專利名稱：治療男性勃起功能障礙和增強性沖動的方法
技術領域：
本發明的領域本發明涉及治療男性勃起功能障礙和增強性沖動的方法。
相關申請本申請是美國專利申請號No.09/651,777，名稱為“冶療性腺機能減退的藥物組合物和方法”，申請日期2000年8月30日的部分繼續申請，共同由Unimed Pharmaceuticals，Inc.所有，該公司是本申請的唯一受讓人。
本發明的背景技術A.男性的性行為、勃起功能障礙(“ED”)和性沖動1、性行為和ED此處所用的“性行為”一般指一個男性獲得性沖動高潮、達到勃起或進行手淫或性交的能力。“陽痿”是一種不充分的性行為。此處所用的陽痿或“勃起功能障礙”一般指一個男性在達到勃起，并具有足夠的硬度完成試圖陰道插入次數的25％或以上方面的無能。
有4500萬男性存在某種程度的勃起功能障礙。認為至少1000萬美國男性-大約是成年人的9％-存在陽痿。這種比例隨著年齡而增長。因此，在60歲年齡段約10％的男性受到陽痿的影響，在70歲年齡段約為25％，在80歲年齡段約為40％，在90歲年齡段超過50％。在年輕夫婦中，陽痿的發病率約為7％。三分之一接受藥物治療的老年男性也有勃起功能的困難。
在過去的10年間，對于陽痿病因的醫學觀點發生了一些變化。傳統觀點過去常將幾乎所有陽痿的病因歸于心理學因素。現在研究者估計70％至80％的陽痿病例主要是由醫學難題引起的。陽痿的危險因素包括性腺機能減退、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、抑郁癥及其它情緒和心理疾病、骨盆手術、腎衰竭、多發性硬化病、中風、某些型癲癇癥和酒精中毒。另一種危險因素是服用任何種類的藥物，包括心血管藥物，影響中樞神經系統的藥物、某種激素制劑、海洛因和可卡因。
目前，所有陽痿病例的90％是由VIAGRA(西地那非檸檬酸鹽USP)治療。在陽痿治療中所用的其它藥物包括，但不限于己酮可可堿(TRENTAL)、鹽酸育亨賓(ACTIBINE、YOCON、YOHIMEX)、阿樸嗎啡(UPRIMA)、前列地爾(MUSE系統、TOPIGLAN、CAVERJECT)、罌粟堿(PAVABID、CERESPAN)和酚妥拉明(VASOMAX、REGITINE)。
這些藥品是通過各種生理機制起作用的。例如，陰莖勃起的生理機理包括性興奮過程中海綿體中一氧化氮(“NO”)的釋放。然后NO活化鳥苷酸環化酶，它可使環鳥苷酸單磷酸酯(“cGMP”)水平升高，海綿體平滑肌松弛，使血液流入。VIAGRA對分離的人海綿體沒有直接的松弛作用，但是通過抑制5型磷酸二酯酶(“PDE5”)，它增強了NO的作用。PDE5可引起海綿體中cGMP的降解。當性興奮引起局部NO釋放時，西地那非對PDE5的抑制造成海綿體中cGMP水平的升高，引起海綿體平滑肌松弛和血液流入。比較而言，UPRIMA是一種作用于中樞神經系統的多巴胺受體興奮劑。一旦UPRIMA被吸收，運輸至大腦，它將引起一系列反應，導致雄性生殖器官的血流增加和勃起。根據本發明，睪酮在生理方面起一種有益的作用，并激發性刺激(即性沖動)和性行為。2、性刺激和性沖動術語“性行為”和“陽痿”描述生理作用，術語“性刺激”和“性沖動”描述心理作用。此處所用的“性沖動”或“性刺激”是通過性夢、性預期、調情和性交的持續時間、頻率和程度測定的一種參數。
如上所述，盡管目前醫生相信勃起功能障礙主要是由一種生理機理引起的，但某些病例仍是由心理原因造成的。而且，性沖動的降低也可以是陽痿經歷的一種反應。不幸的是，諸如VIAGRA的藥物是集中在達到和保持勃起的生理機理方面治療勃起功能障礙的，它們在提高患有勃起功能障礙男性的性刺激或性沖動方面幾乎沒有或者沒有作用。因此，仍需要在解決與性行為紊亂相關的生理和心理問題方面治療這種疾病。
睪酮替代治療應用于性腺機能減退男性的大量臨床研究提供的有力的證據表明睪酮在性沖動和性行為兩方面均起作用。例如，一些研究者已經報告睪酮替代治療可增強性幻想、性喚醒和性欲，引起睡眠中和早晨的自發性勃起，射精，與伴侶一起或者無伴侶進行性活動，以及通過性交或手淫達到的高潮。通常參見Christiansen，睪酮的行為相關性，睪酮作用、缺乏、替代109-111(1998)。B.睪酮合成、代謝和調節睪酮是男性主要的循環雄激素，它由膽固醇合成。每天生成的6-7mg睪酮中，睪丸的大約5億睪丸間質細胞分泌其中的95％以上。垂體產生的2種激素促黃體生成素(“LH”)和卵泡刺激素(“FSH”)是睪丸功能的發育和保持所必需的，并對睪酮生成起負調節作用。循環睪酮通過2種不同的途徑代謝為不同的17-酮類固醇。睪酮可被5α-還原酶代謝為二氫睪酮(“DHT”)，或者被一種芳化酶絡合物代謝為雌二醇(“E2”)。
在血液中循環的睪酮98％與蛋白結合。在男性中，大約40％與高親和力性激素結合球蛋白結合(“SHBG”)。其余60％與白蛋白微弱地結合。因此，可從臨床實驗室獲得大量的睪酮測定值。在此所用術語“游離”睪酮指血液中未與蛋白結合的睪酮。在此所用的術語“總睪酮”或“睪酮”指游離睪酮加結合蛋白的睪酮。在此所用的術語“生物可利用的睪酮”指非SHBG結合睪酮，包括與白蛋白微弱結合的睪酮。
下表是UCLA-Harbor醫療中心總結的成年男性激素濃度正常值
表1正常男性的激素水平
文獻報道睪酮半衰期的差異相當大，從10至100分鐘。但是，研究者認為正常年輕男性的循環睪酮存在晝間差異。最大值出現在大約6:00至8:00am，白天水平下降。特征性分布圖的最高睪酮水平為720ng/dL，最低水平為430ng/dL。但是，這種晝間循環的生理學意義如果有的話，目前尚不清楚。C.睪酮水平和性行為/行為因為已經顯示出睪酮濃度的增長可改變性行為和性沖動，研究者已經研究了一些將睪酮傳送給男性的方法。這些方法包括肌內注射(43％)、口服替代療法(24％)、彈丸劑植入法(23％)和透皮貼劑(10％)。這些方法總結在表2中。
表2各種睪酮制劑的應用方式和用量
但是，目前所有睪酮替代療法都存在一個或多個缺點。例如，皮下彈丸劑植入物和酯注射劑是疼痛的，并且需要就診。多數方法，諸如口服/舌下/口腔制劑，存在不希望的藥動學分布圖-產生超生理性睪酮濃度，然后返回基線。透皮貼劑達不到最佳藥動學特征，對于許多患者來說是麻煩的，而且與明顯的皮膚刺激相關聯。因此，盡管幾十年來一直需要一種有效的睪酮替代方法學，但是仍未開發出可以克服這些難題的一種可選擇的替代療法。
本發明的總結本發明涉及一種透皮水醇睪酮凝膠制劑，它除了其它之外，通過提供所需要的藥動學激素分布，并且幾乎沒有或者沒有皮膚刺激，而克服了與其它睪酮傳送機理相關的難題。這種凝膠通過提高男性睪酮水平，可用作一種改善性行為的方法，包括治療勃起功能障礙和增強性沖動。另外，這種凝膠可與治療勃起功能障礙的藥物聯合應用，諸如VIAGRA，以提高它們的療效。
附圖的簡要說明附
圖1(a)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療之前性腺機能減退男性的24小時睪酮藥動學分布圖(由起始治療組測定)。
附圖1(b)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療第一天性腺機能減退男性的24小時睪酮藥動學分布圖(由起始治療組測定)。
附圖1(c)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療30天性腺機能減退男性的24小時睪酮藥動學分布圖(由起始治療組測定)。
附圖1(d)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療90天性腺機能減退男性的24小時睪酮藥動學分布圖(由起始治療組測定)。
附圖1(e)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療180天性腺機能減退男性的24小時睪酮藥動學分布圖(由結束治療組測定)。
附圖1(f)是用5.0g/天AndroGel治療的性腺機能減退男性0、1、30、90和180天24小時睪酮藥動學分布圖。
附圖1(g)是用10.0g/天AndroGel治療的性腺機能減退男性0、1、30、90和180天24小時睪酮藥動學分布圖。
附圖1(h)是用睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0、1、30、90和180天24小時睪酮藥動學分布圖。
附圖2(a)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療第1天性腺機能減退男性的24小時游離睪酮藥動學分布圖(由起始治療組測定)。
附圖2(b)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療第30天性腺機能減退男性的24小時游離睪酮藥動學分布圖(由起始治療組測定)。
附圖2(c)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療第90天性腺機能減退男性的24小時游離睪酮藥動學分布圖(由起始治療組測定)。
附圖2(d)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療第180天性腺機能減退男性的24小時游離睪酮藥動學分布圖(由結束治療組測定)。
