經計量的電化劑量的制作方法

專利名稱：經計量的電化劑量的制作方法
技術領域：
本發明涉及靜電配藥的制定(electrostatic dosing)，更具體點說，涉及使用電化藥粉(electro-powder)以及工藝過程和方法來制備被計量的電化劑量(electro-dose)以便用吸入器來吸入到深層肺或上部肺內。
背景技術：
今日的醫療服務已有多種不同的方法可用來規定用藥的劑量。目前越來越引人關注的是有可能將藥物制成粉末，規定其劑量，用吸入器使藥粉直接進入到病人的氣管和肺內，以得到這種藥物的有效、快速、且對病人順利的投藥。
干粉吸入器(DPI)是一種器械設計用來通過口吸將藥粉吸入到深層肺或上部肺的氣管內。深層肺應被理解為周邊的肺和肺泡，在那里活性物質能夠直接輸送到血液內。為了達到深層肺內，微粒的大小應在0.5-3μm的范圍內，而為了局部從肺輸出，應在3-5μm的范圍內。較大的微粒將會容易粘結在口和喉內，而較小的微粒會隨著排出的空氣逸出。
為了用吸入法將藥粉系統地發送到深層肺，有一些準則是必須遵守的。最重要的是藥粉要有一個程度非常高的不相凝聚，但準確的劑量也很重要。采用目前的干粉吸入器如果沒有特殊的設備例如所謂分隔器，這是不可能做到的。
采用分隔器，微粒就可均勻地分布在容器內而被吸取。當從分隔器吸取時，自由飄浮在空氣內的細粉可有效地到達肺泡。這個方法在原理上有兩個缺點，首先是難以控制發放給肺的藥粉數量，因為有數量不好控制的藥粉粘附在分隔器壁上，其次是難以操縱需要較大空間的設備。
吸入器用藥粉有容易凝聚的傾向，換句話說容易結塊即形成小的或較大的塊，必須松解凝聚。松解凝聚被定義為引用電能、機械能、或空氣動力能來使凝聚的藥粉粉碎。通常松解凝聚是在制定劑量時作為階段一和在病人通過DPI呼吸時作為最終階段二而被完成的。
吸入器通常利用病人多少為正常的呼吸時所施加的力來松解投放藥物的凝聚，其時力圖使盡可能多的活性物質吸入到肺內，這樣往往導致吸入器的設計采用高壓力降，這對病人的肺功率將是一個考驗。
采用上述某些技術的一個主要問題是在采用這種技術的各使用劑量之間還要得到一個低的相對標準偏差，這是由于在生產時缺乏在線控制的可能性所致，使它難以符合規定的要求。
如同上面所述，為了使最佳數量的活性物質到達肺泡，投放的藥物劑量最好應具有一個在0.5和3μm之間的微粒大小。此外，呼吸必須以平靜的方式進行以降低空氣的速率，從而減少在上呼吸道內的沉積。
現下松解凝聚的工藝包括先進的機械的和空氣動力的系統及電力的和機械的填充系統的組合，例如可見美國專利5,826,633號。另外，所公開的一些系統可用來使氣霧狀藥物劑量彌散，例如美國專利5,775,320、5,785,049和5,740,794號。再者，在我們的國際專利WO00/06236和WO00/06235中曾公開松解凝聚的原理和分級。
術語電化藥粉指微粒化的藥粉，具有受控的靜電性能，適宜在吸入器內作靜電投放之用。這種電化藥粉使人們有可能用靜電操作設備較好地制定使用劑量，如同在我們的美國專利6,089,227以及我們的瑞典專利9802648-7和9802649-5號中所公開的那樣，顯示有良好的制定吸入劑量的效能。
現有技術還公開制定劑量時沉積藥粉的多種方案。美國專利6,063,194號曾公開一種藥粉沉積設備可用來將微粒沉積到使用靜電夾具而具有一個或多個收集區的襯底上，并使用光學檢測來對所沉積的微粒定量。美國專利5,714,007和6,007,630號曾公開一種將藥粉靜電沉積在襯底預定區域上的設備，這些襯底被用來制造栓劑、吸入劑、片劑、膠囊等。在美國專利5,699,649和5,960,609號中給出藥物的計量和包裝用的方法和裝置，其中所述方法是用靜電光學工藝將細粉的微克量分別包裝成膠囊或片型。
通常，現有技術的工藝器械對松解凝聚不能達到足夠高的程度以致不能很好地達到一個準確的劑量，當要講究藥物用量的一致和肺沉積的效率時留下許多遺憾有待改進。因此，仍然需要將預制的、高度準確的、預先計量過的劑量裝載到吸入器內，這樣才可確保得出可重復的準確劑量。所以活性的干粉必須具有細粒部分以保證它投放到病人肺內的位置上，在那里發揮其預期的作用。
