專利名稱：米諾地爾的新組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及米諾地爾的新組合物、制備本發明組合物的方法，及用本發明組合物誘導和/或刺激毛發生長和/或減少脫發的方法。
背景技術：
米諾地爾(即2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)是Loniten(長壓定)和Rogaine的活性成分，它由Pharmacia & Upjohn市售，分別治療高血壓及治療和預防雄性激素導致的脫發(男性和女性典型的脫發)。美國專利No.3,461,461記載了米諾地爾的制劑和抗高血壓的用途。美國專利No.4,139,619和4,596,812記載了用此化合物使頭發生長并治療男性和女性典型脫發的方法和局部制劑。
局部使用的藥物組合物，例如Rogaine，可以采用多種劑型，包括例如溶液劑、凝膠劑、懸浮液及類似劑型。通常認為當局部組合物采用溶液或凝膠的劑型時會產生增強的吸收，即此時活性成分-例如米諾地爾-溶解在載體溶液中，與活性成分僅懸浮在組合物中的懸浮液劑型的局部用組合物相反。
米諾地爾的溶液總是含有水和一或多種另外的溶劑。然而局部用溶液在用于治療頭皮方面還不能完全令人滿意，因為它們不能在局部停留足夠的時間以使足夠藥量被吸收。已提出了米諾地爾的制劑，如膠凝劑和藥膏。這些組合物可能不是從藥學角度看優良的(pharmaceutically elegant)，也可能并不適用于作為刺激毛發生長的治療手段，特別是從美容的角度來看。
聚合物增厚劑作為傳遞米諾地爾的部分載體的用途也已有記載。例如，GB 2 194 887記載了一種含有聚合物，高達20％溶劑(即丙二醇)和高達5％米諾地爾的制劑。這一用途說明至少一部分米諾地爾可以微粉化顆粒的形式懸浮在傳遞介質中，而不是在溶液中。美國專利No.5,225,189也記載了含有丙烯酸聚合物(carbomeric polymer)的制劑，并提供了其中含有高達3％溶解的米諾地爾的單相凝膠制劑的例子。
然而，各種工藝方面的困難妨礙了提供含有更高濃度溶解的米諾地爾的藥學方面適當增稠的制劑的努力。例如，米諾地爾難于溶解，并且可能在加入另外的成分-如增稠劑時從溶液中沉淀出來。因此，可能需要(使用)高百分比的溶劑，如丙二醇和乙醇。但是，這些溶劑的高百分比通常可能與許多藥學添加劑-如增稠劑不相容，而可能生成藥學非優良產品(pharmaceutically inelegant product)。例如，在美國專利No.5,225,189的實施例中使用的丙烯酸聚合物Carbopol934P，在存在高百分比溶劑且水量不足的情況下，生成了一種稠厚的面團似的團塊物，此物質可能不能使用通常用來制備藥物產品的設備進行加工。
依然存在對新的藥學優良的米諾地爾組合物的需求，可以用通常用于大規模商業化制備局部藥物制劑的設備和技術來制備。本發明涉及這些和其它重要的目標。
發明內容
本發明部分涉及米諾地爾的新組合物。特別地，在一個實施方案中，提供了一種含有米諾地爾、非丙烯酸聚合物增稠劑和藥學可接受的溶劑的組合物，米諾地爾可以在本發明組合物中充分溶解。
本發明的另一實方案例涉及一種含有濃度高于3％的米諾地爾、與溶劑相容的丙烯酸聚合物，和藥學可接受的溶劑的組合物，米諾地爾可以在本發明組合物中充分溶解。
本發明的另一實施方案涉及一種組合物，含有濃度高于從約3％至約8％的米諾地爾；從約30％至約80％的多羥基化合物；從約10％至約50％的乙醇；從約0.01％至約50％非丙烯酸聚合物；從約0％至約3％的中和劑；和水(qs)；米諾地爾在本發明組合物中充分溶解。
還有本發明的另一實施方案涉及一種含有米諾地爾、增稠劑和藥學可接受的溶劑的非凝膠狀組合物，米諾地爾在本發明組合物中充分溶解。
