專利名稱：具有降低的酸含量且貯藏穩定的環丙氟沙星的輸注液的制作方法
技術領域：
本發明涉及貯藏穩定的1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸的輸注液，其通過將0.015-0.5g所述活性物質的100ml的水溶液與足以溶解該活性物質且使該溶液穩定的劑量的生理耐受的化合物混合而獲得。本發明還涉及這種輸注液的制備方法及其用途。
具體地說，本發明描述了備用輸注液和施用前轉變成這種輸注液的其它劑量形式，其中活性物質1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸以環丙氟沙星聞名。
EP-A-0049 355保護的有內容物為7-氨基-l-環丙基-4-氧代-1，4-二氫二氮雜萘-3-羧酸的藥物。EP-A-0 078 362保護1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-哌嗪并喹啉-3-羧酸。這兩個歐洲專利中公開的活性物質具有高的抗菌效果并且適宜作為控制人和動物細菌感染的藥物。
然而，這些已知化合物不適于或者很少適于制備輸注液和/或注射劑，這是由于諸如其pH值和/或溶解度和/或穩定性，特別是涉及沉淀，使準備使用的輸注液和/或注射劑不能滿足對這樣的溶液提出的藥用要求。
DE 33 33 719 A1公開了哌嗪基-喹諾酮-和/或-氮雜喹諾酮羧酸的乳酸鹽溶液，除了所述乳酸鹽及視情況通常的輔劑之外，還附加地含有至少一種不引起沉淀的酸。根據DE 33 33 719 Al，該不引起沉淀的酸包括乳酸、甲磺酸、丙酸或琥珀酸，其中卻更為優選乳酸。DE 33 33719 A1公開的輸注液中乳酸含量可以是0.1-90％。施用的溶液中乳酸含量可以是0.1-10％。然而，實際上已發現除了環丙氟沙星乳酸鹽之外，含有0.1-90％自由乳酸濃度的溶液僅具有適度的生理耐受性。因此，發生注射位置的硬化、腫脹和變紅，血漿、尿素和肌酸水平上升，并且導致腎小管損害。
EP-A-0 219 784試圖避免如DE 33 33 719 A1(相應于EP-A 0 138018)產生的問題，其制備的環丙氟沙星輸注液在100ml水溶液中配有0.015-0.5g活性物質并分別依據活性物質濃度配有0.9-5.0Mol(基于1Mol活性物質)一種或多種生理耐受的酸。EP A 0 219 784中公開的輸注液，除了活性物質、水和其它常規配制輔劑之外還有足以溶解活性物質并使溶液穩定的劑量的一種或多種選自鹽酸、甲磺酸、丙酸、琥珀酸、戊二酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、抗壞血酸、磷酸、己二酸、羥基乙酸、硫酸、硝酸、乙酸、蘋果酸、L-天冬氨酸和乳酸的酸。盡管以EP-A-0219 784中公開的方式成功制備較低毒性的輸注液，因為環丙氟沙星濃度保持低于0.5％g/V可將用于穩定化所需的酸的量降低至低于0.1％的值，這是DE 33 33 719 A1中所述的最小量，然而EP-A-0 219 784中公開的輸注液本身仍然需要提高其貯藏穩定性并減少酸輔劑的使用量。
在此，減少用于穩定化的酸的量是最感興趣的，特別是當輸注液具有可比較的穩定性時。
EP-A-0 287 926涉及腸外施用的喹諾酮羧酸溶液，還包括環丙氟沙星，提出了通過使用特別純的主要活性物質提高其貯藏穩定性。具體地說，EP-A-0 287 926涉及那些腸外施用的溶液，其以主要活性物質(環丙氟沙星)計算含有不超過1-10ppm的次要組分(活性物質的“雜質”)。如EP-A-0 287 926在最初就降低通過主要活性物質混入到輸注液中的次要組分從而減少輸注液的沉淀(貯藏期間渾濁)。然而，減少次要組分是一個相當復雜的操作。