發明概要本文公開電化劑量以及獲得該劑量的方法和工藝過程。電化劑量構成打算用于干粉吸入器的、預先計量的藥粉，并且是由構成活性粉末物質或干粉藥劑配方而帶有或不帶一種或多種賦形劑的電化藥粉制成。電化劑量被裝載在形成劑量載體的器件上。由電化藥粉制備出來的電化劑量呈現一個細粒部(FPF)，占有電化藥粉含量的約50％或更多，其微粒大小在0.5和5μm之間。這種預先計量的電化劑量的電化藥粉在經過約0.1到25μc/g的充電后還能提供有關單位質量絕對比電荷的靜電性能并呈現一個大于0.1秒的電荷衰減率常數Q50，及一個小于0.8g/ml的堆積密度和一個小于0.5的水的活性aw。
在電化劑量的組成操作中，電化劑量的孔隙率可用劑量接納器件的機械振動及/或電振動來調節，以得到75到99.9％的最佳孔隙率值，該孔隙率是按100-100×[密度電化劑量/密度電化藥粉]計算的。在加工時為了得到所需的可用于干粉吸入器的電化劑量，有幾個參數必須嚴格控制。
按照本發明的電化劑量在獨立權利要求1和從屬權利要求2到6中列出。另外獲得電化劑量的方法在獨立權利要求7中列出，方法的另外一些實施例在從屬權利要求8到23中列出。電化劑量的制造過程在獨立權利要求24和從屬權利要求25到33中列出。
附圖的簡要說明參閱下面結合附圖所作的說明可對本發明及其另外一些目的和優點最好地了解。在附圖中

圖1為從電化藥粉造成電化劑量的簡化的流程圖；圖2為一流程圖示出制備電化劑量時的藥粉劑量分析；圖3為一概括的流程圖示出電化劑量的制備；圖4示出在用電場技術法制備電化劑量時設有導電或耗能片的劑量載體的橫截面；圖5示出在用電場技術法制備電化劑量時由導電或耗能材料制成的劑量載體的橫截面；圖6示出在用電場技術法制備電化劑量時含有埋入在絕緣材料內的導電材料片的劑量載體的橫截面；圖7示出在用電場技術法制備電化劑量時含有數個分開埋入的導電材料片的劑量載體的橫截面；圖8示出使用電場技術將電化藥粉轉移到載體上；圖9示出使用電場和聚焦方法將電化藥粉轉移到載體上；圖10示出在按照圖9轉移電化藥粉時使用的控制線路；圖11示出在將電化藥粉微粒轉移到載體上時施加的交變電場為時間的函數；圖12示出載體表面的位移(以微米計)為時間的函數；圖13示出在載體表面上的松解凝聚的微粒初始定位時的“樹狀”結構的放大圖；圖14示出定位在載體表面上的微粒在壓實操作后的“海綿狀”結構的放大圖；圖15示出在載體表面上的微粒的“絲絨狀”結構的放大圖；圖16為一曲線圖示出劑量的孔隙率與大小為3和5微米的微粒的松解凝聚的關系；圖17為一曲線圖示出從初始電化藥粉來的、大小可達3微米的微粒的松解凝聚的計算；圖18為一曲線圖示出從初始電化藥粉來的、大小可達5微米的微粒的松解凝聚的計算；及圖19示出用來測量大小分布和質量以便進一步計算松解凝聚和流量的測量裝置。
優選實施例說明在圖1的開始步驟100中，用靜電制定劑量的電化藥粉被移往藥粉劑量分析步驟110。然后在步驟120中確定制定劑量的參數，以便最后在步驟160中造成電化劑量。電化藥粉在這里被定義為制備的活性物質，具有或不具有一種或多種符合一套電規格的賦形劑以得到最佳的用靜電制定劑量的性能。在本文中充電后的比電荷用每單位質量的庫倫數表示為μc/g。這種電化藥粉在用感應、電暈、或摩擦充電后應造成一個絕緣比電荷，其值約為0.1到25μc/g(0.1×10-6-25×10-6庫倫的負或正的電荷/克)，和一個放電率常數Q50＞0.1秒。Q50被定義為靜電電荷被釋放達50％所用時間(例如在用電暈充電后在DEKATI公司的型號3935的低壓電沖擊器(ELPI)內放電)。另外電化藥粉應構成一種藥粉，其中具有大于50％的細小微粒部分，微粒大小小于5μm，并且水含量小于4％，水的活性aw＜0.5，最好在0.2和0.3之間，堆積密度小于0.8g/ml。
水含量被定義為弱結合水的數量。它是從例如用Karl-Fischer滴定法確定的總水含量和例如作為物質特性的結晶水的強結合水的數量兩者之差計算而得。水的活性aw為一無量綱的量，它可以例如用型號系列3TE的Aqualab儀來測量。堆積密度例如可用Quantachrome公司的DualAutotap按照英國藥典的視容積法來測量。水的活性和堆積密度都是化學分析領域內行家們熟知的量。
所有測量都在室溫下完成，所謂室溫被定義為18-25℃的范圍內，在空氣或氮氣中，相對溫度小于5％。絕對比電荷是在靜電充電完成后，隨后按μc/g單位用靜電計測量時電化藥粉呈現的電荷，所用靜電計例如Keithley靜電計6512型或DEKATI公司的低壓電沖擊器3935型。
