專利名稱：包含極性氟化分子的新型氣霧劑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種通過吸入來用于藥物活性物質給藥的藥物氣霧劑制劑。
以壓力來計量劑量的吸入器(pMDI)在現有技術中是已知的。包含混懸液制劑的pMDI長期以來一直存在的問題包括混懸液的乳狀液分層、藥物混懸液變粗、藥物的絮凝作用以及粘附到配藥裝置上。
現在已經令人吃驚的發現，這些問題可以用一種包含極性氟化分子與適宜賦形劑的新型藥物制劑來克服。本發明的制劑改善了氣霧劑藥物混懸液的特性，即增加了相分離(乳狀液分層或沉降)的時間、可生成細混懸液、減少顆粒在容器壁上的粘附并抑制了顆粒的絮凝作用。
因此，本發明第一方面提供了一種包含藥物、氣霧劑推進劑、極性氟化分子以及可溶解于該極性氟化分子中的賦形劑的藥物制劑。
可用于本發明制劑的適宜藥物包括能通過吸入途徑來進行給藥的所有藥物，例如甾族化合物、肽、低核苷酸、小的有機分子等等，特別是這些能經過pMDI進行給藥的這些藥物。該類藥物不限制僅為那些用于治療呼吸疾病的藥物，包括那些適于通過經鼻進行遞送和噴霧遞送的藥物。
在優選的實施方案中，本發明為用于局部或全身給藥的包含氟化分子以及以推進劑或推進劑混合物形式的賦形劑的一種或多種生物活性分子的經肺或經鼻給藥提供了穩定的分散體。
該生物活性劑可以選自任何治療或診斷劑。例如，其可以選自抗變態反應藥、支氣管擴張藥、支氣管收縮藥、肺部的肺表面活性劑、止痛劑、抗生素、白三烯(leukotrine)抑制劑或拮抗劑、抗膽堿藥、肥大細胞抑制劑、抗組胺藥、抗炎藥、抗腫瘤藥、麻醉劑、抗結核藥、顯影劑、心血管藥、酶、甾族化合物、基因物質、病毒媒介物、反義物質、蛋白質、肽以及它們的組合物。
進行本發明的制備所用的特定藥物的實例包括莫米他松、異丙托溴銨、噻托銨(tiotropium)及其鹽、沙美特羅(salemeterol)、丙酸氟替卡松、倍氯米松雙丙酸酯、瑞普特羅、克倫特羅、羅氟奈德和鹽、萘多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、福莫特羅延胡索酸鹽二水合物、SymbicortTM(布地奈德和福莫特羅)、ViozanTM、3-[2-(4-羥基-2-氧-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺胺、叔丁喘寧、硫酸叔丁喘寧、沙丁胺醇堿和硫酸鹽、非諾特羅、3-[2-(4-羥基-2-氧-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺胺鹽酸鹽。上述所有化合物都可以是游離堿的形式或現有技術中已知的可藥用鹽的形式。
合適的氣霧劑推進劑包括在現有技術中已知的那些推進劑，如氫氟烷推進劑，包括1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(P227)。優選的推進劑包括P134a或P227或P134a和P227的混合物，特別是二者的密度匹配的混合物。
適宜的極性氟化分子包括可從公司如Apollo chemicals和Fluorochem買到的那些極性氟化分子。優選地，該極性氟化分子是可藥用的并且是無毒和無刺激性的物質。適宜的極性氟化分子能以足夠的量與推進劑進行溶混，并且能增溶該賦形劑。雖然該氟化分子也可以是固體，但該氟化分子優選地在室溫下是液體。優選地，該極性氟化分子是直鏈，更優選的是帶有一個短碳鏈的直鏈。最優選地，該極性氟化分子具有氧官能團，即包含含氧基團，這種基團包括氟化醇、醚、羧酸、酯、醛和酮、胺及其混合物，和任何其它帶有氧基官能團的氟化化合物。
適宜的極性氟化分子的實例包括正-丁基五氟丙酸酯、乙基全氟代正-月桂酸酯、Fluorinert(FC-75)、2，2，3，3，3五氟丙基甲基醚、甲基全氟代癸酸酯、2H全氟代5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氟丙基醚、Fluorad(FC-430)、1，1，2，2，四氟乙基2，2，3，3四氟丙基醚、1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇、4，4，4三氟丁-1-醇、Fomblin(MF402)、Fomblin(ZDOL)、全氟代庚酸酐、甲基全氟代2，5，8，11-四甲基3，6，9，12，四氧雜十五烷酸酯、N，N-二乙基-2，3，3，3四氟丙酰胺、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、1H，1H，2H，3H，3H全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H，全氟代壬-1-醇、Aflunox(606，1406，2507，6008，14013)、烯丙基七氟丁酸酯、烯丙基七氟異丙基醚、烯丙基1，1，2，3，3，3-六氟丙基醚、烯丙基全氟代庚酸酯、烯丙基全氟代辛酸酯、烯丙基1H，1H全氟代辛基醚、烯丙基全氟代戊酸酯，4-氨基-2，2-二氟丁酸、2-氨基-3-氟丁酸、4-氨基-2-氟丁酸、2-氨基-4-亞氨基七氟戊-2-烯、2-氨基-4，4，4-三氟丁酸、3-氨基-4，4，4-三氟丁酸、1，1-雙(二乙基氨基)四氟-1-丙烯、雙(七氟異丙基)酮、雙(六氟異丙基)馬來酸酯、雙(六氟異丙基)衣康酸酯、雙[2-碘-3-(全氟代辛基)丙基己二酸酯、雙(全氟代(pefluoro)辛基)衣康酸酯、雙(全氟代辛基)馬來酸酯、雙(2，2，2-三氟乙基)衣康酸酯、雙(2，2，2-三氟乙基)馬來酸酯、1H，1H-2，5-雙(三氟甲基)-3，6-二氧雜十一氟壬醇、3，3-雙(三氟甲基)-3-羥基丙酸、2，2雙(三氟甲基)丙酸、正-丁基-1，1，2，2-四氟乙基醚、正-丁基三氟醋酸酯、叔-丁基三氟醋酸酯、1，1，1，5，5，6，6，7，7，7-十氟-2，4-庚二酮、1H，1H，6H-十氟(Decfluoro)己-1-醇、2H，3H十氟戊烷、二乙基二氟丙二酸酯、2，2-二氟乙醇、2，2-二氟乙基醋酸酯、2，2-二氟乙基胺(ethyalamine)、DL-4，4-二氟谷氨酸、2，2-二氟丙二酰胺、二氟甲基，2，2，3，3，3-五氟丙基醚、二氟甲基2，2，2-三氟乙基醚、二氟甲基2，2，2-三氟乙基醚、1，3-二氟-2-丙醇、二甲基六氟戊二酸酯、二甲基八氟己二酸酯、二甲基全氟代壬二酸酯、二甲基全氟代-1，10-癸烷二羧酸酯、二甲基全氟代癸二酸酯、二甲基全氟代辛二酸酯、二甲基四氟琥珀酸酯、二甲基2，2，2-三氟丙酰基甲醇、4-乙氧基-1，1，2-三氟丁-1-烯、乙基3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸酯、乙基乙氧基亞甲基-3-氧代-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基4-氟-3-甲基-2-戊烯酸酯、乙基2-氟丙酸酯、乙基七氟丁酸酯、乙基七氟丁酰基醋酸酯、乙基3-羥基-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基2-甲基-3羥基-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基五氟丙酸酯、乙基全氟代庚酸酯、包括所有如CnF2n+1CO2CH2CH3，n＝4至16(在CF鏈中可有一些H取代，以及雙鍵)的化合物在內的乙基全氟代-正-月桂酸酯、乙基全氟代-正-月桂酸酯、乙基7H-全氟代庚酸酯、乙基全氟代壬酸酯、乙基9H全氟代壬酸酯、乙基全氟代辛酸酯、乙基全氟代戊酸酯、乙基5H-全氟代戊酸酯、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、乙基1，1，2，2-四氟乙基醚、乙基4，4，4-三氟丁酸酯、乙基3-(三氟甲基)巴豆酸酯、乙基4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)巴豆酸酯、Fluorinert(FC40，FC430，FC70，FC71，FC72，FC77，FC84，FC87，FC104，FC6001，FC6003)、DL-2-氟-3-丙氨酸、2-氟乙醇、D-赤型-4-氟谷氨酸、2-氟乙基異丁烯酸酯、DL-4-氟谷氨酸、L-赤型-4-氟谷氨酸、D-蘇型-4-氟谷氨酸、DL-蘇型-4，氟谷氨酸、L-蘇型-4-氟谷氨酸、DL-赤型-4-氟谷氨酰胺(flutamine)、L赤型-4-氟谷氨酰胺、DL-蘇型-4-氟谷氨酰胺、DL-赤型-4-氟異谷氨酰胺、L-赤型-4-氟異谷氨酰胺、DL-蘇型-4-氟異谷氨酰胺、3-氟-DL-正亮氨酸、Flutec(PP1，PP2，PP3，PP9，PP10，PP11，PP25，PP50)、Fomblin(M，Y(L-Vac)，Y(H-Vac)，Z15，MF402，ZDOL)、Galden(HT70，HT85，HT90，HT100，HT110，HT135，HT200，HT230，HT250，HT270)、1H，1H七氟丁-1-醇、1H，1H-七氟丁基醋酸酯、七氟丁酰胺、七氟丁酸、七氟丁酸酐、4，4，5，5，6，6，6-七氟己酸、4，4，5，5，6，6，6-七氟己-1-醇、4，4，5，5，6，6，6-七氟己-2-烯-1-醇、七氟異丙基(siopropyl)甲基醚、1，1，1，3，5，5，5-七氟戊烷-2，4-二酮、七氟戊-2-醇、2-七氟丙氧基-2，3，3，3-四氟丙-1-醇、七氟丙基甲基醚、七氟丙基1，2，2，2-四氟乙基醚、七氟丙基三氟乙烯基醚、2，2，3，4，4，4-六氟丁-1-醇、2，2，3，3，4，4-六氟丁-1-醇、2，2，3，4，4，4-六氟丁基二氟甲基醚、2，2，3，4，4，4-六氟丁基異丁烯酸酯、六氟戊二酰胺、六氟戊二酸、六氟異丙醇、1，1，1，3，3，3-六氟異丙基丙烯酸酯、單-六氟異丙基衣康酸酯、單-六氟異丙基馬來酸酯、1，1，1，3，3，3-六氟異丙基異丁烯酸酯、六氟異丙基甲基醚、六氟異丙基尿烷-N-乙基異丁烯酸酯、六氟亮氨酸、六氟-2-甲基異丙醇；六氟-1，5-戊烷二醇、3，3，4，5，5，5-六氟戊-2-醇、1，1，2，3，3，3-六氟丙基乙基醚、1，1，2，3，3，3-六氟丙基甲基醚、4，4，4，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-1-醇、4，5，5，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-2-烯酸、4，5，5，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-2-烯-1-醇、六氟-DL-纈氨酸、異丙基三氟醋酸酯、N-甲基雙(七氟丁酰胺)、甲基七氟丁酸酯、甲基七氟丙基酮、甲基2，2，3，3，4，4-六氟丁酸酯、甲基2-羥基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸酯、N-甲基-N，甲氧基三氟乙酰胺、甲基九氟丁基醚、甲基九氟丁基酮、甲基2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊酸酯、甲基五