作為雙重組胺h的制作方法

專利名稱：作為雙重組胺h的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的取代咪唑化合物，其具有有價值的藥學特性，特別是對抗發炎疾病和過敏癥狀。本發明的化合物是組胺受體的拮抗劑。一些是組胺-H1受體的拮抗劑。一些是組胺-H3受體的拮抗劑。有些則是H1及H3受體二者的拮抗劑，換言之，為雙重H1及H3受體拮抗劑。在本申請中所公開的發明與未決臨時申請序號60/234,039、序號60/234,038和序號60/234,053(其都是在2000年9月20日提出)中的發明相關。
背景技術：
組胺受體H1、H2和H3是良好確定的形式。H1受體是介導傳統抗組胺拮抗的響應的H1受體。例如，H1受體存在于人類及其它哺乳動物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。一種熟知的H1受體拮抗劑是loratadine，其可以商品名CLARITIN從Schering-PloughCorporation，Madison，New Jersey購得。通過H2受體介導的響應，組胺可刺激哺乳動物的胃酸分泌和分離的哺乳動物心房中的變時性效應。
在交感神經上發現了H3受體位點，其中，它們調控交感神經傳導，并在交感神經系統的控制下減弱多種終器官響應。具體地，由組胺產生的H3受體活化減少非腎上腺素至阻力及容量血管中的流出量，產生血管舒張作用。
美國專利4,767,778(Arrang等)公開了一些在大鼠腦中作為H3受體的促效劑的咪唑。歐洲專利申請No.0 420 396 A2(Smith Kline &French Laboratories Limited)和Howson等(Bioorg.& Med.Chem.Letters，(1992)，Vol.2 No.1，pp.77-78)描述了作為H3促效劑的含有脒基的咪唑衍生物。Van der Groot等(Eur.J.Med.Chem.(1992)Bol.27，511-517頁)公開了組胺的異硫脲類似物，其可作為組胺-H3受體的強效促效劑或拮抗劑，且這些組胺的異硫脲類似物與上述兩參考文獻中的那些部分重迭。Clapham等[″Abioloty of Histamine-H3Receptor Antagonists to Improve Cognition and to IncreaseAcetylcholine Release in vivo in the Rat＂，British Assn.forPsychopharmacology，July 25-28(1993)，報導于J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A17]描述了組胺-H3受體拮抗劑在大鼠活體內改善認知并增加乙酰膽堿釋放的能力。Clapham等[″Ability of theselective Histamine-H3Receptor Antagonist Thioperamide toimprove Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat″，Brit.J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]給出了顯示硫代過酰胺(thioperamide)可在大鼠體內改善短期記憶及倒序學習的結果，并暗示H3受體認知功能的調控的復雜情況。Yokoyama等[″Effectof Thioperamide，a Histamine-H3Receptor Antagonist，onElectrically Induced Convulsions in Mice″，Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.234，129-133頁]報導硫代過酰胺如何減少痙攣各階段的持續時間并提高電痙攣閾值，且其繼續提出這些以及其它發現支持中樞組胺能系統涉及發作抑制的假設。國際專利申請No.WO9301812-A1(SmithKline Beecham PLC)描述了使用S-[3-4(5)-咪唑基)丙基]異硫脲作為組胺-H3拮抗劑的用途，特別用于治療認知異常，如阿茲海默癥及年齡相關性的記憶力減退。Schlicker等[″NovelHistamine-H3AntagonistsAffinities in an H3Receptor BindingAssay and Potencies in Two Functional H3Receptor Models″，British J.Pharmacol.，(1994)，Vol.112，1043-1048頁]描述了多種咪唑烷基化合物，其中咪唑烷基結合到胍基、酯基、酰胺基、硫代酰胺基、及脲基，并將這些化合物與硫代過酰胺比較。Leurs等[″TheHistamine-H3-receptorA Target for Developing New Drugs″，Progr.Drug Res.(1992)，Vol.39，127-165頁]和Lipp等[″Pharmacochemistry of H3-receptors″，The Histamine Receptor，eds.Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，57-72頁]評述了多種合成H3受體拮抗劑，且Lipp等(同上)已經提出H3受體拮抗劑必需的結構要求。
WO 95/14007要求權利的是下式的H3受體拮抗劑 其中A、m、n、R1和R2是本文所定義的。這些化合物公開為可用于治療各種異常，特別是由過敏誘發的響應引起的。
WO 93/12093公開了作為H3拮抗劑的咪唑基甲基哌嗪和二氮雜草。美國專利申請序號08/965,754(1997年11月7日申請)公開了作為H3受體拮抗劑的咪唑基烷基取代的雜環化合物。美國專利申請序號08/966,344(1997年11月7日申請)公開了作為H3受體拮抗劑的苯基烷基咪唑。
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)公開了一些含有連結的苯基部分的N-咪唑烷基化合物。
還公開了H3受體拮抗劑的是H.Stark等，Eur.J.ofPharmaceutical Sciences(1995)3，95-104；H.Stark等，J.Med.Chem.，(1996)39，1157-1163；H.Stark等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，(1998)331，211-218；及A.Sasse等，Bioorganic & MedicinalChem.，(2000)8，1139-1149。
還參考J.R.Bagley等，Journal of Medicinal Chemistry，(1991)，Vol.34，827-841，其公開了可作為止痛劑的N-(咪唑烷基)取代的環胺化合物，如具有下式的胺化合物
未決美國專利申請序號09/173,642(1998年10月16日申請)(R.Wolin等)公開了具有H3拮抗劑活性的N-(咪唑烷基)取代的環胺化合物。
A.Huls等，Bioorg.& Med.Chem.Letters，6(1996)，2013-2018公開了含有二苯醚部分的咪唑化合物，作為H3受體拮抗劑。另外公開了這些化合物具有H1受體拮抗劑活性。來自該出版物的一種實例化合物為 其中R1及R2是其中所定義的。
A.Buschauer，J.Med.Chem.，32(1989)，1963-1970公開了下列類型的H2受體拮抗劑 其中Ar1和Ar2可為苯基和/或吡啶基。EP0 448,765 A1(1990年3月30日公開)公開了下列類型的神經肽-Y拮抗劑咪唑 其中Ar1和Ar2可為苯基和/或吡啶基。
