專利名稱：作為雙組織胺h的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的取代的咪唑類化合物，其具有可貴的藥學特性，特別是對抗發炎疾病及過敏病癥。本發明的化合物是組織胺受體拮抗劑。部分是組織胺-H3受體的拮抗劑。部分則是H1及H3兩種受體的拮抗劑，換言之，為雙重H1及H3受體拮抗劑。在此申請公開的發明享受審查中的臨時申請案序號第760/234,040號、序號第60/234,038號、及序號第60/234,053號(其皆于2000年9月20日遞交)的優先權。
背景技術：
組織胺受體H1、H2、及H3是已獲得詳細鑒定的形式。H1受體是中介由常規抗組織胺拮抗的應答者。H1受體存在于，例如人類及其他哺乳動物的回腸、皮膚、及支氣管平滑肌中。其中一種已知的H1受體拮抗劑是loratadine，其可以商品名CLARITIN_Schering-PloughCorporation，Madison，New Jersey取得。經由H2受體中介的應答，組織胺刺激哺乳動物的胃酸分泌及經分離哺乳動物心房中的變速性效應。
H3受體的位點見于交感神經，其在該處調控交感神經傳導，并在交感神經系統的控制下減弱多種不同的終器反應。特別是，由組織胺造成的H3受體活化可減弱去甲腎上腺素至阻力及容量血管的流出量，造成血管舒張作用。
美國專利第4,767,778號(Arrang et al.)揭示部分的咪唑，其可在大鼠腦中作為H3受體的促效劑。歐洲專利申請案0 420 396 A2號(SmithKline & French Laboratories Limited)及Howson et al.(Bioorg.& Med.Chem.Letters，(1992)，Vol.2 No.1，pp.77-78)述及咪唑衍生物，其具有一脒基，可作為H3促效劑。Van der Groot et al.(Eur.J.Med.Chem.(1992)Vol. 27，pp.511-517)揭示組織胺的異硫脲類似物可作為組織胺-H3受體的潛在促效劑或拮抗劑，且這些組織胺的異硫脲類似物部分重疊上述兩參考文獻。Clapham et al.[“Abioloty of Histamine-H3ReceptorAntagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Releasein vivo in the Rat”，British Assn.for Psychopharmacology，July 25-28(1993)，報導于J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A17]述及組織胺-H3受體拮抗劑在大鼠活體內改善認知并增加乙酰膽堿釋出的能力。Clapham et al.[“Ability of the selective Histamine-H3ReceptorAntagonist Thioperamide to improve Short-term Memory and ReversalLearning in the Rat”，British J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]提出顯示硫代過酰胺可在大鼠體內改善短期記憶和倒序學習的結果，并建議H3受體涉及認知功能的調控.Yokoyama et al.[“Effect ofThioperamide，a Histamine-H3Receptor Antagonist，on ElectricallyInduced Convulsion in Mice”，Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.234，pp.129-133]報導硫代過酰胺如何減少痙攣各相的持續時間并提高電痙攣閾值，且其繼續建議，這些及其他發現可支持中樞組織胺能系統涉及發作抑制的假設。國際專利申請案WO 9301812-A1號(SmithKlineBeecham PLC)述及使用S-[3-4(5)-咪唑基)丙基]異硫脲作為組織胺-H3拮抗劑的用途，特別是用于治療認知異常，如阿茲海默癥及年齡相關性的記憶力減退。Schlicker et al.[“Novel Histamine-H3AntagonistsAffinities in an H3Receptor Binding Assay and Potencies in TwoFunctional H3Receptor Models”，British J.Pharmacol.，(1994)，Vol.112，1043-1048]述及多種咪唑基烷基化合物，其中該咪唑烷基是與胍基、酯基、酰胺基、硫代酰胺基和脲基連結，并將這些化合物與硫代過酰胺進行比較。Leurs et al.[“The Histamine-H3-receptorA Target forDeveloping New Drugs”，Progr. Drug Res.(1992)，Vol.39，pp.127-165]及Lipp et al.[“Pharmacochemistry of H3-receptors”，The HistamineReceptor，eds.Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，pp.57-72]評論多種不同的合成H3受體拮抗劑，且Lipp et al.(同處)已提出H3受體拮抗劑的必需結構需求。
WO 95/14007要求下式的H3受體拮抗劑 其中A、m、n、R1、及R2如該文所定義。這些化合物經揭示為可用于治療各種病癥，特別是由過敏誘發性反應造成的。
WO 93/12093揭示作為H3拮抗劑的咪唑甲基哌嗪及二氮雜_。美國專利申請案序號第08/965,754號(1997年11月7日中請)揭示作為H3受體拮抗劑的咪唑烷基取代的雜環化合物。美國專利申請案序號第08/966,344號(1997年11月7日申請)揭示作為H3受體拮抗劑的苯基烷基咪唑。
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)揭示含有連結的苯基部分的N-咪唑基烷基化合物。
揭示H3受體拮抗劑還包括H.Stark et al.，Eur.J.ofPharmaceutical Sciences(1995)3，95-104；H.Stark et al.，J.Med.Chem.，(1996)39，1157-1163；H.Stark et al.，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，(1998)331，211-218；及A..Sasse et al.，Bioorganic & Medicinal Chem.，(2000)8，1139-1149。
參考文獻還有J.R.Bagley et al.，Journal of Medicinal Chemistry，(1991)，Vol.34，827-841，其揭示可作為止痛劑的N-(咪唑基烷基)取代的環胺化合物，例如具有下式的胺化合物 未決美國專利申請第09/173,642號(1998年10月16日申請)(R.Wolin et al.)揭示具有H3拮抗劑活性的N-(咪唑基烷基)取代的環胺化合物。
A.Huls et al.，Bioorg. & Med.Chem.Letters，6(1996)，2013-2018揭示含有二苯醚部分的咪唑化合物，可作為H3受體拮抗劑。這些化合物另外經揭示具有H1受體拮抗劑活性。該出版物的一種實例化合物為 其中R1及R2如該文所定義。
A.Buschauer，J.Med.Chem.，32(1989)，1963-1970揭示，下列類型的H2受體拮抗劑 其中Ar1和Ar2可為苯基和/或吡啶基。EPO 448,765 A1(1990年3月30日公開)揭示下列類型的神經勝肽-Y拮抗劑咪唑 其中Ar1和Ar2可為苯基和/或吡啶基。
WO 98-58646(轉讓給Novo Nordisk A/S)揭示下列類型的生長激素釋放抑制因子SSTR4受體拮抗劑化合物 和 其中m是2-6；n是1-3；p是1-6；R1和R2各自為H或C1-C6烷基，其選擇性經鹵原子、胺基、羥基、烷氧基或芳基取代；X是S、O、NH、NCOPh、或N(CN)；A是芳基，其選擇性經鹵原子、胺基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基取代；且B和D獨立地為芳基，其選擇性經鹵原子、胺基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基取代。