即使使用非常純的活性物質制備環丙氟沙星輸注液，盡管在其制備之后將溶液過濾-通常通過濾孔直徑為0.2μm的過濾器-并且在殺菌之后，仍在貯藏時發現一定量的顆粒。根據EP-A-0 287 926，這些溶液中的顆粒可能是，特別是通過活性物質的沉淀或聚縮產物產生的。
在DE 197 03 023 A中還公開了通過使用在內表面上具有一聚硅氧烷涂層的玻璃瓶減少可檢驗到的顆粒的量。以這種方式可以進一步改善高純度輸注液的貯藏性。因此可以認為，沉淀的形成可以歸因于固有存在的顆粒量。存在的顆粒越多，形成的新顆粒越多。這使得長時間內顆粒的形成速度增加。
EP-A-0 287 926中所述制備高純度輸注液的方法以及使用特定玻璃瓶都伴隨著高費用。在此考慮僅用這兩種變更方案中的一個組合以獲得有意義的結果。
因此提供可以成功使用較低純度主要活性物質的輸注液也是有益的。活性物質的純度在這種情況下仍然在藥用可接受的范圍內，在這種可接受范圍內應該對次要物質具有盡可能大的耐受量，而又不會導致輸注液貯藏的不穩定。貯藏穩定性在此的理解是在實用的并因此在相應的長貯藏期間沒有沉淀或沉淀物。
前面提到的目標，以及沒有清楚提及但是可以從現有技術的介紹討論直接推導出或者自動出現的其它目標，通過具有獨立的產品權利要求的所有特征的輸注液得以實現。本發明輸注液的優選實施方式是回到權利要求1涉及的權利要求主題。
l-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(環丙氟沙星)輸注液，通過將0.015-0.5g該活性物質每100ml的水溶液與基于1Mol活性物質的0.96Mol或低于0.96Mol的硫酸或者與硫酸氫鈉以足夠溶解活性物質并使溶液穩定的量混合而獲得，它貯藏時出人意料地穩定，使環丙氟沙星輸注液中酸含量降低至亞化學計量值并允許使用具有明顯高于10ppm的但是仍然生理上能夠耐受的量的次要組分的環丙氟沙星活性物質，而不會發生環丙氟沙星輸注液的沉淀或渾濁。
在此尤其出人意料地觀察到該結果恰恰可以用硫酸或硫酸氫鈉作為酸性輔劑而獲得。根據EP-A-0 219 784還列出了乳酸、磷酸、己二酸、羥基乙酸和硫酸作為可能的輔劑，其量為0.9-5Mol/1Mol活性物質，但是在EP 0 219 784 B1中完全改有這些可選擇性，并且根據EP 0219 784 B，酸的量應該是1.04-2.2 Mol/1 Mol。使用亞化學計量的羥基乙酸和磷酸得不到可用的結果。至此，成功地使用硫酸不是顯而易見的，至少沒有根據本發明所必要的0.96Mol或更低/1Mol活性物質的量。
根據本發明特別感興趣的輸注液溶液是基于1Mol環丙氟沙星(活性物質)的硫酸總含量為0.9Mol或更低的那些。硫酸總含量為0.8Mol或更低的輸注液甚至更有用。而且尤其優選得到硫酸總含量是0.6Mol或低于0.6Mol/1Mol活性物質的輸注液。
硫酸的衍生物也證實適宜作為酸性輔劑。在此涉及硫酸氫鈉。其可以例如作為溶解環丙氟沙星的水溶液使用，可以就地制備硫酸氫鈉水溶液。
在有目的的變體方案中，本發明的輸注液可以通過將活性物質與硫酸以0.96Mol或更低/1Mol活性物質的足夠溶解活性物質并使溶液穩定的量，以及與硫酸等摩爾量的NaOH混合獲得。這種情況下硫酸的量優選在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物質的范圍內。以這些比例量獲得貯藏特別穩定的完全且澄清的溶液。低于0.93Mol硫酸氫鈉/Mol活性物質可能對貯藏穩定性略有損害。
就地制備硫酸氫鈉溶液的可替換方式是在另一有目的的變體方案中也可以直接由硫酸氫鈉開始。在此再次優選硫酸氫鈉的量在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物質的范圍內。當溶液中硫酸氫鈉的量低于0.95Mol/1Mol活性物質時最為理想。