WO 98-58646(讓與Novo Nordisk A/S)公開了下列類型的促生長素抑制素SSTR4受體拮抗劑化合物 和 其中m為2-6；n是1-3；p為1-6；R1和R2獨立為H或C1-C6烷基，其任選用鹵素、氨基、羥基、烷氧基或芳基取代；X是S、O、NH、NCOPh或N(CN)；A是芳基，其任選用鹵素、氨基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代；且B及D獨立為芳基，其任選用鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代。
文獻中已經報導具有可對抗H1及H2受體兩者的活性的化合物，即對抗H1及H2受體的雙重拮抗劑。因此，例如，F.Schulze等，EuropeanJ.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186頁報導了組合的H1/H2受體拮抗劑。在此范疇中的其它參考文獻包括F.Schulze等，Arch.Pharm.(Weinheim)，327(1994)，455-462；C.Wolf等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329(1996)，87-94；及C.Wolf等，EuropeanJ.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186。非咪唑的組胺H3配體，特別是可作為H3拮抗劑的取代的苯并噻唑衍生物，和H1阻斷活性已由K.Walczynski等，II Farmaco，54(1999)，684-694報導。
具有作為H1及H3組胺受體兩者的拮抗劑的治療有效性化合物是有用的。唯一如此報導的活性是通過組合兩種不同的化學整體取得的，其中一種顯示對抗H1受體的活性，而另一種則顯示對抗H3受體的活性。因此，例如，美國專利5,869,479(1999年2月9日授予ScheringCorporation的)公開了組胺-H1受體拮抗劑與組胺-H3受體拮抗劑的組合，以治療過敏誘發的呼吸道反應。
未決臨時專利申請序號60/234,039(2000年9月20日申請)公開了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。該文中所公開的化合物具有其中咪唑通過中間部分或多個部分連接到兩個環狀部分的通式，其中，所述中間部分或多個部分中的至少之一是環狀部分。
未決臨時專利申請序號60/234,038(2000年9月20日申請)公開了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。該文中所公開的化合物具有其中咪唑通過中間部分或多個部分連接到一個三環部分的通式，其中，所述中間部分或多個部分都是無環部分。
未決臨時專利申請序號60/234,053(2000年9月20日申請)公開了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。該文中所公開的化合物具有其中咪唑通過中間部分或多個部分連接到一個三環部分的通式，其中，所述中間部分或多個部分中的至少之一是環狀部分。
擁有新的取代咪唑化合物將是本領域中受歡迎的貢獻。
擁有顯示H3受體活性以及對抗H1和H3受體兩者的雙重活性的相同化學整體將是有用的。
擁有顯示H3受體活性以及對抗H1和H3受體兩者的雙重活性的新的取代咪唑將是有用的。
本發明通過提供具有雙重H1和H3拮抗劑活性的新的取代咪唑化合物而提供這種貢獻。
發明概述在一個實施方案中，本發明提供新的取代咪唑化合物，其具有H3拮抗劑活性以及雙重H1和H3拮抗劑活性。本發明的化合物是取代的咪唑，其中，該咪唑通過中間部分或多個部分連接到兩個環狀部分，其中，所述中間部分或多個部分都是無環的。這些化合物具有式I所示的通式結構，包括其對映異構體、立體異構體、和互變異構體，及其可藥用鹽或溶劑化物 式I其中G選自C1-C6烷基或化學鍵；M是一個部分，其選自-C＝C-、-C≡C-、-C(＝NR7)-NR6-、-NR6-C(＝NR7)-、-NR6-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-O-、-O-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-O-、-NR6-、-C(O)-、-N+R6R8-、和 p為1-6；V為C1-C6烷基；X和Y可以相同或不同，且獨立選自N、CH、或N-氧化物，條件是X和Y的至少之一是N或N-氧化物；R1及R2可以各有1-4個，且其獨立選自氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、多鹵代低級烷基、-OH、-N(R6)2、-NO2、-CN、-COOR6、-CONR6R8、及-NR6-C(O)-R7-(其中R7是-OH或-CN)；R3選自氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、多鹵代低級烷基、以及在G為C1-C6烷基時，其是朝向部分G形成雙鍵的化學鍵；R4和R5獨立選自氫、低級烷基及多鹵代低級烷基；R6和R8獨立選自氫、低級烷基、芳烷基、烷芳基、多鹵代低級烷基、取代或未取代的苯基、及取代或未取代的芐基；且R7選自H、OH、烷氧基、氰基、苯基、取代苯基、芐基及取代的芐基。
條件是當G是化學鍵且當M是-O-或-O-C(O)-NR6-時，則X和Y之一是N；另一個條件是當R3是-OH或烷氧基且G是化學鍵時，則M≠O或NR6。
當用于本文中時，下列術語具有給定的意義低級烷基(包括低級烷氧基的烷基部分)-代表直鏈或支鏈的飽和烴鏈，其具有1-6個碳原子，優選為1-4個碳原子。術語“烷基”也指例如亞烷基部分及化學上合適的相關部分。因此，例如，G及V的定義也可以包括例如亞乙基、亞丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分；芳基-代表碳環基，其具有自6至14個碳原子，且具有至少一個苯環型環，其中該碳環基的所有可用的可取代的芳族碳原子都是可能的連接點。優選的芳基包括1-萘基、2-萘基、和2，3-二氫化茚基，且尤其是苯基和取代的苯基；芳烷基-代表含有通過中間低級烷基連結到主基團的芳基的部分；烷芳基-代表含有通過中間芳基連結到主基團的低級烷基的部分；環烷基-代表飽和的碳環，其具有3-8個碳原子，優選5或6個碳原子，任選被取代；雜環-除下文所定義的雜芳基的外，代表飽和和不飽和的環狀有機基團，其具有至少一個O、S、和/或N原子，中斷由一個環或兩個稠環組成的碳環結構，其中，每個環是5-、6-、或7-元環，并且可以有或沒有雙鍵，該雙鍵沒有不受位置限制的π電子，該環結構具有2-8個、優選3-6個碳原子，例如，2-或3-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-嗎啉基、或者2-或3-硫代嗎啉基。
鹵素-代表氟、氯、溴及碘；雜芳基-代表環狀有機基團，其具有至少一個中斷碳環結構的O、S、和/或N原子，且其具有足夠數目的離域π電子，以提供芳族特性，其中該芳族雜環基具有2-14個、優選4或5個碳原子，如，2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或者3-或4-噠嗪基等。優選的雜芳基是2-、3-或4-吡啶基；這些雜芳基也可任選被取代。
術語“取代的”，除非另外定義，是指用部分如烷基、烷氧基、-CF3、鹵素、或芳基在化學上適當的取代。
此外，術語“烷基”也包括化學上合適的亞烷基及相關部分。因此，例如，上述G及V的定義也可包括如亞乙基、亞丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分。
本發明還包括式I化合物的互變異構體、對映異構體、和其它光學異構體，及其可藥用鹽及溶劑化物。