文獻中已報導具有可對抗H1和H2受體活性的化合物，也即，對抗H1和H2受體的雙重拮抗劑。舉例而言，F.Schulze et al.，European J.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186報導結合的H1/H2受體拮抗劑。在此范疇中的其他參考文獻包括F.Schulze et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)，327(1994)，455-462；C.Wolf et al.，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329(1996)，87-94；及C.Wolf et al.，European J.ofPharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186。非咪唑的組織胺H3配體，特別是可作為H3拮抗劑的經取代的苯并噻唑衍生物，以及H1阻斷活性已由K Walczynski et al.，Il Farmaco，54(1999)，684-694報導。
作為H1及H3組織胺受體拮抗劑的治療有效性的化合物是有用。唯一經報導的此種活性是經由結合兩種不同的化學實體而取得，其中一種顯示對抗H1受體的活性，而另一種則顯示對抗H3受體的活性。因此，舉例而言，美國專利第5,869,479號(1999年2月9日授與ScheringCorporation)揭示，組織胺-H1受體拮抗劑與組織胺-H3受體拮抗劑的結合，以治療過敏誘發性氣道反應。
未決臨時專利申請第60/234,040號(2000年9月20日申請)揭示新穎的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1及H3拮抗劑活性。該文中所揭示的化合物具有其中咪唑經由中間部份或多個部分連接兩個環狀部分的通式，其中該中間部份或多個部分是無環的。
未決臨時專利申請第60/234,038號(2000年9月20日申請)揭示新穎的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。該文中所揭示的化合物具有其中咪唑經由中間部份或多個部分連接一個三環部分的通式，其中該中間部份或多個部分都是無環部分。
未決臨時專利申請第60/234,053號(2000年9月20日申請)揭示新穎的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。該文中所揭示的化合物具有其中咪唑經由中間部份或多個部分連接一個三環部分的通式，其中該中間部份或多個部分是環狀部分。
具有新穎的經取代咪唑化合物將為該技術所歡迎的貢獻。
具有顯示對抗H1和H3受體雙重活性的相同化學實體將是相當有用的。
具有顯示對抗H1和H3受體活性的新穎經取代咪唑將是相當有用的。
本發明正是通過提供具有雙重H1和H3拮抗劑活性的新穎經取代咪唑而提供這種貢獻。
發明概述在一具體實施方案中，本發明提供經取代的咪唑化合物，其具有H3拮抗劑活性以及雙重H1和H3拮抗劑活性。本發明的化合物是經取代的咪唑，其中該咪唑是經由中間部份或多個部分連接兩個環狀部分，其中該中間部份或多個部分中的至少一部分是一環狀部分，這些化合物具有式I所示的一般結構 式IM是具有式II或III所示的一般性結構的部份 其中k＝0或1，n＝0-5，和p＝q＝0、1、或2，條件是當M是式III時，R3不存在；V是選自C1-C8烷基、-(CH2)x-A-(CH2)y-和-(CH2)c-A-(CH2)m-C(O)-NR7-(CH2)d-的部份；其中A是-O-、-S(O)r-和-NR7-；m＝0、1、2、或3；x是2-8范圍內的整數；y是1-5范圍內的整數；c是2-4范圍內的整數；和r＝0、1、或2；d是0-5范圍內的數；X和Y獨立地選自N、CH和N(O)；Z是選自N、CH和N(O)；R1及R2可各有1-4個，且其獨立選自氫原子、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵原子、多鹵代低碳烷基、多鹵代低碳烷氧基、-OH、CN、NO2或COOR8；R3是選自氫原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基，條件是當n及k皆為0時，R3不為-OH或烷氧基；R4是選自氫原子、低碳烷基、多鹵代低碳烷基或-OH；且R7及R8是獨立選自氫原子、低碳烷基、經取代或未經取代的苯基、以及經取代或未經取代的芐基。
在本文中，下列詞匯具有給定的意義低碳烷基(包括低碳烷氧基中的烷基部分)-代表一直鏈或支鏈的飽和烴鏈，其具有1至6個碳原子，較佳是1至4個；芳基-代表一碳環基，其具有6至14個碳原子，且具有至少一個苯型環，其中所有可用的可取代性芳族碳原子皆為可能的連接點。較佳的芳基包括1-萘基、2-萘基、及2，3-二氫化茚基，且特別是苯基及經取代的苯基；
環烷基-代表一飽和的碳環，其具有3至8個碳原子，較佳是5或6個，選擇性經取代；雜環-除下文所定義的雜芳基之外，其代表飽和和不飽和的環狀有機基團，其具有至少一個中斷由一個環或是兩個稠環構成的碳環結構的O、S、和/或N原子，其中各環是5-、6-、或7-員環，且可有或可無缺乏非定域的pi電子的雙鍵，該環結構具有2至8個、較佳3至6個碳原子，如，2-、3-或4-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-嗎啉基、或是2-或3-硫代嗎啉基；鹵原子-代表氟、氯、溴、及碘；雜芳基-代表一環狀有機基團，其具有至少一個中斷碳環結構的O、S、和/或N原子，且其具有足夠數目的非定域性pi電子，以提供芳族特性，其中該芳族雜環基具有2至14個、較佳是4或5個碳原子，如，2-、3-、或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-、或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-、或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或是3-或4-噠嗪基等。較佳的雜芳基是2-、3-、或4-吡啶基；這些雜芳基也可選擇性經取代。
詞匯「經取代」，除非另外定義，是指以殘基，諸如，舉例而言，烷基、烷氧基、-CF3、鹵原子或芳基進行的化學適當性取代。
同時，詞匯「烷基」，在化學適當時，也包括亞烷烷基及相關的部分。因此，舉例而言，上述G及V的定義也可包括諸如，舉例而言，亞乙基、亞丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等。
本發明還包括式I化合物的互變異構體、對映異構體、及其他光學異構物，以及其醫藥可接受的鹽及溶劑化物。
本發明的另一特征是醫藥組合物，其含有活性成分式I化合物(或其鹽、溶劑化物、或異構體)，結合醫藥可接受的載體或賦形劑。
本發明還提供制備式I化合物的方法，以及治療疾病的方法，諸如，舉例而言，發炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、或是中樞神經系統的障礙、以及過敏誘發性氣道(如，上氣道)反應、鼻充血、及肥胖。這些治療方法包括對患有這些疾病或多種疾病的哺乳動物病患(包括人類及動物)，投藥治療有效量的式I化合物，或是包含式I化合物的醫藥組合物。
發明詳述在一具體實施方案中，本發明提供上述的新穎式I咪唑化合物，其中各不同符號也如其所定義。具有良好H3拮抗劑活性的本發明代表性化合物如下所列 具有H1和H3活性的化合物的實例包括 本發明的化合物是堿性的，且與有機或無機酸形成醫藥可接受的鹽。用于進行此種鹽形成作用的適當酸的實例為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸、以及其他熟悉技術的人所熟知的無機酸或羧酸。鹽是通過使該自由堿形式接觸足夠量的所需酸而以常規方法制備。這些自由堿形式可通過以適當的稀堿水溶液處理該鹽而再生，諸如，稀的氫氧化鈉、碳酸鉀、氨、及碳酸氫鈉水溶液。盡管這些自由堿形式與其對應的鹽形式具有部分物理特性的不同，諸如，極性溶劑中的溶解度，但就本發明的目的而言，這些鹽則在其他方面皆相當于其對應的自由堿形式。
