卵磷脂......................................................2.7三氯氟甲烷......................................................67.5二氯二氟甲烷....................................................1086.0二氯四氟乙烷....................................................191.6(1)膏劑.........................................................ml化合物X.........................................................40mg乙醇............................................................300μl水..............................................................300μl1-十二烷基氮雜環庚-2-酮.........................................50μl丙二醇..........................................................至1ml注釋可以通過制藥領域公知的常規方法制備上述制劑。通過采用常規的方法，可以對片劑(a)-(c)進行腸包衣，例如得到乙酸纖維素苯鄰二甲酸鹽包衣。在氣霧劑(h)-(k)中，可以采用標準計量氣霧劑分配器，懸浮劑脫水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用另外的懸浮劑如脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇油酸酯或油酸代替。
權利要求
1.式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中m為0、1、2或3；各個R1基團可以相同也可以不同，選自鹵代、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)鏈烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者形成Q1-X1-的基團，在該式中，X1直接為鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2和N(R4)C(R4)2，其中R4為氫或(1-6C)烷基，Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，或者(R1)m為(1-3C)亞烷二氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列的鏈分開O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R5為氫或(1-6C)烷基，或者當插入的基團為N(R5)時，R5也可以為(2-6C)烷酰基，且其中R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-任選在末端CH2＝或HC≡位具有選自下列的取代基鹵代、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者形成Q2-X2-的基團，在該式中，X2直接為鍵或選自CO和N(R6)CO，其中R6為氫或(1-6C)烷基，Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在該CH2或CH3基團的每一個上具有一個或多個鹵代或(1-6C)烷基取代基或選自下列的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者形成-X3-Q3的基團其中X3直接為鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO，SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S和N(R7)C(R7)2，其中R7為氫或(1-6C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一芳基、雜芳基和雜環基任選具有1、2或3個取代基，這些取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者形成-X4-R8的基團，在該式中，X4直接為鍵或選自O和N(R9)，其中R9為氫或(1-6C)烷基，R8為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者形成-X5-Q4的基團，在該式中，X5直接為鍵或選自O、N(R10)和CO，其中R10為氫或(1-6C)烷基，Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1個或2個氧代或硫代取代基；R2為氫或(1-6C)烷基；n為0、1、2或3；且R3為鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)鏈烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者形成-X6-R11的基團，在該式中，X6直接為鍵或選自O和N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，R11為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者形成-X7-Q5的基團，在該式中，X7直接為鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(R13)2O、C(R13)2S和N(R13)C(R13)2，其中R13為氫或(1-6C)烷基，Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，Q5中的任一雜環基任選具有1個或2個氧代或硫代取代基。
2.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中各個R2、n和R3具有權利要求1中限定的意義，m為1或2，各個R1基團可以相同也可以不同，選自鹵代，三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)鏈烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基，或者形成Q1-X1-的基團，在該式中，X1直接為鍵或選自O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO和OC(R4)2，其中R4為氫或(1-6C)烷基，Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、環烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列的鏈分開O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH＝CH和C≡C，其中R5為氫或(1-6C)烷基，或者當插入的基團為N(R5)時，R5也可以為(2-6C)烷酰基，且其中R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-任選在末端CH2＝或HC≡位具有選自下列的取代基氨基甲酰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或者形成Q2-X2-的基團，在該式中，X2直接為鍵或為CO或N(R6)CO，其中R6為氫或(1-6C)烷基，Q2為雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在該CH2或CH3基團的每一個上具有選自下列的取代基羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者形成下式的基團-X3-Q3其中X3直接為鍵或選自O、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO和C(R7)2O，其中R7為氫或(1-6C)烷基，Q3為雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任一芳基、雜芳基和雜環基任選具有1、2或3個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或任選具有1個選自-X4-R8基團的取代基，在該式中，X4直接為鍵或選自O和N(R9)，其中R9為氫或(1-6C)烷基，R8為羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，形成-X5-Q4的基團，在該式中，X5直接為鍵或選自O、N(R10)和CO，其中R10為氫或(1-6C)烷基，Q4為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自鹵代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基。
