使用胸腺素和聚乙二醇化干擾素治療丙型肝炎的制作方法

專利名稱：使用胸腺素和聚乙二醇化干擾素治療丙型肝炎的制作方法
技術領域：
本發明主要涉及患者的丙型肝炎病毒感染的藥理學治療。
一些研究表明α-干擾素(IFA)具有良好的效果。參見美國專利5,849,696。干擾素是一類天然存在的小分子蛋白質和糖蛋白，它們通過大多數有核細胞對病毒感染以及其他抗原刺激的反應而產生和分泌。干擾素使細胞能抵抗病毒感染并對細胞表現出廣泛的作用。它們通過與細胞表面的特異性膜受體結合而發揮其細胞活性。
已發現嚴重限制干擾素使用的重要因素之一是它可引起循環系統的免疫源性反應。注射干擾素的宿主可產生針對干擾素的抗體。該反應可引起類似于流感的癥狀，這種癥狀被作為干擾素的副作用進行報道；同時該反應還可引起對干擾素的破壞，從而需要更大劑量干擾素以達到治療效果。和其它用于治療目的的多肽一樣，已發現干擾素能與實際上為非免疫源性的聚合體相結合并保存其生理學活性的重要部分。美國專利6,177,074公開了一種通過施用結合干擾素α的12,000分子量聚乙二醇(”PEG12,000-IFNα”)來治療慢性丙型肝炎病毒感染的方法。已發現該治療方法提供了改善的有益治療結果，同時基本上完全減少或消除了通常與干擾素α治療方案相伴隨的不良的副反應的發生。
另一類由胸腺產生的多肽免疫調節劑—胸腺素已顯示出引發淋巴細胞成熟、增強T細胞功能以及促進免疫缺陷的再建立的作用。THNα1是分子量為3100的28氨基酸多肽，其具有高效的免疫活性，包括刺激α-和γ-干擾素的產生、增加巨噬細胞遷移抑制因子的產生、誘導T細胞標志以及IL-2受體的表達和增進輔助T細胞的活性。THNα1的分離、鑒別和應用記述于諸如美國專利4,079,127中。
胸腺素治療還可與干擾素治療聯合應用，由此使胸腺素的免疫系統增強作用與干擾素的抗病毒作用相結合。該技術內容公開于美國專利5,849,696。
已經使用各種抗病毒劑作為單獨的治療劑，嘗試性地用于治療慢性丙型肝炎感染，它們包括阿昔洛韋、阿糖腺苷和腺嘌呤阿糖腺苷。使用這些抗病毒劑單獨治療通常不成功，這是由于這些治療劑具有高毒性，或者在開始時對病毒復制產生一定的抑制，但未能長期維持對病毒復制的抑制作用。參見，例如Alexander，G.J.M.等人，American J.Med.(1988)，85-2A143-146。
仍十分需要對丙型肝炎進行有效且較低副作用的療法，該方法可攻擊病毒并能調節免疫反應系統以及降低復發率。
聚乙二醇化干擾素是結合干擾素的多聚體。結合反應可通過本領域公知的多種銜接物(linkers)來完成。優選的多聚體聚乙二醇，分子量可在300到300,000道爾頓的范圍內變化。干擾素可結合一個或多個多聚體。
術語“胸腺素α1”和“Tα1”是指具有美國專利4,079,137中所公開的氨基酸序列的肽，該公開內容引入本發明以供參考。
抗病毒有效量的Tα1可以是使丙型肝炎病毒減少量的胸腺素α1，它可以是包含約0.5-100mg胸腺素α1的劑量單位。可列舉的劑量是1.6和3.2mgTα1。
獨立劑量單位的Tα1和聚乙二醇化干擾素可以隔天對患者給藥，但優選每周給藥一或兩次。聚乙二醇化干擾素和胸腺素α1可通過皮下注射給藥。根據本發明該實施方案的一個方面，包含Tα1的劑量單位可按常規方式給藥于患者。例如，所述劑量單位可按每日、每周、每月一次等給藥。所述劑量單位可一周給藥1-7次。根據一個實施方案，3.2mg Tα1每周給藥兩次。
根據本發明的另一方面，包含Tα1的劑量單位的可持續給藥一段時間，該劑量單位與足以減輕或消除患者的HCV感染的聚乙二醇化干擾素同時給藥。
在本發明的實踐中，優選的聚乙二醇化干擾素α-2a或-2b結合物可給藥于丙型肝炎病毒感染的患者。優選使用PEG-IFNα-2a。