根據本發明化合物上取代基的不同，也可能與堿形成鹽。因此，舉例而言，如該分子中具有羧酸取代基，則可以與無機及有機堿形成鹽，諸如，舉例而言，NaOH、KOH、NH4OH、氫氧化四烷基銨、及其類似者。
如先前所述，本發明也包括這些化合物的互變異構體、對映異構體、及其他立體異構體。因此，如熟悉本技術的人所知，一些咪唑化合物可以互變異構體的形式存在。這些變化可預期屬于本發明的范圍的內。
本發明的另一具體實施方案揭示制備上文所揭示經取代咪唑的方法。這些化合物可以數種技術中所熟知的方法制備。在其中一種方法中，該咪唑部分(在本文中為簡化目的而稱為「左側組份」)及該二芳基部分(在本文中為簡化目的而稱為「右側組份」)可分別進行制備。該左側組份及該右側組份可含有與其連結的反應性部分，這些部分適合在適當條件下彼此進行反應。因此，舉例而言，該左側組份可含有一羧基或羧酸末端，而該右側組份可具有一胺末端。在適當的反應條件下，該兩組成份可共同反應，因而得到一咪唑，其含有經由一延伸的酰胺鏈而連結的二芳基烷基部分。其他的經取代咪唑可以類似方式制備。
可以標準技術，在各個不同反應階段分離化合物，諸如，舉例而言，過濾、蒸發溶劑等。也可通過標準技術，進行該產物、中間體化合物等的純化，諸如，重結晶、蒸餾、升華、色譜，轉化成為可進行重結晶的適當衍生物并轉化回起始化合物等。這些技術是熟悉本技術的人所熟知的。
可經標準的分析技術，對這些如此制備的化合物進行組成及純度的分析，并進行定性，諸如，舉例而言，元素分析、NMR、質譜分析、及IR光譜。
本發明的化合物可以已知方法輕易進行評估，以測定其對H1和H3兩種受體的活性，諸如，舉例而言，E.A.Brown et al.，British J.Pharm.，(1986)Vol.80，569。H3活性可以，舉例而言，豚鼠腦膜分析及豚鼠神經元性回腸收縮分析進行測定，其兩者皆述于美國專利第5,352,707號中。另一種有用的H3活性分析則是使用大鼠的腦膜，其是由West et al.(＂Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes＂，MolecularPharmacology，(1990)，Vol.33，610-613)所述。發現數種本發明的化合物具有高H1及H3拮抗劑活性，其在下文的實施例部分進一步進行討論。
在另一具體實施方案中，本發明提供醫藥組合物，其包含上述的本發明咪唑類化合物作為活性成份。這些醫藥組合物一般還包含醫藥可接受的載體稀釋劑、賦形劑或載體(其在本文中綜稱為載體材料)。由于其H1及H3拮抗劑活性，這些醫藥組合物可用于治療過敏、發炎、鼻充血、高血壓、青光眼、睡眠異常、胃腸道運動過度或不足的癥狀、中樞神經系統的不足或過度活動、阿茲海默癥、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖等疾病。
在另一具體實施方案中，本發明揭示制備包含本發明咪唑類化合物作為活性成份的醫藥組合物的方法。在本發明的醫藥組合物和方法中，這些活性成分一般可以混合適當載體材料的形式進行投藥，該載體材料是按照投藥形式(即，口服錠劑、膠囊(固體充填性、半固體充填性、或是液體充填性)、建構粉末、口服凝膠、酊劑、可分散性顆粒、糖漿、懸浮液等)而進行適當選擇的，并符合常規醫藥實踐。舉例而言，以錠劑或膠囊進行的口服投藥而言，該活性藥物組份可與任何口服的非毒性醫藥可接受性情性載體結合，諸如，乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)等。同時，在需要時，可在該混合物中摻入適當的黏合劑、潤滑劑、崩解劑、及著色劑。粉末及錠劑可包含自5至約95百分比的本發明組合物。
適當的黏合劑包括淀粉、明膠、天然糖類、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如，阿拉伯膠)、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、及蠟。可用于這些劑型中的潤滑劑包括硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜耳膠等。在適當時，也可包括甜味劑及加味劑以及防腐劑。部分上述詞匯，即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等，將于下文中進行更詳細的討論。
此外，本發明組合物可以持續釋放形式進行調配，以提供這些組份或活性成分中任何一種或多種的控速釋放，而使治療效果(也即，抗組織胺活性等)最佳。可用于持續釋放的適當劑型包括含有具不同崩解速率外層的層狀錠劑，或是浸潤活性組份并塑形為錠劑形式的控釋性聚合物基質，或是含有這些經浸潤并經包封的多孔性聚合物基質的膠囊。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液、及乳液。其實例可提及用于進行腸外注射的水或水-丙二醇溶液、或是添加甜味劑及鎮靜劑以作為口服溶液、懸浮液、及乳液。液體形式的制劑也可包括用于進行鼻內投藥的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及粉末形式的固體，其可結合醫藥可接受的載體，諸如，惰性壓縮氣體，如，氮氣。
為制備栓劑，其首先融熔一種低熔點蠟，諸如，脂肪酸甘油酯的混合物，諸如，可可脂，再經由攪拌或是類似的混合法，使活性成分勻均分散于其中。然后，將該融熔的勻均混合物倒入大小適合的模型中，使其冷卻并因而固化。
本發明也包括固體形式的制劑，其是欲在使用前不久轉化成為液體形式的制劑，以用于進行口服或腸外投藥。這些液體形式包括溶液、懸浮液、及乳液。
本發明的化合物也可經皮輸送。這些經皮輸送組合物可以乳霜、乳液、氣溶膠、和/或乳液的形式存在，且其可被包括于基質或貯存物類型的經皮貼布中，其是如本技術中常用的。
優選該化合物以口服投藥。
優選該醫藥制劑是以單位劑量形式存在。在此種形式中，該制劑是被次分為適當大小的單位劑量，其含有適當的活性組份量，如，為達成所需目的的有效量。
制劑單位劑量中的本發明活性組合物量一般可在約1.0毫克至約1,000毫克之間變化或調整，優選約1.0毫克至約950毫克，更優選約1.0毫克至約500毫克，且一般是約1毫克至約250毫克，根據特定的應用而定。所用的實際劑量可根據患者的年齡、性別、重量、及欲治療病況的嚴重性而有不同。這些技術是熟悉本技術的人所熟知的。
一般而言，每日可投藥1或2次含有活性成分的人用口服劑形。投藥量及頻率可根據醫師的判斷而予以調控。一般建議的口服投藥每日投劑療程可為每日約1.0毫克至約1,000毫克的范圍，以單一或分次投藥進行。
膠囊-是指特別的容器或包容物，其是由甲基纖維基、聚乙烯醇、或是變性明膠或淀粉制成，以持有或包容含有活性成分的組合物。硬殼膠囊一般是由具有相對高凝膠強度的骨膠及豬皮膠混合物構成。膠囊本身可含有小量染料、不透明劑、增塑劑、和防腐劑。
錠劑-是指壓制或模制的固體劑形，其含有活性成分及適當的稀釋劑。錠劑可經由壓制由濕成粒作用、干成粒作用或是壓縮作用得到的混合物或顆粒而制備。
口服凝膠-是指分散或溶于親水性半固體基質中的活性成分。
建構粉末是指粉末混合物，其含有活性成分及適當的稀釋劑，其可懸浮于水或果汁中。
稀釋劑-是指通常構成組合物或劑形中主要部分的物質。適當的稀釋劑包括糖，諸如，乳糖、蔗糖、甘露糖醇、及山梨糖醇；淀粉，其衍生自小麥、玉米、稻米、及馬鈴薯；以及纖維素，諸如，微晶纖維素。組合物中的稀釋劑量可為以總組合物重量計約10至約90％不等，優選約25至約75％，更優選以重量計約30至約60％，最優選約12至約60％。
崩解劑-是指加入組合物中以協助其破散(崩解)并釋出藥物的物質。適當的崩解劑包括淀粉；「冷水可溶性」改良淀粉，諸如，羧甲基淀粉鈉；天然及合成膠，諸如，刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜耳膠、黃蓍膠、及瓊脂膠；纖維素衍生物，諸如，甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素及交聯微晶纖維素，諸如，sodium croscarmellose；藻酸，諸如，藻酸及藻酸鈉；黏土，諸如，膨潤土；以及起泡混合物。組合物中的崩解劑量可為以組合物重量計約2至約15％不等，優選以重量計約4至約10％。