本發明的另一特征是含有與可藥用載體或輔藥結合的活性成分式I化合物(或其鹽、溶劑化物、或異構體)的藥物組合物。
本發明還提供制備式I化合物的方法，以及治療疾病如發炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經系統的障礙、以及過敏誘發的呼吸道(如，上呼吸道)反應、鼻充血、及肥胖的方法。這些治療方法包括對患有這些疾病或多種疾病的哺乳動物患者(包括人類及動物)施用治療有效量的式I化合物，或包含式I化合物的藥物組合物。
發明詳述在一個實施方案中，本發明提供新的式I咪唑化合物 式I其中各個符號是如上所定義的。具有優異的H3拮抗劑活性的本發明代表性化合物如下所列 和 具有H1及H3活性兩者(或雙重)的化合物部分實例包括 和 本發明的化合物是堿性的，并且與有機或無機酸形成可藥用鹽。適用于這種鹽形成作用的適當酸的實例為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸、和本領域技術人員熟知的其它無機酸或羧酸。這些鹽是通過使該自由堿形式接觸足夠量的目標酸產生鹽以傳統方法制備的。這些自由堿形式可通過用適當的稀堿水溶液處理該鹽而重新產生，稀堿水溶液如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉水溶液。這些自由堿形式與其對應的鹽形式在一些物理特性上略有不同，如極性溶劑中的溶解度，但就本發明的目的而言，這些鹽在其它方面與其對應的自由堿形式等效。
根據本發明化合物上的取代基的不同，也可能與堿形成鹽。因此，例如，如果該分子中具有羧酸取代基，則可以用無機以及有機堿如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氫氧化銨等形成鹽。
如前所述，本發明還包括這些化合物的互變異構體、對映異構體、以及其它立體異構體。因此，如本領域技術人員所知，一些咪唑化合物可以互變異構體形式存在。這些變化可預期在本發明的范圍內。
本發明的另一實施方案公開了制備上文所公開的取代咪唑的方法。這些化合物可以用數種本領域所熟知的方法制備。在一種方法中，可分別進行制備咪唑部分(在本文中為了簡便而稱為”左側組分”；參見以下實例) 和二芳基部分(在本文中為了簡便而稱為”右側組分”；參見以下實例) 該左側組分及該右側組分可含有與其連結的反應性部分，在這兩種組分上的這些活性部分適合于在適當反應條件下彼此反應。因此，例如，該左側組分可以含有羧酸，該右側組分可具有胺末端。在適當的反應條件下，該兩組分可以反應在一起，從而獲得含有通過延伸的酰胺鏈連結的二芳烷基部分的咪唑。其它的取代咪唑可以類似地制備。
可以用標準技術，在各個不同反應階段獲得化合物的分離，例如過濾、蒸發溶劑等。也可采用標準技術，進行產物、中間體等的提純，例如重結晶、蒸餾、升華、層析、轉化成為可進行重結晶并轉化回起始化合物的適當衍生物等。這些技術是本領域技術人員熟知的。
可以采用標準的分析技術，表征如此制備的化合物并分析其組成和純度，例如，元素分析、NMR、質譜分析、及IR光譜。
本發明的化合物可以容易地用已知方法進行評估，以測定其對H1和H3受體兩者的活性，例如，E.A.Brown等，British J.Pharm.，(1986)Vol.80，569。H3活性可以例如通過豚鼠腦膜分析和豚鼠神經元性回腸收縮分析進行測定，這兩者都描述在美國專利5,352,707中。另一種有用的H3活性分析使用大鼠的腦膜，并由West等(″Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes″，Molecular Pharmacology，(1990)，Vol.33，610-613)描述。已經發現數種本發明的化合物具有高H1和H3拮抗劑活性，其在下文的實施例部分進一步進行討論。
在另一個實施方案中，本發明提供包含上述的本發明咪唑作為活性成份的藥物組合物。這些藥物組合物一般還包含可藥用的載體稀釋劑、輔藥、或載體(其在本文中統稱為載體材料)。由于其H1及H3拮抗劑活性，這些藥物組合物可用于治療過敏、發炎、鼻充血、高血壓、青光眼、睡眠異常、胃腸道的運動過度狀態、中樞神經系統的過度活動、阿茲海默癥、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖等疾病。
在另一個實施方案中，本發明公開了制備包含本發明咪唑作為活性成份的藥物組合物的方法。在本發明的藥物組合物及方法中，這些活性成分一般可以混合適當載體材料的形式進行給藥，該材料是針對所希望的給藥形式即口服片劑、膠囊(固體充填的、半固體充填的、或是液體充填的)、建構粉末、口服凝膠、酏劑、可分散性顆粒、糖漿、懸浮液等而進行適當選擇的，并符合常規的藥物實踐。例如，對于以片劑或膠囊進行的口服給藥而言，該活性藥物組分可與任何口服的非毒性可藥用惰性載體組合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)等。而且，在希望或需要時，可在該混合物中引入適當的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、及著色劑。粉末及片劑可以包含約5-約95％的本發明組合物。
適當的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類、玉米甜味劑、天然及合成樹膠如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。可用于這些劑型中的潤滑劑包括硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜耳膠等。在適當時，也可包括甜味劑和香味劑以及防腐劑。部分上述術語即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等將在下文中進行更詳細的討論。
此外，本發明組合物可以用持續釋放形式進行調配，以提供這些組分或活性成分中任一種或多種的控速釋放，使治療效應即抗組胺活性等優化。可用于持續釋放的適當劑型包括含有具不同崩解速率外層的層狀片劑，或是浸漬活性組分并成型為片劑形式的控釋的聚合物基質，或是含有這些浸漬或包封的多孔聚合物基質的膠囊。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液及乳液。其實例可提及用于進行腸外注射的水或水-丙二醇溶液、或添加甜味劑和鎮靜劑以作為口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式的制劑也可以包括用于進行鼻內給藥的溶液。
適用于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液及粉末形式的固體，其可以與可藥用載體如惰性壓縮氣體(例如，氮氣)組合。
為制備栓劑，首先熔化一種低熔點蠟如脂肪酸甘油酯的混合物如可可脂，再通過攪拌或類似的混合使活性成分均勻分散在其中。然后，將熔化的均勻混合物倒入方便尺寸的模型中，使其冷卻并因此固化。
本發明也包括固體形式的制劑，其是在使用前不久轉化成為液體形式的制劑，以用于進行口服或腸外給藥。這些液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發明的化合物也可以通過皮膚給藥。這些經皮膚的組合物可采取乳霜、乳液、氣霧劑和/或乳液的形式，且其可以包括在基質或貯存物類型的經皮膚的貼片中，正如本領域用于此目的常見的那樣。
優選該化合物是口服給藥。
優選該藥物制劑以單元劑型存在。在這樣的形式中，該制劑被細分為適當大小的單元劑量，其含有適當的活性組分量，如為達成希望目的的有效量。
制劑單元劑量中的本發明活性組合物量一般可在約1.0毫克至約1,000毫克之間變化或調整，優選約1.0毫克至約950毫克，更優選約1.0毫克至約500毫克，且一般約1毫克至約250毫克，根據特定用途而定。所用的實際劑量可根據患者的年齡、性別、體重、及要治療的癥狀嚴重性而變化。這樣的技術是本領域技術人員所熟知的。