氟丁-3-烯酸酯、甲基五氟丙酸酯、甲基五氟丙酰醋酸酯、甲基全氟代癸酸酯、甲基全氟代月桂酸酯、甲基全氟代庚酸酯、甲基7H-全氟代庚酸酯、甲基全氟代棕櫚酸酯、甲基全氟代(2-甲基-3-氧雜己酸酯)、甲基全氟代壬酸酯、甲基全氟代硬脂酸酯、甲基全氟代十五烷酸酯、甲基全氟代十四烷酸酯、甲基全氟代-2，5，8，11-四甲基-3，6，9，12-四氧雜十五烷酸酯、甲基全氟代十三烷酸酯、甲基全氟代十一烷酸酯、甲基2，3，3，3-四氟丙酸酯、甲基三氟醋酸酯、甲基4，4，4-三氟乙酰基醋酸酯、2-甲基-4，4，4-三氟丁醇、甲基4，4，4，-三氟巴豆酸酯、甲基2-(三氟甲基)-3，3，3-三氟丙酸酯、甲基三氟丙烯酸酯、甲基三氟丙酮酸酯、(九氟-正-丁基)環氧化物、2-(九氟丁基)乙基丙烯酸酯、2-(九氟丁基)乙基異丁烯酸酯、6-(九氟丁基)己醇、3-(九氟丁基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(九氟-正-丁基)丙-2-烯醇、3-(九氟-正-丁基)-1，2-丙烯氧化物、1H，1H，2H，2H-九氟己-1-醇、1H，1H-九氟戊-1-醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1，6-己二醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己烷-1，6-二丙烯酸酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己烷-1，6-二異丁烯酸酯(diamethacrylate)、3，3，4，4，5，5，6，6-八氟-1，8-辛二醇、1H，1H，1H-八氟戊-1-醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1，6-己二醇、1，1，1，2，2-五氟丁-2-醇、1，1，1，2，2-五氟-6，6-二甲基-3，5-庚二酮、6-(五氟乙基)己-1-醇、4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇、2，2，3，3，3-五氟丙-1-醇、五氟丙醛水合物、五氟丙醛甲基半縮醛、五氟丙酰胺、2，2，3，3，3-五氟丙基丙烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基異丁烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基甲基醚、2，2，3，3，3-五氟丙基1，1，2，2-四氟乙基醚、1H，1H，10H，10H-全氟代-1，10-癸二醇、1H，1H-全氟代癸-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸烷硫醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代癸基異丁烯酸酯、3-(全氟代-正-癸基)丙-2-烯醇、3-(全氟代-正-癸基)-1，2-丙烯氧化物、1H，1H-全氟代-(3，7-二甲基辛-1-醇)、2H-全氟代-(5，8-二甲基-3，6，9-三氧雜十二烷)、1H，1H，12H，12H-全氟代-1，12-十二烷二醇、1H，1H-全氟代十二烷-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷基異丁烯酸酯、7H-全氟代庚醛、7H-全氟代-1，1-庚二醇、全氟代庚酸酐、1H，1H-全氟代庚-1-醇、1H，1H，7H-全氟代庚-1-醇、全氟代庚氧基(heptoxy)聚(丙氧基)丙烯酸酯、全氟代庚氧基聚(丙氧基)異丁烯酸酯、1H，1H，7H-全氟代庚基異丁烯酸酯、1H，1H-全氟代十六烷-1-醇、3全氟代己基-2-羥基丙基異丁烯酸酯、2-(全氟代-正-己基)乙醛二甲基縮醛、3-全氟代己基-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-全氟代己基-2羥基丙基異丁烯酸酯、3-(全氟代己基)丙-1-醇、3-(全氟代-正-己基)丙-2-烯醇、3-(全氟代-正-己基)-1，2-丙烯氧化物、11-(全氟代-正-己基)十一醇、11-(全氟代-正-己基)十一碳-10-烯醇、6，(全氟代異丙基(siopropyl))己-1-醇、3-(全氟代-3-甲基丁基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-3-甲基丁基)-2-羥基丙基異丁烯酸酯，1H，1H，2H，2H-全氟代-9-甲基癸-1-醇、2-(全氟代-9-甲基癸基)乙基丙烯酸酯、2H-全氟代-5-甲基-3，6-二氧雜壬烷、1H，1H，2H，2H-全氟代-11-甲基十二烷-1-醇、全氟代-(2-甲基庚-3-烯-5-酮)、1H，1H，2H，2H，全氟代-5-甲基己-1-醇、2-(全氟代-5-甲基己基)乙基丙烯酸酯、2(全氟代-5-甲基己基)乙基異丁烯酸酯、3-(全氟代-5-甲基己基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-5-甲基己基)-2-羥基丙基異丁烯酸酯、1H，1H，2H，2H，-全氟代-7-甲基辛-1-醇、2-(全氟代-7-甲基辛基)乙基丙烯酸酯、2-(全氟代-7-甲基辛基)乙基異丁烯酸酯、6-(全氟代-7-甲基辛基)己醇、3-(全氟代-7-甲基辛基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-7-甲基辛基)-2-羥基丙基異丁烯酸酯、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H，9H，9H-全氟代-1，9-壬二醇、1H，1H-全氟代壬-1-醇、1H，1H，9H-全氟代壬-1-醇、1H，1H，9H-全氟代壬-1-烯、1H，1H，9H-全氟代壬基丙烯酸酯、1H，2H，9H-全氟代壬基異丁烯酸酯、1H，1H-全氟代十八烷-1-醇、1H，1H，8H，8H-全氟代-1，8-辛二醇、正-全氟代辛酸銨鹽、1H，1H-全氟代辛-1-醇、1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇、1H，1H，8H-全氟代辛-1-醇、全氟代辛氧基-聚(異丁氧基)-2-氯丙氧基-1，2-丙基二丙烯酸酯、2-(全氟代-正-辛基)乙醛、2-(全氟代-正-辛基)乙醛二乙基醋酸酯、全氟代辛基丙烯酸酯、1H，1H-全氟代辛基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代辛基丙烯酸酯、6-(全氟代辛基)己醇、3-(全氟代辛基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代辛基)-2-羥基丙基異丁烯酸酯、單-全氟代辛基衣康酸酯、單-全氟代辛基馬來酸酯、全氟代辛基異丁烯酸酯、1H，1H-全氟代辛基異丁烯酸酯、3-(全氟代辛基)丙醇、3-(全氟代辛基)丙-2-烯醇、11-(全氟代(pefluoro)-正-辛基)十一碳-10-烯-1-醇、1H，1H，5H，5H-全氟代戊基-1，5-二異丁烯酸酯、全氟代(pefluoro)聚醚直鏈&PFO-XR75、全氟代癸二酸、1H，1H-全氟代十四烷-1-醇、1H，1H，13H-全氟代十三烷-1-醇、全氟代-2-三氟甲基-4-氧雜壬烷、全氟代-(3，5，5-三甲基己)酸、1H，1H-全氟代(3，5，5-三甲基己-1-醇)、2H-全氟代(5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氧雜十四烷)、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-十一烷二醇、全氟代十一烷酸、1H，1H-全氟代十一烷-1-醇、1H，1H，11H-全氟代十一烷-1-醇、1H，1H，11H-全氟代十一烷基丙烯酸酯、1H，1H，11H-全氟代十一烷基異丁烯酸酯、聚全氟代乙二醇二丙烯酸酯、聚全氟代乙二醇二異丁烯酸酯、七氟丁酸鈉、五氟丙酸鈉、2，2，3，3-四氟-1，4-丁烷二丙烯酸酯、2，2，3，3-四氟1，4，丁烷二異丁烯酸酯、1，1，3，3-四氟二甲基醚、1，1，2，2-四氟乙基2，2，3，3-四氟丙基醚、1，1，2，2，四氟乙基2，2，2-三氟乙基醚、1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙基醚、1，2，2，2-四氟乙基三氟甲基醚、4，5，5，5-四氟-4-(七氟丙氧基)戊酸、4，5，5，5-四氟-4-(七氟丙氧基)戊-1-醇、四氟琥珀酸、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲氧基)戊-1-醇、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲基)戊-1-醇、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲基)戊-2-烯-1-醇、N-(N-三氟乙酰基-L-半胱氨酰)甘氨酸甲基酯、DL-3，3，3-三氟-2-丙氨酸、4，4，4-三氟丁-1-醇、1，1，1-三氟丁-2-酮、4，4，4-三氟丁-2-酮、4，4，4-三氟丁-2-烯-1-醇、1，1，2-三氟-2-氯乙基-2，2，2-三氟乙基醚、4，4，4-三氟巴豆酰胺、4，4，4-三氟-3，3-二甲氧基丁醇、2，2，2-三氟乙醇、2，2，2-三氟乙基丁酸酯、1，2，2-三氟乙基三氟甲基醚、1，1，1-三氟-2，4-己二酮、β-三氟甲基巴豆酸、DL-2-(三氟甲基)亮氨酸、DL-2-(三氟甲基)正亮氨酸、DL-2-(三氟甲基)正纈氨酸、2-(三氟甲基)丙-2-醇、6，6，6-三氟正亮氨酸、5，5，5-三氟正纈氨酸、1，1，1-三氟丙-2-醇、3，3，3-三氟丙-1-醇、1，1，1-三氟-2-丙基醋酸酯、4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁-1-醇、2-烯丙基六氟異丙醇(siopropanol)、丁基二氟醋酸酯、正-丁基五氟丙酸酯、叔-丁基五氟丙酸酯、N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺、2，2-二氟乙基三氟甲基醚、1-(乙氧基)九氟丁烷，3-氟丙-1-醇、3H-七氟-2，2，4，4-四羥基戊烷、2，2，3，3，4，4-六氟-1，5-戊基二丙烯酸酯、1，1，2，3，3，3-六氟丙基2，2，2-三氟乙基醚、甲基2，2-二氟-3-氧代戊酸酯、甲基2-甲氧基四氟丙酸酯、甲基全氟代-2，5，8，11-四甲基-3，6，9，12四氧雜十五烷酸酯、甲基3，3，3-三氟-DL-乳酸酯、3，3，4，4，4-五氟丁-2-酮、五氟二甲基(diemethyl)醚、五氟乙基甲基醚、2，2，3，3，3-五氟丙基三氟甲基醚、2-(全氟代烷基)乙醇、全氟代烯丙基氟硫酸鹽、全氟代-2，5，8，11，14，17，20-七甲基-3，6，9，12，15，18-六氧雜二十一烷酰氟化物、單-全氟代辛基衣康酸酯、2H-全氟代-5，8，11，14，17-五甲基-3，6，9，12，15，18-六氧雜二十一烷、全氟代聚醚二腈、聚氟聚乙烯丙烯酸酯、聚氟聚乙烯異丁烯酸酯、2，2，2-三氟乙基三氟甲基醚、全氟代萘烷(Perflurodecaline)、全氟代辛基溴化物、二-氯-辛基溴化物和1H，1H，5H-八氟-1-戊醇。