治療丙型肝炎的聚乙二醇化干擾素的給藥量是基于多聚化結合物中干擾素的活性來確定的。該劑量在與Tα1聯合給藥時足以明顯影響陽性臨床反應，同時可維持副作用的降低的量。在優選的實施方案中，根據聚乙二醇化干擾素的活性，可以給藥的聚乙二醇化干擾素α的量在至少約0.25μg-900μg的范圍內變化，所述給藥量可通過單個的或分開的劑量施用。
所述給藥量可每周給藥至多7次，但優選每周給藥1或2次。可與Tα1聯合給藥一段較長的時間，優選通過皮下注射給藥24周。
給藥方法可以是靜脈內、皮下、肌內或任何其它可接受的方法。根據隨訪醫師的評判，給藥的量和使用的治療方案必然要取決于被治療患者的年齡、性別和病史、以及嗜中性粒細胞的數量(如嗜中性粒細胞減少癥的嚴重程度)、具體病癥的嚴重程度和患者對治療的耐受程度(通過局部毒性和系統性副作用表征的)。在開始篩選嗜中性粒細胞數量期間可確定劑量和頻率。
在舉例的實施方案中，Tα1通過皮下注射，以藥物劑量單位形式每周給藥兩次，所述劑量單位形式的劑量范圍為約0.5-4.5mg，優選約1.6-3.2mg(如約3.2mg)。在對患者的聯合給藥中，每日一次給藥約0.25-900μg聚乙二醇化干擾素。
雖然優選的實施方案提及聚乙二醇化干擾素α，但本發明中也可使用其它抗HCV有效的干擾素，如β和γ-干擾素。
根據本發明的另一實施方案，包含Tα1的劑量單位可連續施用一段時間，同時施用可有效減少或消除患者HCV感染的聚乙二醇化干擾素，以及至少一種抗病毒劑。
屬于嘧啶核苷類似物的本發明抗病毒劑包括ddI、ddC、AZT和FIAU(氟-碘-阿糖呋喃-尿嘧啶，fluo-iodo-arabinofuranosyl-uracil)(參見下表A)。屬于嘌呤核苷類似物的本發明抗病毒劑包括阿昔洛韋、利巴韋林、更昔洛韋和阿糖腺苷(參見下表A)。AZT、ddC、ddI和FIAU作為多核苷酸鏈的終止子。同樣，阿昔洛韋和其它嘌呤類似物也作為多核苷酸鏈的終止子。這些類似物以假冒底物(faulty substrates)的形式起作用，由此阻止DNA轉錄。利巴韋林的作用模式很可能是干擾病毒mRNA，由此抑制病毒復制。
本發明的抗病毒劑以適合的藥物劑型給藥。本發明的嘧啶核苷類似物可以以有效病毒抑制劑量并按照適合于疾病的嚴重程度和臨床因素的方案通過靜脈或口服給藥于丙型肝炎感染者。但當與胸腺素聯合給藥時，根據下面列出的臨床參數和測試可針對被治療者設計較低的每日劑量。本領域專業技術人員根據患者的臨床癥狀和下面討論的參數，無需過度的實驗，就能設計出劑量。
“抑制有效量的”抗病毒藥物或物質是抑制HCV病毒復制的量的藥物，所述的抑制可通過采用例如PCR或本領域已知的其他方法所測定的血液中病毒DNA的降低來衡量。
在一個特別優選的實施方案中，抑制有效量的利巴韋林是聯合化療方案中包括的抗病毒劑。
按照優選的實施方案，包含利巴韋林的劑量單位包括約100-2000mg，優選400-1800mg的劑量，所述劑量單位與Tα1一起給藥，其中利巴韋林和聚乙二醇化干擾素可有效減少患者的丙型肝炎病毒。更為優選的是，利巴韋林的給藥劑量為800-1200mg。
包含抗病毒劑的劑量單位可定期給藥于患者，例如該劑量單位可每日給藥一次、一次以上(如，每日兩次、三次或更多次)，每周、每月給藥等。最優選的是，劑量單位每日給藥三次。抗病毒劑劑量單位可給藥一段較長的時間，該劑量單位與胸腺素α1和有效減輕或消除患者HCV感染的聚乙二醇化干擾素一起給藥。優選地，這種給藥持續至少約6個月，最優選約6-12個月。
在優選的實施方案中，Tα1以藥物劑量單位形式每周皮下注射給藥兩次，所述劑量單位的劑量范圍為約0.5-4.5mg，優選1-4mg(如，約1.6mg或約3.2mg)，同時給患者聯合口服約180μg的聚乙二醇化干擾素α-2a和300mg利巴韋林，每日三次。
然而，可使用任何適宜的藥用載體(如鹽水或注射用水)以任何適宜的方式來配制可通過任何適宜途徑給藥的包含Tα1、聚乙二醇化干擾素和抗病毒劑的藥物劑量單位。