附圖2(e)是用5.0g/天AndroGel治療的性腺機能減退男性0、1、30、90和180天24小時游離睪酮藥動學分布圖。
附圖2(f)是用10.0g/天AndroGel治療的性腺機能減退男性0、1、30、90和180天24小時游離睪酮藥動學分布圖。
附圖2(g)是用睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0、1、30、90和180天24小時游離睪酮藥動學分布圖。
附圖3是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天DHT濃度曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖4是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天DHT/T比率的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖5是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天雄激素總濃度(DHT+T)的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖6是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天E2濃度曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖7是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天SHBG濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖8(a)是患有原發性性腺機能減退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的男性0天至180天FSH濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖8(b)是患有繼發性性腺機能減退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的男性0天至180天FSH濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖8(c)是患有年齡相關性腺機能減退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的男性0天至180天FSH濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖8(d)是患有原因不明性腺機能減退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的男性0天至180天FSH濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖9(a)是患有原發性性腺機能減退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的男性0天至180天LH濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖9(b)是患有繼發性性腺機能減退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的男性0天至180天LH濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖9(c)是患有年齡相關性腺機能減退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的男性0天至180天LH濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖9(d)是患有原因不明性腺機能減退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的男性0天至180天LH濃度的曲線圖(由起始治療組測定)。
附圖10(a)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天性刺激記分的曲線圖。
附圖10(b)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天綜合性欲記分的曲線圖。
附圖10(c)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天性愉悅(與一個伴侶)記分的曲線圖。
附圖11(a)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天性行為記分的曲線圖。
附圖11(b)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天勃起滿意性能記分的曲線圖。
附圖11(c)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睪酮貼劑治療的性腺機能減退男性0天至180天勃起百分率記分的曲線圖。
本發明的詳細描述盡管可用許多不同的形式實現本發明，但仍在此討論幾個特殊實施方式，應當理解這里的公開僅僅是本發明原理的一個例證，并不是要將本發明限制于此處舉例說明的實施方式中。
本發明涉及一種透皮給藥的藥物組合物，它在一種水醇凝膠中含有睪酮，用于治療勃起功能障礙和性沖動缺乏。在本發明較寬的方面，可應用睪酮合成代謝和分解代謝途徑中的其它類固醇(例如雄甾烯二酮、雄甾烯二醇、脫氫表雄甾酮、孕烯醇酮和DHT)。這種凝膠含有一種或多種低級醇，諸如乙醇或異丙醇；滲透增強劑；增稠劑和水。另外，本發明可任選地包括鹽、潤膚劑、穩定劑、抗菌劑、香料和推進劑。
慣用語“滲透增強劑”指可促進藥物傳送過皮膚的一種藥劑。這些藥劑也可稱為促進劑、輔助劑和吸收促進劑，并在此將它們統稱為“增強劑”。這些藥劑包括不同作用機理的藥劑，它們具有提高藥物溶解度和擴散性的功能，以及它們可通過改變角質層保持水分的能力、軟化皮膚、改善皮膚滲透性、充當滲透助劑或毛囊開啟劑、或改變諸如邊界層的皮膚狀態而增強透皮吸收作用。
本發明的滲透增強劑是脂肪酸的功能衍生物，它包括脂肪酸的等排變型，或者脂肪酸或其等排變型的羧基功能基的非酸衍生物。在一個實施方式中，脂肪酸的功能衍生物為一種不飽和鏈烷酸，其中-COOH基是被其一種功能衍生物取代，諸如醇、多元醇、酰胺及其取代衍生物。術語“脂肪酸”指具有4至24個碳原子的脂肪酸。
非限制的滲透增強劑的實例包括C8-C22脂肪酸，諸如異硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇，諸如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低級烷基酯，諸如油酸乙酯、十四酸異丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C8二元酸的二(低級)烷基酯，諸如己二酸二異丙酯；C8-C22脂肪酸的單酸甘油酯，諸如單月桂酸甘油酯；四氫糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧乙氧基)乙醇；二甘醇一甲基醚；聚環氧乙烷的烷芳醚；聚環氧乙烷一甲基醚；聚環氧乙烷二甲基醚；二甲亞砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰醋酸酯；N-烷基吡咯烷酮和萜烯。
在此所用的增稠劑包括陰離子聚合物，諸如聚丙烯酸(CARBOPOL，由B.F.Goodrich Specialty Polymers andChemicals Division of Cleveland，Ohio生產)、羧甲基纖維素等等。另外的增稠劑、增強劑和助劑通常可在《Remington’s藥學和實踐》，Meade Publishing Co.，《美國藥典/國家處方集》中找到。
此組合物的用量是“藥理學的有效量”。其含義是指此組合物中睪酮的濃度可在此凝膠應用期間傳送治療水平的藥物。這種傳送依賴于許多變量，包括使用單個劑量單位的時間周期、睪酮從凝膠中的流出率、應用位點的表面積等。根據此藥物通過凝膠的流出率，以及應用和未應用增強劑時通過皮膚的流出率，可經過試驗測定必需的睪酮用量。
最近在美國已經生產出這樣一種睪酮凝膠，商品名為AndroGel，公司為伊利諾州Deerfield的Unimed Pharmaceuticals，Inc.，它為本申請的受讓人。在一個實施方式中，此凝膠包含下列物質，含量為近似值表3AndroGel的組成
*相當于67g乙醇本領域的技術人員應當理解到在本發明的精神和范圍內，此制劑中成分的含量可以改變。例如此組合物可含有約0.1至10.0g睪酮、約0.1至5.0g CARBOPOL、約0.1至5.0g十四酸異丙酯和約30.0至98.0g乙醇。