優選該氟化極性分子是正-丁基五氟丙酸酯、乙基全氟代正-月桂酸酯、Fluorinert(FC-75)、2，2，3，3，3-五氟丙基甲基醚、甲基全氟代癸酸酯、2H-全氟代-5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氟丙基醚、Fluorad(FC-430)、1，1，2，2-四氟乙基-2，2，3，3-四氟丙基醚、1H，1H，2H，2H-全氟代辛-1-醇、4，4，4三氟丁-1-醇、Fomblin(MF402)、Fomblin(ZDOL)、全氟代庚酸酐、甲基全氟代2，5，8，11-四甲基3，6，9，12-四氧雜十五烷酸酯、N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H-全氟代壬-1-醇或1，1，2，2-四氟乙基2，2，2-三氟乙基醚。
更優選的氟化分子是1H，1H，2H，2H-全氟代辛-1-醇和1，1，2，2-四氟乙基2，2，2-三氟乙基醚。
在該制劑中所用的賦形劑可以是一種表面活性劑或一種聚合物以及它們的組合物，尤其優選共聚物。該賦形劑可溶解于該極性氟化分子或可以與該極性氟化分子進行混溶。適宜的賦形劑包括Acrylidone 1005、Crodesta F160、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、4臂PEG、膽酸、MYRJ 52 P、APG-810-XL、APG-1014-XL、Glucopon 215、Glucopon 600、Brij 52、黃原膠、水楊酸、D-Lacotose單水合物、α乳糖單水合物、蛋黃卵磷脂、Carrageean、Sokalan CO5、Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、Gantrez S-97 BF、GantrezAN-119、Gantrez AN-169、肉豆蔻酸、聚(丙交酯EO丙交酯)、聚(甲基異丁烯酸酯-β-環氧乙烷)、乳糖、羧甲基纖維素鈉鹽、1-O-正-辛基βD吡喃葡萄糖苷、AOT DI-CF4H、二辛基-磺基琥珀酸鈉鹽(AOT)、Phospholipon 100、Crodesta F10、Crodesta SL 40、APG 3399、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、N十二烷基βD麥芽糖苷、N辛基βD吡喃葡萄糖苷、α環糊精、β環糊精水合物、β環糊精、γ環糊精水合物、γ環糊精、γ環糊精水合物、脫氧膽酸、牛磺膽酸、D-甘露醇、聚(甲基異丁烯酸酯)、Montanov 202、Montanov 68 EC、正十二烷基βD吡喃葡萄糖苷、N癸基βD吡喃葡萄糖苷、正癸基βD吡喃麥芽糖苷、Glucamate DOE-120、Glucate SS、Glucamate SSE-20、Glucam DOE-120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 disteared、Glucam P20、Glucquat 125、Brij 30、Brij96、Crodasinic LS 30、Crossential L99、共聚物VC 713、共聚物958、Glucopon 650 EC、α生育酚、PVP K30、K25以及PlasdoneK-29/32、PEG 600和1000、三-臂聚(乙二醇)、以乳糖為基礎的化合物(例如聚(丙交酯-共乙交酯)、乳糖醇、乳糖、以纖維素為基礎的化合物(例如羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素)、脂肪酸(例如蓖麻油)、PEG及其衍生物(例如星狀PEG)、糖化合物(例如烷基聚葡萄糖苷、甲基葡萄糖苷、蔗糖酯，如Berol AG6202、Glucopon化學范圍、Montanov 68、Montanov 202、Grilloten LSE87、Crodesta化學范圍)、聚(環氧乙烷)化合物(例如以羥基結尾的三-臂聚環氧乙烷、以羥基結尾的八-臂聚環氧乙烷、以羧基結尾的八-臂聚環氧乙烷、4臂星狀聚環氧乙烷、聚(甲基異丁烯酸酯b-環氧乙烷)、聚(叔-丁基異丁烯酸酯-b-環氧乙烷)、聚(丙交酯-環氧乙烷丙交酯三嵌段共聚物)、以Ω-二丙烯酰基(Diacrylonyl)結尾的聚(丙交酯-環氧乙烷-丙交酯)三嵌段共聚物、聚(內酯-β-環氧乙烷-β-內酯)三嵌段共聚物、聚(環氧乙烷-β-己內酯)、也被稱為PEO-PPO共聚物的聚(環氧乙烷-β-氧化丙烯)、也被稱為PMMA-PEO共聚物的聚(甲基異丁烯酸酯-β-環氧乙烷)。另外的實例還包括枸櫞酸、二丁基癸二酸酯、乙二胺四乙酸、甘油單油酸酯&單硬脂酸酯、Glycofinol、Crodamol化學范圍、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、三甘油酯、聚異丁烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、枸櫞酸鈉二水合物、山梨醇、Mirj和Brij化學范圍、Pluronic化學范圍、Acrylidone 1005、具有不同氟化程度的氟化AOT、膽酸、共聚物958、共聚物VC713、Crossential L99、Crodasinic LS30、AOT鈉鹽、Phospholipon 100H、水楊酸(Salycilic acid)、Sokalan CO5、聚(丙交酯共乙交酯)、聚(乙烯-β-甲基異丁烯酸酯)、聚(乙烯-β-2-乙烯基吡啶)、聚(乙烯-β-4-乙烯基吡啶)、聚(甲基異丁烯酸酯-β-丙烯酸鈉)、聚(甲基異丁烯酸酯-β-異丁烯酸鈉)、PEG衍生物化合物(氨基酸-PEG、羧基-PEG共聚物、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、支化的PEG 4臂、星狀PEG、PEG-PLA-PEG三嵌段共聚物等等)、糖支化的環糊精衍生物、PEO環糊精衍生物、以及Dendrimer-PEO-Dendrimer三嵌段-共聚物。
優選的賦形劑是以PEG為基礎的。優選的賦形劑包括甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、Eudragit E100、Glucamate DOE 120、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、Acrylidone 1005、Crodesta F160、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、4臂PEG、膽酸、MYRJ 52P、APG-810-XL、APG-1014-XL、Glucopon 215、Glucopon 600、Brij 52、黃原膠、水楊酸、D-Lacotose單水合物、α乳糖單水合物、蛋黃卵磷脂、Carrageean、Sokalan CO5、Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、EudragitE100、Eudragit S 100、Eudragit L 100、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、Gantrez S-97 BF、Gantrez AN-119、Gantrez AN-169、肉豆蔻酸、聚(丙交酯EO丙交酯)、聚(甲基異丁烯酸酯-β-環氧乙烷)、乳糖、羧基甲基纖維素鈉鹽、1-O-正-辛基βD吡喃葡萄糖苷、AOT DI-CF4H、二辛基-磺基琥珀酸鈉鹽(AOT)、Phospholipon 100、Crodesta F10、Crodesta SL 40、APG 3399、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、N十二烷基βD麥芽糖苷、N辛基βD吡喃葡萄糖苷、α環糊精、β環糊精水合物、β環糊精、γ環糊精水合物、γ環糊精、γ環糊精水合物、脫氧膽酸、牛磺膽酸、D-甘露醇、聚(甲基異丁烯酸酯)、Montanov 202、Montanov 68 EC、正十二烷基βD吡喃葡萄糖苷、N癸基βD吡喃葡萄糖苷、正癸基βD吡喃麥芽糖苷、Glucamate DOE-120、Glucate SS、Glucamate SSE-20、Glucam DOE120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 disteared、Glucam P20、Glucquat 125、Brij 30、Brij 96、Crodasinic LS 30、CrossentialL99、共聚物VC 713、共聚物958、Glucopon 650 EC、α生育酚、PVP K30、K25以及Plasdone K-29/32、PEG 600和1000、三臂聚(乙二醇)。
最優選的賦形劑是甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、Eudragit E100、Glucamate DOE 120或甲氧基-PEG-DSPE MW 2000。
這里所提及的氟化分子和賦形劑的等級是僅僅只是一種指示性的等級，其對本發明的范圍沒有限制作用，優選該氟化分子和賦形劑是可藥用的。
在本發明的制劑中可根據需要包含其它的組分，例如其它的助溶劑、穩定劑、表面活性劑、潤滑劑、賦形劑、防腐劑、緩沖劑、抗氧劑、甜味劑、吸水劑、填充劑、以及掩味劑。
本發明的制劑可以通過例如將該氟化極性分子與賦形劑進行混合，然后向該混合物中加入藥物粉末來進行制備。然后向該藥物漿液中加入推進劑，再將所得的制劑按等分量用任何公知的方法分散在特定的適于通過鼻或肺進行藥物遞送的pMDI中，例如在壓力下(在加壓下加入推進劑)或通過冷式灌裝(在低于推進劑沸點的溫度下加入推進劑)來進行。為了獲得所需的粒度分布或特定的表面性質，可以對該藥物活性組分進行加工。例如在混合前可以通過常規的方法來將該藥物活性組分微粉化，或者可以在混合后，通過常規的方法來將藥物活性組分的混合物微粉化。
該氟化極性分子的適宜濃度為0.0001％至55％重量/重量，更優選地為0.1％至25％，并且最優選地為0.3％至15％。賦形劑的濃度適宜地為0.001％至1％，優選0.01％至1％。
本發明的制劑所用的pMDI裝置優選地包括用適宜的計量閥進行密封的金屬罐，例如鋁罐。也可以使用塑料罐和玻璃罐。適宜的罐、被涂布的罐如用氟聚合物進行了涂布的罐、以及計量閥在現有技術中是已知的。