黏合劑-是指可使粉末結合或「黏合」在一起，并使其形成顆粒而具有黏性，因而可作為調配物中「黏劑」的物質。黏合劑可增加稀釋劑或填充劑中暨有的黏結力。適當的黏合劑包括糖，諸如，蔗糖；淀粉，其衍生自小麥、玉米、稻米、及馬鈴薯；天然膠，諸如，阿拉伯膠、明膠、及黃蓍膠；海藻衍生物，諸如，藻酸、藻酸鈉、及藻酸鈣銨；纖維素物質，諸如，甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉及羥丙甲基纖維素；聚乙烯吡咯啶酮；以及無機物，諸如，硅酸鋁鎂。組合物中的黏合劑量可為以組合物重量計約2至約20％不等，優選以重量計約3至約10％，更優選以重量計約3至約10％。
潤滑劑-是指加入該劑形中以減少摩擦力或磨耗，使錠劑、顆粒等在壓制之后，可自模型或沖模中釋出的物質。適當的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟、以及水溶性潤滑劑，諸如，氯化鈉、苯鉀酸鈉、醋酸鈉、草酸鈉、聚乙二醇、及d，l-亮氨酸。潤滑劑通常是在壓制前的最后一步驟中加入，因其必須存在于顆粒的表面及其與錠劑壓制機的部分之間。組合物中的潤滑劑量可為以組合物重量計約0.2至約5％不等，優選約0.5至約2％，更優選以重量計約0.3至約1.5％。
滑移劑-可防止結塊并改善顆粒流動特性，以使流動平滑且均勻的物質。適當的滑移劑包括二氧化硅及滑石。組合物中的滑移劑量可為以總組合物重量計約0.1至約5％不等，優選以重量計約0.5至約2％。
著色劑-可為組合物或劑形提供著色的賦形劑。這些賦形劑可包括食物級染料及吸收于適當吸收物上(諸如，黏土或氧化鋁)的食物級染料。著色劑的量可為以組合物重量計約0.1至約5％不等，優選約0.1至約1％。
生物效率-是指相對于標準值或控制組值，活性藥物成分或治療性部分自投藥的劑形中吸收至系統循環中的比例及程度。
制備片劑的常規方法是已知的。這些方法包括干式法，諸如，直接壓制，以及壓制由壓縮產生的顆粒，或是濕式法或其他特別的流程。制備其他投藥形式(諸如，舉例而言，膠囊、栓劑等)的常規方法也是周知的。
本發明的另一具體實施方案揭示使用上文所揭示的醫藥組合物以治療疾病的用途，諸如，過敏、發炎、鼻充血、高血壓、青光眼、睡眠異常、胃腸道運動過度或不足的狀態、中樞神經系統的不足或過度活動、阿茲海默癥、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖等。該方法包含對具有這些疾病或多種疾病、并需要此種治療的哺乳動物，投藥治療有效量的本發明醫藥組合物。
熟悉本技術的人可明了，詞匯「上氣道」意謂上呼吸系統，也即，鼻、喉、及相關的結構。
熟悉本技術的人明顯可知，可對本案揭示的內容進行諸多修飾、變化及改變，包括材料及方法兩者。這些修飾、變化、及改變均屬于本發明的精神及范圍。
下列的實施例是對本發明提供進一步說明。其僅僅是為了說明目的；本發明的范圍并不因其而被視為受到任何限制。
實施例除非另外指明，在下面的實施例中，下列縮寫具有所指的意義DBU＝1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯DBN＝1，8-二氮雜雙環[4.3.0]十碳-5-烯EDCI＝1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺HOBT＝1-羥基苯并三唑DCC＝二環己基碳二亞胺Dibal-H＝氫化二異丁基鋁LAH＝氫化鋁鋰NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫化鈉NaBH4＝硼氫化鈉LDA＝二異丙基酰胺鋰p-TsOH＝對-甲苯磺酸m-CPBA＝間-氯過苯甲酸TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺CSA＝樟腦磺酸NaHMDS＝六甲基二硅烷基疊氮化鈉HRMS＝高分辨率質譜HPLC＝高效液相色譜LRMS＝低分辨率質譜nM＝納摩爾Ki＝基質/受體復合物的離解常數pA2＝-logEC50，J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335定義Ci/mmol＝居里/毫摩爾(專一活性的測量單位)Tr＝三苯甲基Tris＝三(羥甲基)胺基甲烷實例1 1-三苯甲基-4-氯甲基咪唑(2)的制備(i)化合物(1)的制備 根據文獻方法(Kelley，J.Med.Chem 20(5)，721，(1977))商業可購得的4-羥甲基咪唑鹽酸化物(取自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)和三苯甲基氯反應，以產生化合物(1)。(ii)化合物(2)的制備 將化合物(1)(3.15克；9.16毫摩爾)溶于無水甲苯(50毫升)中的懸浮液于0℃攪拌下，加入三乙胺(2.7毫升；18.3毫摩爾)和亞硫酰氯(1.6克；13毫摩爾)。在0℃下攪拌1小時后，將該混合物倒入冰水中，同時予以攪拌。以乙酸乙酯進行萃取，并接著濃縮溶劑，以產生化合物(2)(mp88-91℃)。FABMS m/z 359(MH+)。實例2 化合物(4)的制備將實例1的化合物(2)(0.3588克；1.0毫摩爾)和1-[(4-氯苯基)-吡啶-2-基甲基]-哌嗪(3)(0.2878克；1.0毫摩爾)(揭示于美國專利第5,432,175號)溶于CH2Cl2(2.5毫升)中。將三乙胺(0.14毫升)加入反應混合物中，并在室溫下隔夜進行攪拌。 濃縮溶劑，并在閃蒸硅膠上純化粗制產物，以1-2％的氨飽和的甲醇CH2Cl2進行洗脫，以產生呈白色泡沫體的標題化合物(4)。實例3 化合物(5)的制備 將實例2的化合物(4)(0.191克；0.313毫摩爾)以0.5N HCl(40毫升)處理，并回流0.5小時。以乙醚洗反應混合物數次，并濃縮成為一黃色固體。將該固體再次溶于H2O(10毫升)中，中和，并以CH2Cl2進行萃取。將有機層濃縮至干，產生呈黃色固體的標題化合物(4)。MS(FAB)368(MH+)。實例4 化合物(7)的制備 使用類似實例2的流程，以1-(4-氯二苯甲基)哌嗪(6)(取自AldrichChemicals，1.0克；3.49毫摩爾)代替，再如實例3進行脫三苯甲基化處理，產生呈固體的標題化合物(7)。實例5 化合物(10)的制備將1-(1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪鹽酸化物(8)(述于WO 93/12093)(0.2835克；1毫摩爾)溶于甲醇(5毫升)中。加入1.0N的KOH/甲醇(1毫升)，并在室溫下攪拌0.5小時。加入3，3-二苯基丙酸(9)(Aldrich)(0.226克；1亳摩爾)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(Aldrich)(0.192克；1毫摩爾)、及1-羥基苯并三唑水合物(Aldrich)(0.135克；1毫摩爾)，并在室溫下隔夜攪拌該混合物。 濃縮該反應混合物，再將殘余物溶于H2O中，將pH值調整至8，并以CH2Cl2萃取該水溶液。以K2CO3/Na2SO4對有機層進行干燥，過濾，并進行濃縮。以制備薄層色譜進行純化而產生標題化合物(10)。實例6 化合物(11)的制備 以類似實例1(i)所述的方式，以三苯甲基氯對實例5的化合物(10)進行去保護。將所得的產物(0.827克；1.34毫摩爾)溶于1，4-二氧六環(10毫升)中，再在此混合物中加入氫化鋁鋰(0.1克；2.68毫摩爾)。在回流溫度下攪拌反應混合物4.5小時。冷卻后，加入乙醚，再逐滴加入飽和的硫酸鈉水溶液。收集乙醚層。將碳酸鉀加入水層，再以乙酸乙酯對其進行萃取。結合有機層，以碳酸鉀及硫酸鈉進行去水，過濾，并進行濃縮。以閃蒸柱色譜進行純化，以0.5-2％的氨飽和甲醇CH2Cl2洗脫，以產生呈白色粉末的產物。再在95℃下，將此產物與1N HCl(25毫升)共同攪拌1小時。冷卻后，以乙酸乙酯萃取該混合物，并在真空下濃縮水層。將殘余物溶于甲醇中，濃縮，再自甲醇/乙醚中重結晶，以產生呈HCl鹽的標題化合物(11)。實例7 化合物(14)的制備(i)化合物(13)的制備在室溫下，將氧化鈣(0.12克；2.2毫摩爾)加入1-[(4-氯苯基)-吡啶-2-基甲基]-哌嗪(3)溶于DMF(3毫升)的溶液中。