還特別出人意料地發現，使用硫酸或硫酸氫鈉與某些附加酸一起使得環丙氟沙星輸注液的穩定化超疊加，類似增效的。特別輸注液的特征在于除了硫酸之外，它們含有正磷酸與甘油或高度生理耐受糖如葡萄糖、蔗糖、果糖或糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇的單酯或二酯作為附加酸，其中硫酸和附加酸的總含量低于1.04Mol/1Mol活性物質。這樣使得能夠提供貯藏更穩定并且同時沉淀或渾濁傾向更低的輸注液，即使活性物質中次要組分的含量高于50ppm。
對用于附加穩定環丙氟沙星輸注液的酸而言，特別優選正磷酸的甘油酯。更為優選單甘油正磷酸酯。最感興趣的是除了硫酸之外，酸是1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯或者單磷酸甘油酯的混合物的輸注液。此外，二磷酸酯也是特別適宜的酸。這些尤其包括葡萄糖二磷酸酯和果糖1，6-二磷酸酯。所述酸與磷酸強度差不多。然而，在提高貯藏穩定性方面，加入1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯、葡萄糖二磷酸酯和/或果糖1，6-二磷酸酯明顯優于磷酸。
溶解每Mol活性物質所需的酸的最小量當然也取決于活性物質濃度和所用的酸，因此不是恒定的。還必需考慮給出的酸的量僅涉及根據一般已知的化學基本規律通過加入堿未轉變成相應鹽的量。在量的陳述中忽略酸的解離，因此它們涉及解離和未解離的酸的量。
本發明的輸注液也可以包含其它制劑如絡合劑、抗氧化劑、等滲劑和/或調整pH的試劑。輸注液的重量克分子滲透濃度是0.20-0.70osm/kg，優選0.26-0.39osm/kg，并且通過等滲劑如NaCl、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和甘油或這些物質的混合物調整。視情況為此也可以含有使用于常規、商購而得的輸注液載體溶液中的物質。
常規輸注液載體溶液包括加入有電解質沒有碳水化合物的輸注液，例如氯化鈉溶液、林格氏乳酸鹽溶液及其它、以及具有碳水化合物的那些、和補充氨基酸的溶液，分別有或沒有碳水化合物內容物。這種輸注液載體溶液的實例列于Rote Liste 1998，制藥工業注冊登記的協會成員的成藥目錄(Verzeichnis von Fertigarzneimitteln derMitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industriee.V.)，Editio Cantor，Aulendorf/Württ。
除了水、活性物質和其它配制助劑之外，優選輸注液含有此類的量的氯化鈉或其它等滲化的常規輔劑，提供一種與人和動物體的組織液等滲或者略低滲或略高滲的溶液。
本發明的輸注液具有2.6-5.2，優選3.0-5.2的pH。同樣優選3.6-4.7或者3.9-4.5的pH值。尤其優選pH值在4.1-4.3的范圍內。
本發明的輸注液可以是以適宜輸注的劑量裝置的形式，可輸注容量是40-600ml，優選50-120ml。
本發明還涉及一種根據相關輸注液的獨立權利要求用于制備輸注液的方法，其特征在于，適宜量的活性物質，視情況以鹽如堿金屬或堿土金屬鹽或加成鹽、水合物或者鹽的水合物的形式或者以這些鹽或水合物的混合物的形式，與一定量的硫酸或一定量的硫酸和NaOH或者一定量的硫酸氫鈉，并且分別視情況與一定量的生理耐受的正磷酸的單酯或二酯或者多個生理耐受的正磷酸單酯或二酯衍生物的混合物配制，其中酸的總量為0.96Mol或低于0.96Mol/1Mol活性物質，視情況加入配制助劑，并補充水或常規輸注液載體溶液，以使活性物質調整至0.015-0.5g的濃度范圍內，其中在使用活性物質的堿金屬或堿土金屬鹽時，用于溶解的所需的酸量之外附加地含有中和活性物質陰離子所需的量，使用加成鹽時部分量的所需的酸量已存在于所用活性物質中。