本發明的藥物制劑可用于治療局部和全身疾病，并且可以經由例如上和下呼吸道來進行給藥，包括經鼻給藥的途徑。本發明還提供了如這里所定義的用于治療的藥物氣霧劑制劑；該藥物氣霧劑制劑用于制造經由呼吸道給藥來治療疾病的藥物的應用；以及一種用于治療需要進行治療的患者的方法，該方法包括給所說的患者使用治療有效量的本發明的藥物氣霧劑制劑。期望用本藥物氣霧劑制劑來治療在呼吸道中的炎癥性疾病，例如哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺泡炎、毛細支氣管炎和支氣管炎。
本發明的藥學制劑還可用于許多其它的非呼吸道疾病的全身給藥，例如癌癥、疼痛控制、麻醉、感染、接種疫苗等等。
本發明另一方面還提供了一種極性氟化分子與賦形劑一起用于減少該藥物氣霧劑的沉降和乳狀液分層的應用和它們一起合用以易于獲得包含具有其中所分散的藥物微粒的氫氟烷推進劑的極細的穩定的混懸液的應用。
另一方面，本發明還提供了一種如這里所描述的用于治療的藥物氣霧劑。本發明還提供了一種對需要進行治療的患者進行治療的方法，該方法包括給所說的病人使用治療有效量的這里所描述的藥物氣霧劑制劑。本發明特別是提供了一種治療哮喘、鼻炎和慢性阻塞性肺病的方法。
現在將用下面的非限制性的實施例來對本發明進行說明。實施例的選擇為了選擇新型的制劑組合物，進行了一系列的試驗。為了選擇適宜的氟化化合物，對其在推進劑HFA 134a和HFA 227中的溶解性或溶混性進行了試驗(對于要在制劑中起適宜作用的氟化添加劑而言，這是必不可少的)。隨后，在一種氟化液體中(1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇，縮寫為4HPFOH)對所選擇的賦形劑的溶解性進行試驗。最后，在與推進劑可溶混的氟化液體中對9種賦形劑(甲氧基-PEG-DSPE MW2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、Glucamate DOE 120、膽酸、APG3399、AOT DI-HCF6、10正辛基βD吡喃葡萄糖苷、4臂PEG、和EudragitE100)進行試驗。
在下面的部分中對這一研究的結果進行了報告。粘附照片見附圖。2.1在推進劑中氟化分子的溶混性和溶解性對于該新型氣霧劑制劑中所用的氟化化合物而言，優選地其在所需濃度下必須完全可溶混或溶解于該推進劑中。這也包含著在推進劑混合物中的完全溶混性。
在一個清潔的PET小瓶中對該氟化的化學品進行稱重。然后，將該小瓶壓緊，然后向其中加壓灌裝一種推進劑直至獲得所需的總重。
在HFA 227和134a中的溶混性和溶解性被列于表1中。括號中的值表示了在進行測試時的濃度。因此，濃度低于這些限度的溶液是單相的溶液。所引用的濃度不是上限。對于該氟化化合物而言，優選其在高濃度下是可溶混的或可溶解的。在Fluorad化合物的情況中(C＝9.09％ w/w)，發現該液體在9.09％ w/w下不溶。但是這并不能排除其在較低的濃度下可溶混的可能性，因此仍然可用于本發明的目的。
表1氟化分子在推進劑中的溶混性或溶解性在該化學制品列表中列出了的但在隨后的表中沒有出現的分子沒有表現出與其它的化合物同等的溶解性，因此在本實施例部分并沒有被包括進來。但是，在較低的濃度下它們仍然可用于本發明的范圍內，并且不能排出其可作為有潛力的體系的可能性。2.2所選擇的賦形劑在4HPFOH中的溶解性所進行的第二種試驗是評估一些賦形劑在4HPFOH中的溶解性(或在液體樣品情況中的溶混性)。
在帶有螺旋紋的塑料帽的小玻璃瓶中將該賦形劑稱重。以所需的濃度向其中加入4HPFOH，然后用聚四氟乙烯帶子和螺旋帽對該小瓶進行密封。對該樣品進行超聲和加熱以加速該賦形劑的溶解。然后，將該小瓶冷卻。隨后對其進行觀察以評估其溶解性(所得結果見表2)。2.3一系列賦形劑在氟化體系中的溶解性最后進行的確定合適的賦形劑清單的試驗是評估前面賦形劑中的一些在可溶混的或可溶解的氟化液體中的溶解性。對于這一目的而言，選擇的是甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、Glucamate DOE 120、Eudragit E100、膽酸、APG 3399、DI-HCF6、10正辛基βD吡喃葡萄糖苷、和4臂PEG。
溶解性的測定是通過在一個玻璃小瓶中稱量賦形劑、按重量加入氟化液體并用聚四氟乙烯帶子和螺旋帽對該小瓶進行密封來進行的。然后將該樣品進行加熱并進行超聲以加速溶解，然后讓其冷卻。對該冷樣品進行目測。(除非特別說明)該溶液的濃度為1％w/w。因此，被記錄為不溶的化合物實際上是在1％w/w下不溶，但是可能具有較低的溶解度。選擇1％w/w的限度是隨意的。
對溶解性的觀測結果見下面的表3、4和5。可溶解的化合物可以在該新型制劑中被用作賦形劑。例如在甲氧基-PEG-DSPE MW 2000的情況中，有5種氟化分子可以以至少1％w/w的濃度與該賦形劑合用，對于另外3種氟化分子則可在較低的濃度下使用。
表2所選擇的賦形劑在4HPFOH中的溶解性
表3在1％w/w濃度的氟化體系中賦形劑的溶解性
表4除非特別說明，是在1％w/w濃度的氟化體系中賦形劑的溶解性
表5在1％w/w濃度的氟化體系中賦形劑的溶解性從這些結果可以設計出一種形成新型制劑的適宜的賦形劑組合物。3所選擇的實施例3.1實施例和對照的列表從前面表的結果中共計可以得到至少2 9種新型的制劑，并且從前面所列的化學藥品中可以制得更多。特別對下面的組合進行了評估1-在HFA 227中的布地奈德與甲氧基-PEG-DSPE MW 5000和4HPFOH2-在HFA 134a中的布地奈德與甲氧基-PEG-DSPE MW 5000和4HPFOH3-在HFA 227中的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物與甲氧基-PEG-DSPE MW 5000和4HPFOH4-在HFA 134a中的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物與甲氧基-PEG-DSPE MW 5000和4HPFOH5-在HFA 227中的布地奈德與Eudragit E100和4HPFOH6-在HFA 227中的布地奈德與Glucamate DOE 120和4HPFOH7-在HFA 227中的布地奈德與甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH8-在HFA 227中的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物與甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH9-在HFA 227中的硫酸叔丁喘寧與甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH10-在HFA 227中的3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺與甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH11-在HFA 227中的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物與GlucamateDOE 120和1，1，2，2四氟乙基2，2，2三氟乙基醚制備一系列對照樣品以便于直接與該新型制劑進行比較，這些對照樣品是1-在HFA 227中的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物2-在HFA 134a中的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物3-在HFA 227和137a混合物中的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物與PEG 1000和PVP K254-在HFA 227中的硫酸叔丁喘寧5-在HFA 134a中的硫酸叔丁喘寧6-在HFA 227中的硫酸叔丁喘寧與PEG 600和PVP K307-在HFA 227中的布地奈德8-在HFA 134a中的布地奈德9-在HFA 227中的布地奈德與PEG 1000和PVP K2510-在HFA 227中的3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺11-在HFA 134a中的3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺12-在HFA 227中的3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺與PEG600和PVP K30所用的所有藥物材料都進行了微粉化。3.2樣品制備用于粘附和乳狀液分層試驗的樣品是在一個帶有連續閥的清潔的PET小瓶中進行制備的。將該賦形劑和氟化分子進行混合并將該藥物稱重加入到該小瓶中。然后將該氟化分子和賦形劑的混合物加入到該藥物中。一旦手動地將該連續閥壓緊，則在加壓的條件下通過該閥加入所需重量的推進劑。將該樣品超聲處理至少15分鐘，并在進行觀測前使其靜置以進行時間最多為12小時的平衡。然后對該樣品進行評估并將其保存在標準的實驗室條件下。
用于測定粒度的樣品是以類似的方式在12ml的鋁罐中進行制備的。然后將該罐刺穿并將其內容物轉移到測量池中。
實施例5至11是以6種不同的濃度進行制備的以便于研究組分濃度的影響。3.3樣品濃度實施例濃度如下。
實施例1布地奈德0.125％ w/w甲氧基-PEG-DSPE MW 50000.320％ w/w4HPFOH31.7％ w/wHFA 227至100％ w/w實施例2布地奈德0.174％ w/w甲氧基-PEG-DSPE MW 50000.286％ w/w4HPFOH28.4％ w/wHFA 134a至100％ w/w實施例3福莫特羅延胡索酸鹽二水合物0.154％ w/w甲氧基-PEG-DSPE MW 50000.320％ w/w4HPFOH32.2％ w/wHFA 227至100％ w/w實施例4
福莫特羅延胡索酸鹽二水合物0.220％ w/w甲氧基-PEG-DSPE MW 50000.317％ w/w4HPFOH31.5％ w/wHFA 134a至100％ w/w實施例5制備6種混懸液
實施例6制備6種混懸液
實施例7制備6種混懸液
實施例8制備6種混懸液
實施例9制備6種混懸液
實施例10制備6種混懸液
實施例11制備6種混懸液
對照1福莫特羅延胡索酸鹽二水合物0.0167％ w/wHFA 227至100％ w/w對照2福莫特羅延胡索酸鹽二水合物0.0167％ w/wHFA 134a至100％ w/w對照3福莫特羅延胡索酸鹽二水合物0.0167％ w/wPEG 10000.1％ w/wPVP K250.001％ w/wHFA 22725％ w/wHFA 134a至100％ w/w對照4硫酸叔丁喘寧0.300％ w/wHFA 227至100％ w/w對照5硫酸叔丁喘寧0.3％ w/wHFA 134a至100％ w/w