一般來說，含有活性成分的人類口服劑形每日可給藥1或2次。給藥量及頻率可根據臨床醫生的判斷來調節。一般推薦的口服給藥每日劑量范圍可為每日約1.0毫克至約1,000毫克，以單一或分次劑量進行。
膠囊一是指特別的容器或封裝，其由甲基纖維素、聚乙烯醇、或變性明膠或淀粉制成，用于保持或包容含有活性成分的組合物。硬殼膠囊一般由具有較高凝膠強度的骨骼和豬皮明膠的混合物制成。膠囊本身可含有小量的染料、乳濁劑、增塑劑和防腐劑。
片劑-是指壓制或模制的固體劑形，其含有活性成分及適當的稀釋劑。片劑可通過壓制由濕法造粒、干法造粒、或壓縮獲得的混合物或顆粒來制備。
口服凝膠-是指分散或溶于親水性半固體基質中的活性成分。
建構粉末是指粉末混合物，其含有活性成分及適當的稀釋劑，其可懸浮于水或果汁中。
稀釋劑-是指通常構成組合物或劑形的主要部分的物質。適當的稀釋劑包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；淀粉，其得自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯；以及纖維素如微晶纖維素。組合物中的稀釋劑量可為以總組合物重量計的約10-約90％，優選約25-約75％，更優選約30-約60重量％，甚至更優選約12-約60％。
崩解劑-是指加入組合物中以協助其破散(崩解)并釋放藥物的物質。適當的崩解劑包括淀粉；“冷水可溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉鈉；天然及合成樹膠如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜耳膠、黃蓍膠和瓊脂膠；纖維素衍生物如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯微晶纖維素如sodium croscarmellose；藻酸鹽如藻酸及藻酸鈉；粘土如膨潤土；以及泡騰混合物。組合物中的崩解劑量可為以組合物重量計約2-約15％，優選約4-約10重量％。
粘合劑-是指可使粉末結合或“粘合”在一起，并使其通過形成顆粒而具有粘性，因而可作為配方中“膠粘劑”的物質。粘合劑增加從稀釋劑或填充劑中已獲得的粘結力。合適的粘合劑包括糖如蔗糖；淀粉，其得自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯；天然膠，諸如，阿拉伯樹膠、明膠及黃蓍膠；海藻衍生物如藻酸、藻酸鈉及藻酸鈣銨；纖維素物質如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉及羥丙甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；以及無機物如硅酸鋁鎂。組合物中的粘合劑量可為按組合物重量計約2-約20％，優選約3-約10重量％，更優選約3-約10重量％。
潤滑劑-是指加入該劑型中通過減小摩擦力或磨損，使片劑、顆粒等在壓制后，可以從模型或沖模中脫模的物質。合適的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；以及水溶性潤滑劑如氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d’1-白氨酸。潤滑劑通常在進行壓制前的最后一個步驟中加入，因為其必須存在于顆粒的表面上及其與片劑壓制機的部件之間。組合物中的潤滑劑量按組合物重量計可以為約0.2-約5％，優選約0.5-約2％，更優選約0.3-約1.5重量％。
助流劑-防止結塊并改善顆粒流動特性，以便使流動平滑且均勻的物質。適當的助流劑包括二氧化硅和滑石。組合物中的助流劑量按總組合物重量計可以為約0.1-約5％，優選約0.5-約2重量％。
著色劑-可以為組合物或劑型提供著色的輔藥。這些輔藥可以包括食品級染料和吸收到適當吸收劑(如粘土或氧化鋁)上的食品級染料。著色劑的量按組合物重量計可以為約0.1-5％，優選約0.1-約1％。
生物利用度-是指與標準值或控制值相比，活性藥物成分或治療性部分從給藥的劑型中吸收到系統循環中的比例和程度。
制備片劑的常規方法是已知的。這些方法包括干法如直接壓制，以及壓制通過壓縮產生的顆粒，或者濕法或其它特定方法。制備其它給藥形式(如膠囊、栓劑等)的常規方法也是熟知的。
本發明的另一個實施方案公開了使用上文所公開的藥物組合物治療疾病的用途，如過敏、發炎、鼻充血、高血壓、青光眼、睡眠異常、胃腸道的運動過度狀態、中樞神經系統的過度活動、阿茲海默癥、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖等。該方法包括對患有這樣一種或多種疾病并需要這種治療的哺乳動物患者施用治療有效量的本發明藥物組合物。
本領域技術人員可以認識到，術語“上呼吸道”是指上呼吸系統，即鼻、喉及相關結構。
本領域技術人員明顯可知，可對本發明的公開內容進行許多修飾、變化及改變，包括材料及方法兩者。這些修飾、變化及改變意欲包括在本發明的精神和范圍內。
提供下列的實施例來進一步說明本發明。這些實施例僅用于說明目的；因此無論如何不能認為本發明的范圍受其限制。
實施例除非另外指明，在下文的實施例中，下列的縮寫具有所述意義DBU＝1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯DBN＝1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯EDCI＝1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺HOBT＝1-羥基苯并三唑DCC＝二環己基碳二亞胺Dibal-H＝氫化二異丁基鋁LAH＝氫化鋁鋰NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫化鈉NaBH4＝硼氫化鈉NaBH3CN＝氰基硼氫化鈉LDA＝二異丙基酰胺鋰p-TsOH＝對-甲苯磺酸m-CPBA＝間-氯過苯甲酸TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺CSA＝樟腦磺酸NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉HRMS＝高分辨率質譜分析HPLC＝高效液相色譜LRMS＝低分辨率質譜分析nM＝納摩爾濃度Ki＝基質/受體復合物的離解常數PA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335中所定義的
Ci/mmol＝居里/毫摩爾(比活性的測量單位)Tr＝三苯基甲基Tris＝三(羥甲基)氨基甲烷實施例1化合物2的制備(i)化合物1的制備 在氬氣和室溫下，向市售的4-氰甲基咪唑(Sigma Chemicals，St.Louis，Missouri)(27克)的DMF(450毫升)溶液中，加入三苯基甲基氯(73.9克)，再加入三乙胺(52毫升)。整夜攪拌后，將反應混合物倒入冰/水(1.5升)中。過濾收集該稠白色沉淀物，再將其溶于用活性碳(DARCO)處理的熱乙腈(500毫升)中，再進行過濾。在冰水上冷卻濾液，獲得白色結晶固體形式的目標產物(1)(64克)。
(ii)化合物2的制備 將化合物(1)(5克)溶于CH3OH(200毫升)中的溶液用CoCl26H2O(6.8克)處理，隨后在室溫下立即逐份加入NaBH4(5.4克)。在室溫下把所得的混合物攪拌1小時。TLC(溶于CH2Cl2中的10％NH3飽和CH3OH；產物Rf＝0.6)指示反應的完成。在減壓條件下濃縮該反應混合物以除去CH3OH，再用CH2Cl2進行萃取。使有機萃取物通過硅藻土過濾，并進行濃縮，以產生粗產物。在硅膠閃蒸柱上進行提純，以溶于CH2Cl2中的10％NH3飽和CH3OH進行洗提，產生淺棕色固體形式的標題化合物(2)(1.2克)。