使用者將治療有效量的凝膠擦在給定面積的皮膚上。含有水醇凝膠的這種親脂性睪酮的組合物可促使此睪酮進入皮膚的外層，在這里它被吸收，然后慢慢釋放入血流中。從本文提供的數據可看出，本發明的凝膠具有緩釋作用。
可通過標準的藥學方法測定此睪酮的毒性和治療效力，例如測定LD50(使總體50％致死的劑量)和ED50(在總體50％中治療有效的劑量)。毒性和治療作用的劑量比為治療系數，它可表達為LD50/ED50。優選治療系數(induces)大的化合物。盡管可應用具有毒副作用的化合物，但應當小心地設計傳送系統，使這種化合物對準被影響的組織位點，以使對未影響的細胞潛在的損害最小化，由此減小副作用。
下面的實施例對本發明進行進一步的舉例說明，不應將這些實施例理解為是對本發明的任何限制。在此特將本申請中所有引用的參考文獻合并為參考。除非另作說明，實現本發明將應用藥理學和藥劑學中的常用方法，這些方法是在本領域技術的范圍內。
實施例實施例1改善性腺機能減退男性性行為和增強性沖動的方法本發明的一個實施方式涉及AndroGel的透皮應用，它作為增強性腺機能減退男性性行為和性沖動的一種方法，它不會產生明顯的皮膚刺激。
在此實施例中，在美國的16個中心招募性腺機能減退的男性，對其進行研究。患者年齡在19至68歲之間，篩選時單個清晨血清睪酮水平低于或等于300ng/dL(10.4nmol/L)。總共納入227名患者隨機篩選73、78和76名患者分別接受5.0g/天AndroGel(傳送至皮膚的睪酮為50mg/天，其中約10％或5mg被吸收)、10.0g/天AndroGel(傳送至皮膚的睪酮為100mg/天，其中約10％或10mg被吸收)或ANDRODERM睪酮貼劑(“T貼劑”，傳送睪酮為50mg/天)治療。
如下表所示患者基線的特征在組間沒有明顯的差異。
表4.性腺機能減退男性基線的特征
41％的受試者(93/227)先前沒有接受過睪酮替代治療。在篩選訪視前，先前治療的性腺機能減退男性從睪酮酯注射中退出至少6周，并口服或透皮應用雄激素4周。除了性腺機能減退外，通過病史、查體、全血細胞計數、尿液分析和血清生化檢查明確受試者健康狀況良好。如果受試者在服用降脂藥或鎮定劑，在納入前使其用藥劑量至少穩定3個月。在研究期間小于5％的受試者服用補充的鈣和維生素D。
受試者沒有慢性病史、酗酒史或濫用藥物史。他們的直腸檢查正常，PSA水平小于4ng/ml，尿流率為12mL/s或者更高。如果患者患有可影響睪酮吸收的泛化的皮膚疾病或者先前有ANDRODERM貼劑皮膚過敏史者，他們將被排除。體重小于他們理想體重80％或者超過理想體重140％的受試者也將排除。
進行隨機、多中心、平行對照研究，比較ANDRODERM睪酮貼劑與2種劑量的AndroGel。此研究對于AndroGel劑量是雙盲試驗，而對于睪酮貼劑組是開放的。在前3個月的研究(第1天至90天)中，受試者隨機接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或者2個非陰囊貼劑。在后3個月(91天至180天)中，這些受試者應用下面其中一種治療5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel、7.5g/天AndroGel或者2個非陰囊貼劑。在60天時測定應用AndroGel患者的治療前單次治療前血清睪酮，如果其水平是在正常范圍300至1000ng/dL(10.4至34.7nmol/L)內，他們將繼續保持在他們的起始劑量上。睪酮水平小于300ng/dL并且起始應用5.0g/天AndroGel的患者，以及睪酮水平大于1000ng/dL并且接受10.0g/天AndroGel的患者，在91天至180天重新安排接受7.5g/天AndroGel治療。
因此，在90天根據60天時治療前血清睪酮水平，在AndroGel組進行劑量調節。5.0g/天AndroGel組的20名患者的劑量提高至7.5g/天。10.0g/天AndroGel組的20名患者的AndroGel劑量減小至7.5g/天。因為不能耐受貼劑，睪酮貼劑組的3名患者轉而應用5.0g/天AndroGel。1名10.0g/天AndroGel受試者被調節接受5.0g/天，并且1名5.0g/天AndroGel受試者的劑量調節為2.5g/天。因此納入91天至180天研究的受試者數量由51名接受5.0g/天AndroGel的受試者、40名接受7.5g/天AndroGel的受試者、52接受10.0g/天AndroGel的受試者和52繼續接受ANDRODERM貼劑的受試者組成。因此在此實施例中可在兩個方面描述治療組的特征，即“起始”或者“結束”治療組。受試者在0、30、60、90、120、150和180天返回研究中心進行臨床檢查、皮膚刺激和不良事件的評定。A.AndroGel和ANDRODERM貼劑將大約250g AndroGel包裝在多次劑量玻璃瓶中，它在每次泵啟動時傳送2.25g凝膠。向應用5.0g/天AndroGel睪酮的患者分發1瓶AndroGel和1瓶安慰劑凝膠(含有賦形劑，但不含睪酮)，同時向接受10.0g/天AndroGel的患者分發2瓶活性AndroGel。然后，指導這些患者將玻璃瓶內容物交替應用于右側和左側上臂/肩部，以及右側和左側側腹部。例如，在研究的第1天，患者2次開啟一個瓶，左側和右側上臂/肩部各用1次；2次開啟第二個瓶，左側和右側腹部各用1次。在隨后的治療天中，應用正相反。在整個研究中交替使用治療位點。凝膠應用于皮膚后，此凝膠在數分鐘內干燥。在使用后患者立刻用肥皂和水徹底沖洗他們的手。
7.5g/天AndroGel組以開放的形式給藥。90天后，對于滴定為AndroGel7.5g/天的受試者，向這些患者提供3瓶，一瓶含有安慰劑，另兩瓶為AndroGel。指導這些受試者開啟1次安慰劑瓶和3次AndroGel瓶，將它們應用于上述身體四個不同的位點。按照上述相同的順序每天輪流應用這些位點。
在此研究中將每個可傳送睪酮2.5mg/天的ANDRODERM睪酮貼劑提供給約三分之一的患者。指導這些患者將2個睪酮貼劑應用于背部、腹部、上臂或大腿清潔干燥的皮膚，每天一次。應用位點交替更換，相同位點的時間間隔約為7天。
在對患者進行評價的研究日期，在完成給藥前評價后再應用此凝膠/貼劑。其余日期在8:00a.m.左右使用此睪酮凝膠或貼劑，進行180天。B.研究方法和結果1、激素藥動學在0、1、30、90和180天，于AndroGel或貼劑應用前30、15和0分鐘，以及應用后2、4、8、12、16和24小時抽取這些患者的多份血樣，測定睪酮和游離睪酮。另外，受試者在60、120和150天回訪，在應用凝膠或貼劑前抽取單份血樣。在0、30、60、90、120、150和180天，于凝膠應用前，測定所采集血樣的血清DHT、E2、FSH、LH和SHBG。在測定前將測定所有激素的血清冷凍于-20℃下。如果可能，用相同的檢測方法測定一名患者每個激素的所有血樣。然后在UCLA-Harbor醫療中心的內分泌研究實驗室進行此激素的檢測。
下表總結了藥動學參數，這些參數是每個患者都要測定的。
表5藥動學參數
a.睪酮藥動學(1)方法用乙酸乙酯和己烷提取后，通過特異放射免疫測定法(“RIA”)，應用ICN(Costa Mesa，CA)的試劑測定血清睪酮水平。睪酮RIA中應用的抗血清的交叉反應性對于DHT為2.0％，對于雄甾烯二酮為2.3％，對于3-β-雄甾烷二醇為0.8％，對于本膽烷醇酮為0.6％，而且對于所有其它試驗類固醇小于0.01％。此方法測定的血清睪酮的下限值(“LLQ”)為25ng/dL(0.87nmol/L)。通過含變動量睪酮(0.9nmol/L至52nmol/L)的增敏類固醇的游離血清，測定這種睪酮測定法的平均準確度，它為104％，范圍為92％至117％。這種睪酮測定法的試驗內和試驗間系數分別為7.3和11.1％，在成年男性正常范圍內。在UCLA-Harbor醫療中心測定的正常成年男性中睪酮的濃度為298至1043ng/dL(10.33至36.17nmol/L)。(2)基線濃度如表6(a)-6(b)和附圖1(a)所示，基線的24小時睪酮平均血清濃度(Cavg)在組中是相似的，并且低于成人正常范圍。而且一天中血清濃度的變化(分別根據24小時內最大和最小濃度，Cmax和Cmin)在三組中也相似。附圖1(a)顯示平均睪酮水平的最大水平出現在8至10a.m.(即0至2小時)，在8至12小時后出現最小水平，表明存在血清睪酮水平晝間的輕微變化。每組中大約三分之一患者0天的Cavg在成年男性正常下限范圍內(5.0g/天AndroGel組24/73、10.0g/天AndroGel組26/78和睪酮貼劑組25/76)。入組時除了3個受試者外，所有受試者均符合入選標準，即血清睪酮小于300ng/dL(10.4nmol/L)。
表6(a)起始治療組的基線藥動學參數(Mean±SD)
*中位數(范圍*)
表6(b)結束治療組的基線藥動學參數(Mean±SD)
*中位數(范圍*)(3)第1天附圖1(b)和表6(c)-(d)顯示首次應用透皮睪酮后三個起始治療組的藥動學分布圖。一般情況下，用AndroGel和睪酮貼劑治療所產生睪酮濃度的增長足以使患者僅在數小時內就達到正常范圍。但是，甚至在第1天，AndroGel和貼劑組的藥動學分布圖明顯不同。睪酮貼劑組的血清睪酮升高最快，在約12小時(Tmax)時達到最大濃度(Cmax)。相反，應用AndroGel后血清睪酮水平穩步地升高到正常范圍，5.0g/天AndroGel組和10.0g/天AndroGe)組分別在22和16小時達到Cmax水平。