加入4-(3-氯丙基)咪唑(12)(如G.J.Diramt et al.，J.Med.Chem.，28(10)，pp.1414-1422(1985)報告制備)(0.39克；1毫摩爾)，并將該混合物加熱至65℃5天。將反應物冷卻至室溫，并以乙醚稀釋。加入硅藻土， 并過濾該混合物。將濾液倒入水中，并以乙醚萃取兩次。以水及鹽水清洗結合的有機物，并以硫酸鎂干燥。濃縮，產生一黃褐色泡沫體，其在硅膠柱上進行色譜(5％溶于CH2Cl2中的MeOH/NH3)，產生呈白色固體的化合物(13)。MS(FAB)638(MH+)。(ii)化合物(14)的制備 將實例7(i)的化合物(13)(0.25克；0.4毫摩爾)以溶于MeOH中的1N HCl(20毫升)處理，并加熱至60℃2小時。將反應物冷卻至室溫，并進行過濾以除去已形成的白色固體。以乙酸乙酯清洗濾液，并對水層進行濃縮，以產生呈黃色玻璃體的標題化合物(14)的HCl鹽。MS(FAB)396(MH+)。實例8 ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-丁醛(19)的制備(i)1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(16)的制備 根據文獻流程(Kelley，J.Med.Chem 20(5)，721，(1977))，對商業可購得4-咪唑甲醛(15)(取自Maybridge Chemicals，Cornwall，U.K.)(35.0克；364毫摩爾)進行反應，以產生呈偏白色固體的目標三苯甲基化產物(16)。mp 186.5-194℃。[以乙醚研制此產物，產生乳白色的粉末，mp195-197℃。](ii)4-[(Z)-4-(苯基甲氫基)-1-丁烯基]-1-(三苯甲基)-1H-咪唑(17)的制備 在醛(16)(19.65克；58.1毫摩爾)溶于無水四氫呋喃(1升)中的機械攪拌溶液中，加入溴化(3-芐氧基丙基)三苯鏻(30.02克；61.1毫摩爾)。將所得的懸浮液冷卻至15℃，再于5分鐘的時間內，加入叔丁氧化鉀溶于四氫呋喃中的1.0M溶液(61.4毫升；61.4毫摩爾)。使反應混合物回溫至室溫，并攪拌2小時。使反應混合物通過硅藻土過濾；以四氫呋喃(2×150毫升)清洗濾餅；結合濾液及洗液，并以乙醚(800毫升)稀釋，再通過硅藻土進行再次過濾。在真空下濃縮濾液，并在硅膠上對殘余物進行色譜，以己烷-乙酸乙酯的梯度(3∶1-＞2∶1)進行洗脫，以取得呈淺黃色粉末的標題化合物(17)，mp 101-104℃。MS(FAB)471(MH+)。(iii)1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-丁醇(18)的制備 于Parr震蕩器上，使無水甲醇(350毫升)中的烯屬醚(17)(18.27克；38.8毫摩爾)、1.0M乙醚鹽酸(38.8毫升；38.8毫摩爾)、及10％鈀/碳催化劑的混合物，在48psi下進行氫化30分鐘。之后，使其通過硅藻土進行過濾，并以甲醇清洗濾餅。濃縮結合的濾液及洗液，并在高真空下進行干燥，以取得呈偏白色固體的標題化合物(18)。MP 144-146℃。(iv) ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-丁醛(19)的制備 在裝備可提供惰性氣體氣氛的干燥燒瓶中，制備草酰氯(2.18毫升；25.0毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(50毫升)中的溶液，并在CO2-丙酮浴中冷卻至-60℃。在5-10分鐘的時間內，逐滴加入二甲亞砜(3.60毫升；50.7毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(10毫升)中的溶液，同時使反應溫度維持在-55至-60℃。在-60℃下再攪拌5分鐘；再在15-20分鐘的時間內，加入化合物(18)(8.67克；20.7毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(140毫升)中的溶液，同時使反應溫度維持在-55至-60℃。在-60℃下繼續攪拌該混合物1小時；再加入凈三乙胺(17.6毫升；12.6毫摩爾)，加入的速率是使反應溫度維持在-55至-60℃下。在此溫度下攪拌反應物5分鐘。除去冷卻浴，并繼續在室溫下攪拌1.5小時。以水(4×50毫升)清洗該反應混合物，再以鹽水(75毫升)清洗；在無水硫酸鎂上干燥；并在真空下除去溶劑，以產生一黏性油體。如仍有三乙胺鹽酸，將殘余物油體溶于乙醚中(100毫升)，以水(1×30毫升；2×10毫升)清洗，再以鹽水(30毫升)清洗，并在無水硫酸鎂上干燥。在真空下除去溶劑，以產生呈黏性黃色油體的標題醛(19)，其具有足夠純度可進一步使用。MS(FAB)381(MH+)。實例9 化合物(23)的制備(i)化合物(20)的制備 將1-[(4-氯苯基)-吡啶-2-基-甲基]-哌嗪(3)(1.44克；5毫摩爾)溶于無水乙腈(15毫升)中的溶液，以固體碳酸鉀(2.07克；15毫摩爾)及7-溴庚腈(取自Aldrich)(0.95克；5毫摩爾)處理。將反應物加熱至90℃20小時。將反應物冷卻至室溫，以水(25毫升)稀釋，并以甲苯(2×50毫升)進行萃取。以水、鹽水清洗結合的有機層，并以硫酸鈉干燥。濃縮溶劑層而產生一油體，其在硅膠管柱上進行色譜(5％溶于CH2Cl2中的MeOH/NH3)，產生呈黃褐色油體的化合物(20)。(ii)化合物(21)的制備 以類似Arch.Pharm.，1996，329，87所述的方式，由反應化合物(20)產生化合物(21)。MS(FAB)401(MH+)。(iii)化合物(22)的制備 在室溫下，將化合物(21)(0.4克；1毫摩爾)、咪唑-丁醛(19)(0.38克；1毫摩爾)和3_分子篩(0.8克)在三氟乙醇(15毫升)中攪拌2小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(取自Aldrich)，并攪拌反應物20小時。之后，過濾除去該分子篩，并濃縮濾液。在硅膠柱上純化殘余物(5％-10％溶于CH2Cl2中的MeOH/NH3)，產生呈油體的化合物(22)。MS(FAB)765(MH+)。(iv)化合物(23)的制備以類似實例7(ii)所述的方式，對化合物(22)(0.34克；0.46毫摩爾)進行去保護，以產生標題化合物(23)的HCl鹽。MS(FAB)523(MH+)。 實例10 化合物(28)的制備(i)化合物(26)的制備 將化合物(24)(可自Aldrich取得)(2.75克；15毫摩爾)、4-羥基哌啶(取自Aldrich)(1.52克；15毫摩爾)、及對-甲苯磺酸(3.04克；16毫摩爾)溶于甲苯(50毫升)中的溶液加熱至回流，同時使用Dean-Stark汽水閥共沸除去水。在完成后，將反應物冷卻至室溫，再以10％ NaOH、水及鹽水清洗，并以硫酸鎂干燥。濃縮產生一琥珀色油體(3.75克)，將其溶于乙醚(75毫升)中，并以溶于乙醚中的1N HCl(20毫升)處理。過濾收集形成的白色沉淀物，并在真空下進行干燥，以產生呈白色固體的化合物(26)。MS(CI)268(MH+)。(ii)化合物(28)的制備 以類似實例9(iii)所述的方式，反應化合物(26)(0.61克；2毫摩爾)，以4-咪唑甲醛(27)(取自Maybridge)取代。在60℃下，將此產物與溶于甲醇中的1N HCl共同攪拌2小時，之后，進行濃縮，并以乙酸乙酯清洗，以產生呈白色固體的標題化合物(28)的HCl鹽。MS(FAB)348(MH+)。實例11 化合物(31)的制備(i)化合物(30)的制備
在回流下，加熱1-(2-羥乙基)哌嗪(29)的鹽酸鹽(170克；1.02摩爾)及亞硫酰氯(190毫升)的攪拌懸浮液5小時，再進行濃縮。以乙醚研制該固體殘余物，并進行過濾，以產生呈鹽酸鹽的化合物(30)。MS(CI)149(MH+)。(ii)化合物(31)的制備 在碳酸鈉(240克；2.86摩爾)于水(800毫升)中的冷(冰浴)懸浮液中，逐份加入取自上述步驟(i)的全量化合物(30)，并攪拌1小時。再加入CH2Cl2(1升)中的二-叔丁基二碳酸酯(300克；1.38摩爾)，并在室溫下隔夜攪拌該混合物。分離有機層，以鹽水清洗，以硫酸鎂干燥，并濃縮成為一油體，其在冷的己烷中結晶，產生化合物(31)。MS(FAB)249(MH+)，MP62-64℃。實例12 化合物(36)的制備(i)化合物(33)的制備