實施例2化合物3的制備 根據標準流程，對市售的4-咪唑乙酸鹽酸化物(AldrichChemicals，Milwaukee，Wisconsin)進行酯化，然后以與化合物(1)的制備所述的類似方式進行三苯甲基化，以提供化合物(3)。
實施例3化合物4的制備 如上述實施例1(i)，對文獻化合物3-(1(3)H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(Clitherow et al.，Bioorg.Med.Chem.Let t.8(1996)，833-838)進行三苯甲基化，以提供化合物(4)。
實施例4化合物5的制備 根據下列文獻參考資料制備此化合物Stark，H.；Huels，A.；Ligneau，X.；Arrang，J.-M.；Schwartz，J.-C.；Schunack，W.；Pharmazie；EN；52(7)(1997)495-500。
實施例5化合物6的制備 根據R.Wolin et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)2157-2162制備化合物6。
實施例6化合物7的制備 使用標準流程，用LAH還原實施例2的產物，以產生醇化合物(7)。實施例7化合物11的制備(i)化合物8的制備 用正-丁基鋰處理市售的4-溴氯苯，以產生鋰陰離子，然后加入2-氰基吡啶(得自Aldrich Chemicals)。水溶液的制備操作提供了希望的二芳基酮(8)。
(ii)化合物9的制備 在10分鐘的時間內，向NaHMDS(39.4毫升，1M的THF溶液)的0℃溶液中，滴加純三甲基膦酰乙酸酯(6.1毫升)。在0℃下攪拌反應物20分鐘，然后使其升溫到室溫。將酮(8)(7.8克)溶于THF(200毫升)的溶液加入反應混合物中，再加熱至40℃，并攪拌2小時。TLC(30％溶于己烷的乙酸乙酯；產物Rf＝0.5及0.3)表明反應的完成。用水(40毫升)中止反應，進行濃縮，并使其在水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)之間進行分配。分離有機層，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在硅膠上對該粗產物進行層析(30-50％溶于己烷的乙酸乙酯)，以產生淺棕色固體形式的目標產物(9)(總產率9克E和Z異構物各4.5克)。
(iii)化合物10的制備 將化合物(9)(4.4克)溶于MeOH(60毫升)的溶液用酸活化的鎂(0.8克)處理，并在室溫下整夜攪拌。用飽和的NH4Cl水溶液中止反應，部分濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，并用固體Na2SO4干燥。在硅膠上進行閃蒸層析，以提供白色固體形式的目標產物(10)(2克)。
(iv)化合物11的制備 向間-氯過苯甲酸(“m-CPBA”，1.9克)溶于CH2Cl2(100毫升)中的溶液中，緩慢加入化合物(10)(1克)。在室溫下攪拌反應物1小時，再用CH2Cl2(100毫升)稀釋，用NaHSO3水溶液(5％)、NaHCO3水溶液和水順序洗滌。用固體MgSO4干燥，并進行濃縮。定量獲得標題化合物，其不經進一步提純而使用。TLC(10％溶于CH2Cl2的CH3OH)；產物Rf＝0.7。
實施例8化合物13的制備(i)化合物12的制備 在10分鐘的時間內，在氬氣及30℃下，向干燥的THF(30毫升)中的NaH(0.72克，礦物油中的60％懸浮液)經戊醇洗滌的懸浮液中，加入純二乙基(氰甲基)膦酸酯(得自Aldrich Chemicals)(3.17克)。有顯著的氫氣產生，在5分鐘后，產生澄清溶液。在室溫下總共攪拌45分鐘后，加入溶于無水THF(30毫升)中的化合物(8)(3克)的溶液。反應混合物轉變成為深紅色，并在室溫下整夜進行攪拌。TLC(20％溶于己烷中的異丙醇；產物Rf＝0.5)指示反應的完成。濃縮該反應混合物，并使其在水和CH2Cl2之間進行分配。分離有機層，并用10％NaOH水溶液洗滌，并用MgSO4干燥。在硅膠上以閃蒸層析進行進一步的提純(20％溶于己烷中的異丙醇)，產生淺黃色粉末形式的目標產物(12)(3克，90％產率)。
(ii)化合物13的制備 向(12)(3克)在無水異丙醇(90毫升)中的懸浮液中，在室溫下加入固體NaBH4(4.72克)，并使反應物回流2天。在此期間，反應物的顏色由淺黃色變為巧克力紅色，再變為粉紅色。接著，濃縮反應混合物，并使其在水和CH2Cl2之間進行分配。分離有機層，并用MgSO4干燥。進行濃縮，再在硅膠上進行閃蒸層析(20％溶于己烷中的異丙醇)，產生深紅色固體形式的目標產物(13)(2.36克，產率78％)。
實施例9化合物14的制備 在0℃及氬氣下，在5分鐘期間向LAH(21.4毫升，乙醚中的1M懸浮液)中滴加化合物(13)(2.36克)溶于無水THF(100毫升)中的溶液。使所得的反應混合物整夜進行回流。再將反應物冷卻至室溫，并依次用水(1毫升)、15％NaOH(1毫升)、水(3毫升)中止反應，然后過濾。用MgSO4對濾液進行干燥。濃縮和在硅膠上進行的閃蒸層析(10％溶于CH2Cl2中的NH3飽和CH3OH；產物Rf＝0.4)，產生紅棕色濃稠油狀目標產物(14)(0.87克，產率36％)。
實施例10化合物15的制備 向三光氣(3.96克)溶于CH2Cl2(30毫升)中溶液中，在0℃下，加入一份(14)(3克)，然后在5分鐘的時間內，滴加三乙胺(5毫升)。在室溫下整夜攪拌所得的混合物。然后使該混合物通過濾紙過濾，并進行濃縮。定量獲得粗異氰酸酯的深藍色固體，其不經進一步提純而用于下一個反應。
實施例11化合物16的制備 化合物(16)是根據實施例7(iii)的流程，由市售的二-2-吡啶基-甲酮(得自Aldrich Chemicals)制備。
實施例12化合物17的制備 (i)向(CH3)3Al的溶液中(2.06毫升，2M溶于己烷中)中，在5分鐘的時間內，滴加溶于無水甲苯(10毫升)中的(14)(0.51克)。在室溫下攪拌所得的混合物約45分鐘后，在5分鐘的時間內，滴加溶于無水甲苯(10毫升)中的腈(5)(0.78克)。然后將反應物加熱至100℃，并整夜進行攪拌。在100℃下整夜攪拌后，將反應物冷卻至室溫，然后加入數滴飽和Na2SO4水溶液，直到氣體發泡停止為止，再加入固體Na2SO4。然后過濾該混合物，濃縮，并在硅膠閃蒸柱上進行提純，用1∶2∶7的二異丙基胺NH3飽和CH3OH∶CH2Cl2進行洗提。將該粗產物溶于CH2Cl2中，并進行過濾以除去任何溶解的硅膠，再次濃縮，并再溶于甲苯中，再進行濃縮，以除去任何殘余的二異丙基胺。
(ii)將以上(i)的所有產物溶于乙醇(40毫升)中，并在60℃下，用1N HCl水溶液(32毫升)處理1小時。然后在旋轉蒸發器上濃縮該反應混合物，以除去所有乙醇，并用水(20毫升)稀釋。過濾除去沉淀物，并用乙醚(20毫升)洗滌該含水濾液兩次。再在減壓條件下濃縮該水溶液，以產生白色結晶固體形式的標題化合物(17)(0.68克，來自(i)的產率為68％)；HRMSM+1＝382.1798，382.1786。
實施例13化合物18的制備 根據實施例12的相同流程，使化合物(2)和(13)反應，以產生標題化合物(18)；HRMSM+1＝354.1485，354.1490。
實施例14化合物19的制備 根據實例12的相同流程，使化合物(2)和(10)反應，以產生標題化合物(19)；HRMSM+1＝355.1326，355.1317。
實施例15化合物20的制備 根據實例12的相同流程，使化合物(6)和(10)反應，以產生標題化合物(20)；HRMSM+1＝383.1639，383.1637。