本發明的另一實施方案涉及制備一種組合物的方法，本發明組合物含有從高于約3％至約8％的米諾地爾；從約30％至約80％的多元醇；從約10％至約50％的乙醇；從約0.01％至約50％非丙烯酸聚合物；從約0％至約3％的中和劑；和水(qs)；米諾地爾在本發明組合物中充分溶解，此方法包括(a)提供含有所述米諾地爾、多元醇、部分乙醇和大部分中和劑的溶液；(b)提供含有所述聚合增稠劑、剩余部分的乙醇，所有剩余部分的中和劑和水的分散系，并(c)使上述溶液和上述分散系結合以得到凝膠組合物。
本發明另一方面還涉及制備非凝膠狀組合物的方法，本發明組合物含有米諾地爾、增稠劑、藥學可接受的溶劑和水，米諾地爾在此非凝膠狀組合物中充分溶解，此過程包括將米諾地爾、增稠劑、藥學可接受的溶劑和水混合以得到本發明組合物。
本發明還提供了用于治療和/或防止患者某一區域的毛發脫落的方法，此方法包括將本文所述的組合物向此區域局部給藥。
借助本文的記載和權利要求，本發明的這些和其他方面將變得更加明了。
對本發明的詳細描述本發明部分涉及米諾地爾(即2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)的新組合物以及其在治療和/或預防脫發方面的應用。如上所述，在美國專利No.3,461,461中記載了米諾地爾的制劑以及抗高血壓用途，在美國專利No.4,139,619和4,596,812中記載了本發明組合物的局部制劑和涉及用本發明組合物生發和治療雄性激素導致的脫發的方法。將這三個專利的所公開的內容全部結合于此作為參考。
本發明的組合物可以采用各種劑型，包括例如凝膠狀組合物和非凝膠狀組合物。本文使用的術語“凝膠”和“凝膠狀組合物”指最好是半固體系統的膠質組合物，此系統可以由小無機顆粒的懸浮液構成或可以含有滲透有液體的大有機分子。本文使用的術語“非凝膠狀”指非凝膠劑型的本發明組合物。非凝膠狀組合物的例子包括，如乳劑、增稠的溶液和類似物。本文使用的術語“增稠”指組合物的粘度被提高到高于在環境室溫下水的粘度。本文使用的術語“乳劑”指兩種或更多可以是例如連續相和分散相的液體的混合物。示例性的乳劑可以是例如霜劑或洗劑的形式，并可以包括例如水包油乳劑、油包水乳劑、復合乳劑和微乳劑。本文使用的術語“懸浮液”指浮在液體中精細分散的粒子的混合物或分散體。
在一優選實施例中，本發明的組合物可以是凝膠，更優選單相凝膠。本文使用的術語“單相凝膠”指此凝膠可以含有均勻分布于某一液體中的有機大分子，在分散的大分子和此液體之間不存在明顯的分界。單相凝膠可以由合成大分子(如聚丙烯酸)或天然樹脂(如黃蓍膠)構成。
本發明組合物的粘度可以變化，并取決于，例如本發明組合物是凝膠組合物還是非凝膠組合物。在凝膠的情況下，本發明組合物在環境室溫下的粘度通常在高于約4,000厘泊至約5百萬厘泊的范圍內，可以是所有范圍的組合和次組合，和其中某些特定粘度。更優選地，本發明凝膠組合物的粘度是從約5,000厘泊至約50,000厘泊，其中更為優選從約6,000厘泊至約25,000厘泊的粘度。在非凝膠組合物的情況下，本發明組合物在環境室溫下的粘度通常在高于約6厘泊至約4，000厘泊的范圍內，可以是所有范圍的組合和次組合，和其中某些特定粘度。優選地，本發明非凝膠組合物的粘度是從約50厘泊至約3,000厘泊，其中更為優選從約100厘泊到約2,000厘泊的粘度。
本發明組合物中米諾地爾的濃度可以變化，并可以取決于例如本發明組合物的特定劑型，例如本發明組合物是凝膠組合物還是非凝膠組合物。大體來說，本發明組合物中米諾地爾的量可以在高于約0.01％至約8％的范圍，可以是所有范圍的組合和次組合，和某些特定含量。本文使用的術語“％”除非特別指出，指重量％。并且本發明組合物中成分的總百分比不能超過100％。在一優選實施例中，米諾地爾可以以高于約3％的濃度存在于本發明組合物中，其中更為優選從高于約3％至約8％的濃度。在其他優選實施例中，高于3％的濃度是優選的，更為優選高于3％至約8％的濃度。在某些優選組合物的情況下，包括某些凝膠組合物，米諾地爾可以以約4％到8％、約5％到約8％、約6％至約8％和約7％至約8％的濃度存在。在更加優選的實施例中，米諾地爾的量為從約4％至約7％，或約5％至約6％。其中特別優選約5％的濃度。