本發明可使用天然(即天然存在的)Tα1以及合成Tα1和重組Tα1，和它們的具有取代的、缺失的、延長的、置換的或其它修飾的序列的生物活性類似物，這些類似物具有與Tα1基本相似的生物活性，所述合成Tα1和重組Tα1可具有天然Tα1的氨基酸序列、與天然Tα1基本相似的氨基酸序列、或者由天然Tα1縮短的氨基酸序列。
已知干擾素影響多種細胞功能，包括正常細胞和被感染細胞中的DNA復制以及RNA和蛋白質的合成。聚乙二醇化干擾素可降低與傳統的干擾素治療相關的副作用。胸腺素α-1是一種免疫系統調節劑，它有助于治療慢性丙型肝炎的宿主免疫機制的激活。抗病毒劑，如核苷類似物不是殺病毒的，即它們并不殺死病毒。它們抑制病毒的復制(繁殖)，因此使病毒攜帶量降至檢測不到的水平。但是，病毒可能不會被單獨的核苷類似物全部消滅。
在優選的實施方案中，聚乙二醇化干擾素和利巴韋林與Tα1的聯合使用降低了HCV病毒產生變異的可能性，由此產生了較長的低病毒攜帶量時期，增強了Tα1產生的免疫學反應。
下表列出了本發明使用的各種抗病毒劑，其中列舉了作用方式、示范劑量和給藥方式。
表A抗病毒劑名稱 化學分類作用方式.sup.1 典型劑量.sup.2齊多夫定(AZT) 嘧啶類似物 抑制病毒的RNA-依賴性200mg q4hDNA聚合酶(逆轉錄酶)；DNA合成期間的鏈終止阿昔洛韋 嘌呤類似物 抑制DNA合成(DNA聚合 200mg po q4h酶) 5x/天，共10天阻斷鏈的延長局部應用更昔洛韋 嘌呤類似物 抑制DNA合成 IV 5-10mg/kg q8h抑制DNA聚合酶 IV 10mg/kg/天阻止鏈的延長阿糖腺苷 嘌呤類似物 抑制DNA聚合酶 15mg/kg/天IV阻止鏈的延長眼用軟膏(Ophth.oint.)碘苷 嘧啶類似物 使病毒DNA更易斷裂 眼用軟膏三氟尿苷 嘧啶類似物 抑制DNA合成 眼用溶液(Ophth.soln.)膦甲酸 無機磷酸酯 抑制病毒DNA聚合酶和逆 IV90-120mg/kg/天轉錄酶金剛烷胺 三環胺 阻斷流感病毒的裝配 200mg/kg金剛乙胺 類似于金剛烷胺 類似于金剛烷胺 200-300mg/天利巴韋林 嘌呤類似物 多種，包括抑制鳥嘌呤核苷的合成氣霧劑1.4mg/kg/小時抑制病毒RNA聚合酶 600-1800mg/天po抑制可使mRNA加帽的酶4000kg/天IV地丹諾辛(ddI) 嘌呤類似物 阻斷DNA鏈的延長 125-200mg bid po競爭性抑制逆轉錄酶扎西他賓(ddC) 嘧啶類似物 抑制病毒DNA合成 0.75mg q8h po阻斷DNA鏈的延長抑制逆轉錄酶FIAU.sup.1列出的作用方式是各種藥物通常已知的作用方式的舉例。.sup.2給出的劑量僅是舉例性的。q4h＝每4小時。po＝口服給藥。q8h＝每8小時。IV＝靜脈內。bid＝一天給藥兩次。
實施例1人患者丙型肝炎的治療通過評價免疫耐受性慢性丙型肝炎病毒感染成人患者的生化(ALT)、病毒學(HCV DNA)、血清學(HceAg)和組織學反應，顯示使用Tα1加聚乙二醇化干擾素和任選的利巴韋林治療丙型肝炎的功效。療效學目的基本終點是完全病毒學反應速率，該速率定義為在6個月的治療期結束時和隨后的12個月結束時血清HCV DNA(通過Chiron QuantiplexTMHCVDNA(cDNA)進行分析測定)和HceAg為陰性的患者百分數。安全性目的該研究評價安全數據，包括6個月治療期的和在最后施用Tα1加聚乙二醇化干擾素和任選的利巴韋林后的12個月期間的臨床情況、血液學測定以及肝臟和腎臟功能的測定。研究人群選擇標準1.年齡≥18歲且≤65歲。
2.男性或女性。
3.血清中存在HCsAg至少為6個月的病案證據。
4.經過相隔4周的兩次測定的ALT＜正常值的上限的2.5倍，或者篩選期間3次ALT的平均值＜正常值上限的2.5倍。
5.篩選期間2次測定的ALT＜100U/L。
6.相隔≥4周的2次測定的HCV DNA＞4,000MEq/ml。如果第二次HCV DNA測定≤4,000MEq/ml，在第2次測定4周后必須進行第3次測定。第3次測定須＞4,000MEq/ml(通過ChironQuantiplex(cDNA)分析測定)。