實施例16化合物21的制備 根據實例12的相同流程，使化合物(4)和(14)反應，以產生標題化合物(21)；HRMSM+1＝369.1482，369.1483。
實施例17化合物22的制備 在室溫下，將來自實施例14的三苯甲基保護的中間體(200毫克)溶于THF(10毫升)中，并用NaH(27毫克，礦物油中的60％分散液)處理。攪拌30分鐘后，加入CH3I(Aldrich)(95毫克)。2小時后，使反應混合物通過硅膠柱過濾，用乙酸乙酯進行洗提。在硅膠閃蒸柱上提純該粗產物(16∶1∶3的乙酸乙酯二乙基胺己烷；產物Rf＝0.4)，產生白色固體形式的三苯甲基保護的產物(138毫克)。根據實例12(ii)的流程，對此固體進行脫三苯甲基化處理，以產生標題化合物(22)(HRMSM+1＝369.1482，369.1486)。
實施例18化合物23的制備
在室溫下，將實施例14的三苯甲基保護的中間體(145毫克)溶于THF(15毫升)中，并用LAH(2.2毫升，1M溶于THF中)處理，溫熱至40℃，并整夜攪拌。用乙醚(20毫升)稀釋該反應物，并用飽和Na2SO4水溶液中止反應，直到H2放出停止為止，用固體Na2SO4干燥，并進行過濾。進行濃縮和硅膠閃蒸層析(90∶5∶5的CH2Cl2∶CH3OH∶二乙胺-100％CH3OH)，產生希望的胺(64毫克)，其再根據實例12(ii)相同的流程進行脫三苯甲基化處理，以產生標題化合物(23)(HRMSM+1＝341.1533，341.1531)。
實施例19化合物24的制備 根據實施例17的相同流程使實施例15的三苯甲基保護的中間化合物反應，以產生標題化合物(24)(HRMSM+1＝397.1795，397.1791)。
實施例20化合物25的制備 根據實施例17相同的流程使實施例16的三苯甲基保護的中間化合物反應，以產生標題化合物(25)(HRMSM+1＝383.1639，383.1633)。
實施例21化合物26的制備 根據實例18相同的流程使實施例16的三苯甲基保護的中間化合物反應，以產生標題化合物(26)(HRMSM+1＝371.1639，371.1649)。
實施例22化合物27的制備 根據實施例18相同的流程使實施例15的三苯甲基保護的中間化合物反應，以產生標題化合物(27)(HRMSM+1＝369.1846，369.1849)。
實施例23化合物28的制備 根據實例18的相同流程使實施例20的三苯甲基保護的中間化合物反應，以產生標題化合物(28)(HRMSM+1＝369.1846，369.1843)。
實施例24化合物29的制備 根據實施例18的相同流程使實施例19的三苯甲基保護的中間化合物反應，以產生標題化合物(29)(HRMSM+1＝383.2002，383.1998)。
實施例25化合物30的制備 將實施例22的三苯甲基保護的中間化合物(0.8克)溶于THF(40毫升)中，并冷卻至0℃。加入CH3I(0.37克)，并攪拌反應物2小時。加入三乙胺(2毫升)，并在30℃下攪拌反應物1小時。然后用CH2Cl2(30毫升)稀釋反應混合物，用10％NaHCO3水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，并用固體Na2SO4干燥。進行濃縮并在硅膠閃蒸柱上進行提純(10％溶于CH2Cl2中的NH3飽和CH3OH；產物Rf＝0.3)，產生白色固體形式的三苯甲基保護的產物(232毫克)。根據實例12(ii)的流程，對此固體進行脫三苯甲基化處理，以產生標題化合物(30)(HRMSM+1＝397.2159，397.2154)。
實施例26化合物31的制備 根據實例12的相同流程，使化合物(2)和(9)反應，以產生標題化合物(31)(HRMSM+1＝353.1169，353.1174)。
實施例27化合物32的制備 向胺(6)(200毫克)溶于吡啶(2毫升)中的溶液中，在室溫下，以一份的方式加入異氰酸酯(15)(200毫克)。整夜攪拌所得的混合物。再在減壓條件下濃縮該反應混合物，并在硅膠閃蒸柱上進行提純(5∶1∶4的己烷∶CH3OH∶乙酸乙酯)，產生白色固體形式的希望的脲(170毫克)。再根據實施例12(ii)的相同流程，對此固體進行脫三苯甲基化處理，以產生標題化合物(32)(HRMSM+1＝369.1846，369.1849)。
實施例28化合物33的制備 向醇(7)(200毫克)溶于吡啶(5毫升)中的溶液中，以一份的方式，在室溫下，加入異氰酸酯(15)(200毫克)。將所得的混合物升溫至75℃，并攪拌0.5小時。再在減壓條件下濃縮該反應混合物，并在硅膠閃蒸柱上進行提純(2.5％溶于CH2Cl2中的NH3飽和CH3OH)，產生白色固體形式的三苯甲基保護的產物(351毫克)。再根據實例12(ii)的相同流程，對此固體進行脫三苯甲基化處理，以產生標題化合物(33)(HRMSM+1＝385.1431，385.1429)。
實施例29化合物34的制備 根據實例12的相同流程，使化合物(6)和(16)反應，以產生標題化合物(34)(HRMSM+1＝350.1981，350.1984)。
實施例30化合物37的制備(i)化合物36的制備 化合物(36)用實例7(i-iii)的相同方式，用已知的酮(35)(Adamson et al.，J.Chem.Soc.，1971，861-864)起始來制備。
(ii)化合物37的制備 根據實例12的相同流程，使化合物(6)和(36)反應，以產生標題化合物(37)(FABMSM+1＝427)。
實施例31化合物38的制備 根據實例12的相同流程，使化合物(6)和(11)反應，以產生標題化合物(38)(HRMSM+1＝399.1588，399.1592)。
實施例32化合物39的制備 根據實施例18的相同流程使實施例29的三苯甲基保護的中間化合物反應，以產生標題化合物(39)(HRMSM+1＝336.2188，336.2179)。
實施例33化合物40的制備 (i)在圓底燒瓶中，加入化合物(6)(294毫克；0.771毫摩爾)、雙(4-氯代苯基)乙酸(Aldrich)(273毫克；0.925毫摩爾)、二甲基甲酰胺(0.5毫升)、二甲基氨丙基-3-乙基碳二亞胺(222毫克；1.156毫摩爾)、HOBT(156毫克；1.156毫摩爾)和三乙胺(0.42毫升；3毫摩爾)。在60℃下攪拌反應物18小時，再用二氯甲烷稀釋。分離有機層，并進行濃縮，以產生粗產物。在硅膠上進行層析提純(95∶5的CH2Cl2∶異丙醇洗提液)，產生目標產物(Cl，M+1，170毫克，34％)。
(ii)向該三苯甲基中間化合物溶于二氧己環(6毫升)中的溶液中，在室溫下，加入4M HCl二氧己環溶液(0.5毫升)，然后加熱至80℃4小時。冷卻該反應混合物，并傾析溶劑。依次用乙醚、乙酸乙酯、及CH2Cl2洗滌殘余物，并在真空下進行干燥，以產生標題化合物(CI，M+1＝403)。
實施例34化合物41的制備 根據實施例35的相同流程，使化合物(6)和3，3-二苯基丙酸(Aldrich)反應，以產生標題化合物(41)(CI，M+1＝348)。
實施例35化合物42的制備 將化合物(6)(300毫克；0.787毫摩爾)、4，4′-二氯二苯甲酮(Aldrich)(180毫克；0.716毫摩爾)、及異丙醇(2.5毫升)加熱回流12小時。使反應物冷卻至室溫，加入NaBH4(44毫克；1.6毫摩爾)，并在室溫下攪拌反應物。2.5小時后，加入1N NaOH、水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯進行萃取以分離粗產物(269毫克，61％)。使用HCl/二氧己環，根據實施例35(ii)的流程，對該N-三苯甲基中間化合物進行脫三苯甲基化處理，以產生希望的標題化合物(42)(CI，M+1＝375)。
實施例36化合物43的制備 根據實例38的相同流程，使化合物(6)和4-氯二苯甲酮(Aldrich)反應，以產生標題化合物(43)(EI，340)。
實施例37化合物44的制備(i)雙(4-氯苯基)丙酸的制備