本發明的組合物更加優選地含有藥學可接受的溶劑，并且在優選劑型中，米諾地爾可以充分溶解。本文使用的術語“充分溶解”指米諾地爾溶解在組合物中，并以低于它在本發明組合物中溶解極限的濃度存在。本文使用的術語“藥學可接受的(物質)”指當用于本發明的組合物中，包括根據本文記載的方法局部使用本發明組合物時，通常不會對患者有毒或有害的物質。本文使用的術語“患者”指動物，包括哺乳動物，優選人。
在本發明的組合物中可以使用各種溶劑。優選地，溶劑是極性溶劑。其中優選的是極性質子化溶劑。優選地，溶劑是羥基化合物，即至少含有一個羥基基團的化合物。這些羥基化合物中優選的是醇(即含有一個羥基基團的化合物)或多羥基化合物(即含有兩個或更多羥基基團的化合物)或醇和/或多羥基化合物的混合物。示例性的醇包括，如乙醇、丙醇和丁醇。此處引用的“乙醇”包括絕對醇，及“醇USP”和所有95％乙醇的變性形式。本文使用的術語“丙醇”指所有同分異構體，包括，如，正丙醇和異丙醇。術語“丁醇”是指所有同分異構體，包括，如，正丁醇、異丁醇和仲丁醇。這些醇中優選乙醇和丙醇，其中乙醇更為優選。示例性的多羥基化合物包括，如丙二醇、一縮二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、液體聚乙二醇，如聚乙二醇200(PEG-200)和聚乙二醇400(PEG-400)，和丙三醇(后者有時稱為甘油)。這些多羥基化合物中優選丙二醇。在一特別優選實施方案中，使用的溶劑可以是醇和多羥基化合物的混合物。
本發明組合物中使用的溶劑的量可以變化，并將取決于，如使用的特定溶劑和增稠劑、使用的米諾地爾的量和類似因素。優選地，所使用溶劑的量應足以保證米諾地爾在本發明組合物中能溶解。優選地，在本發明組合物中使用的溶劑的量在從約1％至約99％的范圍內，可以是所有范圍的組合和次組合，和某些特定用量。更優選地，所使用的溶劑的量至少為約20％。更加優選地，在本發明組合物中可以使用的溶劑量在從約20％至約99％的范圍內，其中從約30％到80％的濃度是更加優選的。
優選地，本發明組合物可以含有從約30％到80％的多羥基化合物和從約10％至約50％的醇。更優選地，本發明組合物可以含有從約40％到70％的多羥基化合物和從約20％至約30％的醇。進一步優選地，本發明組合物可以含有從約50％到60％的多羥基化合物和從約25％至約30％的醇。更進一步優選地，本發明組合物可以含有約53％的多羥基化合物和約26％的醇。
同樣在優選劑型中，本發明組合物中溶劑與米諾地爾的比例約為10∶1。本文記載的比例是重量重量比例。優選地，本發明組合物中溶劑與米諾地爾的比例約為12∶1，其中15∶1的比例更為優選。同樣在優選劑型中，本發明組合物中多羥基化合物與米諾地爾的比例至少約為5∶1。優選地，本發明組合物中多羥基化合物與米諾地爾的比例至少約為8∶1，其中10∶1的比例更為優選。進一步在優選劑型中，本發明組合物中醇與米諾地爾的比例至少為約3∶1。優選地，本發明組合物中醇與米諾地爾的比例至少為約4∶1，其中約5∶1的比例更為優選。
根據本發明的優選實施方案，可以通過使用增稠劑來提高本發明組合物的粘度。本文使用的術語“增稠劑”指各種通常的親水物質中的任意一種，此物質與本發明組合物結合時可以作為粘度改變劑、乳化劑、凝膠劑、懸浮劑和/或穩定劑來使用。由于這些性能，可以預料此增稠劑能夠協助保持本發明組合物的穩定性。如果需要，在本發明組合物中可以使用兩種或更多種增稠劑。