3.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中各個R2、n和R3具有權利要求1中限定的意義，m為2，各個R1基團可以相同也可以不同，位于6和/或7位并選自羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、芐氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-四氫吡喃-4-基乙氧基、3-四氫吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列的鏈分開O、NH、CH＝CH和C≡C，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在該CH2或CH3基團的每一個上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-異丁基-N-甲氨基、N-烯丙基-N-甲氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基和4-吡啶基氧基，且其中R1取代基中的任一苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或雜環基任選具有1、2或3個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、甲氧基、甲氧基甲基和嗎啉基甲基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被下列的基團N-取代甲基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，這些取代基中的后8個中的每一個任選具有1或2個相同或不同的選自下列的取代基氟、氯、甲基和甲氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基。
4.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中m、R1、n和R3中的每一個均具有權利要求1中所限定的意義，R2為氫。
5.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中m、R1和R2中的每一個均具有權利要求1中所限定的意義，n為1或2，R3基團可以相同也可以不同，位于2，3-亞甲二氧基苯基的5和/或6位并選自鹵代，三氟甲基、氰基、羥基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基。
6.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中m、R1和R2中的每一個均具有權利要求1中所限定的意義，n為0。
7.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為1或2，各個R1基團可以相同也可以不同，位于6和/或7位并選自羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列的鏈分開O、NH、CH＝CH和C≡C，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在該CH2或CH3基團的每一個上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基和乙酰氧基；且其中R1取代基中的任一雜芳基或雜環基任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、N-甲氨基甲酰基和N，N-二甲氨基甲酰基，R1中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被下列基團N-取代2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，這些取代基中的后8個中的每一個任選具有1或2個可以相同也可以不同的選自下列的取代基氟、氯、甲基和甲氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；R2為氫；n為0或1，R3基團，如果存在的話，則位于2，3-亞甲二氧基苯基的5或6位，并選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基和乙氧基。
8.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，各個R1基團可以相同也可以不同，位于6和/或7位并選自羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、芐氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-四氫吡喃-4-基乙氧基、3-四氫吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中R1取代基中的任一(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入一個選自下列的鏈分開O、NH、CH＝CH和C≡C，且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基團任選在該CH2或CH3基團的每一個上具有選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-異丁基-N-甲氨基、N-烯丙基-N-甲氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基和4-吡啶基氧基，且其中R1取代基中的任一苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或雜環基任選具有1、2或3個取代基，所述取代基可以相同也可以不同，選自氟、氯、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、甲氧基、甲氧基甲基和嗎啉基甲基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，這些取代基中的后8個中的每一個任選具有1或2個可以相同也可以不同的選自下列的取代基氟、氯、甲基和甲氧基，且其中R1取代基中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；R2為氫；n為0或1，R3基團如果存在的話，則位于2，3-亞甲二氧基苯基的6位并選自氯、溴和三氟甲基。
9.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，所述第一個R1基團位于6位并選自羥基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，而第二個R1基團位于7位并選自2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、4-二乙基氨基丁氧基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二異丙氨基丙氧基、4-二異丙氨基丁氧基、2-(N-異丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-異丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基和3-甲基磺酰基丙氧基，且其中與兩個碳原子相連的所述第二個R1基團中的任一CH2基任選在所述CH2基團上具有羥基或乙酰氧基，且其中第二個R1基團中的任一雜環基任選具有1或2個氧代取代基；R2為氫；n為0或1，R3基團于2，3-亞甲二氧基苯基的5或6位，并選自氟、氯、三氟甲基、氰基，甲基、乙基、乙炔基、甲氧基和乙氧基。