電化劑量于是可被定義為具有下列規格的用靜電制定劑量的電化藥粉被定義為DP電化劑量＝100-100[密度電化劑量/密度電化藥粉]的孔隙率＞75％；可用松解凝聚＞25％，較好為＞50％，最好為＞75％；使用劑量的均勻性符合USP24-NF19附錄601氣霧劑/物理試驗2674-2688頁的要求，該要求今后將被稱為USP；松解凝聚差率，即按照USP測出的松解凝聚與通過吸入器、壓力減少到1kPa、在這個壓力降造成的氣流下的松解凝聚相比的差率，即[1-松解凝聚(Q1kPa)/松解凝聚(Q)]×100＜25％，較好為小于10％，最好為小于5％。
打算用于深層肺的微粒，其大小應在0.5-3μm的范圍內，這里所說深層肺被定義為周邊的肺和肺泡，在那里活性物質能直接輸送到血液內。對于定義為肺的上部的局部肺的治療，在那里治療常被進行例如氣喘的治療，這時微粒的大小應在3-5μm的范圍內。所有微粒大小均被定義為用激光衍射儀測得的微粒的大小，例如用Malvern的Mastersizer進行實際尺寸的分級或者用Andersen的沖擊器進行空氣動力大小的分級，并且如不另外說明，總是指空氣動力的微粒大小。
活性物質為在藥理上活性的化學物質或生物物質，帶有或不帶有一種或多種賦形劑，打算用口從干粉吸入器(DPI)吸入而將藥投放到深層肺或上部肺的氣管內，其時被吸入的大分子可以來自下列各治療學區域快速、中速和慢速作用的胰島素和糖尿病肽，干擾素，白細胞介素和拮抗劑，抗體，免疫抑制肽，神經生長因子，疫苗，基因療法，遺傳變異的病毒體及/或細菌，甲狀旁腺激素，骨質疏松癥肽，治肥胖癥肽，釋放黃體化激素的激素(LHRH)和LHRH的類似物，生長激素釋放抑制因子類似物，人類降鈣素，菌落刺激因子，紅細胞生成素，生長激素，勃起性能不良，抗孕激素。
活性物質也可從在藥理上活性的化學物質或生物物質中選取加壓素，加壓素類似物，去氨加壓素，高血糖素，促腎上腺皮質激素，促性腺激素，降鈣素，胰島素的C肽，甲狀旁腺激素，人類生長激素，生長激素，釋放生長激素的激素，后葉催產素，釋放促腎上腺皮質激素的激素，生長激素釋放抑制因子類似物，促性腺激素興奮劑類似物，前房尿鈉排泄肽，釋放甲狀腺素的激素，淋巴小結刺激激素，催乳素，白細胞介素，生長因子，多肽疫苗，酶，內啡肽，糖蛋白，脂蛋白激酶，細胞內受體，轉錄因子，基因轉錄激活劑/抑制劑，神經遞質(天然的或合成的)，蛋白聚糖，包括在血液凝結鏈內能系統地起到藥理作用的多肽，或任何其他分子量(道爾頓)達到50kDa的多肽；或者可從由下列各項構成的組群中選取蛋白質，多糖，脂類，核酸及其化合物；或者可從由leuprolide和舒喘靈(albuterol)構成的組群中選取；或者可在下列各項中選取鴉片制劑或尼古丁的衍生物，或東茛菪堿，嗎啡，阿樸嗎啡等的類似物或等同的活性物質，或在藥理上對氣喘治療為活性的化學品，如布地縮松，沙丁胺醇，硫酸特布他林，沙美特羅，氟地松，福莫特羅或其鹽類。
藥粉劑量分析的第一步驟110包括圖2示出的步驟210中要被分析的一系列至少五個藥粉劑量。然后使用輸入參數的標準設定，在步驟序列220到270中在流量分別為按照GSP的Q和Q1kPa的情況下確定有關高度、面積、質量、孔隙率和松解凝聚這五個最重要的規格。其中確定孔隙率至關緊要，如果需要應在將電化藥粉制備成電化劑量時主動使用機械及/或電工方法，將電化劑量的孔隙率調節到最佳值，這樣便可得到與松解凝聚有關的最佳吸入效率。其時電化劑量的孔隙率被定義為DP＝100-100×[密度電化劑量/密度電化藥粉]，以％計。
步驟210的藥粉劑量然后在步驟220內測量劑量的高度，例如使用Keyence公司LK-031型的激光位移傳感器連同電子儀器LK-2001型和電纜LK-C2型便可得出藥粉床的以μm計的高度。
電化藥粉劑量然后被移到步驟230中以便考查劑量面積，其中藥粉劑量在器械零件上的突起的大小被測量，例如可使用Olympus公司的分辨率為100μm的立體顯微鏡，測量結果以毫米計被記下。
有一機械程序用來控制圖8中輸送裝置45內的操作次序，使該裝置可有控制地將帶靜電的電化藥粉輸送到電場內，從而可使選定的具有正確微粒大小的電化藥粉微粒被運送到器件上，并可有一組參數添加到程序上借以控制藥粉劑量的靈活設定。這個靜電的制定劑量的裝置還可對絕對比電荷和所有其他主要參數例如由機械程序規定的松解凝聚的電化藥粉的輸送率進行校核，劑量的松解凝聚步驟240被定義為用引入電能、機械能、或空氣動力能的方法粉碎凝聚的電化藥粉。通常松解凝聚是在制定電化藥粉的劑量時作為階段一并在病人通過DPI呼吸電化劑量時作為最終階段二來完成的。松解凝聚的測量，例如可用Malvern公司的Mastersizer作為激光衍射儀的一例來測量在氣霧劑內及在液體內微粒大小的分布以便進行實際尺寸的分級，或者用Andersen公司的沖擊器以便進行空氣動力大小的分級如同在USP中說明的那樣。