本領域的技術人員熟知多種增稠劑，它們可以用于本發明中。在優選實施方式中，增稠劑可以是有機增稠劑或無機增稠劑，更優選有機增稠劑。在有機增稠劑中，優選聚合增稠劑。本文所用的術語“聚合物”指由2或多個化學單元形成的分子。相應地，術語“聚合物”包括例如二聚物、三聚物和低聚物。聚合物可以是合成的、天然存在的或半合成的。在優選劑型中，術語“聚合物”指含有10或多個重復單位的分子。用于本發明組合物的適宜的聚合增稠劑包括，例如，淀粉、樹膠、果膠、酪蛋白、明膠、藻膠和合成聚合物。示例性的上述物質為，如藻酸酯和鹽及其衍生物，包括，如藻酸鈉和藻酸丙二酯，阿拉伯膠，角叉菜膠，瓜爾膠，刺梧桐樹膠，槐樹豆膠，黃蓍膠，黃原膠，纖維素和鹽及其衍生物-包括，如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和粉狀纖維素，透明質酸及其鹽，如透明質酸鈉，明膠和葡聚糖。
其它可以使用的聚合物增稠劑包括，例如丙烯酸聚合物，如丙烯酸的交聯均聚物、丙烯酸的交聯共聚物(copolymer)、丙烯酸的交聯互聚物(intercopolymer)、聚丙烯酸及其鹽、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物，聚二甲基硅氧烷共聚醇，聚丙烯酰胺，乙烯/丙烯酰鈉共聚物，丙烯酸胺/丙烯酸鈉共聚物，丙烯酸鈉/乙烯醇共聚物，聚甲基丙烯酸鈉，聚苯乙烯磺酸鈉，聚維酮及其衍生物，聚季銨鹽化合物(polyquaternium compounds)，如聚季銨鹽10(polyquaterniuml0)，聚乙烯醇，聚環氧乙烷(polyethyleneoxide)和泊咯沙姆(聚羥體，環氧丙烷-氧乙烯共聚物)。
任何一種前述增稠劑都可以用于本發明的組合物。在某些優選實施方案中，此增稠劑可以是非丙烯酸聚合物類增稠劑。在本文使用的術語“丙烯酸聚合物”，如美容、盥洗和芳香劑協會(Cosmetics，Toiletry and Fragrance Association)(CTFA)所定義，指合成的丙烯酸高分子量交聯均聚物。丙烯酸聚合物的例子包括，例如Carbopols-如可以從B.F.Goodrich(Cleveland，OH)商業化得到的Carbopol934P、Carbopol940、Carbopol980、Carbopol981和CarbopolUltrezTM10。本文使用的術語“非丙烯酸聚合物”指非丙烯酸聚合物的增稠劑。
某些丙烯酸聚合物在含有更高量溶劑-例如質子溶劑，如醇和多羥基化合物，和少量的水的組合物中特別有用。這些丙烯酸聚合物在此被稱為“溶劑相容型丙烯酸聚合物”，包括這些丙烯酸聚合物制劑，如CarbopolUltrezTM10和Carbopol940、941、980和981(都可以從B.F.Goodrich商業化得到)。在高溶劑/低水組合物中，如含有高于約50％溶劑和/或少于約25％水的組合物中，這些溶劑相容型的丙烯酸聚合物作為粘度調節劑是特別有用的，即它們可以有效地用于使組合物乳化、凝膠化、懸浮和/或穩定。相反，其它丙烯酸聚合物并不特別適用于調節高溶劑/低水組合物的粘度，而是更有效地用于含有少量溶劑和/或大量水的組合物。這些不特別適用于高溶劑/低水組合物的丙烯酸聚合物包括，如Carbopol934P。因此，例如Carbopol934P在本發明中不是溶劑耐受型丙烯酸聚合物，不適用于本發明的具有高溶劑/低水組合物的具體實施方式
。
在凝膠組合物的情況下，優選增稠劑是丙烯酸共聚物，其中丙烯酸交聯共聚物更為優選。這些增稠劑中特別優選的是丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物。適用于本發明組合物的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物的例子是Pemulen聚合乳化劑，包括可以從B.F.Goodrich(Cleveland，OH)商業化得到的PemulenTR 1和PemulenTR 2。