向雙(4-氯苯基)乙酸(Aldrich)(19.766克)溶于甲醇(80毫升)中的溶液中，在室溫下，在0.5小時期間，滴加亞硫酰氯(7.6毫升)。攪拌反應物16小時，然后在真空下濃縮成為一種油。將該粗產物再溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3(1N)、水洗滌，并用硫酸鎂干燥，以產生純酯(10.20克，產率98％)。
向雙(4-氯苯基)乙酸甲酯(上述)(3.09克；10.4毫摩爾)溶于THF(無水，20毫升)中的溶液中，以多份形式加入NaH(0.38克；15.83毫摩爾)。1小時后，氫氣的生成停止，加入甲基碘(1毫升；16毫摩爾)。以TLC監測反應。順序加入NaH(0.1克；4.1毫摩爾)和甲基碘(0.5毫升；8毫摩爾)，直到起始物質消耗完畢(如以TLC測定的)。然后用水中止反應，在真空下部分濃縮，并加入乙酸乙酯。分離有機層，并進行干燥，以產生甲基化的酯(2.18克，產率68％)。
在甲醇中，用在甲醇中的氫氧化鋰水合物(71.2毫克；1.7毫摩爾)水解上述的酯(0.3克；1.0毫摩爾)，以產生2，2-雙(4-氯苯基)丙酸。
(ii)化合物44的制備 根據實施例38的流程，使實施例40(i)的酸和化合物(6)反應，以產生標題化合物(44)(Cl，M+1＝417)。
實施例38化合物45的制備(i)2，2-雙(4-氯苯基)乙醛的制備 向雙(4-氯苯基)乙酸甲酯(實施例40(i))(2克；6.8毫摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，在-78℃下，滴加氫化二異丁基鋁(1M溶于甲苯中；8.1毫升；8.1毫摩爾)。在1小時的時間內，使反應物升溫至-60℃，然后在另1小時的時間內升溫至室溫。加入甲醇以中止反應，然后將其移至分液漏斗中。加入水及額外的二氯甲烷，分離有機層，并進行干燥，以產生粗制醛。在硅膠上進行進一步的提純(1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提液)，產生提純的醛(0.9克，產率50％)。
(ii)化合物45的制備 在燒瓶中，加入化合物(6)(0.6克；1.56毫摩爾)、2，2-雙(4-氯苯基)乙醛(實施例41(i))(0.4克；1.43毫摩爾)、及異丙醇(5毫升)，并加熱回流3小時。使反應物冷卻至室溫，加入NaBH4(87毫克；2.3毫摩爾)。12小時后，加入1N NaOH、水、及乙酸乙酯。用乙酸乙酯進行萃取以分離粗產物(185毫克，20％)。再根據實施例35(ii)的流程，對該N-三苯甲基中間化合物進行脫三苯甲基化處理，以產生希望的標題化合物(45)(CI，M+1＝403)。
H1-受體結合分析的一般流程所用的流程基于公開在V.T.Tran等，＂Histamine H1receptors identified in mammalian brainmembranes with[H-3]mepyramine″，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，75(1978)6290-6294中的流程。
I.組胺H1-受體結合分析的組織制備流程1.組織來源是雄性Sprague-Dawley大鼠的腦。這些是購買、切片、并冷凍的(得自Rockland Corporation，Gibertsville，Pennsylvania)。所用的緩沖溶液是冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.5(pH值在25℃下測量)。
2.在實驗臺面上的保鮮膜上鋪開這些腦，并使其解凍10-15分鐘。此后，使所有物品保持冰冷。
3.在各個50毫升的圓底離心管中放入兩個腦，并加入25毫升的緩沖溶液。使用裝備PT-10吸頭的Polytron(取自BrinkmannInstruments，Westbury，New York)，以設定6處理30秒而使其破裂。
4.將管內的內容物體積加至45毫升，并以1000xg(3000rpm，SS-34轉頭)離心該顆粒物質10分鐘，以除去細胞核及未破裂的細胞。
5.丟棄沉淀物，再以50,000xg(20,000rpm，SS-34轉頭)離心該上層清液10分鐘。
6.將這些高速沉淀物重新懸浮在與原始相同體積的Tris緩沖溶液(4毫升)中，收集所有管中的內容物，并取樣進行BCA蛋白分析。將此物質分為小份，每一圓底管中45毫升，并再次離心該重懸浮液。蛋白的產率約為20毫克/腦，因此各管中約有40毫克的蛋白。
7.將沉淀物冷凍于-80℃下。
II.H1組胺受體結合分析材料96孔深孔聚丙烯盤，[3H]嘧啶胺(pyrilamine)，20-30Ci/mmol，得自Dupont NEN Life Science Products，Boston，Massachusetts，順丁烯二酸氯屈米(chlorpheniramine maleate)(得自Shering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)作為標準物，以冷凍10-5、10-6、10-7、10-8M溶液的形式貯存。
1.通過渦流，或在需要時通過超聲處理，將用于分析的FDCL和對比化合物分別溶解為1毫克/毫升DMSO。在室溫下，用50mMTris-HCl(pH7.5)制備第一稀釋液(100倍稀釋)。用1％DMSO/50mM Tris-HCl(pH7.5)制備三或四種后續的十倍系列稀釋液。在分析設定的過程中，將藥物溶液及分析盤保持在室溫下。
2.用四或五種濃度分析試驗化合物1、0.1、0.01、0.001、及0.0001微克/毫升。將20微升的藥物溶液移液至各三個孔中。以10-9至10-6M的濃度分析順丁烯二酸氯屈米標準物，將20微升的各適當溶液移液至各三個孔中。以至少四次重復試驗測定總體及非特異性(10-6M順丁烯二酸氯屈米)結合。對于總體結合，移液20微升的緩沖溶液，而對于非特異性結合，將20微升的10-5M順丁烯二酸氯屈米移液至各孔中。
3.以冰冷的mM Tris-HCl(pH7.5)將[3H]嘧啶胺稀釋約2000倍(至20-25nM的作用濃度)，再放在冰上。
4.在25℃的水浴中，解凍冷凍的組織沉淀物，通過在Polytron上的簡單破壞而重懸浮于50mM Tris-HCl(pH7.5)中，濃度1.7-2毫克/毫升，并放在冰上。
5.將20微升的稀釋[3H]嘧啶胺加入各孔中。
6.將150微升的組織懸浮液加入各孔中。
7.蓋上該盤的上部，并將其置于25℃的震蕩水浴中(約60次震蕩/分鐘)30分鐘。
8.在Tomtec Mach 2收集器(得自Tomtec Corporation，Orange，Connecticut)上，通過預浸泡在0.3％聚氮丙啶中的GF/B濾墊(得自Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，對樣本進行過濾。用冰凍的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗滌各樣本三次，在Tomtec上干燥20秒，再在微波爐中，在紙巾上干燥3-4分鐘。用MELTILEX牌的蠟閃爍體(得自Wallac Corporation)浸漬該過濾器，并在Betaplate閃爍計數器(得自Wallac Corporation)上進行計數。
9.用總體結合及非特異性結合間的差異測定特異性結合。在抑制劑或標準物存在下的抑制百分比使用下式確定[1-(樣本結合-非特異性結合)/特異性結合]×100。