7.間隔≥4周的兩次測定HceAg為陽性。
8.收治前12個月內的肝活檢符合慢性肝炎癥狀。
9.代償性肝臟疾病中，與對照相比，延長的凝血酶原時間不超過5秒，血清白蛋白≥30g/L，膽紅素≤68mmol/L。
10.血細胞比容≥30％，血小板計數≥100×109/L，WBC≥3.5×109/L，并且多形核白細胞計數≥1.7×109/L。
11.足夠的腎功能計算的肌酸酐清除率≥60mL/分。
12.如果是育齡婦女，使用適當方法避孕。排除標準1.伴隨長期使用任何已知具有肝臟毒性的藥物。
2.伴隨長期使用任何免疫抑制性藥物。
3.HIV血清反應陽性診斷的并通過蛋白質印跡(western blot)證實的HIV感染。
4.伴隨或之前具有惡性病史，不包括治愈的皮膚癌或經手術治愈的原位宮頸癌。
5.非HCV的活性感染過程，該過程是非自限性的。TB和AIDS是非自限性感染過程的實例。
6.肝硬化。
7.肝性腦病或出血性食管靜脈曲張病史。
8.尿HCG妊娠試驗證明懷孕。
9.之前5年內有靜脈吸毒或酗酒行為者。
10.具有醫療或精神病的危險的或者具有任何非惡性系統疾病的患者，依照觀察者的意見，這些患者是不可能完成研究方案的。
11.同時參加另一種觀察藥物研究的，或者在研究開始前30天內參加與實驗藥物有關的任何臨床試驗的。
12.有患者不能接受研究方案的條件的任何指示者。
13.在進入研究之前的1年內使用干擾素或任何其它類型的免疫治療者或者在進入研究后6個月內使用腎上腺皮質類固醇類治療者。
14.任何其它肝病患者，包括乙型肝炎、丁型肝炎、酒精性肝臟疾病、藥物引發的肝臟損傷、原發性膽汁性肝硬化、致硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、血色沉著病、α1抗胰蛋白酶缺陷，或Wilson氏病。
15.之前使用Tα1治療的。
16.之前使用干擾素治療的。
17.之前使用利巴韋林治療的。
18.已知對胸腺素α1過敏的患者。
19.已知對干擾素過敏的患者。
20.已知對利巴韋林過敏的患者。研究的實施篩選評價所有患者均進行篩選評價以確認入選研究的資格。評價包括兩次或者特殊情況的三次單獨的篩選觀測(visit)。記錄所有的篩選觀測數據。第一次篩選觀測(篩選觀測1)A.資格為具備第一次篩選觀測的資格，患者須具有以陽性HCsAg至少6個月的歷史證據表明的慢性肝炎病史。B.篩選過程在第一次篩選觀測的實驗室篩選檢測將包括乙型肝炎抗體、丙型肝炎抗體、丁型肝炎抗體、HBV DNA和ALT。全面的歷史和身體檢查評價入選前12個月內獲得的肝活檢。第二次篩選觀測A.資格為具備第二次篩選觀測的資格，受試者須是HCsAg、HCeAg和HCV DNA陽性的，并且乙型肝炎和丁型肝炎抗體都為陰性者。B.時間選擇第二次篩選觀測在第一次篩選觀測后至少4周、但不超過第一次篩選觀測后的2個月內進行。C.篩選過程第二次篩選觀測進行下列試驗～全血計數(FBC)。包括RBC、血細胞比容、血色素、WBC和分類計數～血小板計數～凝血酶原時間(PT)～化學指標(panel)，包括BUN和肌酸酐～ALT
～血清白蛋白和總蛋白～膽紅素HceAg～HCV DNA～抗-HIV～鐵蛋白～抗核抗體～α-胎甲蛋白～尿妊娠試驗第三次篩選觀測(篩選觀測3)A.資格如果第二次篩選的HCV DNA≤4,000MEq/ml，或者第一次或第二次篩選的一個ALT值＞正常值上限的2.5倍，而另一個ALT值＜正常值上限的2.5倍，則要求進行第三次篩選觀測。B.時間選擇如果需要，第三次篩選觀測在第二次篩選觀測后至少4周、但不超過第二次篩選觀測后的2個月內進行。C.過程第三次篩選觀測的實驗室試驗包括HBV DNA、HCeAg和ALT。研究入圍篩選評價之后，將對患者進行回顧，從而確定他們是否符合選擇和排除標準的審查。