表6(c)起始治療組第1天睪酮藥動學參數(Mean±SD)
*中位數(范圍*)表6(d)結束治療組第1天睪酮藥動學參數(Mean±SD)
*中位數(范圍*)(4)第30、90和180天附圖1(c)和1(d)顯示AndroGel治療患者30天和90天獨特的24小時藥動學分布圖。在AndroGel組中，給藥后不久血清睪酮水平出現小而易變的增長。然后睪酮水平返回到一個相對恒定的水平。相反，在睪酮貼劑組，在開始的8至12小時患者表現為升高，在另8個小時穩定在高水平，然后下降到前一天的基線水平。另外，在30和90天應用凝膠后，10.0g/天AndroGel組的Cavg為5.0g/天AndroGel組的1.4倍，是睪酮貼劑組的1.9倍。睪酮貼劑組的Cmin基本上低于正常范圍的下限。在30天，睪酮貼劑組的蓄積率為0.94，顯示沒有蓄積。5.0g/天AndroGel組和10.0g/天AndroGel組的蓄積率分別為1.54和1.9，明顯較高。三組間蓄積率的差異在90天時仍持續存在。此數據表明AndroGel制劑的有效半衰期長于睪酮貼劑。
附圖1(e)顯示治療組180天的24小時藥動學分布圖。一般來說，如表6(e)所示，在繼續他們的起始隨機治療組的患者中所獲得的血清睪酮濃度和藥動學參數與30天和90天的相似。表6(f)顯示轉變至7.5g/天AndroGel組的患者不均勻。先前為10.0g/天組的患者血清睪酮水平趨于高于先前為5.0g/天組的患者。在180天，在90天轉為7.5g/天的10.0g/天組患者的Cavg為744ng/dL，它是轉為7.5g/天的5.0g/天組患者Cavg為450ng/dL的1.7倍。盡管5.0g/天的劑量向上調節了2.5g/天，成為7.5g/天，但其Cavg仍低于保留在5.0g/天組中的Cavg。在10.0g/天轉為7.5g/天組中，其Cavg與仍保留在10.0g/天組中沒有進行劑量調節的患者獲得的Cavg相似。這些結果暗示許多反應差者可能確實是依從性差的患者。例如，如果一名患者沒有適當地使用AndroGel(例如優先取自安慰劑包裝或者洗澡前不久使用)，那么提高劑量將不會使療效有任何的增大。
附圖1(f)-(h)是5.0g/天AndroGel組、10.0g/天AndroGel組和睪酮貼劑組在0、1、30、90和180天的藥動學分布圖的比較。一般來說，睪酮貼劑組的平均血清睪酮水平在整個治療期間保持在正常范圍的下限，5.0g/天AndroGel組的平均血清睪酮水平保持在約490-570ng/dL，并且10.0g/天AndroGel組的保持在約630-860 ng/dL。
表6(e)起始治療組第1天睪酮藥動學參數(Mean±SD)
*中位數(范圍)
表6(f)結束治療組第30、90、180天睪酮藥動學參數(Mean±SD)
*中位數(范圍)(5)AndroGel的劑量均衡性表6(g)顯示按照算術平均數計算的第30、90和180天AUC0-24高于治療前基線的值(凈AUC0-24)。為了評定劑量均衡性，將“冶療”作為唯一的因子，根據對數變換的AUCs進行生物等效性評定。減去睪酮內源性分泌的影響值(0天的AUC)，并為達到應用劑量的2倍差異而進行調節，然后比較AUCs。第30天的AUC比率為0.95(90％C.I.0.75-1.19)，第90天的AUC比率為0.92(90％C.I.0.73-1.17)。當將第30天和第90天的數據結合時，AUC比率為0.93(90％C.I.0.79-1.10)。
這些數據顯示AndroGel治療的劑量均衡性。AUC0-2430天或90天較0天增長的幾何均數，10.0g/天組是5.0g/天組的2倍。每2.5g/天的AndroGel可使血清睪酮Cavg水平平均增長125ng/dL。換句話說，數據顯示0.1g/天的AndroGel可平均產生血清睪酮濃度5ng/dL的增長。劑量均衡性可輔助醫師進行劑量調節。因為AndroGel是以2.5g小包裝的形式提供的(含有25mg睪酮)，每2.5g小包裝將使血清總睪酮的Cavg平均增長125ng/dL。表6(g)應用透皮睪酮后第30、90和180天的凈AUC0-24(nmol*h/L)
10.0g/天組和5.0g/天組獲得的AUC0-24較治療前基線的增長分別約為睪酮貼劑組所得結果的2.7倍和1.7倍。這些數字也提示，ANDRODERM貼劑所產生Cavg的增長約為180ng/dL，它與約3.5g/天的AndroGel相當。b.血清游離睪酮濃度的藥動學(1)方法經過一整夜的平衡滲析法后，應用與睪酮測定相同的RIA試劑，通過滲析液的RIA測定血清游離睪酮。應用平衡滲析法估計血清游離睪酮的LLQ為22pmol/L。當在成年男性范圍內升高睪酮劑量以增敏不含類固醇的血清時，回收游離睪酮增長的量，其偏離系數的范圍為11.0-18.5％。對于正常成年男性值來說，試驗內和試驗間游離睪酮的系數分別為15％和16.8％。UCLA-Harbor醫療中心估計的正常成年男性游離睪酮濃度的范圍為3.48-17.9ng/dL(121-620pmol/L)。(2)藥動學結果一般來說，如表7所示，血清游離睪酮的藥動學參數反映出血清總睪酮的參數如上所述。在基線(0天)，三組中平均血清游離睪酮濃度(Cavg)相似，均在成年男性范圍的下限。最大血清游離睪酮濃度出現在8至10a.m.之間，最小值出現在大約8至16小時之后。此數據與血清睪酮晝間輕度變化一致。
附圖2(a)顯示第1天三個治療組24小時藥動學分布圖。在應用睪酮貼劑后，血清游離睪酮水平在12小時出現峰值，較AndroGel組的峰值約早4小時。然后睪酮貼劑組的血清游離睪酮水平下降，而AndroGel組的血清游離睪酮水平繼續升高。
附圖2(b)和2(c)顯示30天和90天AndroGel治療組游離睪酮的藥動學分布圖，它與單獨睪酮的分布圖相似。應用AndroGel后，三組中平均血清游離睪酮水平在正常范圍內。與總睪酮結果相似，10.0g/天組獲得的游離睪酮Cavg是5.0g/天組的1.4倍，是睪酮貼劑組的1.7倍。而且，睪酮貼劑的蓄積率明顯低于5.0g/天AndroGel組和10.0g/天AndroGel組。
附圖2(d)顯示180天結束治療組的游離睪酮濃度。通常，此游離睪酮濃度與血清睪酮相似。在仍保持在三個起始隨機組的受試者中，其24小時藥動學參數與30天和90天的相似。而且，在接受7.5g/天AndroGel的受試者中，這個組是不均勻的。劑量從5.0上調至7.5g/天的患者與那些仍保留在5.0g/天組的患者相比，其游離睪酮Cavg低29％。劑量從10.0下調至7.5g/天的患者與那些仍保留在10.0g/天組的患者相比，其游離睪酮Cavg高11％。
附圖2(e)-(g)顯示三組中完成180天治療的受試者的游離睪酮濃度。游離睪酮水平與睪酮的一致。所有三組中平均游離睪酮水平在正常范圍內，10.0g/天組游離睪酮水平高于5.0g/天和睪酮貼劑組。
表7結束治療游離睪酮藥動學參數(Mean±SD)
*中位數(范圍)c.血清DHT濃度用高錳酸鉀處理樣品，然后提取，通過RIA測定血清DHT。DHT測定的方法和試劑由DSL(Webster，TX)提供。在測定DHT的RIA中所用的抗血清的交叉反應性對3-β-雄甾烷二醇是6.5％，對3-α-雄甾烷二醇是1.2％，對3-α-雄甾烷二醇葡萄糖酐是0.4％，對睪酮是0.4％(用高錳酸鉀處理并提取后)，對其它試驗類固醇小于0.01％。通過用35nmol/L(1000Pg/dL)睪酮增敏不含類固醇的血清，并將此樣品通過DHT測定，以進一步證實對睪酮的交叉反應性低。甚至根據大于35nmol/L睪酮增敏的結果小于0.1nmol/L DHT。在此測定中血清DHT的LLQ為0.43nmol/L。通過用從0.43nmol/L至9nmol/L的不同量的DHT增敏不含類固醇的血清測定這種DHT試驗的平均精度(回收)，它為101％，其范圍為83至114％。對于正常成年男性范圍，此DHT試驗的試驗內和試驗間的偏離系數分別為7.8和16.6％。UCLA-Harbor醫療中心測定的正常成年男性DHT范圍為30.7-193.2ng/dL(1.06至6.66nmol/L)。
如表8所示，治療前平均血清DHT濃度在36至42ng/dL之間，三個起始治療組中它接近正常范圍的下限。在治療前無一患者的DHT濃度超過正常范圍的上限，盡管幾乎一半患者(103名)的濃度低于下限。
附圖3顯示治療后，與不同治療組關聯的平均DHT濃度之間的差異具有統計學意義，接受AndroGel患者的平均DHT濃度高于應用貼劑的患者，并且平均血清DHT濃度具有劑量依賴性。特別是，應用睪酮貼劑后，平均血清DHT水平升高至基線的1.3倍左右。與其相比，在應用5.0g/天AndroGel和10.0g/天AndroGel后，其血清DHT分別升高至基線的3.6倍和4.8倍。
表8起始治療組各觀察日的DHT濃度(ng/dL)(Mean±SD)