向氨基化鈉[以金屬鈉(1.5克)于液體氨中制備]于液體氨(300毫升)中的約-40℃的攪拌懸浮液中，于15分鐘的時間內，逐滴加入2-(4-氯芐基)吡啶(32)(取自Aldrich)(10.2克；0.05摩爾)溶于THF(15毫升)中的溶液。加入化合物(31)(15克；0.06摩爾)溶于THF(50毫升)中的溶液。攪拌該混合物，并在18小時的時間內，使其溫熱至室溫。以飽和氯化銨水溶液(50毫升)處理殘余物，再以乙醚進行萃取。以無水Na2SO4干燥結合的萃取液，并進行濃縮。以硅膠柱色譜純化殘余物，以乙酸乙酯進行洗脫，產生呈糖漿狀的化合物(33)。MS(FAB)416(MH+)。(ii)化合物(34)的制備 在回流下，加熱化合物(33)(6.5克；0.014摩爾)溶于甲醇(60毫升)及15％ HCl(水溶液)(60毫升)中的溶液18小時。對該混合物進行濃縮，產生化合物(34)的鹽酸鹽。MS(CI)316(MH+)，MP 220-230℃。(iii)化合物(35)的制備 在化合物(34)(1.0克；2.35毫摩爾)溶于甲醇(20毫升)中的溶液中，加入磨細的氫氧化鈉(0.25克；6.25毫摩爾)，再加入2滴乙酸、實例8(iv)化合物(19)(0.89克；2.3毫摩爾)溶于1，1，1-三氟乙醇(40毫升)中的溶液及氰基硼氫化鈉(0.11克；1.77毫摩爾)。在攪拌2天后，過濾該混合物，并進行濃縮。以1N氫氧化鈉堿化殘余物，并以乙酸乙酯進行萃取。以鹽水清洗結合的有機萃取液，以硫酸鎂干燥，并進行濃縮。以閃蒸硅膠色譜純化粗制產物，以(1∶4)的甲醇∶乙酸乙酯進行洗脫，產生呈糖漿狀的化合物(35)。MS(CI)680(MH+)。(iv)化合物(36)的制備 在回流下，加熱化合物(35)(0.96克；1.41毫摩爾)溶于15％ HCl水溶液(20毫升)及甲醇(20毫升)中的溶液1小時。濃縮，接著過濾，并以乙醚清洗，產生化合物(36)的HCl鹽。MP 225-230℃。實例13 化合物(39)的制備(i)化合物(38)的制備
在化合物(34)(1.0克；2.35毫摩爾)溶于甲醇(15毫升)中的溶液中，加入磨細的氫氧化鉀(0.08克；1.42毫摩爾)，再加入4-咪唑甲醛(37)(取自Maybridge)(0.8克；2.35毫摩爾)、硫酸鎂(1.0克)、及氰基硼氫化鈉(0.145克；2.3毫摩爾)溶于甲醇(10毫升)中的溶液。在攪拌48小時后，過濾該反應物，并進行濃縮。以0.5N氫氧化鈉堿化殘余物。過濾沉淀物，并以閃蒸硅膠管柱色譜進行純化，以5∶95的甲醇∶CH2Cl2進行洗脫，產生呈固體的標題化合物(38)。MS(FAB)638(MH+)。(ii)化合物(39)的制備以類似實例12(iv)所述的方式，化合物(38)反應，以產生化合物(39)的HCl鹽。MS(CI)396(MH+)，MP 220-230℃。 實例14 化合物(45)的制備(i)化合物(41)的制備 向叔-丁氧羰基-哌嗪(40)(取自Aldrich)(2.6克；0.014摩爾)及化合物(19)溶于1，1，1-三氟乙醇(60毫升)中的溶液中，加入3_分子篩(7克)及氰基硼氫化鈉(0.87克；0.014摩爾)。在室溫下攪拌20小時后，過濾反應物，并進行濃縮。以飽和的碳酸氫鈉堿化殘余物，并以乙酸乙酯進行萃取。以鹽水清洗萃取液，以硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮成為一糖漿狀體。以閃蒸硅膠柱色譜進行進一步的純化，以3-10％的甲醇/乙酸乙酯進行洗脫，產生呈玻璃體的化合物(41)。MS(FAB)551(MH+)。(ii)化合物(42)的制備 以類似實例12(iv)所述的方式，化合物(41)反應，以產生化合物(42)的HCl鹽。MS(CI)209(MH+)，MP 290-300℃。(iii)化合物(43)的制備 向氨基化鈉(1.1摩爾)于液體氨(1.5升)中的約-40℃的攪拌懸浮液中，加入2-(4-氯芐基)吡啶(32)(取自Aldrich)(203.5克；1摩爾)，再加入溴乙酸乙酯(168.0克；1摩爾)。攪拌該混合物，并隨著過量氨的蒸發而升溫至室溫。以水處理殘余物，再以乙醚進行萃取。濃縮結合的乙醚萃取液，再蒸餾該油體殘余物，以產生呈棕色油體的化合物(43)。BP168-180℃。(iv)化合物(44)的制備使化合物(43)(90.5克；0.31摩爾)及氫氧化鉀(45克；0.8摩爾)溶于乙醇(1.2升)中的溶液進行回流3小時。進行濃縮，并以2％ HCl水溶液(1.6升)研制殘余物，以產生化合物(44)。MP 179.5-180.5℃。 (v)化合物(45)的制備 向化合物(42)(1.7克；5.1毫摩爾)于CH2Cl2(60毫升)及DMF(15毫升)的約-10℃的攪拌懸浮液中，加入N，N-二異丙基乙胺(3.7克；28.7毫摩爾)、化合物(44)(1.4克；5.35毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(取自Aldrich)(0.73克；5.35毫摩爾)及1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(1.1克；5.7毫摩爾)。在室溫下攪拌18小時后，以CH2Cl2稀釋反應物，并以2％ NaHCO3及水清洗。以硫酸鎂對有機層進行干燥，并濃縮成一油體。以閃蒸硅膠柱色譜進行進一步的純化，以(90∶8∶0.5)的CH2Cl2∶甲醇∶28％氫氧化銨進行洗脫，產生呈玻璃體的化合物(45)。MS(CI)452(MH+)。實例15 化合物(46)的制備 化合物(46)的制備是由N-Y.Shih et al.；Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8；243-248述及。實例16 化合物(47)的制備 化合物(47)的制備是由Clitherow et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，19986，8；833-838述及，其如實例1所述進行三苯甲基化，以提供化合物(47)。實例17 化合物(50)的制備以實例7(ii)的相同方式，對4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁胺(49)(R.Wolin et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8，2157-2162)(0.125克；0.9毫摩爾)進行去三苯甲基處理，并以類似實例14(v)所述的方式，使其與可以商業購得(取自Jensen Chemical Limited，London，United Kingdom)的西替利嗪(48(0.402克；0.99毫摩爾)反應。將該產物溶于乙酸乙酯(20毫升)中， 再以1M HCl/Et2O(1.26毫升)處理。進行研制及真空濃縮，以產生呈黃褐色粉末的標題化合物(50)的HCl鹽。HRMS(MH+)510.2625/520.2636。實例18 化合物(52)的制備(i)化合物(51)的制備 將化合物(19)(0.409克；1.076毫摩爾)及1-[(4-氯苯基)-吡啶-2-基-甲基]-哌嗪(3)(0.301克；1.076毫摩爾)溶于甲醇(20毫升)中。順序加入甲磺酸(69.8微升；1.076毫摩爾)、硫酸鎂(0.259克；2.15毫摩爾)及3_分子篩(0.260克)，并在室溫下攪拌0.5小時。經由針筒，以一份的方式加入氰基硼氫化鈉溶于甲醇(20毫升)中的溶液。在室溫下攪拌所得的混合物3小時。之后，使該反應物通過硅土墊進行過濾，再在CH2Cl2及1.1M NaHCO3之間進行分配。萃取有機層，并以水清洗，再以鹽水清洗，通過Na2SO4進行過濾，并濃縮成為灰白色的半固體。以閃蒸硅膠柱色譜進一步純化該產物，以CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)進行洗脫，產生呈淺粉紅色粉末的標題化合物(51)。MS(MH+)652。(ii)化合物(52)的制備以類似實例12(iv)所述的方式，對實例24(i)的化合物(51)進行脫三苯甲基處理。在硅膠上對粗制產物進行色譜，以CH2Cl2-MeOH-NH4OH(92.5∶7.5∶0.5)進行洗脫，產生自由堿形式的化合物(52)， 其再以1.0M HCl/乙醇處理，以產生呈鹽酸鹽形式的標題化合物(52)。實例19 ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-戊醛(56)的制備 (i)溴化(乙氧羰基丙-1-基)三苯鏻(53)的制備Br-P+[(CH2)3CO2C2H5]Ph3