10.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，第一個R1基團為6-甲氧基，而第二個R1基團位于7位并選自2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、4-二乙基氨基丁氧基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二異丙氨基丙氧基、4-二異丙氨基丁氧基、2-(N-異丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-異丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-(N-異丁基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-異丁基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-異丁基-N-甲氨基基)氧基、2-(N-烯丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-烯丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-烯丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、哌啶-3-基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、N-氰基甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、N-氰基甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、4-高哌啶-1-基丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-四氫吡喃-4-基乙氧基、3-四氫吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-(2-吡啶基氧基)乙氧基、3-(2-吡啶基氧基)丙氧基、2-(3-吡啶基氧基)乙氧基、3-(3-吡啶基氧基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-(4-吡啶基氧基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基和4-吡啶基甲氧基，且其中與兩個碳原子相連的所述第二個R1基團中的任一CH2基團任選在所述CH2基團上具有羥基，且其中所述第二個R1基團中的任一雜芳基任選具有1或2個取代基選自氯、氰基、羥基和甲基，且所述第二個R1基團中的任一雜環基任選具有1或2個選自下列的取代基羥基、甲基和氧代；R2為氫；n為0或1，R3基團位于2，3-亞甲二氧基苯基的6位并選自氯和溴。
11.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，所述第一個R1基團為6-甲氧基，而所述第二個R1基團位于7位并選自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；R2為氫；n為0或1，R3基團位于2，3-亞甲二氧基苯基的6位并選自氯和溴。
12.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中m為2，第一個R1基團為6-甲氧基，而所述第二個R1基團位于7位并選自3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-嗎啉基丙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、3-哌啶基丙氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基和2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基，且其中與兩個碳原子相連的所述第二個R1基團的任一CH2基團任選在所述CH2基團上具有羥基；R2為氫；n為0。
13.根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽，選自1. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，2. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉，3. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，5. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉，7. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，8. 7-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-喹唑啉，9. 7-[2-羥基-3-(N-異丙基-N-甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉，10. 7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉，11. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉，12. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，13. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，14. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉，15. 4-(6-溴-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶基丙氧基)喹唑啉，16. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，17. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-吡啶基氧基)乙氧基]喹唑啉，18. 6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉，19. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-氰基吡啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和20. 4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。
14.制備權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括(a)使式II的喹唑啉 在式II中，L為可置換基團，m和R1具有權利要求1中所限定的意義，但是在必要時對官能團進行保護，與式III的苯胺反應 其中R2、n和R3具有權利要求1中所限定的意義，但是在必要時對官能團進行保護，此后通過常規方法脫除存在的保護基團；(b)制備其中至少一個R1基團為Q1-X1-的式I化合物時，在該式中，Q1為芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基或雜環基-(1-6C)烷基或任選取代的烷基，X1為氧原子，使下式V的喹唑啉化合物 其中m、R1、R2、n和R3具有權利要求1中限定的意義，但是需要時對官能團進行保護，與適當醇偶合，需要時對醇中的官能團進行保護，此后通過常規方法脫除存在的保護基團；(c)制備其中R1為氨基取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物時，使其中R1為鹵代取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物與雜環基化合物或適當的胺反應；(d)制備其中R1為羥基的式I化合物時，使其中R1為(1-6C)烷氧基或芳基甲氧基的式I的喹唑啉衍生物裂解；(e)制備其中R1基因含有伯氨基或仲氨基的式I化合物時，使其中R1基團含有保護的伯氨基或仲氨基的相應的式I化合物裂解；(f)制備其中R1基團含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷氨基或取代的(1-6C)烷氨基的式I化合物時，使其中R1基團含有適當的羥基或伯氨基或仲氨基的式I的喹唑啉衍生物烷基化；(g)制備其中R1為氨基-羥基-二取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物時，使其中R1基團含有環氧取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物與雜環基化合物或適當的胺反應；或者(h)制備其中R1基團含有羥基的式I化合物時，使其中R1基團含有保護的羥基的相應的式I化合物裂解；并且當需要式I的喹唑啉衍生物的藥學上可接受的鹽時，可以采用常規的方法獲得。
15.藥物組合物，該組合物包括權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
16.權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在治療人或動物的方法中的用途.
17.權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用作實體腫瘤的遏制和/或治療中的抗侵入劑的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)喹唑啉衍生物，其中m、R
文檔編號A61P29/00GK1471527SQ01817740
公開日2004年1月28日 申請日期2001年8月15日 優先權日2000年8月21日
發明者L·F·A·亨尼奎, P·普萊, C·M·P·拉姆伯特, L F A 亨尼奎, P 拉姆伯特 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司