對照6硫酸叔丁喘寧0.299％ w/wPEG 6000.03％ w/wPVP K300.005％ w/wHFA 227至100％ w/w對照7布地奈德0.260％ w/wHFA 227至100％ w/w對照8布地奈德0.259％ w/wHFA 134a至100％ w/w對照9布地奈德0.259％ w/wPEG 10000.3％ w/wPVP K250.001％ w/wHFA 227至100％ w/w對照103-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺0.427％ w/wHFA 227至100％ w/w對照113-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺0.428％ w/wHFA 134a至100％ w/w對照123-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺0.428％ w/wPEG 6000.3％ w/wPVP K300.0025％ w/wHFA 227至100％ w/w4實施例的評估該新型的制劑在減少藥物對于罐壁的粘附、減少相分離的時間并使得該混懸液保持很細的分散方面特別有用。所以進行了3組試驗罐壁粘附的評估、乳狀液分層或沉降速度的評估以及該分散體的粒度測定。將所得結果與對照樣品的特性進行比較。
還進行了進一步的試驗以測量該藥物在氟化液體(所選擇的實施例是4HPFOH)中的溶解度并檢查該藥物在4HPFOH中的降解作用。4.1藥物粘附程度的評估藥物對罐壁的粘附是通過視覺來進行評估的，并且將其用數碼相機進行記錄。在儲藏2天后對在PET小瓶中制備的樣品進行觀測。將其進行振搖以使該評分層的乳狀層或沉降層重新分散。在這一步中，很重要的是注意到用HFA 227所制備的樣品將傾向于乳狀液分層并且表現出一些藥物粘附，而用HFA 134a制備的樣品傾向于沉降，因為其在頂部空間顯示出非常少的粘附。將該PET小瓶在一個黑色的背景下進行傾斜并且在一些情況中在進行照相前使之沉降。在橫貫該小瓶的環上可以看出藥物粘附的水平。如果沒有這樣的一個環表明沒有粘附。粘附照片可參見相應于所制備的一系列樣品的圖。帶有參照照片的對照樣品也被整理如圖。
這些照片有利的證明了該新型制劑的益處。可列出兩種類型的藥物粘附。首先是頂部空間的粘附，在這種情況中顆粒分散在整個的頂部空間區域中(例如對照6)。其次是在推進劑-氣體界面上的粘附，這種情況被稱為環粘附(例如實施例7.4)。在所有的對照中，兩種類型的粘附都存在。但是，在新型的制劑中，在除5.6、7.2、10.2和10.6的情況外的所有情況中都沒有出現第一種類型的粘附。即使在這些被除外的情況中，其粘附程度也十分有限。在實施例的一些情況中的確存在環粘附，但是這種粘附非常弱(例如7.2和7.4)。
用HFA 134a所制備的樣品一般優于用HFA 227所制備的樣品。正如前面所提及的那樣，這主要是由于其密度的差異。如果在界面上沒有出現顆粒，并且仍然被液體所浸潤，則其不易粘附在頂部空間中和形成一個干環或表面涂層。
還很有意思地注意到對于134a樣品而言，與傾向于形成粗粒的對照相比(例如參見對照2和3中的顆粒)，該新型制劑形成一種乳狀的混懸液，即細混懸液。此外，該新型的制劑比對照樣品更穩定，這一點可以從大多數實施例的乳狀外觀看出來。這些樣品的乳狀液分層的時間比放置小瓶和進行拍照所需的時間(約兩分鐘)長。在很多對照品的情況中都不存在這種情況。
必須將布地奈德實施例1、2、5、6和7與對照7、8和9(布地奈德樣品)進行對比。對于所有的實施例而言，該新型制劑都顯著減少了藥物在罐壁上的粘附量。在除實施例5.6和7.2外的所有情況中，在罐壁上用肉眼都看不到藥物。即使在實施例5.6和7.2的情況中，該粘附也遠遠少于對照樣品中發生的粘附。也有在罐壁上可以看到顆粒的小環的情況，但是即使這種情況與對照比起來也是極小的。
必須將福莫特羅延胡索酸鹽二水合物實施例3、4、8和11與對照1，2和3進行比較。必須將系列9中的硫酸叔丁喘寧實施例與對照4、5和6進行比較。須將系列10中的3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺實施例與對照10、11和12進行比較。與描述布地奈德的情況相似，與其各自的對照例相比，所有這些體系都表明顯著地改善了樣品的性能。4.2新型制劑相分離動力學的評估用目測和OSCAR技術(光學混懸液特性)對該新型制劑的相分離動力學進行了評估。OSCAR技術記錄了一個樣品在兩個不同高度下的作為時間的函數的濁度。可以在原位，在清潔的PET小瓶中對樣品進行研究。
以有規律的間隔來對所選擇的樣品進行拍照以提供緩慢的相分離動力學的證據。用HFA 227所制備的樣品出現乳狀液分層，而用HFA134a所制備的樣品由于在顆粒和推進劑之間的密度差異而發生沉降。
沒有加入穩定劑的藥物混懸液用了幾秒至幾分鐘的時間就完全失去了穩定性。而該新型制劑用更長的時間才發生相分離。平均用了兩個小時才形成分離的固相層。與其它HFA制劑的性能相比，其顯著改善了制劑的性能，并且這是這種新型制劑的一個主要優點。
用OSCAR技術對實施例1、2、3和4進行了研究。在所有這四種情況中，可察覺的乳狀液分層都在半個小時以后才發生。對于實施例4而言，該種情況在3小時后才發生。這超出了用其它的制劑時通常所觀察到的時間長度，尤其是與在幾分鐘內就發生了乳狀液分層的對照樣品相比。
用肉眼研究了其它的實施例。對所有樣品在振搖后馬上和在振搖后一小時進行拍照。標題為“在振搖后”的照片應被理解為在對該系列的第一個小瓶的振搖后一分鐘內至一點五分鐘時進行拍照所得的照片。該體系在一小時時是穩定的，并且在遠遠超出該限度的時間內仍保持穩定，在有些情況種可以持續穩定兩天。但是，對照樣品具有顯著降低的穩定性，平均在振搖后半小時內都發生了乳狀液分層。不穩定程度取決于添加劑的濃度。所有的混懸液在所研究的濃度范圍內都具有改善的穩定性。4.3新型制劑的細度評估用Mastersizer X在原位對所選擇的新型制劑進行粒度測定以證明不存在絮凝作用。Mastersizer X是一種由Malvern研制開發的激光衍射粒度測定裝置。其配有一種壓力池組件以便于能完成在推進劑中的混懸液的粒度測量。用前面在乳狀液分層和粘附部分所描述的方法在帶有連續閥門的12ml鋁罐中制備樣品。然后，用特意設計的罐鉆孔器將這些小罐刺穿并將其內容物轉移到測量室中。對4種藥物進行了研究，即福莫特羅延胡索酸鹽二水合物、布地奈德、硫酸叔丁喘寧和3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺。所有的藥物都被微粉化。它們是在HFA 227中用甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH配制的。此外，對福莫特羅延胡索酸鹽二水合物在位于HFA 227中的GlucamateDOE-120和1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙基醚中測定大小。然后，將所得結果與用相同的藥物在參照的HFA制劑中所得的粒度測量結果進行比較。粒度測量的結果概括地列于下表中。福莫特羅延胡索酸鹽二水合物樣品對新型制劑的兩個實施例中的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物測定粒徑大小。第一種制劑是以在HFA 227中的甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH的組合物為基礎的。第二種是以在HFA 227中的GlucamateDOE-120和1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙基醚組合物為基礎的。用作參照的HFA制劑是以在HFA 134a和HFA 227混合物中的PEG 1000和PVP K25混合物為基礎的。對粒度測定數據的處理是用米氏理論來完成的。在米氏理論中所需的折射指數值是已知的(對于第一種新型制劑而言)或者近似等于純推進劑值(第二種新型制劑和參照HAF制劑)。實驗濃度列于表6.1，粒度測定的結果列于表6.2。
表6.1用Mastersizer X測定粒度的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物(FFD)樣品的濃度
表6.2福莫特羅延胡索酸鹽二水合物(FFD)的新型制劑和參照HFA制劑的粒度測定結果。大小用μm表示。跨度是[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)。
該粒度測定結果表明在任何一種新型制劑中所配制的微粉化的FFD的粒度分布都比在參照HFA制劑中的窄，并且該顆粒具有更小的平均粒度。這是因為在新型制劑中的顆粒可以以單個顆粒的形式存在而不是以簇的形式存在。此外，該新型制劑是單分散。這將對pMDI的性能有一些影響，也預期離開閥的劑量應當更細小。很細小分散的混懸液是有效的混懸劑的一種良好的指標。通過加入賦形劑的確可以很好地穩定該混懸液。布地奈德樣品測定兩種布地奈德制劑的粒度。新型制劑是以在HFA 227中的甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH組合物為基礎的。參照樣品是用在HFA 227中的PEG 1000和PVP K25混合物來進行制備的。對所得粒度測定數據的處理是用米氏理論來完成的。在米氏理論中所必需的折射指數值是已知的(新型制劑)或者大約為推進劑值(參照制劑)。實驗濃度被列于表7.1，所得粒度測定的結果被列于表7.2。
表7.1用Mastersizer X測定粒度的布地奈德樣品的濃度
表7.2布地奈德的新型制劑和參照HFA制劑的粒度測定結果。大小用μm表示。跨度為[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)。
對于FFD而言，粒度測定結果表明在新型制劑中配制的微粉化的布地奈德比在參照制劑中具有更窄的粒徑分布，該顆粒具有更小的平均粒度，并且該粒度分布是單分散。硫酸叔丁喘寧樣品測定兩種硫酸叔丁喘寧樣品的大小。新型制劑是以在HFA 227中的甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH組合物為基礎的。參照樣品是用在HFA 227中的PEG 600和PVP K30混合物來進行制備的。對所得粒度測定數據的處理是用米氏理論來完成的。在米氏理論中所必需的折射指數是已知的(新型制劑)或者大約為推進劑值(參照制劑)。實驗濃度被列于表8.1，所得粒度測定的結果被列于表8.2。
表8.1用Mastersizer X測定粒度的硫酸叔丁喘寧樣品的濃度
表8.2硫酸叔丁喘寧的新型制劑和參照HFA制劑的粒度測定結果。大小用μm表示。跨度為[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)。
與FFD和布地奈德的情況一樣，該粒度測定結果表明在新型制劑中所配制的微粉化的硫酸叔丁喘寧比在參照制劑中具有更窄的粒度分布，顆粒集中在更小的平均粒度上，并且該粒度分布是單分散。3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺樣品測定兩種3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺樣品的粒度。新型制劑是以在HFA 227中的甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH組合物為基礎的。參照樣品是用在HFA 227中的PEG 600和PVP K30混合物來進行制備的。對所得粒度測定數據的處理是用米氏理論來完成的。在米氏理論中所必需的折射指數是已知的(新型制劑)或者大約為推進劑值(參照制劑)。實驗濃度被列于表9.1，所得粒度測定的結果被列于表9.2。