制備中還必需注意溶液符合已經提及的關于pH、酸的量和重量克分子滲透濃度的特性。在以鹽形式使用活性物質的情況下，可以有目的地使用酸，其陰離子相應于活性物質鹽或鹽水合物的陰離子。
本發明輸注液的pH可以用(生理上)耐受的酸和/或堿調整至上述值，即2.6-5.2，有利的是3.0-5.2，特別是3.6-4.7。為了使該制備方法加速，特別是固體組分的溶解，可以將這些溶液或者僅其一部分略微加熱，優選加熱至20℃-80℃的溫度。
本發明的溶液可以通過濃溶液特別經濟地制備。為此，將一個批次所需量的活性物質用整個批次所需的主要量的酸(例如以摩爾計95％)于少量水中溶解-視情況加熱。然后接著將該濃縮物稀釋。稀釋之后，加入可能的其它輔劑-例如氯化鈉用于等滲化-以及視情況仍然缺少的酸量。
溶液在其制備之后通常經過濾以便除去大多數顆粒。適宜的過濾方法是本身已知的，可以參考現有技術。顆粒量在此限制在藥用必需且有經濟意義的范圍內。這些數據和適宜方法公開在專業書籍中。
溶液過濾之后，可以將其裝入到適宜容器中。不希望受其約束，一般說來為此使用適宜藥用的玻璃瓶或由塑料薄膜制成的袋。特別優選基于聚烯烴并且不含PVC的袋。為了提高貯藏穩定性，這些袋視情況可以具有一更外面的包裝。
本發明的溶液顯示了高度貯藏穩定性，它不受顆粒數量的限制。可以節省如文獻EP 0 287 926和DE-A-197 30 23中所述的為溶液的可貯藏性而產生的耗費。
實施例以下實施例和對比實施例用于更詳細地解釋本發明，但不應該受其約束。使用輸注液用的水制備溶液。
實施例1將3mmol(1g)環丙氟沙星懸浮于250ml水中。向該懸濁液中加入經181ml水稀釋15.5ml硫酸(c＝0.1mol/l；Merck AG)而獲得的196.5ml硫酸溶液。加入的硫酸總量是1.5mmol。在2小時內進行所述添加，這期間其pH不曾降低到3.0以下。獲得pH為4.5的澄清溶液。然后將該溶液與50ml含有4.41g NaCl的NaCl溶液混合，然后用水稀釋至500ml。
對以這種方式獲得的溶液過濾，裝入到一藥用玻璃瓶中，然后在121℃下殺菌。以這種方式獲得的無菌溶液于室溫下貯藏并規律地視覺檢測6個月。這期間之后，通過視覺沒有發現變化。通過光阻擋方式的常規方法測到的亞可見顆粒少并且同樣保持不變。它們符合Ph.Eur.對這些溶液制定的規格。
實施例2
基本上重復實施例1。然而，所得溶液不是裝入到玻璃瓶中，而是裝入到同樣適宜藥用的基于聚烯烴的袋中。
貯藏6個月之后，經視覺觀察沒有變化。
通過光阻擋方式的常規方法測到的亞可見顆粒少并且同樣保持不變。它們符合Ph.Eur.對這些溶液制定的規格。
對比實施例1將3mmol(1g)環丙氟沙星懸浮于250ml水中。向該懸濁液中慢慢加入2.9mmol(0.22g)羥基乙酸的200ml水溶液。懸液沒有完全溶解。因此不用檢測其貯藏性。
對比實施例2將3mmol(1g)環丙氟沙星懸浮于250ml水中。向該溶液中慢慢加入2.9mmol(0.26g)乳酸的200ml水溶液。懸液沒有完全溶解。因此不用檢測其貯藏性。
對比實施例3將3mmol(1g)環丙氟沙星懸浮于250ml水中。向該懸濁液中慢慢加入3mmol磷酸的200ml水溶液。在2小時內進行該添加，這期間其pH不曾降低到3.0以下。獲得一澄清溶液。然后將該溶液與50ml含有4.41g NaCl的NaCl溶液混合，然后用水稀釋至500ml。
按實施例1對如此獲得的溶液過濾，裝到一藥用玻璃瓶中，然后在121℃下殺菌。以這種方式獲得的無菌溶液貯藏于室溫下并規律地視覺檢測2個月。2個月之后視覺檢測到形成結晶。然后終止該試驗。