DHT濃度的增長可能歸因于皮膚中5α-還原酶的濃度和定位。例如，陰囊皮膚中大量的5α-還原酶推測可引起TESTODERM貼劑DHT濃度的升高。相反，ANDRODERM和TESTODERM TTS貼劑幾乎不引起DHT水平的變化，因為貼劑的表面積小，而且非陰囊皮膚中幾乎沒有5α-還原酶。推測AndroGel可引起DHT的升高，因為此凝膠用于皮膚相當大的面積，而且使睪酮接受更多的酶。
到目前為止，還沒有報道升高的DHT水平具有任何不良臨床影響。而且這種證據提示DHT水平的升高可抑制前列腺癌。d.DHT/T比率UCLA-Harbor醫療中心報告正常成年男性的DHT/T比率為0.052-0.328。在此實施例中，0天三種治療的平均比率在正常范圍內。如附圖4和表9所示，經過180天的觀察期，發現存在治療和濃度的依賴性升高。尤其是，AndroGel治療組顯示DHT/T比率升高最大。但是，所有觀察日各治療組的平均比率保持在正常范圍內。
表9起始治療組各觀察日的DHT/T比率(Mean±SD)
e.總雄激素(DHT+T)UCLA-Harbor醫療中心已測定正常總雄激素濃度為372至1350ng/dL。如附圖5和表10所示，所有三組給藥前平均總雄激素濃度低于治療前0天正常范圍的下限。兩個AndroGel組所有治療觀察日的總雄激素濃度在正常范圍內。相反，接受睪酮貼劑的患者60天和120天的平均濃度幾乎不在正常范圍內，而且30、90、150和180天的低于正常下限。表10起始治療各觀察日的總雄激素(DHT+T)(ng/dL)(Mean±SD)
f.E2濃度應用ICN(Costa Mesa，CA)的試劑，通過一種不提取的直接試驗測定血清E2的濃度。E2試驗內和試驗間的偏離系數分別為6.5和7.1％。UCLA-Harbor醫療中心報告平均E2濃度為7.1至46.1pg/mL(63至169pmol/L)，它是成年男性的正常范圍。E2的LLQ為18pmol/L。E2抗體的交叉反應性對雌酮為6.9％，對馬萘雌酮為0.4％，對其它試驗類固醇均小于0.01％。通過E2升高的量(18至275pmol/L)增敏不含類固醇的血清而評定此E2試驗的精度。與增加的量相比，E2的平均回收為99.1％，范圍為95至101％。
附圖6顯示整個180天研究中的E2濃度。所有三個治療組的治療前平均E2濃度是23-24pg/mL。在研究期間，E2水平的增長，在治療過程中的睪酮貼劑組為9.2％，在5.0g/天AndroGel組為30.9％，在10.0g/天AndroGel組為45.5％。所有平均濃度是在正常范圍中。
表11起始治療各觀察日雌二醇濃度(pg/mL)(Mean±SD)
相信E2在正常骨的維持方面是重要的。另外，E2對血清脂質分布具有積極作用。g.血清SHBG濃度應用從Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)獲得的一種熒光免疫分析法(“FIA”)測定血清SHBG水平。其試驗內和試驗間系數分別為5％和12％。其LLQ為0.5nmol/L。UCLA-Harbor醫療中心測定的SHBG試驗成年男性正常范圍為0.8至46.6nmol/L。
如附圖7和表12所示，三個治療組基線的血清SHBG水平相似，并均在成年男性正常范圍中。在任何治療訪視日期，沒有一個治療組較基線水平有較大的變化。睪酮替代治療后，三組的血清SHBG水平均表現出一個小的下降。最明顯的變化出現在10.0g/天AndroGel組。
表12起始治療各觀察日SHBG濃度(nmol/L)(Mean±SD)
h.促性腺激素應用Delfia(Wallac，Gaithersburg，MD)的試劑，通過高靈敏特異性固相FIA測定法測定血清FSH和LH。LH和FSH熒光免疫法的試驗內偏離系數分別為4.3和5.2％，LH和FSH的試驗間偏離系數分別為11.0％和12.0％。對LH和FSH測定來說，所測定的LLQ為0.2IU/L。用相同的方法測定同一受試者的所有樣本。UCLA-Harbor醫療中心報告的成年男性LH正常范圍為1.0-8.1U/L，FSH正常范圍為1.0-6.9U/L。(1)FSH表13(a)-(d)顯示按照性腺機能障礙的原因(1)原發性、(2)繼發性、(3)年齡相關或(4)原因不明所列出的整個180天治療中FSH的濃度。
原發性性腺機能障礙的患者顯示一種完整的反饋機制，因為其血清睪酮濃度低與FSH和LH高相關聯。但是因為睪丸或其它衰竭，高LH濃度不能有效地刺激睪酮的生成。
繼發性性腺機能障礙包括特發性促性腺激素或LH釋放激素缺乏。因為繼發性性腺機能障礙患者未顯示存在完整的反饋途徑，所以較低的睪酮濃度與升高的LH或FSH水平無關聯。因此，這些男性血清睪酮水平低，而促性腺激素卻在正常至下限范圍內。
性腺機能障礙可以是與年齡相關的。約在20至30歲后男性平均血清睪酮出現緩慢而持續的下降。老年男性未治療的睪酮缺乏可導致許多生理學變化。其凈結果是老年性性腺機能障礙，或者是通常所指的“男性絕經”。
如上所述，原發性性腺機能障礙的患者存在一種完整的反饋抑制途徑，但睪丸不分泌睪酮。結果，升高的血清睪酮水平應當造成血清FSH濃度的下降。在此實施例中，共有94名患者確定患有原發性性腺機能障礙。對于這些患者，三個治療組中0天的平均FSH濃度為21-26mlU/mL，在正常范圍的上限之上。如附圖8(a)和表13(a)所示，在三個治療組中平均FSH濃度在治療期間均下降。但是，僅是10.0g/天AndroGel組的平均濃度在前90天的治療期間降低至正常范圍內。10.0g/天AndroGel組的治療在約120天時達到穩定狀態。應用5.0g/天AndroGel的患者的平均FSH濃度開始時出現下降，在30天時下降結束；在120天時出現另一個下降相，并持續至治療結束。接受睪酮貼劑的患者的平均FSH濃度在30天后達到穩定狀態，但明顯高于正常范圍。表13(a)起始治療組原發性性腺機能障礙患者各觀察日的FSH濃度(mlU/mL)(Mean±SD)
繼發性性腺機能障礙患者缺乏睪酮負反饋系統。如附圖8(b)所示，44名確定為繼發性性腺機能障礙患者的平均FSH濃度在治療期間下降，盡管對于睪酮貼劑來說這種下降沒有統計學意義。5.0g/天AndroGel組的患者在30天時平均FSH濃度下降約35％，至60天時沒有任何進一步明顯的下降。90天后，患者平均FSH濃度緩慢地返回到治療前的水平。至30天時，10.0g/天AndroGel組所有患者FSH濃度低于下限。表13(b)起始治療組繼發性性腺機能障礙患者各觀察日的FSH濃度(mlU/mL)(Mean±SD)
25名患者診斷為年齡相關性腺機能障礙。如附圖8(c)所示，5.0g/天AndroGel組治療前平均FSH濃度大于正常范圍。這組平均濃度在30天時在正常范圍內，在90和180天時下降超過50％。10.0g/天AndroGel組FSH平均濃度的下降表明存在較快的反應。所有6名患者的濃度在30天時下降至正常下限以下，并且在研究期間保持在此水平。接受睪酮貼劑的6名患者的平均FSH水平表現不一致，但隨著治療，其總趨勢是FSH水平下降。表13(c)起始治療組年齡相關性腺機能障礙患者各觀察日的FSH濃度(mlU/mL)(Mean±SD)
此研究中有64名患者患有無法分類的性腺機能障礙。如附圖8(d)所示，在三個組中這些患者的FSH濃度均下降明顯，而且比較快，10.0g/天AndroGel組的下降最大。30天時10.0g/天AndroGel組的平均FSH濃度的下降接近90％，并且至180天時仍保持這種結果。5.0g/天AndroGel組平均FSH濃度下降在30天時約為75％，并在治療的其余時間保持在這種水平。21名接受睪酮貼劑的患者，其平均FSH濃度在30天時下降50％，這種趨勢繼續至90天，此時其濃度約為治療前值的三分之一。表13(d)起始治療組原因不明性腺機能障礙患者各觀察日的FSH濃度(mlU/mL)(Mean±SD)
數據顯示FSH分泌的反饋抑制在所有四個分組中起一定程度的作用。原發性性腺機能減退人群在FSH水平的下降程度和比例兩方面均呈現劑量依賴性。在繼發性和年齡相關組中這種反饋作用的靈敏度降低，這是因為只有最高的睪酮劑量才對FSH分泌具有有意義且長時間的影響。相反，未分類組患者的反饋抑制途徑甚至對最低劑量的外源性睪酮也具有相當的感應性。(2)LH還分別測定了相同的四個分組LH對睪酮的反應。表14(a)-(d)顯示整個治療期間的LH濃度。
如附圖9(a)和表14(a)所示，原發性性腺機能障礙患者治療前LH濃度約為正常范圍上限的175％。治療期間所有組的平均LH濃度均下降。然而，僅AndroGel組使平均LH濃度下降得足夠多，而降至正常范圍內。與FSH相似，在LH反應的比例和程度兩方面，接受AndroGel治療的原發性性腺機能障礙男性均顯示出劑量依賴性。表14(a)原發性性腺機能障礙患者各觀察日的LH濃度(mlU/mL)(Mean±SD一覽表)
繼發性性腺機能障礙男性對外源性睪酮敏感性低。對于44名確定為繼發性性腺機能障礙患者，治療前平均濃度均在正常范圍下限內。在這三種治療期間，平均LH濃度下降，見附圖9(b)和表14(b)。表14(b)繼發性性腺機能障礙患者各觀察日的LH濃度(mlU/mL)(Mean±SD一覽表)
25名患年齡相關性腺機能障礙的患者治療前LH濃度無一在正常范圍之外，如附圖9(c)和表14(c)所示。對于AndroGel患者，整個時間和治療作用是有意義的，但對于睪酮貼劑治療的患者是沒有意義的。表14(c)年齡相關性腺機能障礙患者各觀察日的LH濃度(mlU/mL)(Mean±SD一覽表)