表1

電化藥粉的松解凝聚是在靜電輸送裝置45內完成的，在那里完成電化藥粉的松解凝聚和分級，結果可以得到大部分藥粉微粒都在正確的大小范圍即0.5-5μm之內，作為被制定在器件上的劑量。這個松解凝聚的操作被稱為松解凝聚#1或電化藥粉的松解凝聚。
電化劑量的松解凝聚或松解凝聚#2發生在從器件吸去其上的電化劑量時，這時伴隨有在口承內的劑量的松解凝聚。
松解凝聚#2按兩個不同的空氣流量值被測量，其中第一空氣流量Q按照USP的規定，而第二空氣流量Q1kPa是在越過1kPa吸入器的壓力降下實現的。這兩個不同的空氣流量值用來確定增加吸入能量對松解凝聚是否有大影響。重要的是應盡可能縮小吸入能量的影響，為此可調節松解凝聚#2和制定劑量的性能和松解凝聚1來符合電化劑量的規格。
電化劑量的松解凝聚是在程序中使用口承和噴管來測量的，這個口承和噴管在構造和設定上與在DPI內所使用的完全相同，并且也用DPI所使用的器件。口承朝向器件的端部必須按照空氣動力學正確地構造以便減少停滯。
然后可使用電化藥粉微粒大小的規格作為輸入材料而將在標準的從器件上吸取劑量的程序之后進行的高效液相色譜法(HPLC)對微粒大小分布的分析作為輸出的結果。于是就可分別計算出在3μm、DD3μm、和5μm、DD5μm時松解凝聚的電化劑量所占的％，可以拿來與原始的電化藥粉中小于3μm和5μm的藥粉量比較。松解凝聚必須大于25％才能達到電化劑量的要求。圖17和18分別示出在3μm和5μm時松解凝聚的計算，以圖解形式分別標出初始分布和造成分布在微粒大小分布曲線下面的面積。用小圓點畫出的曲線代表初始的電化藥粉的大小分布而用小方塊畫出的曲線代表造成的電化劑量的大小分布。
在步驟250中，劑量質量可用兩種不同的方法測量。第一選項為使用Malvern公司的Mastersizer，其時藥粉通過儀器分析后被收集到一個過濾器上以便進一步分析，這時可以使用天平，如MettlerToledo公司型號UMT5的超微天平，或者使用化學分析，如帶有UV6000檢測器或其他合適檢測器的HPLC色譜系統。第二選項也是最好選項是使用Andersen公司的沖擊器確定藥粉的質量并分析空氣動力的微粒大小分布，而總質量可按照USP例如使用帶有UV6000檢測器的HPLC的色譜系統來確定。
為了達到電化劑量的要求，質量必須符合在USP中規定的劑量的均勻性，最好做到95％＜標簽聲稱＜105％，這是可能做到的，只要用機械程序對電化藥粉和靜電制定劑量裝置一起適當地控制即可。
從上面這些步驟得到的結果劑量高度在步驟220，劑量面積在步驟230，劑量的松解凝聚在步驟240，及劑量質量在步驟250，都被記錄下來以便計算。
劑量密度是將從步驟250得到的以微克計的劑量質量除以步驟220的以毫米計的劑量高度，再除以步驟230的以mm2計的劑量面積計算而得，在步驟260中記錄為以μg/mm3計的劑量密度。步驟265的劑量孔隙率在這里被定義為DP＝100-100×[密度電化劑量/密度電化藥粉]以％計，在本例中電化藥粉的密度為1.4kg/dm3。每單位劑量面積的劑量質量是在步驟270中將以μg計的步驟250的劑量質量除以步驟230的劑量面積計算出來的，以μg/mm2計。這些結果是與表I中列出的設定結合后得出的，并在下面的表II中列出。
這樣所有的分析結果連同輸入數據都在步驟280中被記錄下來，該報告在圖1中確定制定劑量的步驟120中形成一份決定性材料。這個計算例的結果示出，相對于步驟240中的松解凝聚，為了得到高質量的劑量，在步驟265中得到的劑量孔隙性應大致等于98％。
表II

然后使用在確定制定劑量參數的步驟120中的決定，在步驟130中制出數個藥粉用量以便試驗并證實所選設定是否正確并能在藥粉劑量分析的一個重復步驟中得到證實。如果這個藥粉劑量分析的結果證明是按照一個電化劑量的設定規格，那么這個設定就被記下以便繼續進行制造過程。
在另一方面，如果按照步驟130的制定藥粉劑量的結果并不在電化劑量的設定規格內，那么步驟145內的結果應返回到確定制定劑量參數的步驟120內進行新的優化的參數設定。然后在圖3的確定要制備電化劑量的步驟310中將步驟300的電化藥粉規格和步驟320中的制定劑量參數考慮進去以便為制備電化劑量進行一組新的試驗。優化電化劑量的一個十分有用的工具是對試驗采用統計計劃法，這樣可減少所需試驗的總量并可為所需的電化劑量很快找到優化的制備方案。