實施例3將5.7mmol 100％純硫酸(分析級)慢慢與5.7mmol NaOH(分析級)于500ml雙蒸餾水中混合。將6mmol環丙氟沙星基料懸浮于500ml水中。然后將該懸濁液慢慢加入到硫酸氫鈉溶液中。所述添加在1小時內進行，所得溶液的pH最初是約2.7。在約40℃下60分鐘后活性物質完全溶解，溶液具有4.9的pH。獲得一澄清溶液。
按實施例1對如此獲得的溶液過濾，裝到一藥用玻璃瓶中，然后在121℃下殺菌。以這種方式獲得的無菌溶液貯藏于室溫下并規律地視覺檢測2個月。視覺沒有觀察到結晶形成。玻璃瓶在視覺上無缺陷。
實施例4如實施例3，不同的是將所得溶液貯藏在如實施例2的塑料袋中。袋的視覺質量沒有任何瑕疵之處。
這些試驗和對比試驗清楚地顯示了具有亞化學計量酸/環丙氟沙星比的溶液可以僅使用硫酸獲得。本發明的溶液可以長時間貯藏，并且沒有關于穩定性的問題。與此相反，現有技術輸注液形成沉淀。尤其通過對比試驗3相當清楚地顯示了這一點。該問題至此是通過使用高純度環丙氟沙星溶液加以解決的，如文獻EP 0 287 926和DE-A-19730 23中所述。這種手段可以通過使用硫酸而放棄。
雖然從藥用角度，基本上優選具有最小顆粒含量的溶液。就經濟原因而言，提純必需在一定限度內。在此應考慮在通過管等施用輸注液時顆粒同樣可以進入溶液。因此沒有理由將顆粒含量減少到低于一定的也出于經濟考慮的承受量，只要它們符合相應藥典中制定的視覺和亞視覺顆粒的界限值。
因此有待申明，有可能對使用乳酸或磷酸獲得的環丙氟沙星溶液的有限穩定性負責的顆粒通過使用硫酸不導致形成沉淀或亞視覺顆粒。
有待申明，本發明的溶液是保持穩定的。顯而易見沒有形成例如在EP-A-0 287 926中針對乳酸溶液所述的那些作為聚縮產物的沉淀。因此不需要如EP 0 287 926或DE-A-197 30 23中所述為獲得穩定溶液作出的那些努力。這種出人意料的結果使得一種能夠廉價制備長期穩定的環丙氟沙星溶液的方法成為可能。
權利要求
1.貯藏穩定的1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(環丙氟沙星)輸注液，通過將0.015-0.5g活性物質的100ml的水溶液與硫酸或硫酸氫鈉以0.96Mol或更低/1Mol活性物質的足以溶解活性物質并使溶液穩定的量混合而獲得。
2.如權利要求1所述的輸注液，其特征在于，基于1Mol活性物質，硫酸的總含量是0.9Mol或更低。
3.如權利要求1所述的輸注液，其特征在于，基于1M0l活性物質，硫酸的總含量是0.8Mol或更低。
4.如權利要求1所述的輸注液，其特征在于，基于1Mol活性物質，硫酸的總含量是0.6Mol或更低。
5.如權利要求1所述的輸注液，其通過將活性物質與硫酸以0.96Mol或更低/1Mol活性物質的足以溶解活性物質并使該溶液穩定的量、以及與硫酸等摩爾量的NaOH混合而獲得。
6.如權利要求5所述的輸注液，其特征在于，硫酸的量是在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物質的范圍內。
7.如權利要求1所述的輸注液，其特征在于，硫酸氫鈉的量是在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物質的范圍內。
8.如權利要求1所述的輸注液，其特征在于，硫酸氫鈉的量是低于0.95Mol/1Mol活性物質。
9.如任意前面權利要求所述的輸注液，其特征在于，它們含有正磷酸與甘油或高級生理耐受糖如葡萄糖、蔗糖、果糖或糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇的單酯或二酯作為附加酸，其中硫酸或硫酸氫鈉和附加酸的總含量低于1.04Mol/1Mol活性物質。