在64名患未分類性腺機能障礙的患者中，沒有一名患者治療前LH濃度在上限之上。但是15％的治療前濃度低于正常范圍。如附圖9(d)和表14(d)所示，所有治療組中未分類性腺機能障礙患者LH濃度下降比較快。表14(d)原因不明性腺機能障礙患者各觀察日的LH濃度(mlU/mL)(Mean±SD一覽表)
(3)總結LH和FSH接受AndroGel或睪酮貼劑的患者僅在長期治療后達到“激素的穩定狀態”。特別是，FSH和LH的數據表明直到治療許多周后這些激素才達到穩定狀態。因為FSH和LG對睪酮濃度是反向地抑制，所以直到其它激素也達到穩定狀態，睪酮水平才會達到真正的穩定狀態。然而，因為這些激素在一種完整的反饋機制(可能不存在，其依賴于性腺機能減退的原因)中僅調節內源性睪酮(在性腺機能減退男性中開始是小的)，FSH和/或LH水平對實際所達到的睪酮水平的影響可能幾乎沒有。純結果是患者沒有達到睪酮的“激素穩定狀態”，即使治療一些天后睪酮的Cavg、Cmin和Cmax保持相對不變。2、性沖動和性行為通過調查表評定性沖動和性功能，此調查表連續7天每天回答，在0天的臨床訪視前，以及應用凝膠和貼劑期間的第30、60、90、120、150和180天的臨床訪視前進行。受試者記錄他們7天的每天是否有性幻想、性期望、調情、性交流(例如性刺激參數)和性高潮、勃起、手淫、射精、性交(例如性行為參數)。值記錄為0(沒有)或1(有)進行分析，并且在這7天期間計算受試者記錄參數的天數。四個性刺激參數的平均值作為性刺激平均得分，五個性行為參數的平均值作為性行為平均得分(0至7)。
受試者也評價他們性欲、性愉悅和勃起滿意度的水平，應用一種七點Likert型分級標準(0至7)和0至100％的完全勃起的百分比。受試者用0至7分評定他們自己的情緒。計算每周平均得分。事先已對這個調查表的細節進行了說明，并且完整地收入參考中。參見Wang等，睪酮替代治療改善性腺機能減退男性的情緒-一項臨床調查中心研究，臨床內分泌學和代謝雜志813578-3583(1996)。a.性沖動如附圖10(a)所示，在基線時，所有治療組的性刺激是相同的。透皮睪酮治療后，總的性刺激明顯改善。但是，三個治療組中總得分的變化沒有差異。
還從一種線性比例的反應評價性沖動(1)總的性欲、(2)無伴侶的性活動的樂趣和(3)有伴侶的性活動的樂趣。如附圖10(b)和表15所示，作為一個組，透皮睪酮治療后總的性欲增長，組間沒有差異。作為一個組，有伴侶和無伴侶的性愉悅也增長(附圖10(c)和表14和15)。
表15起始治療組0天至180天總的性欲變化(Mean±SD)
表16起始治療組0天至180天無伴侶的性愉悅水平的變化(Mean±SD)
表17起始治療組0天至180天有伴侶的性愉悅水平的變化(Mean±SD)
b.性行為附圖11(a)顯示盡管所有治療組的基線性行為等級相同，但用透皮睪酮治療的所有組中的等級提高。另外，作為一個組，用睪酮替代治療的受試者自評定的勃起滿意度(附圖11(b)和表18)和完全勃起百分比(附圖11(c)和表19)也增長，在組間沒有明顯差異。性功能的提高與睪酮劑量和傳送方法無關。這種提高也與各種睪酮制劑所達到的血清睪酮水平無關。這些數據提示一旦達到閾值(可能是血清睪酮水平在正常范圍的下限)，即出現正常的性功能。增長的血清睪酮水平超過正常范圍的上限也未進一步改善性刺激或性行為。表18起始治療組0天至180天對勃起持續時間滿意的變化(Mean±SD)
表19起始治療組0天至180天完全勃起百分比的變化(Mean±SD)
實施例2提高性沖動減退的性腺機能正常男性性沖動的方法如上所述，將使用AndroGel的透皮睪酮應用于性腺機能減退男性，可改善性沖動和性行為。研究者已發現接受睪酮注射劑后，性沖動減退的性腺機能正常男性性興趣明顯提高。參見O′Carrol和Bancroft，性興趣低下和勃起功能障礙男性的睪酮治療一項對照研究，《英國精神病學雜志》145146-151(1984)。因此，本實施例針對一種治療性腺機能正常男性的性沖動減退的方法，它是通過將一種水醇睪酮凝膠透皮應用于此男性進行的。在一個實施方式中，按照實施例1中總結的方案將AndroGel應用于這個人。按照實施例1測定性沖動。預期接受AndroGel的男性可出現性沖動的提高。實施例3提高性沖動正常的性腺機能正常男性性沖動的方法如上所述，將使用AndroGel的透皮睪酮應用于性腺機能減退男性，可改善性沖動和性行為。研究顯示超生理劑量的睪酮應用于性沖動正常的性腺機能正常的男性，可明顯提高性沖動。參見Anderson等，外源性睪酮對正常男性性行為和情緒的作用，臨床內分泌學和代謝雜志751505-1507(1992)；Bagatel等，健康男性高劑量外源性睪酮的代謝和行為作用，臨床內分泌學和代謝雜志79561-567(1994)。因此，本實施例針對一種提高性腺機能正常男性性沖動的方法，它是通過應用一種透皮水醇睪酮凝膠進行的。在一個實施方式中，按照實施例1中總結的方案將AndroGel應用于這個人。按照實施例1測定性沖動。預期接受AndroGel的男性可出現性沖動的提高。實施例4改善勃起功能障礙的性腺機能正常男性性行為的方法在一個預示的實施例中，使10名患有勃起功能障礙的18歲和18歲以上的性腺機能正常男性隨機接受(a)30天的5.0g/天AndroGel治療(傳送50mg/天睪酮至皮膚，其中約10％或5mg被吸收)，或者(b)30天的10.0g/天AndroGel治療(傳送100mg/天睪酮至皮膚，其中約10％或10mg被吸收)，或者(c)不治療。用幾種評定手段評價AndroGel改善性行為和治療勃起功能障礙的有效性。主要方法將是一種性功能調查表，即勃起功能國際指標(“IIEF”)。IIEF問題中的兩個將作為主要研究點；對問題(1)達到足以進行性交的勃起的能力和(2)插入后勃起的保持應作出分類回答。這些問題可能的分類回答是(0)沒有未遂性交、(1)從未或幾乎從未有、(2)有幾次、(3)時常有、(4)大多時候有和(5)幾乎總有或總有。也收集IIEF中的性功能其它方面的信息，包括勃起功能、性高潮、性欲、性交滿意度和總的性滿意度的信息。患者還將在每天的日記中記錄性功能數據。另外，還將詢問患者通用的效率問題，并且應用一種任選的伴侶調查表。另外，通過勃起硬度和持續時間(RigiScan)的客觀測量指標評定勃起功能障礙的改善情況，將AndroGel治療與安慰劑進行比較。申請人預期所有試驗參數的改善均超過安慰劑。實施例5改善勃起正常的性腺機能正常男性性行為的方法在一個預示的實施例中，使10名勃起正常(即未診斷勃起功能障礙)的18歲和18歲以上的性腺機能正常男性隨機接受(a)30天的5.0g/天AndroGel治療(傳送50mg/天睪酮至皮膚，其中約10％或5mg被吸收)，或者(b)30天的10.0g/天AndroGel治療(傳送100mg/天睪酮至皮膚，其中約10％或10mg被吸收)，或者(c)不治療。用實施例4中討論的幾種評定手段評價AndroGel的有效性。申請人預期性行為中所有試驗參數的改善均超過安慰劑。因此，申請人預期為了使正常男性的性行為超過他們的正常基線，可將AndroGel用于正常男性。實施例6與其它藥物聯合治療勃起功能障礙男性的方法如上所述，將使用AndroGel的睪酮透皮應用于性腺機能減退的男性，可改善性沖動和性行為。此實施例涉及AndroGel與治療勃起功能障礙的藥物聯合應用。這些藥物包括可有效地抑制磷酸二酯酶活性的任何藥物。適宜的磷酸二酯酶抑制劑包括，但不限于III型磷酸二酯酶抑制劑(cAMP-特異性-cGMP抑制型)、IV型磷酸二酯酶(高親和力-高特異性cAMP型)和V型磷酸二酯酶(cGMP特異型)。可與本發明聯合應用的另外的抑制劑是非V型抑制劑的cGMP-特異性磷酸二酯酶抑制劑。
可應用的III型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括，但不限于雙吡啶(bypyridines)，諸如米力農和amirinone；咪唑酮，諸如匹羅昔酮和依諾昔酮；二氫噠嗪酮，諸如伊馬唑旦、5-甲基-伊馬唑旦、吲哚利旦和ICI1118233；喹啉酮化合物，諸如西洛酰胺、西洛他唑和維司力農；以及其它分子，諸如貝莫拉旦、anergrelide、氰胍佐旦、曲喹新、匹莫苯、SKF-94120、SKF-95654、利沙齊農和伊索馬唑。
適用于此的IV型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括，但不限于咯利普蘭和咯利普蘭衍生物，諸如R020-1724；硝喹宗和硝喹宗衍生物，諸如CP-77059和RS-25344-00；黃嘌呤衍生物，諸如登布茶堿和ICI63197；以及其它化合物，諸如EMD54622、LAS-31025和依他唑酯。
V型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括，但不限于扎普司特、MY5445、潘生丁和西地那非。其它V型磷酸二酯酶抑制劑公開于PCT公開號WO 94/28902和WO 96/16644中。在優選實施方式中應用一種5型磷酸二酯酶抑制劑(“PDE5”)，諸如VIAGRA(西地那非檸檬酸鹽，USP)。