在15-20分鐘的時間內，將三苯膦(24.6克；0.0936摩爾)及4-溴丁酸乙酯(取自Aldrich)(14.4毫升；0.101摩爾)自室溫加熱至105℃；再在105℃下繼續加熱10分鐘。冷卻該溶液，但在其仍舊溫熱時，經由冷凝器小心加入乙醚(50毫升)。研制所得的膠體，以取得一白色粉末。傾析乙醚，加入新鮮的乙醚(50毫升)，并繼續進行研制10分鐘。過濾反應混合物，以乙醚清洗濾餅，再在真空下，于結合的濾液及洗液中除去溶劑，以取得一油體及固體的混合物。將該混合物加熱至100℃，以乙醚(2×55毫升)小心處理，并重復上述的研制、過濾、及濃縮順序。結合自此流程取得的兩批次白色固體，以甲苯(150毫升)研制，過濾，以甲苯清洗該結合固體，并在高真空下進行干燥，以取得標題鹽(53)。FABMS 377(M+)mp 177-179℃。(ii)5-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊酸乙酯(54)的制備 在氮氣氣氛下，將三苯鏻鹽(53)(14.0克；0.0305摩爾)加入醛(16)(9.81克；0.029摩爾)溶于四氫呋喃(500毫升)中的攪拌溶液中。將所得的懸浮液冷卻至0-5℃，在3-5分鐘的時間中，加入1M溶于四氫呋喃中的叔丁醇鉀(31毫升；0.031摩爾)，再在0-5℃下攪拌該混合物20分鐘。在反應混合物中加入硅藻土，短暫攪拌，過濾，并以乙醚清洗濾餅，再以二氯甲烷清洗。在真空下濃縮結合的濾液及洗液。在硅膠上對殘余物油體進行色譜。以己烷-乙酸乙酯(3∶1-＞2∶1)梯度洗脫，以取得呈白色固體的標題化合物(54)。FABMS 437(MH+)mp 90-92.5℃。(iii)5-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛(55)的制備 在約4分鐘的時間中，向冷浴中的酯化合物(54)(671毫克；1.54毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(12毫升)中的攪拌溶液中，加入DIBAL-H溶于甲苯中的1.0M溶液(3.08毫升；3.08毫摩爾)，同時使反應溫度維持在-55至-60℃。于-58℃下攪拌8-10分鐘后，加入甲醇(0.4毫升)及水(6毫升)以中止反應。使反應混合物升溫至室溫。通過硅藻土過濾以除去凝膠狀的沉淀物。以二氯甲烷清洗濾餅，并在無水硫酸鎂上對結合的濾液及洗液干燥。濾除干燥劑，再在減壓條件下蒸發溶劑，以取得呈白色粉末的標題醛(55)。FABMS 393(MH+)；mp 117.5-120℃。(iv)ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛(56)的制備 于Parr震蕩器上，使無水甲醇(130毫升)中的不飽和醛(5.42克；13.8毫摩爾)及5％鈀/炭催化劑(0.50克)的混合物，在30-35psi下氫化30分鐘。通過硅藻土濾去催化劑。在減壓條件下蒸發濾液，并在高真空下干燥殘余物，以取得呈黃色黏性油體或玻璃體的標題化合物(56)，其具有足夠純度可進行進一步的化學處理。FABMS 395(MH+)。實例20 ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-己醛(57)的制備
標題化合物(57)是以類似上文實例19所述的方式制備，以溴化4-羧乙氧基丁基三苯鏻(取自Lancaster Chemicals)取代實例19步驟(i)中的三苯鏻鹽(53)。
以類似實例18所述的方式，使2-[(4-氯苯基)-哌啶-4-亞基-甲基]-吡啶(53)(根據John J.，Piwinski et al.，J.Med.Chem.，34(1)(1991)457-461制備)與適當的醛反應(取自實例8、19、或20)，制備下列化合物 實例24 化合物(61)的制備(i)化合物(60)的制備 將二苯基-4-哌啶基甲醇(59)(取自Maybridge Chemicals(0.500克；1.87毫摩爾)溶于1，2-二氯乙醇(8.1毫升)中，再加入ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛(56)(0.67克；1.70毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應混合物2分鐘，再加入三乙酰氧基氰基硼氫化鈉(0.9克；4.25毫摩爾)。在再攪拌1.5小時后，以碳酸氫鈉中止反應，并以EtOAC進行萃取。結合有機層，以硫酸鎂干燥，過濾，并進行濃縮。以制備薄層色譜進一步純化該產物，以5％ MeOHCH2Cl2進行洗脫。(ii)化合物(61)的制備以溶于二氧六環中的4M HCl處理實例24(i)的三苯甲基-N-保護的產物(60)，并使其回流8小時。冷卻反應物，并傾析除去溶劑。以乙醚進行研制，過濾，以產生呈HCl鹽的標題化合物(61)。MS(CI+/CH4)385。 H1-受體結合分析的一般性流程所用的流程是根據揭示于V.T.Tran etal.，“Histamine H1receptors identified in mammalian brain membraneswith[H-3]mepyramine”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，75(1978)6290-6294的流程。I.組織胺H1-受體結合分析的組織制備流程1.組織來源是雄性Sprague-Dawley大鼠的腦。購買、切片、并冷凍的(可自Rockland Corporation，Gibertsville，Pennsylvania取得)。所用的緩沖溶液是冰冷的50mM Tris-HCl，pH 7.5(pH值是在25℃下測量)。
2.在實驗臺面上的保鮮膜上鋪開這些腦，并使其解凍10-15分鐘。在此之后，使所有物品保持冰冷。
3.在各個50毫升的圓底離心管中置入兩個腦，并加入25毫升的緩沖溶液。使用裝備PT-10吸頭的Polytron(取自BrinkmannInstruments，Westbury，New York)，以設定6處理30秒而使其破裂。
4.將管內的內容物體積加至45毫升，并以1000xg(3000rpm，SS-34轉頭)離心該顆粒物質10分鐘，以除去細胞核及未破裂的細胞。
5.丟棄沉淀物，再以50,000xg(20,000rpm，SS-34轉頭)離心該上清液10分鐘。
6.將這些高速沉淀物重新懸浮于與原始體積相同的Tris緩沖溶液(4毫升)中，收集所有管中的內容物，并取樣進行BCA蛋白分析。將此物質分為小份，每一圓底管中45毫升，并再次離心該重懸浮液。蛋白的產率約為20毫克/腦，以至于各管中約有40毫克的蛋白。
7.將沉淀物冷凍于-80℃下。II.H1組織胺受體結合分析材料96孔深孔聚丙烯盤，[3H]美吡拉敏，20-30Ci/mmol，取自Dupont NEN Life Science Products，Boston，Massachusetts，馬來酸氯苯那敏(取自Shering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)作為標準物，以冷凍10-5、10-6、10-7、10-8M溶液的形式貯存。
1.經震蕩，或是在需要時經超音波處理，將用于分析的FDCL及比較化合物分別以1毫克/毫升DMSO溶解。在室溫下，以50mMTris-HCl(pH7.5)制備第一稀釋液(100倍稀釋)。以1％ DMSO/50mMTris-HCl(pH7.5)制備后續三至四次的十倍是列稀釋液。在分析設定的過程中，將藥物溶液及分析盤保持在室溫之下。
2.以四或五種濃度分析試驗化合物1、0.1、0.01、0.001、及0.0001微克/毫升。將20微升的藥物溶液移液至各三孔中。以10-9至10-6M的濃度分析馬來酸氯苯那敏標準物，將20微升的各適當溶液移液至各三重孔中。以至少四重試驗測定總體及非專一性(10-6M馬來酸氯苯那敏)結合。就總體結合而言，其是移液20微升的緩沖溶液，而就非專一性結合而言，其是將20微升的10-5M馬來酸氯苯那敏移液至各孔中。