圖4示出一個器件的橫截面，該器件具有一個耗能的或導電的載體區14作為電化劑量的接納件，和一個表面電阻大于1011Ω的絕緣材料10如塑料。
圖5示出用另一種材料作為壁時的橫截面，其時耗能的或導電的材料11的電位通過施加電壓12形成，導電材料的表面電阻＜106歐姆，耗能材料的表面電阻在導電材料和絕緣材料之間，即106＜耗能材料＜1011歐姆。
圖6示出一個器件的橫截面，其耗能的或導電的材料區位在一薄層約為10-3000μm的絕緣材料10之下或之后，并且耗能的或導電的材料通過施加的電壓具有一個設定的電位。
圖7示出一個器件的橫截面，該器件具有兩個分開的耗能或導電的材料22，24和一個絕緣材料10，其時耗能或導電材料24形成電化劑量的接納件，通過施加電壓12吸引被靜電充電的電化藥粉，而導電或耗能材料22用來施加第二電場，以便通過第二施加電壓18將藥粉導引到正確位置上。
在另一個與圖5相似的實施例中，器件上形成劑量載體的材料可選用絕緣的塑料，該材料在制定劑量前先用電離空氣處理以去除其表面上的靜電電荷。也可在制定劑量前將該器件引入到潮濕空氣內以資去除其表面上的靜電電荷。還可將電離空氣和潮濕空氣兩者結合起來處理該器件。
在還有另一個實施例中，在器件的表面上敷設一層薄的溶劑如水、二氧化碳、或其他無毒的和FDA(美國糧食和藥物管理局)批準的溶劑使器件暫時具有一個耗能的表面，然后使用溫差室或高濕度室使該溶劑層具有合適的電性能，而在制定劑量后從該器件上除去溶劑。
圖8示出制定劑量和計量組合的一例，其時靜電充電的電化藥粉用的輸送裝置45受到電場48的作用，該電場由一個分開施加的、其量為V/mm的電位46建立，目的是要可控制地運送靜電充電的藥粉供制定劑量、計量或測量之用。有一總電場通過兩個不同調節的電位12和46在器件電化藥粉輸送器45之間起作用，在輸送器45和器件46之間還設有一個過濾器44，它能屏蔽部分器件使它不參與制定劑量一直要到該器件被放在正確位置上為止，此后靜電充電的電化藥粉微粒49便可被計量地運送到器件的載體部上。
圖9示出制定劑量和計量組合的另一例。在該例中有一由耗能材料制成的器件11，在其上藥粉被施加在靜電充電電化藥粉輸送器45和器件之間的電場制成劑量，并利用施加有附加電位的電過濾器52將藥粉導引到器件載體部的正確位置上。過濾器電位還可機動地以簡單方式控制沉積，只要使施加在過濾器上的電壓在正常電位和在本例中的一個比施加在器件上的電位低得多的電位之間轉換即可。這樣靜電充電電化藥粉微粒49的導引就成為施加在靜電充電電化藥粉輸送器45上的電壓和施加在器件12上的電壓和過濾器52的電位的函數。過濾器52被絕緣的過濾器夾持材料44支承著。
圖10示出制定劑量和計量組合的另一例。該例與圖9的例子相同有一耗能材料的器件11，在其上藥粉被施加在輸送器45和器件之間的電場制成劑量，并利用施加在補充電位59的電過濾器52將藥粉導引到器件11載體部的正確位置上。過濾器電位可簡單地改變從而可機動地控制沉積。這樣靜電充電電化藥粉49的導引就成為輸送器45的施加電壓、器件11的施加電壓、和過濾器52的電位的函數。過濾器52被支承在絕緣材料44上。在制定劑量和計量的操作中，使用靜電計66并在高壓發電機67前切換電壓65便能測量劑量。利用機械振動64或開關箱65的電頻率還能控制電化劑量的密度，最后并能控制電場和機械運動，參見圖11和12。
圖11示出一個例子，有兩個交替的電場E1和E2按預先選定的頻率施加，使電化藥粉能在器件11上“跳舞”，從而得到如圖16的最佳松解凝聚所需的最佳孔隙率。圖11示出當電場處在最大值E1和最小值E2時，總的制定劑量的時段T是如何分別被劃分為小時段t1和t2的，其時t1和t2分別處在10-6＜t1和t2＜2秒的范圍內。
圖12示出一個設有機械振動的例子，總的制定劑量的時段為T，在時段t1內的最大位移為D1而在時段t2內沒有位移，這樣來使制成劑量的電化藥粉在器件11上“跳舞”，從而通過對施加電場的控制，可有控制地將孔隙率調節到如圖16最佳松解凝聚所需的最佳狀態，其時時段t1和t2分別在10-6＜t1和t2＞2秒的范圍內。
圖13示出在器件11上的電化劑量微粒的“樹狀”結構，顯示沒有受到劑量孔隙性調節的電化劑量微粒72會按次序排列從器件上升起成為“樹狀”而具有極高的孔隙率。其時電化劑量的孔隙率可這樣計算使用“樹狀”結構的寬度和高度連同長度，計算出體積，然后將電化劑量的質量除以體積，得到密度，便可計算出孔隙率DP。DP＝100-100×[密度電化劑量/密度電化藥粉]，以％計，其時在本例中，電化藥粉的密度為1.4kg/dm3。