表9.1用Mastersizer X測定粒度的3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺樣品的濃度
表8.2 3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺的新型制劑和參照HFA制劑的粒度測定結果。大小用μm表示。跨度為[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)。
與FFD、布地奈德和硫酸叔丁喘寧的情況一樣，該粒度測定結果表明在新型制劑中所配制的微粉化的3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺比在參照制劑中具有更窄的粒度分布，顆粒具有更小的平均粒度。雖然在這種情況中的粒度分布具有兩個峰，但是以90μm為中心的峰可能是由對介質折射指數的虛幻部分的近似值而造成的，所以可能并不能代表該樣品。正是這種肩峰導致了高跨度值。盡管如此，該粒度分布仍然比參照制劑中的粒度分布更窄并且更小。4.4更進一步的試驗在新型制劑中的藥物化合物的溶解度本發明涉及pMDI混懸液的制劑，但是并不排除溶液制劑的可能性。雖然多數藥物化合物在該氟化體系中不溶，但是在一些情況中其可溶解藥物。溶解度試驗是用在4HPFOH中的4中不同藥物來進行的福莫特羅延胡索酸鹽二水合物、布地奈德、硫酸叔丁喘寧和3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺。
通過稱重，在密封的玻璃小瓶中制備藥物混懸液。然后將該混懸液放置兩天以使之達到平衡。首先用眼睛來對其進行評估，在可能溶解的情況中用UV-vis分光光度計來對其進行評估。然后將該溶液用0.2μm的PTFE過濾器進行過濾并用UV-vis分光光度計在280nm至350nm對其進行研究。制備一系列混懸液以能夠使之達到飽和的程度。然后通過用吸收度對濃度作圖來畫出標準曲線。在標準曲線上的轉折點處的斜率被看作是溶解度限度。對于各種藥物而言，該實驗至少進行3次。
福莫特羅延胡索酸鹽二水合物、硫酸叔丁喘寧和3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺在4HPFOH中不溶。在C＝0.1ppm(w/w)下用眼睛可以看到相應藥物的混懸液。在這種濃度下，在溶液中可以看到大量的顆粒。因此，它們各自的溶解度小于0.1ppm(w/w)，即該化合物可被看作是不溶的。但是，布地奈德在4HPFOH中的可溶解的。用UV-vis測得的其溶解度的限度為0.219％w/w至0.246％w/w。4.5更進一步的試驗藥物化合物在新型制劑中的穩定性對福莫特羅延胡索酸鹽二水合物和布地奈德在4HPFOH中的穩定性進行了試驗并將其與它們在乙醇中的穩定性進行比較。
將4種溶液在用聚四氟乙烯帶子密封的玻璃小瓶中制備在4HPFOH中的福莫特羅、在乙醇中的福莫特羅、在4HPFOH中的布地奈德和在乙醇中的布地奈德。在4HPFOH中的福莫特羅溶液的濃度為0.792％w/w，其在乙醇中的溶液的濃度為1.365％w/w。在4HPFOH中的布地奈德溶液的濃度為0.9315％w/w，其在乙醇中的溶液的濃度為1.215％w/w。
在存儲3星期后，在福莫特羅溶液中高于0.01％的總的雜質水平對于乙醇溶液而言為0.782％，在4HPFOH中為0.245％。在布地奈德的情況中，雜質的水平在乙醇中為0.23％，在4HPFOH中為0.14％。
該雜質來源于在純溶劑中藥物分子的降解。因此，乙醇中的雜質總水平比該氟化體系中的雜質的總水平可多到高至3倍的量。因此，藥物化合物在新型制劑中比在使用助溶劑的其它pMDI制劑中更穩定。這也是這種新型制劑的另一個顯著優點。
表示為實施例和對照所制備的樣品的粘附照片的附圖1-58如下
權利要求
1.一種包含藥物、氣霧劑推進劑、極性氟化分子和賦形劑的藥物制劑。
2.如權利要求1所述的用于經肺或經鼻給藥的藥物制劑。
3.如權利要求1或2所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的藥物選自抗變態反應藥、支氣管擴張藥、支氣管收縮劑、肺部的肺表面活性劑、止痛劑、抗生素、白三烯(leukotrine)抑制劑或拮抗劑、抗膽堿藥、肥大細胞抑制劑、抗組胺藥、抗炎劑、抗腫瘤藥、麻醉劑、抗結核藥、顯影劑、心血管藥物、酶、甾族化合物、基團物質、病毒媒介物、反義物質、蛋白質、肽以及它們的組合物。
4.如權利要求1至3所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的藥物選自布地奈德、福莫特羅、SymbicortTM(布地奈德和福莫特羅)、ViozanTM、3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺、叔丁喘寧、沙丁胺醇堿和硫酸鹽、非諾特羅、或3-[2-(4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺胺以及它們可藥用的鹽。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的推進劑是氟化分子。
6.如權利要求1至5中任意一項所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的推進劑是HFA 134a或HFA 227或HFA 134a和HFA 227的混合物。
7.如權利要求1至6中任意一項所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的極性氟化分子在室溫下是液體。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的極性氟化分子選自正丁基五氟丙酸酯、乙基全氟代正-月桂酸酯、Fluorinert(FC-75)、2，2，3，3，3五氟丙基甲基醚、甲基全氟代癸酸酯、2H全氟代-5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氟丙基醚、Fluorad(FC-430)、1，1，2，2，四氟乙基2，2，3，3四氟丙基醚、1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇、4，4，4三氟丁-1-醇、Fomblin(MF 402)、Fomblin(ZDOL)、全氟代庚酸酐、甲基全氟代2，5，8，11-四甲基3，6，9，12，四氧雜十五烷酸酯、N，N-二乙基2，3，3，3四氟丙酰胺、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、1H，1H，2H，3H，3H全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H，全氟代壬-1-醇、Aflunox(606，1406，2507，6008，14013)、烯丙基七氟丁酸酯、烯丙基七氟異丙基醚、烯丙基1，1，2，3，3，3-六氟丙基醚、烯丙基全氟代庚酸酯、烯丙基全氟代辛酸酯、烯丙基1H，1H全氟代辛基醚、烯丙基全氟代戊酸酯、4-氨基-2，2-二氟丁酸、2-氨基-3-氟丁酸、4-氨基-2-氟丁酸、2-氨基-4-亞氨基七氟戊-2-烯、2-氨基-4，4，4-三氟丁酸、3-氨基-4，4，4-三氟丁酸、1，1-雙(二乙基氨基)四氟-1-丙烯、雙(七氟異丙基)酮、雙(六氟異丙基)馬來酸酯、雙(六氟異丙基)衣康酸酯、雙[2-碘-3-(全氟代辛基)丙基己二酸酯、雙(全氟代辛基)衣康酸酯、雙(全氟代辛基)馬來酸酯、雙(2，2，2-三氟乙基)衣康酸酯、雙(2，2，2-三氟乙基)馬來酸酯、1H，1H-2，5-雙(三氟甲基)-3，6-二氧雜十一氟壬醇、3，3-雙(三氟甲基)-3羥基丙酸、2，2雙(三氟甲基)丙酸、正-丁基-1，1，2，2-四氟乙基醚、正-丁基三氟醋酸酯、叔-丁基三氟醋酸酯、1，1，1，5，5，6，6，7，7，7-十氟-2，4-庚二酮、1H，1H，6H-十氟己-1-醇、2H，3H-十氟戊烷、二乙基二氟丙二酸酯、2，2-二氟乙醇、2，2-二氟乙基醋酸酯、2，2-二氟乙基胺、DL-4，4-二氟谷氨酸、2，2-二氟丙二酰胺、二氟甲基-2，2，3，3，3-五氟丙基醚、二氟甲基2，2，2-三氟乙基醚、二氟甲基2，2，2-三氟乙基醚、1，3-二氟-2-丙醇、二甲基六氟戊二酸酯、二甲基八氟己二酸酯、二甲基全氟代壬二酸酯、二甲基全氟代-1，10-癸烷二羧酸酯、二甲基全氟代癸二酸酯、二甲基全氟代辛二酸酯、二甲基四氟琥珀酸酯、二甲基2，2，2-三氟丙酰基甲醇、4-乙氧基-1，1，2-三氟丁-1-烯、乙基3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸酯、乙基乙氧基亞甲基-3-氧代-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基4-氟-3-甲基-2-戊烯酸酯、乙基2-氟丙酸酯、乙基七氟丁酸酯、乙基七氟丁酰基醋酸酯、乙基3-羥基-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基2-甲基-3羥基-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基五氟丙酸酯、乙基全氟代庚酸酯、包括如CnF2n+1CO2CH2CH3，n＝4至16的所有化合物在內的乙基全氟代-正-月桂酸酯(在CF鏈上可有一些H取代基，以及雙鍵)、乙基全氟代-正月桂酸酯、乙基7H-全氟代庚酸酯、乙基全氟代壬酸酯、乙基9H全氟代壬酸酯、乙基全氟代辛酸酯、乙基全氟代戊酸酯、乙基5H-全氟代戊酸酯、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、乙基1，1，2，2-四氟乙基醚、乙基4，4，4-三氟丁酸酯、乙基3-(三氟甲基)巴豆酸酯、乙基4，4，4三氟-3-(三氟甲基)巴豆酸酯、Fluorinert(FC40，FC430，FC70，FC71，FC72，FC77，FC84，FC87，FC104，FC6001，FC6003)、DL-2-氟-3-丙氨酸、2-氟乙醇、D-赤型-4-氟谷氨酸、2-氟乙基異丁烯酸酯、DL-4-氟谷氨酸、L-赤型-4-氟谷氨酸、D-蘇型-4-氟谷氨酸、DL-蘇型-4-氟谷氨酸、L-蘇型-4-氟谷氨酸、DL-赤型-4-氟谷氨酰胺、L赤型-4-氟谷氨酰胺、DL-蘇型-4-氟谷氨酰胺、DL-赤型-4-氟異谷氨酰胺、L-赤型-4-氟-異谷氨酰胺、DL-蘇型-4-氟-異谷氨酰胺、3-氟-DL-正亮氨酸、Flutec(PP1，PP2，PP3，PP9，PP10，PP11，PP25，PP