在獲得許可入圍通知后，患者將在篩選評價完成后開始≤4周的治療。治療階段患者將接受下述治療Tα13.2mg，每周兩次(6個月)。
Peg-INFα-2a 180μg，皮下給藥(每天一次，6個月)。
任選的利巴韋林300mg PO TID(每天三次，6個月)。
所有受試者在完成治療后須接受至少12個月的隨后觀察。
在研究的治療或觀察期間應進行的特定評價在治療期間的第0、1、3、6個月，隨后12個月的每6個月HCV DNAHCeAg抗-HCe(HCeAg為陰性需要測定的項目)HCsAg多克隆HCsAg(單克隆試驗HCsAg轉陰者需要測定的項目)抗-HCc抗-HCs(HCsAg為陰性者需要測定的項目)有限的歷史和有限的身體檢查化學指標包括ALT(SGPT)、AST(SGOT)、堿性磷酸酶、總膽紅素、BUN和肌酸酐。
血液學RBC、血細胞比容、WBC、分類的(differential)、血小板計數。
凝血酶原時間尿分析(具體比重、葡萄糖、蛋白、顯微鏡檢查)第18月時重復肝臟活檢僅在第0周尿妊娠試驗(僅針對初潮后女性受試者)。
治療后隨訪期治療后隨訪期將持續至少上面規定的12個月，列出收集的數據。時限的定義當需要進行每四周的測試時，患者應在方案規定的日期一周內回來進行預定的臨床檢查和測試。錯過觀測或者在預定日期之前或者之后一周以上進行的觀測將被視為違反了方案，但無需從數據分析中排除這些患者。當預定試驗間隔為大約3個月時，試驗應在規定日期的3周內進行。研究的藥物、供給與包裝劑量和給藥對于所有治療患者，Tα1的劑量標準定為每次注射3.2mg。
Peg-INFα-2a以180μg劑量每天給藥一次。
利巴韋林可任選地以300mg的劑量每天給藥三次，給藥6個月。劑量調整在該研究中未安排劑量調整。藥物供給和包裝使用甘露醇和磷酸鈉配制的合成Tα1由SciClone Pharmaceuticals制成單劑小瓶注射劑形式。小瓶注射劑需要用無菌注射用水再配制。小瓶上標有藥品名稱和劑量。這將是開放性研究。
Peg-INFα-2a以適于注射的常規藥物組合物形式提供，該組合物包括可藥用載體、輔劑、稀釋劑、防腐劑和/或增溶劑。單劑小瓶注射劑標有藥品名稱和劑量。
利巴韋林以300mg的片劑形式提供。
所有供給的藥品須保存在安全地域，并且僅由被批準參與該研究的研究者指定的藥劑師和其他研究人員配送。伴隨的藥物治療和生活方式免疫調節性藥物(除使用Tα1外)、糖皮質激素(如強的松)、免疫抑制劑和已知對肝臟具有毒性的藥物是禁止使用的。
對患者未作其他伴隨藥物治療和生活方式的限制；但不鼓勵患者過度飲用酒精飲料。順應性評價研究藥物治療給藥的順應性定義為患者每月接受≥80％的預定量或研究的藥物。
對于Tα1的每次注射，患者將回到臨床，同時由施用者以書面記載(documented)施用劑量。以研究者的判斷，能高度遵從方案的患者可安排回家，或者自己管理。
在家庭給藥的情況下，患者和/或患者的父母，如果特別需要，以及指定的護工將接受自我注射或由研究護士協助注射方法的指導。研究護士將一直施用觀察藥物直至確認患者的自我給藥能力或者指定協助的父母進行注射的能力。研究護士將每周與患者或其父母進行聯系并記錄注射的順應性。患者或其父母應堅持記錄每日實際給予注射和每日的任何副作用感受(adverseexperiences)。
對家庭注射的患者給予適于處理使用過的針頭和注射器的容器并進行正確處理技術的指導。研究中斷的患者中斷患者的標準1.對治療有副反應的任何治療患者將中斷治療，所述副反應是威脅患者生命的。為解決副作用，對患者進行監測，并在方案進性期間持續監測直至完成研究。
2.由研究者和監測委員會從對臨床情況、血液學參數或者肝和/或腎功能的生化測試來評價表現出明顯變壞的任何患者。證據表明這類變壞包括a)在6個月時間內ALT或AST漸進性升高。注意，ALT和AST的暫時性升高可能在有關治療或自然康復之前，并且不是患者中斷研究的原因。