PCT公開號WO 94/28902中描述的化合物是吡唑嘧啶酮。這些抑制劑化合物的實例包括5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙酰苯基)-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-嗎啉乙酰基-2-n-丙氧苯基)-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)-苯基]1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-1-哌嗪磺酰基]-苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪磺酰基]-苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[5-[4-(2-羥乙基)-l-哌嗪磺酰基]-2-n-丙氧基苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪羰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
PCT公開號WO 96/16644中描述的磷酸二酯酶抑制劑包括灰藤黃酸(griseolic acid)衍生物、2-苯基羥基嘌呤衍生物、苯基吡啶酮衍生物、稠合和縮合嘧啶、嘧啶并嘧啶衍生物、嘌呤化合物、喹唑啉化合物、苯基嘧啶酮衍生物、咪唑喹喔啉酮衍生物或其氮雜類似物、苯基吡啶酮衍生物及其它。WO 96/16644中公開的磷酸二酯酶抑制劑的特殊實例包括1，3-二甲基-5-芐基吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、2-(2-丙氧苯基)-6-羥基嘌呤、6-(2-丙氧苯基)-1，2-二氫-2-羥吡啶-3-羧酰胺、2-(2-丙氧苯基)-吡啶并[2，3-dl嘧啶-4(3H)-酮、7-甲硫基-4-氧代-2-(2-丙氧苯基)-3，4-二氫-嘧啶并[4，5-d]嘧啶、6-羥基-2-(2-丙氧苯基)嘧啶-4-羧酰胺、1-乙基-3-甲基咪唑并[1，5a]喹喔啉-4(5H)-酮、4-苯甲基氨基-6-氯-2-(1-咪唑基)喹唑啉、5-乙基-8-[3-(N-環己基-N-甲基氨基甲酰基)-丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2a]吡嗪、5′-甲基-3′-(苯甲基)-螺環[環戊烷-1，7′(8′H)-(3′H)-咪唑并[2，1b]嘌呤]4′(5′H)-酮、1-[6-氯-4-(3，4-亞甲基二氧芐基)氨基喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸、(6R，9S)-2-(4-三氟甲基-苯基)甲基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氫環戊[4，5]-咪達唑[2，1-b]-嘌呤-4-酮、lt-丁基-3-苯甲基-6-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮、1-環戊基-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮、2-丁基-1-(2-氯芐基)6-乙氧基-羰基苯并咪唑和2-(4-羧基哌啶)-4-(3，4-亞甲基二氧-芐基)氨基-6-硝基喹唑啉和2-苯基-8-乙氧基環庚基咪唑。
可與本發明聯合應用的其它V型磷酸二酯酶抑制劑包括IC-351(ICOS)；4-溴-5-(吡啶甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)丙氧]-3(2H)噠嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并間二氧-5-基甲基)氨基]6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，一鈉鹽；(+)-cis-5，6a，7，9，9，9a-六氫-2-[4-(三氟甲基)-苯甲基-5-甲基-環戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；furazlocillin；cis-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氫環戊[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-l-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧)-3-(2H)噠嗪酮；1-甲基-5-(5-嗎啉乙酰基-2-n-丙氧基苯基)-3-n-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并間二氧-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一鈉鹽；PharmaprojectsNo.4516(葛蘭素威康)；Pharmaprojects No.5051(拜耳)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；參見WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(葛蘭素威康)以及Sch-51866。
可在本發明方法中應用的其它磷酸二酯酶抑制劑包括非特異性的磷酸二酯酶抑制劑，諸如茶堿、IBMX、己酮可可堿和罌粟堿；以及直接血管舒張劑，諸如肼苯噠嗪。
如果需要，所應用的這些活性劑可為鹽、酯、酰胺、前藥、衍生物等的形式，條件是這種鹽、酯、酰胺、前藥或衍生物是藥理學所適用的，即在本方法中是有效的。可應用合成有機化學領域中熟練的技術人員所熟知的，并在例如J.March在《高級有機化學反應、機理和結構》，第4版(紐約Wiley-Interscience，1992)中描述的標準方法制備這些活性劑的鹽、酯、酰胺、前藥和其它衍生物。例如，應用常用方法由游離堿制備酸加成鹽，并且包括與一種適宜的酸反應。一般情況下，將堿形式的藥物溶解在諸如甲醇或乙醇這樣的一種極性有機溶劑中，并將酸加入其中。所得鹽或者沉淀，或者可通過加入一種極性小的溶劑從溶液中取出來。制備酸加成鹽適宜的酸包括有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乙二酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水楊酸等等，也包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。通過用一種適宜的堿處理，可將一種酸加成鹽再轉化為游離堿。這里的活性劑特別優選的酸加成鹽是鹵鹽，諸如可以用鹽酸或氫溴酸制備。相反，應用一種藥物可接受的堿，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺等等，以相似的方法制備可存在于磷酸二酯酶抑制劑分子上的酸部分的堿式鹽的制劑。這里特別優選的堿式鹽是堿金屬鹽，例如鈉鹽和銅鹽。酯的制備包括可存在于此藥物的分子結構中的羥基和/或羧基的官能化。典型的酯是游離醇基的酰基取代衍生物，游離醇基即來源于式RCOOH的羧酸的部分，其中R為烷基，并且優選為低級烷基。如果需要，通過應用常用的氫解或水解方法，可將酯再轉化為游離酸。也可應用本領域熟練技術人員所熟知的或者相關文獻中所述的技術制備酰胺和前藥。例如用適宜的胺反應物，可由酯制備酰胺，或者通過與氨或低級烷基胺反應，由一種酐或一種酰基氯制備酰胺。典型地，由一部分的共價連接制備前藥，此部分產生一種治療上無活性的化合物，直到一個個體的代謝系統對其進行修飾后才具有活性。
也可應用治療勃起功能障礙的其它化合物。這些包括(a)己酮可可堿(TRENTAL)；(b)鹽酸育亨賓(ACTIBINE、YOCON、YOHIMEX)；(c)阿樸嗎啡(PRIMA)；(d)前列地爾(MUSE系統、TOPIGLAN、CAVERJECT)；(e)罌粟堿(PAVABID、CERESPAN)；(f)酚妥拉明(VASOMAX、REGITINE)以及它們的組合物、鹽、衍生物和旋光對映體。