50)、Fomblin(M，Y(L-Vac)，Y(H-Vac)，Z15，MF402，ZDOL)、Galden(HT70，HT85，HT90，HT100，HT110，HT135，HT200，HT230，HT250，HT270)、1H，1H七氟丁-1-醇、1H，1H-七氟丁基醋酸酯、七氟丁酰胺、七氟丁酸、七氟丁酸酐、4，4，5，5，6，6，6-七氟己酸、4，4，5，5，6，6，6七氟己-1-醇、4，4，5，5，6，6，6-七氟己-2-烯-1-醇、七氟異丙基甲基醚、1，1，1，3，5，5，5-七氟戊烷-2，4-二酮、七氟戊-2-醇、2-七氟丙氧基-2，3，3，3-四氟丙-1-醇、七氟丙基甲基醚、七氟丙基1，2，2，2-四氟乙基醚、七氟丙基三氟乙烯基醚、2，2，3，4，4，4-六氟丁-1-醇、2，2，3，3，4，4-六氟丁-1-醇、2，2，3，4，4，4-六氟丁基二氟甲基醚、2，2，3，4，4，4-六氟丁基異丁烯酸酯、六氟戊二酰胺、六氟戊二酸、六氟異丙醇、1，1，1，3，3，3六氟異丙基丙烯酸酯、單-六氟異丙基衣康酸酯、單-六氟異丙基馬來酸酯、1，1，1，3，3，3-六氟異丙基異丁烯酸酯、六氟異丙基甲基醚、六氟異丙基尿烷-N-乙基異丁烯酸酯、六氟亮氨酸、六氟-2-甲基異丙醇、六氟-1，5-戊烷二醇、3，3，4，5，5，5-六氟戊-2-醇、1，1，2，3，3，3-六氟丙基乙基醚、1，1，2，3，3，3六氟丙基甲基醚、4，4，4，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-1-醇、4，5，5，6，6，6-六氟4-(三氟甲基)己-2-烯酸、4，5，5，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-2-烯-1-醇、六氟-DL-纈氨酸、異丙基三氟醋酸酯、N，甲基雙(七氟丁酰胺)、甲基七氟丁酸酯、甲基七氟丙基酮、甲基2，2，3，3，4，4-六氟丁酸酯、甲基2-羥基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸酯、N-甲基-N，甲氧基三氟乙酰胺、甲基九氟丁基醚、甲基九氟丁基酮、甲基2，2，3，3，4，4，5，5八氟戊酸酯、甲基五氟丁-3-烯酸酯、甲基五氟丙酸酯、甲基五氟丙酰醋酸酯、甲基全氟代癸酸酯、甲基全氟代月桂酸酯、甲基全氟代庚酸酯、甲基7H-全氟代庚酸酯、甲基全氟代棕櫚酸酯、甲基全氟代(2-甲基-3-氧雜己酸酯)、甲基全氟代壬酸酯、甲基全氟代硬脂酸酯、甲基全氟代十五烷酸酯、甲基全氟代十四烷酸酯、甲基全氟代-2，5，8，11-四甲基-3，6，9，12四氧雜十五烷酸酯、甲基全氟代十三烷酸酯、甲基全氟代十一烷酸酯、甲基2，3，3，3-四氟丙酸酯、甲基三氟醋酸酯、甲基4，4，4三氟乙酰基醋酸酯、2-甲基-4，4，4-三氟丁醇、甲基4，4，4，-三氟巴豆酸酯、甲基2-(三氟甲基)3，3，3-三氟丙酸酯、甲基三氟丙烯酸酯、甲基三氟丙酮酸酯、(九氟-正-丁基)環氧化物、2-(九氟丁基)乙基丙烯酸酯、2-(九氟丁基)乙基異丁烯酸酯、6-(九氟丁基)己醇、3-(九氟丁基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(九氟-正-丁基)丙-2-烯醇、3-(九氟-正-丁基)-1，2-丙烯氧化物、1H，1H，2H，2H-九氟己-1-醇、1H，1H-九氟戊-1-醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1，6-己二醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己烷-1，6-二丙烯酸酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己烷-1，6-二異丁烯酸酯、3，3，4，4，5，5，6，6-八氟-1，8辛二醇、1H，1H，1H-八氟戊-1-醇、2，2，3，3，4，4，5，5八氟-1，6-己二醇、1，1，1，2，2-五氟丁-2-醇、1，1，1，2，2-五氟-6，6-二甲基-3，5-庚二酮、6-(五氟乙基)己-1-醇、4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇、2，2，3，3，3-五氟丙-1-醇、五氟丙醛水合物、五氟丙醛甲基半縮醛、五氟丙酰胺、2，2，3，3，3-五氟丙基丙烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基異丁烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基甲基醚、2，2，3，3，3-五氟丙基1，1，2，2-四氟乙基醚、1H，1H，10H，10H-全氟代-1，10-癸二醇、1H，1H-全氟代癸-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸烷硫醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代癸基異丁烯酸酯、3-(全氟代-正-癸基)丙-2-烯醇、3(全氟代-正-癸基)-1，2-丙烯氧化物、1H，1H-全氟代-(3，7-二甲基辛-1-醇)、2H全氟代-(5，8-二甲基-3，6，9-三氧雜十二烷)、1H，1H，12H，12H-全氟代-1，12十二烷二醇、1H，1H-全氟代十二烷-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷基異丁烯酸酯、7H-全氟代庚醛、7H-全氟代-1，1-庚二醇、全氟代庚酸酐、1H，1H-全氟代庚-1-醇、1H，1H，7H-全氟代庚-1-醇、全氟代庚氧基聚(丙氧基)丙烯酸酯、全氟代庚氧基聚(丙氧基)異丁烯酸酯、1H，1H，7H-全氟代庚基異丁烯酸酯、1H，1H-全氟代六癸-1-醇、3-全氟代己基-2-羥基丙基異丁烯酸酯、2-(全氟代-正-己基)乙醛二甲基縮醛、3-全氟代己基-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-全氟代己基-2羥基丙基異丁烯酸酯、3-(全氟代己基)丙-1-醇、3-(全氟代-正-己基)丙-2-烯醇、3-(全氟代-正-己基)-1，2-丙烯氧化物、11-(全氟代-正-己基)十一醇、11-(全氟代-正-己基)十一碳-10-烯醇、6-(全氟代異丙基)己-1-醇、3-(全氟代-3-甲基丁基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-3-甲基丁基)-2-羥基丙基異丁烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代-9-甲基癸-1-醇、2-(全氟代-9-甲基癸基)乙基丙烯酸酯、2H-全氟代-5-甲基-3，6-二氧雜壬烷、1H，1H，2H，2H全氟代-11-甲基十二烷-1-醇、全氟代-(2-甲基庚-3-烯-5-酮)、1H，1H，2H，2H，全氟代-5-甲基己-1-醇、2-(全氟代-5-甲基己基)乙基丙烯酸酯、2-(全氟代-5-甲基己基)乙基異丁烯酸酯、3-(全氟代-5-甲基己基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-5-甲基己基)-2-羥基丙基異丁烯酸酯、1H，1H，2H，2H，-全氟代-7-甲基辛-1-醇、2-(全氟代-7-甲基辛基)乙基丙烯酸酯、2-(全氟代-7-甲基辛基)乙基異丁烯酸酯、6-(全氟代-7-甲基辛基)己醇、3-(全氟代-7-甲基辛基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-7-甲基辛基)-2-羥基丙基異丁烯酸酯、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H，9H，9H-全氟代-1，9壬二醇、1H，1H-全氟代壬-1-醇、1H，1H，9H-全氟代壬-1-醇、1H，1H，9H全氟代壬-1-烯、1H，1H，9H-全氟代壬基丙烯酸酯、1H，2H，9H-全氟代壬基異丁烯酸酯、1H，1H-全氟代十八烷-1-醇、1H，1H，8H，8H-全氟代-1，8-辛二醇、正-全氟代辛酸銨鹽、1H，1H-全氟代辛-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代辛-1-醇、1H，1H，8H-全氟代辛-1-醇、全氟代辛氧基-聚(異丁氧基)-2-氯丙氧基-1，2-丙基二丙烯酸酯、2-(全氟代-正-辛基)乙醛、2-(全氟代-正-辛基)乙醛二乙基醋酸酯、全氟代辛基丙烯酸酯、1H，1H-全氟代辛基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代辛基丙烯酸酯、6-(全氟代辛基)己醇、3-(全氟代辛基)-2-羥基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代辛基)-2-羥基丙基異丁烯酸酯、單-全氟代辛基衣康酸酯、單-全氟代辛基馬來酸酯、全氟代辛基異丁烯酸酯、1H，1H-全氟代辛基異丁烯酸酯、3-(全氟代辛基)丙醇、3-(全氟代辛基)丙-2-烯醇、11-(全氟代-正-辛基)十一碳-10-烯-1-醇、1H，1H，5H，5H-全氟代戊基-1，5-二異丁烯酸酯、全氟代聚醚直鏈&PFO-XR75、全氟代癸二酸、1H，1H-全氟代十四烷-1-醇、1H，1H，13H-全氟代十三烷-1-醇、全氟代-2-三氟甲基-4-氧雜壬烷、全氟代-(3，5，5三甲基己)酸、1H，1H-全氟代(3，5，5-三甲基己-1-醇)、2H-全氟代(5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氧雜十四烷)、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-十一烷二醇、全氟代十一烷酸、1H，1H-全氟代十一烷-1-醇、1H，1H，11H-全氟代十一烷-1-醇、1H，1H，11H-全氟代十一烷基丙烯酸酯、1H，1H，11H全氟代十一烷基異丁烯酸酯、聚全氟代乙二醇二丙烯酸酯、聚全氟代乙二醇二異丁烯酸酯、七氟丁酸鈉、五氟丙酸鈉、2，2，3，3-四氟-1，4-丁烷二丙烯酸酯、2，2，3，3-四氟1，4，丁烷二異丁烯酸酯、1，1，3，3-四氟二甲基醚、1，1，2，2四氟乙基2，2，3，3-四氟丙基醚、1，1，2，2，四氟乙基2，2，2三氟乙基醚、1，1，2，2四氟乙基2，2，2三氟乙基醚、1，2，2，2四氟乙基三氟甲基醚、4，5，5，5-四氟-4-(七氟丙氧基)戊酸、4，5，5，5-四氟-4-(七氟丙氧基)戊-1-醇、四氟琥珀酸、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲氧基)戊-1-醇、4，5，5，5四氟-4-(三氟甲基)戊-1-醇、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲基)戊-2-烯-1-醇、N-(N-三氟乙酰基-L-半胱氨酰)甘氨酸甲基酯、DL-3，3，3-三氟-2丙氨酸、4，4，4-三氟丁-1-醇、1，1，1-三