對于在1微克/毫升的濃度下抑制大于50％的化合物，從接近的濃度用內插法獲得IC50值。使用化合物的分子量，將該值轉換成為nM值，并使用Cheng和Prusoff的方程式(Ki＝IC50/(1+[L]/KD)計算Ki值[Y-C.Cheng and W.H.Prusoff，″Relationship between the inhibitoryconstant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes50 per cent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction″，Biochmem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]。較低的Ki值表示較高的結合親和力。
H3-受體結合分析的一般流程此實驗中H3受體的來源是豚鼠的腦。這些動物的體重為400-600克。用50mM Tris-HCl(pH7.5)對腦組織進行均化。均勻化的緩沖溶液中組織的最終濃度為10％w/v。以1,000xg離心該勻漿物10分鐘，以除去組織和殘渣的團塊。再以50,000xg離心所得的上層清液20分鐘以沉淀膜，然后再在勻漿緩沖溶液中洗滌三次(各以50,000xg處理20分鐘)。冷凍這些膜，并貯存在-70℃下直到需要使用時。
將所有待測化合物溶于DMSO中，然后用0.1％DMSO稀釋成結合緩沖溶液(50mM Tris，pH7.5)，使最終濃度為2微克/毫升。接著，將膜(400微克蛋白)加入反應管中。加入3nM的[3H]R-α-甲基組胺(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα-甲基組胺(80Ci/mmol)以開始反應，并在30℃培養下繼續30分鐘。通過過濾使結合的配體與未結合的配體分離，并用液體閃爍光譜定量分析結合在膜上的放射性配體量。所有的培養都重復兩次，且標準誤差總是小于10％。對可抑制超過70％的放射性配體與受體特異性結合的化合物進行系列稀釋以測定Ki值(nM)。在表1中給出所述化合物的HCl鹽的結果。
表1
NT＝未試驗從這些試驗結果及”發明背景”一節中所述有關這些化合物的背景知識，本領域技術人員可以清楚的是，本發明的化合物具有治療發炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、中樞神經系統障礙、以及前述類似疾病的用途。
權利要求
1.一種化合物，包括其對映異構體、立體異構體和互變異構體，或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物，該化合物具有式I所示的通式結構 式I其中G選自C1-C6烷基或化學鍵；M是選自以下的部分-C＝C-、-C≡C-、-C(＝NR7)-NR6-、-NR6-C(＝NR7)-、-NR6-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-O-、-O-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-O-、-NR6-、-C(O)-、-N+R6R8-、及 p為1-6；V為C1-C6烷基；X和Y可以相同或不同，且其獨立選自N、CH、或N-氧化物，條件是X和Y至少之一是N或N-氧化物；R1和R2可各有1-4個，且其獨立選自氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、多鹵代低級烷基、-OH、-N(R6)2、-NO2、-CN、-COOR6、-CONR6R8和-NR6-C(O)-R7-(其中R7是-OH或-CN)；R3選自氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、多鹵代低級烷基、以及在G為C1-C6烷基時，其是朝向部分G形成雙鍵的化學鍵；R4和R5獨立地選自氫、低級烷基和多鹵代低級烷基；R6和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳烷基、烷芳基、多鹵代低級烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的芐基；且R7選自H、OH、烷氧基、氰基、苯基、取代苯基、芐基和取代芐基；條件是當G是化學鍵且M是-O-或-O-C(O)-NR6-時，則X和Y中之一是N；另一條件是在R3是-OH或烷氧基且G是化學鍵時，則M≠-O-或-NR6-。
2.根據權利要求1的化合物，其中R4＝R5＝H。
3.根據權利要求2的化合物，其中R6和R7是H或低級烷基。
4.根據權利要求2的化合物，其中R1和R2獨立地選自H、鹵素、羥基、或低級烷氧基。
5.根據權利要求2的化合物，其中M選自-C(＝NH)-NH-、-NH-C(＝NH)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-NHC(＝O)-NH-、-NHC(＝O)-O-、-NH-C(＝N-CN)-NH-、及-O-C(＝O)-NH-。
6.根據權利要求5的化合物，其中R1和R2是H、鹵素、羥基或烷氧基；且R3是H、低級烷基或朝向部分G形成雙鍵的化學鍵。
7.根據權利要求6的化合物，其中R3＝H，M是-NH-、-N(烷基)-、-C(O)NH-、-C(＝NH)NH-、-C(O)N(烷基)-。
8.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1的化合物作為活性成分。
9.一種用于治療發炎、過敏、過敏性鼻炎、充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經系統障礙、以及過敏誘發性呼吸道反應和肥胖的藥物組合物，該藥物組合物包含根據權利要求1的化合物作為活性成分。
10.根據權利要求8的藥物組合物，其還包含可藥用載體。
11.一種治療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經系統障礙、以及過敏誘發性呼吸道反應和肥胖的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物患者施用包含治療有效量的權利要求1化合物的藥物組合物。
12.權利要求1的化合物用于制造治療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經系統障礙、以及過敏誘發性呼吸道反應和肥胖的藥物的用途。
13.一種制備用來治療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經系統障礙、以及過敏誘發性呼吸道反應和肥胖的藥物組合物的方法，該方法包括使權利要求1的化合物與可藥用載體緊密接觸。
14.一種具有H3拮抗劑活性的化合物，包括所述化合物的對映異構體、立體異構體及互變異構體，或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物，所述化合物選自具有下列結構的化合物 和
15.一種同時具有H1和H3拮抗劑活性的化合物，包括所述化合物的對映異構體、立體異構體及互變異構體，或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物，所述化合物選自具有下列結構的化合物 和
16.一種用于治療發炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經系統障礙、以及過敏誘發性呼吸道反應和肥胖的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的權利要求14或權利要求15的化合物和可藥用載體。
全文摘要
本發明公開了新的取代咪唑化合物以及制備此類化合物的方法，所述化合物具有任一或雙重組胺－H
文檔編號A61P25/00GK1461299SQ01815977
公開日2003年12月10日 申請日期2001年9月18日 優先權日2000年9月20日
發明者R·G·艾斯拉南, S·B·羅森布拉姆, M·W·穆塔席, 辛南陽, J·J·皮溫斯基 申請人:先靈公司