在患有勃起功能障礙的性腺機能減退或者性腺機能正常的男性中應用一種含睪酮凝膠，諸如AndroGel，可增強和提高這種藥物的治療有效性。諸如VIAGRA的藥物主要是通過勃起啟動和保持的各種生理機制起作用的，而本發明所用的睪酮凝膠則在生理學上起一種有益的作用，并且可激發性刺激(即性沖動)和性行為。睪酮控制一氧化氮合成基因的表達。參見Reilly等，小鼠陰莖勃起中NO有效性的雄激素調節，18 J.ANDROLOGY 110(1997)；Park等，雄激素對小鼠海綿體中一氧化氮合成酶mRNAs表達的作用，83 BJU INT’L.327(1999)。因此，睪酮和其它雄激素在勃起功能障礙中起明顯的作用。參見Lugg等，一氧化氮在勃起功能中的作用，16 J.ANDROLOGY 2(1995)；Penson等，雄激素和垂體對小鼠陰莖一氧化氮合成酶和勃起功能的控制，55 BIOLOGY OF REPRODUCTION 576(1996)；Traish等，兔模型中閹割和雄激素替代治療對勃起功能的影響，140ENDOCRINOLOGY 1861(1999)。而且，睪酮替代治療恢復一氧化氮的活性。參見Baba等，延遲睪酮替代治療恢復小鼠陰莖含有神經纖維的一氧化氮合成酶和勃起反應，BJU INT’L 953(2000)；Garban等，雄激素長期治療對老齡小鼠正常成年陰莖勃起反應的恢復，53BIOLOGY OF REPRODUCTION 1365(1995)；Marin等，小鼠陰莖一氧化氮的雄激素依賴性釋放與一氧化氮合成酶同工酶的組成水平相關，61 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1012(1999)。
如所公開的那樣，適量的睪酮血液水平對勃起是重要的。在一個實施方式中，按照實施例1中總結的方案將AndroGel應用于人體。按照處方要求服用治療勃起功能障礙的藥物。例如，通常在性交前20-40分鐘服用VIAGRA，劑量為50mg。這種聯合治療對需要提高睪酮水平的性腺機能減退的男性特別有用，這樣在整體上可使VIAGRA的作用和性體驗最佳化。實質上，獲得一種協同作用。優選將AndroGel用于人體足夠長的一些天，以便達到穩定狀態的睪酮水平。
在一個預示的實施例中，使10名18歲和18歲以上的男性隨機接受(a)30天的5.0g/天AndroGel治療(傳送50mg/天睪酮至皮膚，其中約10％或5mg被吸收)，加上在AndroGel治療至少1天以后，于性交前1小時服用50mg西地那非檸檬酸鹽，或者(b)30天的10.0g/天AndroGel治療(傳送100mg/天睪酮至皮膚，其中約10％或10mg被吸收)，加上在AndroGel治療至少1天以后，于性交前1小時服用50mg西地那非檸檬酸鹽，或者(c)30天的5.0g/天AndroGel治療(傳送50mg/天睪酮)和性交前什么也不用。按照前面實施例的方法研究性沖動、勃起和性行為。申請人預期聯合治療的所有試驗參數得到改善，并表現協同作用。
在另一個實施方式中，這種聯合治療的形式是含有睪酮凝膠和治療勃起功能障礙藥物的藥盒，其含量足以達到適當的給藥。此藥盒也含有一套供患者使用的用法說明。
將此處所有引用的文獻和專利參考收編入參考中。盡管本發明對特殊實施方式和實施例進行了描述，但應當認識到在不背離本發明的范圍的情況下，應用本發明概念的其它實施方式也是可能的。通過權利要求部分對本發明進行規定，以及符合下面原則的真正精神和范圍的任意和所有的修改、改變或等同方法。
權利要求
1.一種改善男性受試者性行為的方法，它包括經過一種藥物組合物，將一種藥物有效量的一種睪酮合成途徑中的類固醇經皮傳送給受試者，此藥物組合物含有這種類固醇、至少一種C1-C4醇和一種滲透增強劑。
2.權利要求1的方法，其中滲透增強劑包含至少一種C8-C22脂肪酸。
3.權利要求1的方法，其中脂肪酸包含的烷基鏈長度至少為12個碳原子。
4.權利要求1的方法，其中低級醇至少包含乙醇、2-丙醇、n-丙醇及其混合物中的至少一種。
5.權利要求1的方法，其中類固醇為睪酮，增強劑為十四酸異丙酯。
6.權利要求5的方法，其中組合物包含約1.0gw/w睪酮。
7.權利要求5的方法，其中增強劑包含約0.5gw/w十四酸異丙酯。
8.權利要求5的方法，其中增稠劑為CARBOPOL。
9.權利要求1的方法，其中類固醇包含約0.5g至約5.0g睪酮，增稠劑包含約0.10g至約2g CARBOPOL，增強劑包含約0.1g至約2g十四酸異丙酯，C1-C4醇包含約40.0g至約90g乙醇。
10.權利要求1的方法，其中的男性患有性腺機能減退。
11.權利要求10的方法，其中的男性患有原發性性腺機能減退。
12.權利要求1的方法，其中每天都傳送藥物。
13.權利要求12的方法，其中傳送包含將此組合物應用于右/左上臂/肩部和腹部右/左側，一天一次，每天交替。
14.權利要求1的方法，其中藥物有效量的類固醇包含每天75mg睪酮。
15.權利要求14的方法，其中男性睪酮達到激素穩定狀態的水平。
16.權利要求1的方法，其中改善性行為包含治療男性的陽痿。
17.一種增強男性性沖動的方法，它包括將在一種組合物中的藥物有效量的睪酮合成途徑中的類固醇經皮傳送給男性，此組合物由一種C1-C4醇、滲透增強劑、增稠劑、睪酮和水組成。
18.權利要求17的方法，其中滲透增強劑包含至少一種C8-C22脂肪酸。
19.權利要求17的方法，其中脂肪酸包含的烷基鏈長度至少為12個碳原子。
20.權利要求17的方法，其中低級醇包含乙醇、2-丙醇、n-丙醇及其混合物中的至少一種。
21.權利要求17的方法，其中類固醇為睪酮，并且增強劑為十四酸異丙酯。
22.權利要求21的方法，其中組合物包含約1.0gw/w睪酮。
23.權利要求21的方法，其中增強劑包含約0.5gw/w的十四酸異丙酯。
24.權利要求21的方法，其中增稠劑為CARBOPOL。
25.權利要求17的方法，其中類固醇包含約0.5g至約5.0g睪酮，增稠劑包含約0.10g至約2g CARBOPOL，增強劑包含約0.1g至約2g十四酸異丙酯，C1-C4醇包含約40.0g至約90g乙醇。
26.權利要求17的方法，其中男性患有性腺機能減退。
27.權利要求17的方法，其中男性患有原發性性腺機能減退。
28.權利要求17的方法，其中每天都傳送藥物。
29.權利要求28的方法，其中傳送包含將此組合物應用于右/左上臂/肩部和腹部右/左側，一天一次，每天交替。
30.權利要求17的方法，其中藥物有效量的睪酮合成途徑中的類固醇包含每天75mg睪酮。
31.權利要求17的方法，其中男性睪酮達到激素穩定狀態的水平。
32.一種在雄性受試者中提高一種治療勃起功能障礙藥物的療效的方法，它包括將在一種組合物中的藥物有效量的睪酮合成途徑中的類固醇經皮傳送給此受試者，此組合物包含至少一種C1-C4醇、此類固醇和一種滲透增強劑；以及將此藥物應用于此受試者。
33.權利要求32的方法，其中受試者性腺機能正常。
34.權利要求32的方法，其中藥物為一種磷酸二酯酶5型抑制劑。
35.權利要求32的方法，其中的藥物至少為西地那非檸檬酸鹽、己酮可可堿、育亨賓、阿樸嗎啡、前列地爾、罌粟堿、酚妥拉明，以及它們的組合物、鹽、衍生物和旋光對映體中的一種。
36.權利要求32的方法，其中的藥物選自VIAGRA、UPRIMA、TRENTAL或ACTIBINE。
37.權利要求32的方法，其中滲透增強劑包含至少一種C8-C22脂肪酸。
38.權利要求32的方法，其中脂肪酸包含的烷基鏈長度至少為12個碳原子。
39.權利要求32的方法，其中低級醇包含乙醇、2-丙醇、n-丙醇及其混合物中的至少一種。
40.權利要求32的方法，其中的類固醇為睪酮，并且增強劑為十四酸異丙酯。
41.權利要求38的方法，其中組合物包含約1.0gw/w睪酮。
42.權利要求38的方法，其中增強劑包含約0.5gw/w十四酸異丙酯。
43.權利要求38的方法，其中增稠劑為CARBOPOL。
44.權利要求32的方法，其中類固醇包含約0.5g至約5.0g睪酮，增稠劑包含約0.10g至約2g CARBOPOL，增強劑包含約0.1g至約2g十四酸異丙酯，C1-C4醇包含約40.0g至約90g乙醇。
45.權利要求32的方法，其中的男性是性腺機能減退。
46.權利要求32的方法，其中男性患有原發性性腺機能減退。
47.權利要求32的方法，其中每天都傳送藥物。
48.權利要求32的方法，其中傳送包含將此組合物應用于右/左上臂/肩部和腹部右/左側，一天一次，每天交替。
49.權利要求32的方法，其中藥物有效量的類固醇包含每天75mg睪酮。
50.權利要求32的方法，其中男性睪酮達到激素穩定狀態的水平。
51.一種由用于治療男性勃起功能障礙的藥物和一種透皮睪酮凝膠組成的藥盒。
52.權利要求51的藥盒，其中的藥物為磷酸二酯酶5型抑制劑。
53.權利要求51的藥盒，其中的藥物至少為西地那非檸檬酸鹽、己酮可可堿、育亨賓、阿樸嗎啡、前列地爾、罌粟堿、酚妥拉明，以及它們的組合物、鹽、衍生物和旋光對映體中的一種。
54.權利要求51的藥盒，其中的藥物選自VIAGRA，UPRIMA，TRENTAL或ACTIBINE。
55.權利要求51的藥盒，其中睪酮凝膠包含約0.5g至約5.0g睪酮，一種增稠劑、一種增強劑和一種C1-C4醇。
56.權利要求55的藥盒，其中增稠劑包含約0.10g至約2gCARBOPOL，增強劑包含約0.1g至約2g十四酸異丙酯，C1-C4醇包含約40.0g至約90g乙醇。
全文摘要
本發明涉及一種透皮水醇睪酮凝膠制劑，它除了其它之外，通過提供所需要的藥動學激素分布，并且幾乎沒有或者沒有皮膚刺激，而克服了與其它睪酮傳送機理相關的難題。這種凝膠通過提高男性睪酮水平，可用作一種改善性行為的方法，包括治療勃起功能障礙和增強性沖動。另外，這種凝膠可與治療勃起功能障礙的藥物聯合應用，諸如VIAGRA，以提高它們的療效。
文檔編號A61P25/28GK1473047SQ01817266
公開日2004年2月4日 申請日期2001年8月29日 優先權日2000年8月30日
發明者R·E·達德利, R E 達德利 申請人:尤尼麥德制藥公司