氟丁-2-酮、4，4，4-三氟丁-2-酮、4，4，4-三氟丁-2-烯-1-醇、1，1，2-三氟-2-氯乙基2，2，2-三氟乙基醚、4，4，4-三氟巴豆酰胺、4，4，4-三氟-3，3-二甲氧基丁醇、2，2，2-三氟乙醇、2，2，2-三氟乙基丁酸酯、1，2，2-三氟乙基三氟甲基醚、1，1，1-三氟-2，4-己二酮、β-三氟甲基巴豆酸、DL-2-(三氟甲基)亮氨酸、DL-2-(三氟甲基)正亮氨酸、DL-2-(三氟甲基)正纈氨酸、2-(三氟甲基)丙-2-醇、6，6，6-三氟正亮氨酸、5，5，5-三氟正纈氨酸、1，1，1-三氟丙-2-醇、3，3，3-三氟丙-1-醇、1，1，1-三氟-2-丙基醋酸酯、4，4，4三氟-3-(三氟甲基)丁-1-醇、2-烯丙基六氟異丙醇(siopropyl)、丁基二氟醋酸酯、正-丁基五氟丙酸酯、叔-丁基五氟丙酸酯、N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺、2，2-二氟乙基三氟甲基醚、1-(乙氧基)九氟丁烷、3-氟丙-1-醇、3H-七氟-2，2，4，4-四羥基戊烷、2，2，3，3，4，4-六氟-1，5-戊基二丙烯酸酯、1，1，2，3，3，3-六氟丙基2，2，2三氟乙基醚、甲基2，2-二氟-3-氧代戊酸酯、甲基2-甲氧基四氟丙酸酯、甲基全氟代-2，5，8，11-四甲基-3，6，9，12四氧雜十五烷酸酯、甲基3，3，3-三氟-DL-乳酸酯、3，3，4，4，4-五氟丁-2-酮、五氟二甲基醚、五氟乙基甲基醚、2，2，3，3，3-五氟丙基三氟甲基醚、2-(全氟代烷基)乙醇、全氟代烯丙基氟硫酸鹽、全氟代-2，5，8，11，14，17，20-七甲基-3，6，9，12，15，18六氧雜二十一烷酰氟化物、單-全氟代辛基衣康酸酯、2H-全氟代-5，8，11，14，17-五甲基-3，6，9，12，15，18-六氧雜二十一烷、全氟代聚醚二腈、聚氟聚乙烯丙烯酸酯、聚氟聚乙烯異丁烯酸酯、2，2，2-三氟乙基三氟甲基醚、全氟代萘烷、全氟代辛基溴化物、二-氯-辛基溴化物或1H，1H，5H八氟-1-戊醇。
9.一種如前面任意一項權利要求所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的賦形劑是PEG共聚物。
10.一種如前面任意一項權利要求所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的賦形劑是PEG-磷脂。
11.一種如前面任意一項權利要求所述的藥物氣霧劑制劑，其中所說的賦形劑選自Acrylidone 1005、Crodesta F160、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、4臂PEG、膽酸、MYRJ 52 P、APG-810-XL、APG-1014-XL、Glucopon 215、Glucopon 600、Brij 52、黃原膠、水楊酸、D-Lacotose單水合物、α乳糖單水合物、蛋黃卵磷脂、Carrageean、Sokalan CO5、Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、Gantrez S-97 BF、GantrezAN-119、Gantrez AN-169、肉豆蔻酸、聚(丙交酯EO丙交酯)、聚(甲基異丁烯酸酯-β-環氧乙烷)、乳糖、羧甲基纖維素鈉鹽、1-O-正-辛基βD吡喃葡萄糖苷、AOT DI-CF4H、二辛基-磺基琥珀酸鈉鹽(AOT)、Phospholipon 100、Crodesta F10、Crodesta SL 40、APG 3399、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、N十二烷基βD麥芽糖苷、N辛基βD吡喃葡萄糖苷、α環糊精、β環糊精水合物、β環糊精、γ環糊精水合物、γ環糊精、γ環糊精水合物、脫氧膽酸、牛磺膽酸、D-甘露醇、聚(甲基異丁烯酸酯)、Montanov 202、Montanov68 EC、正十二烷基βD吡喃葡萄糖苷、N癸基βD吡喃葡萄糖苷、正癸基βD吡喃麥芽糖苷、Glucamate DOE-120、Glucate SS、GlucamateSSE-20、Glucam DOE-120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20disteared、Glucam P20、Glucquat 125、Brij 30、Brij 96、CrodasinicLS 30、Crossential L99、共聚物VC 713、共聚物958、Glucopon650、EC、α生育酚、PVP K30、K25和Plasdone K-29/32、PEG 600和1000、三-臂聚(乙二醇)、以乳糖為基礎的化合物(例如聚(丙交酯-共乙交酯)、乳糖醇、乳糖、以纖維素為基礎的化合物(例如羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素)、脂肪酸(例如蓖麻油)、PEG和衍生物(例如星狀PEG)、糖化合物(例如烷基聚葡萄糖苷、甲基葡萄糖苷、蔗糖酯、如Berol AG6202、Glucopon化學范圍、Montanov 68、Montanov202、Grilloten LSE87、Crodesta 化學范圍)、聚(環氧乙烷)化合物(例如以羥基結尾的三-臂聚環氧乙烷、以羥基結尾的八-臂聚環氧乙烷、以羧基結尾的八-臂聚環氧乙烷、4臂星狀的聚環氧乙烷、聚(甲基異丁烯酸酯b-環氧乙烷)、聚(叔-丁基異丁烯酸酯-b-環氧乙烷)、聚(丙交酯-環氧乙烷丙交酯三嵌段共聚物)、以Ω-二丙烯酰基(Diacrylonyl)結尾的聚(丙交酯-環氧乙烷-丙交酯)三嵌段共聚物、聚(內酯-β-環氧乙烷-β-內酯)三嵌段共聚物、聚(環氧乙烷-β-己內酯)、也被稱為PEO-PPO共聚物的聚(環氧乙烷-β-氧化丙烯)、也被稱為PMMA-PEO共聚物的聚(甲基異丁烯酸酯-β-環氧乙烷)。進一步的實例包括枸櫞酸、二丁基癸二酸酯、乙二胺四乙酸、甘油單油酸酯&單硬脂酸酯、Glycofinol、Crodamol化學范圍、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、三甘油酯、聚異丁烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、枸櫞酸鈉二水合物、山梨醇、Mirj和Brij化學范圍、Pluronic化學范圍、Acrylidone 1005、具有不同氟化度的氟化AOT、膽酸、共聚物958、共聚物VC713、Crossential L99、Crodasinic LS30、AOT鈉鹽、Phospholipon 100H、水楊酸、Sokalan CO5、聚(丙交酯共乙交酯)、聚(乙烯-β-甲基異丁烯酸酯)、聚(乙烯-β-2-乙烯基吡啶)、聚(乙烯-β-4-乙烯基吡啶)、聚(甲基異丁烯酸酯-β-丙烯酸鈉)、聚(甲基異丁烯酸酯-β-異丁烯酸鈉)、PEG衍生物化合物(氨基酸-PEG、羧基-PEG共聚物、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧基甲基、支化的PEG 4臂、星狀PEG、PEG-PLA-PEG三嵌段共聚物)、糖支化的環糊精衍生物、PEO環糊精衍生物、以及Dendrimer-PEO-Dendrimer三嵌段-共聚物、甲氧基-PEG-DSPE MW5000、Eudragit E100、Glucamate DOE 120、甲氧基-PEG-DSPE MW2000、Acrylidone 1005、Crodesta F160、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、4臂PEG、膽酸、MYRJ 52 P、APG-810-XL、APG-1014-XL、Glucopon 215、Glucopon 600、Brij 52、黃原膠、水楊酸、D-Lacotose單水合物、α乳糖單水合物、蛋黃卵磷脂、Carrageean、Sokalan CO5、Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、Gantrez S-97 BF、GantrezAN-119、Gantrez AN-169、肉豆蔻酸、聚(丙交酯EO丙交酯)、聚(甲基異丁烯酸酯-β-環氧乙烷)、乳糖、羧基甲基纖維素鈉鹽、1-O-正-辛基βD吡喃葡萄糖苷、AOT-DI-CF4H、二辛基-磺基琥珀酸鈉鹽(AOT)、Phospholipon 100、Crodesta F10、Crodesta SL 40、APG 3399、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、N十二烷基βD麥芽糖苷、N辛基βD吡喃葡萄糖苷、α環糊精、β環糊精水合物、β環糊精、γ環糊精水合物、γ環糊精、γ環糊精水合物、脫氧膽酸、牛磺膽酸、D-甘露醇、聚(甲基異丁烯酸酯)、Montanov 202、Montanov68 EC、正十二烷基βD吡喃葡萄糖苷、N癸基βD吡喃葡萄糖苷、正癸基βD吡喃麥芽糖苷、Glucamate DOE-120、Glucate SS、GlucamateSSE-20、Glucam DOE120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20disteared、Glucam P20、Glucquat 125、Brij 30、Brij 96、CrodasinicLS 30、Crossential L99、共聚物VC 713、共聚物958、Glucopon650 EC、α生育酚、PVP K30、K25和Plasdone K-29/32、PEG 600和1000、三-臂聚(乙二醇)。
12.由極性氟化分子與賦形劑聯合用于減少藥物氣霧劑制劑的沉降和乳狀液分層并獲得一種包含氫氟烷推進劑的具有在其中分散的藥物微粒的極細的穩定的混懸液的應用。
13.一種包含如權利要求1至11中任意一項所述的制劑的氣霧劑罐。
14.如權利要求13所述的罐，其由金屬制成。
15.如權利要求13或14所述的氣霧劑罐，其中所說罐的內表面涂有氟聚合物。
16.如權利要求1至11中任意一項所述的藥物氣霧劑制劑用于治療的應用。
17.在如權利要求1至11中任意一項所述的藥物氣霧劑制劑在治療哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病中的應用。
18.一種治療需要進行治療的患者的方法，該方法包括給所述的患者使用治療有效量的如權利要求1至11中任意一項所述的藥物氣霧劑制劑。
全文摘要
本發明涉及一種傾向用于吸入的穩定的藥物氣霧劑制劑。該制劑包含活性物質、氣霧劑推進劑、極性氟化分子和賦形劑。所優選的推進劑是HFA 134a或HFA 227或它們的混合物。
文檔編號A61K47/06GK1455663SQ0181546
公開日2003年11月12日 申請日期2001年7月10日 優先權日2000年7月11日
發明者P·羅格達 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司