b)在6個月時間內總血清膽紅素水平漸進性升高。
c)個體癥狀的增強應預先排除與研究期間內患者鍛煉相同的每日活動水平。
d)血液學和腎功能參數超出選擇標準所列范圍。
3.任何自愿退出研究的患者。
4.無論何種原因，患者未能順應研究藥物治療給藥(定義為患者每月接受＜80％預定量的或研究的藥物)或者未能遵從方案的其他要求。
5.研究者認為退出治療是患者的最佳意愿。
6.研究期間患者死亡。
7.患者完成了整個6個月的治療和12個月的隨訪期。處理中途放棄的方法由于沒有遵從研究藥物治療給藥(定義為患者每月接受80％預定量的或研究的藥物)而退出研究的患者將被代替。
對退出研究的所有患者都繼續進行隨訪，并且它們的臨床過程將包括在最終報告中。副作用感受書面記載副作用感受在整個6個月的治療和12個月的隨訪期采用書面形式記載副作用感受的信息。持續到最后安排隨訪時的任何副作用將一直被隨訪，直至這些作用被解決或得到解釋或者直至這些作用穩定，確定全面的臨床結果。
監測患者的可能由于治療產生的明顯的副作用或過敏表現。雖然對Tα1未觀察到局部或系統性副作用，但如果發生系統性過敏反應，如風疹或呼吸困難，應停止注射。對患者應告知嚴重過敏反應的癥狀并告知適當的對策。
要求所有患者報告自前次隨訪以來出現的任何問題。為避免研究者的偏見，在整個研究過程中，對所有患者都采用非直接的提問方式詢問副作用。非直接的提問包括“自上次隨訪后你有什么感覺？”當描述問題時，研究者應追蹤細節。研究者應確定副作用是否與研究的藥物是合理相關的。應記錄所有的副作用，包括發作日期、持續時間和嚴重程度。嚴重副作用的評價副作用的嚴重程度如下分為輕度、中度和重度

除將副作用劃分為輕度、中度或重度外，研究者應確定副作用是否嚴重。嚴重副作用的常規定義包括致命性的、威脅生命的(如過敏性反應)、嚴重或過早殘廢或殘疾、或者導致患者住院治療或延長住院治療的時間、先天異常、癌癥或藥物服用過量(無論是意外還是有意)。因果關系評價研究者應進行各種努力以解釋每種副作用并評價其關系，如果存在關系，研究藥物治療。應采用下列類別評價因果關系無關、或許相關、可能相關、相關。
通過下面一個或多個方面可推測怎樣的副作用來確定副作用歸因于藥物治療(或者是其他原因，如潛在疾病的自然史、伴隨的治療等)的程度1.藥物的已知藥理學。
2.使用該種或該類藥物以前觀察到的類似性質的反應。
3.類似藥物的文獻中已經常報道的與藥物有關的反應，如皮疹、血液不調。
4.與因藥物停服(停止激發)中止藥物研究有關的或者再次激發產生的反應。副作用的隨訪研究者應隨訪受試者的副作用直至這些作用消退(消失)或者直至癥狀穩定。有關受試者隨后情況的報告應遞交給臨床研究監測者。服藥過量任何服用過量(懷疑或肯定的)都必須在24小時內與研究者聯系并全面書面記錄嚴重的副作用感受。應記錄任何跡象或癥狀的細節及其處理，包括服用任何解毒劑的細節。懷孕在治療期間懷孕的受試者應立即中斷治療。
應告知受試者在研究完成后通報研究者，是否能確定是在治療期間或治療結束后30天內懷孕。
在任何可能的時候，應按時隨訪孕婦，報告如何過早的(妊娠)中止，并應報告出生后母親和兒童的情況。管理要求審查和同意書要求道德規范審查委員會發起者向研究者提供所有需要的數據，用于遞交給研究機構的道德規范委員會(Institutional Review Board)。道德規范與通告的同意書所有患者均應簽署由醫院Institution Review Board批準的通告的同意書。該同意書將描述研究的性質、治療選擇的類型、獲得樣品的性質以及可能的危險和益處。在確認患者全面了解了同意書的內容后，研究者或其指派者應獲得通告的同意書。應給予患者一份簽名的同意書的復印件。在整個研究中應保守患者的秘密，在病例報告中僅通過分配的研究識別號碼區別患者。方案和可能的危險靜脈穿刺和放血在進入研究之前，研究開始時的大約每個月和剩余研究期間的每三個月時均需抽取患者約30ml的血液。對于個體較小的患者，應盡量抽取該方案中列出的試驗所需的最低量的血液。對由該實驗導致的血液損失，符合該研究選擇標準的患者不會有明顯感覺。使用專業人員實施這些方案可使靜脈穿刺和放血的危險降至最低，并且采用無菌技術可進一步使危險降至最低。