應該注意到在較優的過程中，載體的接受表面當檢取充電微粒72、82和92時被轉動到面向下，如圖13到15所示。但該過程也可如圖6到10所示那樣來完成。
圖14示出在器件11上的電化劑量的“海綿狀”結構，這是一個中間結構，它的形成是由于在制定劑量和計量操作中用電頻率或機械振動調節密度時，某些“樹狀”結構82崩塌，并且頂對頂地連結形成一個矩陣所致，其孔隙率比圖13所示的“樹狀”結構低。
圖15示出在器件11上的電化劑量在用適當的電頻率或機械振動調節孔隙率后所得到的外觀如一光滑絲絨布的“絲絨狀”結構，其孔隙率比“海綿狀”結構低得多。
圖16示出劑量孔隙率調節的效果，其中電化劑量的松解凝聚是在各個不同的孔隙率測量的，顯示對于小于5μm的微粒和小于3μm的微粒，在松解凝聚為最佳時，孔隙率都在標號為A的范圍內，圖上還指出，當孔隙率在范圍A內時電化劑量與空氣流量無關。
在標號B的范圍內為一過渡區域，顯示對空氣流量有中等的依賴和一個較低級的松解凝聚。在范圍C內，孔隙率較低，藥粉很難松解凝聚，松解凝聚強烈依靠空氣流量即松解凝聚#2的能量水平，這種藥粉不適宜作為吸入的劑量，必須優化。DD5μm為按照USP在不同的壓力下在5μm時的劑量的松解凝聚，DD1kPa也按照USP但在一個越過1kPa的吸入器的壓力降下。
松解凝聚的測量可按照圖19的設置來完成，使用Anderson的沖擊器連同口承和器件，其配置與吸入電化劑量所要使用的DPI完全相同，或者不用Anderson的沖擊器而使用Malvern的Master Sizer S來測量實際的微粒大小。當微粒的分布測出后，在已知電化藥粉微粒大小分布的情況下就能計算出松解凝聚的程度。
松解凝聚可在兩種不同的流量下測量，一種是按照USP的流量Q，另一種是按照USP在越過吸入器的壓力降落到1kPa時的流量。在兩種不同的流量下測量可以知道在所要使用的DPI內，電化劑量是否與空氣流量有關，這對病人來說可能是一個重要情況。如果按照100-100×[松解凝聚(Q1kPa)/松解凝聚(Q)]計算出來的松解凝聚的差別小于25％，那么這個電化劑量就符合要求，否則應退回到步驟310進一步使電化劑量優化。
圖17說明在3μm時的松解凝聚是如何計算的。使用初始輸入的在3μm以下的電化藥粉作為基礎，在圖中以畫有陰影線的區域(第一面積)表示。而經過松解凝聚后造成的藥粉(劑量)可用一條曲線下涂有黑色的區域(第二面積)，那么將第二面積除以第一面積就可求得微粒大小在3μm以下的松解凝聚量所占比率。
圖18與圖17相仿，說明5μm的松解凝聚是如何計算的。圖中畫有陰影線的區域(第一面積)代表初始輸入的、大小在5μm以下的電化藥粉，而涂有黑色的區域(第二面積)代表電化劑量中松解凝聚的電化藥粉的數量，將第二面積除以第一面積就可求得微粒大小在5μm以下的松解凝聚量所占比率。
圖19示出測量松解凝聚和質量的一例，采用與吸入器相同的配置71，通過口承78從器件73上吸起預先計量好的電化劑量，使用Andersen的沖擊器74確定微粒大小的分布。越過松解凝聚配置的總壓力降用壓力計75量出，空氣的流量用流量計76量出，以公升/分計。抽吸可用泵壓裝置77完成。
微粒大小分布的所有測量都在越過吸入器的兩個不同的壓力降下進行。首先所有測量都按照USP完成，然后只是改變壓力一項再測，其時測量是在點79在越過吸入器71的較低壓力1kPa的壓力降下進行。
在1kPa越過松解凝聚#2裝置71的壓力降的條件下還測出一個補充的微粒大小分布。這個壓力降作為對大氣的差額壓力由壓力計79指出，然后將得到的流量記下，取名為Q1kPa，于是可將在流量為Q1kpa時得到的微粒大小分布與流量為Q時得到的微粒大小分布比較，比較時使用USP的所有其他設定，在越過吸入器的兩個不同的壓力下進行松解凝聚#2的試驗結果按圖16進行比較以便確定該結果是否滿足電化劑量的要求，并且確定對3和5μm、DD3μm，1kPa和DD5μm，1kPa的松解凝聚是否在藥物規格要求的范圍內。
這樣按照本文公開的方法和工藝過程可造成一個限定得很好、適宜用于干粉吸入器的電化劑量，在重復投藥時，該劑量只有一個小的標準偏差。
本行業的行家將會知道，本發明能夠作出各種修改和變化，而不離開由所附權利要求書限定的本發明范圍。
權利要求