10.如權利要求9所述的輸注液，其特征在于，附加酸是1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯、葡萄糖二磷酸酯和/或1，6-二磷酸果糖酯。
11.如前面一個或多個權利要求中所述的輸注液，其特征在于，它們含有絡合劑、抗氧化劑、等滲劑和/或調整pH的試劑作為配制助劑。
12.如前面一個或多個權利要求中所述的輸注液，其特征在于，它們具有0.20-0.70osm/kg的重量克分子滲透濃度，并且含有等滲劑如NaCl、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖或者這些物質的混合物和/或視情況含有作為組分存在于常規輸注液載體溶液中的物質。
13.如權利要求1-12所述的輸注液，其特征在于，它們具有pH值在2.6-5.2，有利的3.0-5.2，優選3.6-4.7，更優選3.9-4.5，尤其優選4.1-4.3的范圍內。
14.如任意前面權利要求所述的輸注液，其特征在于，除了活性物質、水和其它配制助劑之外，它們含有一定量的氯化鈉或其它作為等滲劑的常規輔劑，提供一種與人和動物體的組織液等滲或者略低滲或略高滲的溶液。
15.如前面一個或多個權利要求中所述的輸注液，其特征在于，除了活性物質、水和其它配制助劑之外，它們含有0.96Mol的1-磷酸甘油酯和2-磷酸甘油酯的混合物(基于1Mol活性物質)和基于100ml溶液0.6-2.2Mol NaCl。
16.如權利要求1-15所述的輸注液，在適用于輸注的可以由玻璃或適用于此目的的塑料制備的劑量裝置中，其可輸注的容量是40-600ml，優選50-120ml。
17.一種如權利要求1-16所述的輸注液的制備方法，其特征在于，將適宜量的活性物質，視情況以鹽如堿金屬或堿土金屬鹽或加成鹽、水合物或者鹽的水合物的形式或者以這些鹽及水合物的混合物形式，與一定量的硫酸或一定量的硫酸和NaOH或者一定量的硫酸氫鈉，并且視情況與生理耐受的正磷酸的單酯或二酯或者多個生理耐受的正磷酸單酯或二酯衍生物的混合物配制，其中酸的總量為0.96Mol或更低/1Mol活性物質，視情況加入配制助劑，并補充水或常規輸注液載體溶液以使活性物質調整至0.015-0.5g的濃度范圍內，其中在使用活性物質的堿金屬或堿土金屬鹽時，用于溶解的所需的酸量之外附加地含有中和活性物質陰離子所需的量，在使用加成鹽時部分量的所需的酸量已存在于所用活性物質中。
18.如權利要求17所述的方法，其特征在于，用(生理上)耐受的緩沖體系調整輸注液溶液的pH值至3.0-5.2。
19.如權利要求17或18所述的方法，其特征在于，輸注液是通過加熱制備的。
20.如權利要求1-16所述的輸注液和/或在施用之前轉變成該輸注液的其它劑量形式的用途，用于制備適用于輸注液的具有40-600ml輸注容量的劑量裝置。
全文摘要
本發明涉及一種貯藏穩定的1－環丙基－6－氟－1，4－二氫－4－氧代－7－(l－哌嗪基)－喹啉－3－羧酸(環丙氟沙星)輸注液，通過將0.015－0.5g活性物質的100ml水溶液與硫酸或硫酸氫鈉以等于或低于0.96Mol/1Mol活性物質的足夠溶解活性物質并使溶液穩定的量混合而獲得。本發明還涉及這種輸注液的制備方法及其用途。根據本發明的輸注液允許酸含量的減少，就相同的制備酸含量而言比其它已知溶液更為貯藏穩定，并且對比至此通常的環丙氟沙星輸注液，在活性物質中能承受更高的次要組分。
文檔編號A61K47/04GK1466457SQ01816260
公開日2004年1月7日 申請日期2001年9月27日 優先權日2000年9月29日
發明者K·索米彌爾, H-J·穆勒, T·尼歐派克, B·艾舍恩巴徹, K 索米彌爾, 呂, 岫靼統, 放煽 申請人:弗雷澤紐斯卡比德國有限公司