肝臟的活檢在進入研究之前和隨后12個月研究結束時對患者進行經皮肝臟活檢。肝臟活檢由有經驗的肝臟病學家來進行。并發癥的發生率低于5％并且這包括活檢進入部位的疼痛、出血、膽汁性腹膜炎、氣胸、腹部和內臟滲透以及膿毒癥。死亡率低于0.1％。實驗室研究實驗室研究將由研究者選擇的持證實驗室來進行。研究者在整個研究中會選擇相同的實驗室。研究者將為組織者提供實驗室現有證明的復印件、所使用試驗方法和實驗方案中包含的試驗所用的正常范圍的列表。合適時，應當列出年齡和性別的正常值范圍。這些材料必須在研究開始時提供，并且將用于說明研究中所獲得的結果。如果在研究過程中需要更換實驗室，或者如果實驗室需要改變實驗方法或者正常值，在患者的記錄中必須注明這些改變的數據。可能時，實驗室的方法在實驗過程中不應當有變化。
對于某些試驗來說，組織者可以希望指定特定的試驗實驗室。例如，HCVDNA的測定就是這樣的試驗。這會與研究者進行協商。數據評價有效性標準第一階段的終點第一階段的終點是按6個月治療期結束時和隨后的12個月隨訪期結束時HCV DNA(按Chiron QuantiplexTM HCV DNA(cDNA)測定法測定)和HceAg為陰性的患者的百分數定義的完全病毒應答率。
第二階段的終點1.在6個月治療期結束時和隨后的12個月隨訪期結束時HCV DNA水平基線改變的百分數；2.在治療期結束時和隨后的12個月隨訪期結束時ALT降低患者與正常范圍上限值以下患者的比；3.在治療期結束時和隨后的12個月隨訪期結束時丙型肝炎抗原喪失患者的比例；4.肝組織Knodell分值改善患者的比例。安全性評價臨床評價和經常性的血液試驗將提供監測患者藥物安全性和最大限度地減少未發現副作用所產生危險的機制。統計學評價分析由研究者和SciClone Pharmaceuticals，或者由其統計咨詢專家來分析數據。將檢驗數據的正態分布、偏斜性和變異的不純一性(heterogeneity)。如果需要，數據將使用對數函數來轉化。
分析包括—描述和分析隨年齡和性別的統計變化—諸如治療史和體檢等的基線特征所有的顯著性檢驗將使用雙尾檢驗來進行，并且統計學的顯著性基于α為0.05的水平。數據列表、交叉表格和圖示也適當用于支持分析和實驗報告。安全性分析安全性評價將基于對臨床、局部或者系統效果觀察的分析。將提供各個實驗室結果異常性的發生率。按指定的標準通過醫學監測器來檢查每個患者的實驗室異常性。
小組分析確定下列小組并對其結果進行分析。結果可以不是統計學顯著性的，這取決于每組患者的數目。在這種情況下，所提供的信息可以用作對將來研究的指導1.男性患者；女性患者2.肝臟活檢～顯示出微小變化的患者～表現為慢性遷延性肝炎的患者～表現為慢性活動性肝炎的患者3.已知患者帶病毒時間4.患者年齡本領域專業技術人員可以清楚地知道，在不背離本發明實質和范圍的情況下，可對本發明進行許多修改和變化。本發明描述的具體實施方案僅是以舉例方式給出的，本發明僅受到權利要求書的限制，并包括與該權利要求書的權利等同的所有范圍。
權利要求
1.一種治療丙型肝炎的方法，包括給丙型肝炎患者施用有效量的至少一種胸腺素或有效量的至少一種胸腺素的片段，以及給所述患者聯合施用有效量的至少一種聚乙二醇化干擾素。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述胸腺素或所述胸腺素片段的所述有效量是使免疫系統增強的劑量。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述胸腺素選自胸腺素片段5、胸腺素α1及其片段。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述胸腺素是胸腺素α1。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述胸腺素α1以約500-約4500微克的劑量施用。