3.以冰冷的mM Tris-HCl(pH7.5)將[3H]美吡拉敏稀釋約2000倍(至20-25nM的作用濃度)，再置于冰上。
4.在25℃的水浴中，解凍冷凍的組織沉淀物，通過在Polytron上進行短暫破壞而重懸浮于50mM Tris-HCl(pH7.5)中，濃度1.7-2毫克/毫升，再置于冰上。
5.將20微升的經稀釋[3H]的美吡拉敏加入各孔之中。
6.將150微升的組織懸浮液加入各孔之中。
7.蓋上該盤的上部，并將其置于25℃下震蕩水浴中(約60震蕩/分鐘)30分鐘。
8.在Tomtec Mach 2收集器(可自Tomtec Corporation，Orange，Connecticut取得)上，通過預浸泡于0.3％聚氮丙啶中的GF/B濾墊(取自Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，對樣品進行過濾。以冰50mMTris-HCl(pH7.5)清洗各樣品三次，在Tomtec上干燥20秒，再在微波爐中，于吸水紙巾上干燥3-4分鐘。以MELTILEX牌的蠟閃爍體(取自Wallac Corporation)浸潤該濾器，并在Betaplate閃爍計數器(取自Wallac Corporation)上進行計數。
9.以總體結合及非專一性結合間的差異測定專一性結合。在抑制劑或標準物存在下的抑制百分比使用下式測定[1-(樣品結合-非專一性結合)/專一性結合]x100。就在1微克/毫升的濃度下可抑制超過50％的化合物，自接近的濃度以內插法取得IC50值。使用化合物的分子量，將該值轉換成為nM值，并使用Cheng及Prusoff的方程式(Ki＝IC50/(1+[L]/KD)計算Ki值[Y-C.Cheng and W.H.Prusoff，“Relationshipbetween the inhibitory constant(Ki)and the concentration of inhibitorwhich causes 50 per cent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction”，Biochmem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]。較低的Ki值即指出較高的結合親和力。H3-受體結合分析的一般性流程此實驗中H3受體的來源是豚鼠的腦。這些動物的體重是400-600克。以50mM Tris-HCl(pH7.5)對腦組織進行勻漿化。勻漿緩沖溶液中的組織終濃度是10％ w/v。以1,000xg離心該勻漿物10分鐘，以除去組織及殘渣塊。再以50,000xg離心所得的上清液20分鐘以沉淀膜，接著，再在勻漿緩沖溶液中清洗三次(各以50,000xg處理20分鐘)。冷凍這些膜，并貯存于-70℃下直到需要使用之時。
將所有欲試驗的化合物溶于DMSO中，再稀釋于結合緩沖溶液中(50mM Tris，pH7.5)，以使終濃度為2微克/毫升0.1％ DMSO。接著，將膜(400微克蛋白)加入反應管中。加入3nM的[3H]R-α-甲基組織胺(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα-甲基組織胺(80Ci/mmol)以起始反應，并繼續于30℃下孵育30分鐘。經過濾分離結合的配位體及未結合的配位體，并以液體閃爍光譜分析定量結合于膜上的放射性配位體量。所有的孵育皆重復進行，而標準差皆小于10％。對可抑制超過70％的放射性配位體與受體專一性結合的化合物進行是列稀釋以測定Ki值(nM)。于表1中提供所指化合物HCl鹽的結果。
表1 由這些試驗結果及「發明背景」一節中已知文獻所述有關化合物的背景知識，熟悉該技術的人顯然可知，本發明的化合物具有治療發炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、中樞神經系統的障礙、以及前文所述類似疾病的用途。
權利要求
1.一種化合物，包括對映異構物、立體異構物及互變異構物，或該化合物的醫藥可接受的鹽或溶劑化物，該化合物具有式I所示一般性結構 式IM是具有式II或III所示一般結構的部份 其中k＝0或1，n＝0-5，且p＝q＝0、1、或2，條件是當M是式III時，R3不存在；V是選自C1-C8烷基、-(CH2)x-A-(CH2)y-及-(CH2)c-A-(CH2)m-C(O)-NR7-(CH2)d-的部分；其中A是-O-、-S(O)r-及-NR7-；m＝0、1、2或3；x是2-8范圍內的整數；y是1-5范圍內的整數；c是2-4范圍內的整數；且r＝0、1或2；d是0-5范圍內的數目；X及Y獨立選自N、CH及N(O)；Z選自N、CH及N(O)；R1及R2可各有1-4個，且獨立選自氫原子、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵原子、多鹵代低碳烷基、多鹵代低碳烷氧基、-OH、CN、NO2或COOR8；R3選自氫原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基，條件是當n及k皆為0時，R3不為-OH或烷氧基；R4是選自氫原子、低碳烷基、多鹵代低碳烷基或-OH；且R7及R8是獨立選自氫原子、低碳烷基、經取代或未經取代的苯基、以及經取代或未經取代的芐基。
2.權利要求1的化合物，其中R4是H。
3.權利要求2的化合物，其中R1及R2獨立選自H、鹵原子、或多鹵代低碳烷基。
4.權利要求1的化合物，其中M是 且p及q獨立為0或1。
5.權利要求1的化合物，其中M是 且p＝q＝1。
6.權利要求4的化合物，其中R4是H；R1＝R2＝H、鹵原子、羥基或烷氧基；R3是H或低碳烷基。
7.權利要求6的化合物，其中V＝C1-C8烷基。
8.權利要求5的化合物，其中R4是H；R1＝R2＝H、鹵原子、羥基、或烷氧基。
9.權利要求8的化合物，其中V是C1-C8烷基。
10.一種醫藥組合物，其包含作為活性成分的權利要求1的化合物。
11.一種用于治療發炎、過敏、過敏性鼻炎、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病或是中樞神經系統障礙以及過敏誘發性氣道反應、鼻充血及肥胖的醫藥組合物，該醫藥組合物包含作為活性成分權利要求1的化合物。
12.權利要求第10的醫藥組合物，其還包含醫藥可接受的載體。
13.一種治療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或是中樞神經系統障礙以及過敏誘發性氣道反應及肥胖的方法，該方法包括投藥給需要治療的哺乳動物含治療有效量的權利要求1化合物的醫藥組合物。
14.權利要求1的化合物在制備用于治療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病或者中樞神經系統障礙以及過敏誘發性氣道反應，及肥胖的藥物中的用途。
15.一種制備用以治療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病或是中樞神經系統障礙以及過敏誘發性氣道反應、及肥胖的醫藥組合物的方法，該方法包括使權利要求1的化合物和醫藥可接受的載體密切接觸。
16.一種具有H3拮抗劑活性的化合物，包括該化合物的對映異構物、立體異構物及互變異構物，或是該化合物的醫藥可接受的鹽或溶劑化物，該化合物是選自具有下列結構的化合物
17.一種具有H1及H3兩種拮抗劑活性的化合物，包括該化合物的對映異構物、立體異構物及互變異構物，或是該化合物的醫藥可接受的鹽或溶劑化物，該化合物選自具有下列結構的化合物
18.一種用于治療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病或是中樞神經系統障礙、以及過敏誘發性氣道反應及肥胖的醫藥組合物，該組合物包含治療有效量的權利要求16或17的化合物和醫藥可接受的載體。
全文摘要
本發明揭示新穎的取代的咪唑化合物，其具有H
文檔編號A61P43/00GK1461304SQ01815990
公開日2003年12月10日 申請日期2001年9月18日 優先權日2000年9月20日
發明者辛南陽, R·G·艾斯拉南, D·M·所羅門, S·B·羅森布拉姆, M·W·穆塔席, W·C·唐, K·D·麥克柯米克, J·J·皮溫斯基, R·渥林 申請人:先靈公司