1.一種構成用于干粉吸入器的藥粉的電化劑量，其特征為，電化劑量由構成活性粉末物質或干粉藥劑配方而帶有或不帶一種或多種賦形劑的電化藥粉制成，電化劑量被計量而裝載在形成劑量載體的器件上，電化劑量具有微粒大小在0.5和μm之間的細粒部(FPF)，占電化藥粉含量的約50％或更多，電化劑量還具有75到99.9％的優化的孔隙率。
2.權利要求1的電化劑量，其特征為，被計量的電化劑量構成的電化藥粉在經過約0.1到25μc/g的充電后能提供每單位質量的絕對比電荷的靜電性能，并產生大于0.1秒的電荷衰減率常數Q50，及小于0.8g/ml的堆積密度和小于0.5的水的活性aw。
3.權利要求1的電化劑量，其特征為，被計量的電化劑量在用激光三角法分析而計算其總體積并用HPLC或稱量操作確定其質量后，其孔隙率以％按100-100×[密度電化劑量/密度電化藥粉]計算可得出一個在75和99.9％之間的值。
4.權利要求1的電化劑量，其特征為，利用器件的機械振動可將被計量的電化劑量的孔隙率調節到一個處在75和99.9％之間的值。
5.權利要求1的電化劑量，其特征為，利用電場的頻率振蕩可將被計量的電化劑量的孔隙率調節到一個處在75和99.9％之間的值。
6.權利要求1的電化劑量，其特征為，在形成劑量載體的器件的表面區域上的被計量電化劑量在電化藥粉沉積的器件表面區域上有一個低于800μm的垂直高度。
7.一種制備電化藥粉的被計量電化劑量的方法，以便利用干粉吸入器用口吸將藥粉投放到深層肺或上部肺的氣管內，該方法包括下列步驟用電暈、感應或摩擦效應使藥粉帶電，該藥粉為化學的或生物的物質制劑，帶有或不帶一種或多種賦形劑，形成電化藥粉；利用電場技術將帶電微粒運送到構成劑量載體的器件上；利用電場技術將帶電微粒沉積在劑量載體上；利用電場技術在劑量載體上形成被計量的電化劑量床。
8.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是將電場技術與機械振動及/或施加的電頻率結合起來以便調節該劑量的孔隙率。
9.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是至少按照下列參數中的一項或多項分析被計量的電化劑量床劑量高度、劑量面積、劑量的松解凝聚、劑量質量、劑量密度、劑量孔隙率。
10.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是將分析結果與預先設定的制備劑量的參數比較，以便決定在劑量載體上的被計量的電化劑量是否符合被吸入器投放的基本要求。
11.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是校核被計量的電化劑量是否具有75-99.9％的最佳孔隙率。
12.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是在制定劑量的作業中，利用劑量接納器件的機械振動來將被計量的電化劑量藥粉的孔隙率調節到75-99.9％之間的最佳值。
13.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是用激光三角法和HPLC或稱量作業分析被計量的電化劑量，以便計算出總體積來確定電化劑量的質量，從而按DP＝100-100×[密度電化劑量/密度電化藥粉]以％計計算出電化劑量藥粉的孔隙率以得到一個在75和99.9％之間的最佳值。
14.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是在器件的表面區域上制備該被計量的電化劑量，以得到一個小于800μm的高度的電化劑量。
15.權利要求14的方法，其特征為，另一步驟是用三角激光測量儀器校核該被計量的電化劑量的高度。
16.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是利用振蕩電場另外制備該預先計量的電化劑量，以便將電化劑量的孔隙率調節到75至99.9％的最佳值。
17.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是通過下述方法制備電化劑量使用至少一個活性的電過濾器，在計量過程中使其控制電位在V低電場≤V過濾器≤V器件的電壓范圍內被接通和斷開，并且該活性的電過濾器的每次受控開啟的開啟面積，處在0.02≤過濾器開啟≤75mm2范圍內。