6.如權利要求4所述的方法，其中所述胸腺素α1以約1600-約3200微克的劑量施用。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素包括干擾素α。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素包括干擾素α-2a。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素以約0.25-250μg的劑量施用。
10.如權利要求8所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素以約0.5-180μg的劑量施用。
11.如權利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素包括干擾素α、干擾素β或干擾素γ。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素包括至少一種與至少一種聚乙二醇(PEG)共價結合的干擾素。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述PEG是直鏈或支鏈的。
14.如權利要求12所述的方法，其中所述PEG的分子量在300-300,000道爾頓的范圍內。
15.如權利要求13所述的方法，其中多個聚合體與干擾素結合。
16.如權利要求14所述的方法，其中所述PEG與干擾素α結合。
17.如權利要求1所述的方法，其進一步包括給所述患者施用有效量的抗病毒劑。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述抗病毒劑為核苷類似物。
19.如權利要求1所述的方法，其進一步包括給所述患者施用抗病毒有效量的利巴韋林。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述利巴韋林的量是約100mg-2000mg的劑量。
21.如權利要求20所述的方法，其中所述利巴韋林的劑量在約400mg-約1800mg的范圍內。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述利巴韋林的劑量為約800-1200mg。
23.如權利要求22所述的方法，其中所述利巴韋林的劑量為300mg，每日三次。
24.如權利要求1所述的方法，其中所述胸腺素為約1.6-3.2mg劑量的胸腺素α1，所述聚乙二醇化干擾素是約180μg劑量的PEG-INFα-2a，并且進一步包括給所述患者施用約劑量為100-2000mg的利巴韋林。
25.一種治療丙型肝炎的藥物組合，包括聯合施用的包含有效量的至少一種胸腺素或者有效量的至少一種胸腺素片段的藥物劑量單位、以及有效量的至少一種聚乙二醇化干擾素的藥物劑量單位。
26.如權利要求25所述的藥物組合，其進一步包括有效量的抗病毒劑的藥物劑量單位。
27.如權利要求26所述的藥物組合，其中所述抗病毒劑是利巴韋林。
全文摘要
一種治療丙型肝炎的方法和藥物組合，包括給丙型肝炎患者施用有效量的至少一種胸腺素或有效量的至少一種胸腺素片段，同時給所述丙型肝炎患者聯合施用有效量的至少一種聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon)。
文檔編號A61K38/22GK1461221SQ01815969
公開日2003年12月10日 申請日期2001年8月6日 優先權日2000年8月7日
發明者艾爾費雷德·R·魯道夫 申請人:希克龍制藥公司