18.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是通過將靜電電荷漏入確定比電荷μc/g電化藥粉的靜電計內來測量被計量的電化劑量質量。
19.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是利用對比分析法測量被計量的電化劑量的高度，并校核該高度使它小于800μm。
20.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是利用激光三角法測量被計量的電化劑量的高度，并校核該高度使它小于800μm。
21.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是利用圖像分析法測量被計量的電化劑量的高度，并校核該高度使它小于800μm。
22.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是利用圖像分析法、激光三角法、對比法等來測量被計量的電化劑量高度，以確保該電化劑量的高度小于800μm。
23.權利要求7的方法，其特征為，另一步驟是利用確定空氣動力微粒大小分布的Andersen沖擊器或Malvern Mastersizer S測量被計量的電化劑量的化解凝聚，以確定實際的微粒大小分布，計算電化劑量的松解凝聚，并用改變孔隙率的方法使松解凝聚優化。
24.一種要用于由粉吸入器吸入的藥粉劑量的制備工藝方法，其特征包括如下步驟將一種具有或不具有一種或多種賦形劑、形成電化藥粉的化學及/或生物物質制劑的藥粉，置于構成劑量載體的器件上被計量，從而形成被計量的電化劑量；利用電場技術在劑量載體材料上形成被計量的電化劑量床；至少就下列參數中的一項或多項分析所得到的被計量的電化劑量床劑量高度、劑量面積、劑量的松解凝聚、劑量質量、劑量密度、劑量孔隙率；將分析的結果與預先規定的制備劑量的參數比較，以確定在劑量載體上制備的被計量的電化藥粉劑量是否符合由吸入器吸入的基本要求。
25.權利要求24的工藝方法，其特征為，電場技術與機械振動和/或施加電頻率相結合。
26.權利要求24的工藝方法，其特征為，該器件材料為絕緣的塑料，該材料在制備劑量和計量之前經電離空氣處理，以從其表面上去除靜電電荷。
27.權利要求24的工藝方法，其特征為，該器件材料為絕緣的塑料，該材料在制備劑量和計量之前先經工藝處理，其步驟為將該器件引入到潮濕空氣內以除去其表面上的靜電電荷。
28.權利要求24的工藝方法，其特征為，該器件材料為絕緣的塑料，該材料在制備劑量和計量之前經電離空氣和潮濕空氣綜合工藝處理，以從其表面上去除靜電電荷。
29.權利要求24的工藝方法，其特征為，將導電材料混合到構成該器件的塑料內。
30.權利要求24的工藝方法，其特征為，將導電材料涂到構成該器件的塑料上。
31.權利要求29或30的工藝方法，其特征為，該器件的導電材料和塑料的組合的規格是表面電阻為103-1012Ω，容積電阻為103-1012Ω·m。
32.權利要求24的工藝方法，其特征為，用作該器件的導電材料從諸如下列材料中的任一材料獲得銀粉、鉑粉、金粉、不銹鋼粉、攙有銻的錫氧化物、攙有銻的硅氧化物、或攙有X的硅，其中X為金剛石半導體，如Ge、ZnO、GaSb或八面體半導體，如SnSe、AgSbSe2、InSb或碳或任何其他經FDA批準并能摻入到塑料內的導電材料。
33.權利要求24的工藝方法，其特征為，該器件被臨時賦予一個耗能表面，其步驟為利用溫差室或高濕度室將一層薄的溶劑如水、二氧化碳或其他無毒性的經FDA批準而具有適當電性能的溶劑涂敷在該表面上，而在制備劑量和計量后，將溶劑從該器件上除去。
全文摘要
本文公開電化劑量以及獲得該劑量的方法和工藝過程。電化劑量構成計量的藥粉，并且是由構成活性粉末物質或干粉藥劑配方的電化藥粉制成，而被轉移到形成劑量載體的器件上。由電化藥粉制備的電化劑量呈現一個細粒部(FPF)，占有電化藥粉含量的50％或更多，其微粒大小在0.5和5μm之間。這種計量的電化劑量的電化藥粉在經過約0.1到25μc/g的充電后還能提供有關單位質量絕對比電荷的靜電性能并呈現一個大于0.1秒的電荷衰減率常數Q
文檔編號A61M15/02GK1468121SQ0181709
公開日2004年1月14日 申請日期2001年7月27日 優先權日2000年8月31日
發明者T·尼爾松, L·-G·尼爾松, T 尼爾松, つ岫 申請人:麥克羅德格公司