在本發明的另一個優選實施方案中，組合物可以含有無機增稠劑。適宜的無機增稠劑包括，如，膨潤土、硅酸鋁鎂和膠態二氧化硅。
本發明組合物中使用的增稠劑的量可以變化，并取決于，如，所使用的特定的聚合物和溶劑、米諾地爾的量、所需要的最終組合物的粘度和類似因素。一般來說，增稠劑的使用量應使組合物達到所希望的粘度。優選地，增稠劑的使用量在約0.01％至約50％的范圍內，及所有范圍的組合和次組合，和某些特定用量。更優選地，增稠劑的用量可以在約0.1％至約3％的范圍內，其中約0.15％至約0.6％的范圍更為優選。
本發明的組合物可以進一步含有一種或多種中和劑，它可以用來調節組合物的pH值。本文使用的術語“中和劑”指可以用來改變本發明組合物pH值的物質，例如從酸性pH值(調節)到偏堿性pH值，或從堿性pH值(調節)到偏酸性pH值。本發明組合物的成分，如某些增稠劑，可能為酸性，并可能優選中性以實現所期望的增稠作用。因此，優選的中和劑為能夠用來將本發明組合物的pH從酸性pH調節到偏堿性pH的物質。
各種中和劑是為本領域的技術人員所熟知的并可以在實踐此發明時使用。示例性的中和劑包括，例如，氫氧化銨、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP-95(Angus))、二甲醇銨、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯堿(cocamine)、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二亞丙基三胺、氨丁三醇、異丙胺乙二胺、三異丙醇胺，四羥丙基乙二胺、三甲胺(trimethamine)、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其混合物。
優選地，中和劑選自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺和四羥丙基乙二胺及其混合物。更優選的中和劑是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
本發明組合物中中和劑的用量可以變化，并取決于，如，使用的特定中和劑和增稠劑的種類，要加以中和的增稠劑的量，所要求的組合物的pH值和類似因素。優選地，根據組合物的總重量，本發明組合物中可以使用的中和劑的量在約0％至約5％的范圍內(及所有范圍的組合和次組合，和某些特定含量)。更優選地，本發明組合物中可以使用的中和劑的量在約0％至約3％的范圍內。進一步優選地，本發明組合物中可以使用的中和劑的量在約0.03％至約1％的范圍內，其中從約0.15％至約0.6％的濃度更為優選。
所使用的中和劑的量也可以表示為增稠劑與中和劑的比例的形式。本文記載的比例為重量重量比。優選地，增稠劑與中和劑的比例為約10∶1至約1∶6，及所有范圍的組合和次組合，和某些特定比例。更優選地，增稠劑與中和劑的比例為約2∶1至約1∶2，其中約10∶6的比例更為優選。
除米諾地爾、增稠劑和制藥學接受的溶劑外，本發明的組合物可以進一步優選地含有水。已經發現在本發明組合物中加入水可以達到所要求的制藥學優良性能。本文使用的術語“制藥學優良的”是指本發明組合物優選是光滑的，接觸時不粗糙或油膩。優選地，本發明組合物中可以使用的水量不超過約80％。更優選地，本發明組合物中所使用的水量的范圍可以是從約0.1％至約70％，及所有范圍的組合和次組合，和某些特定量。進一步優選地，本發明組合物中所使用的水量范圍是從約10％至約25％，其中從約14％至約16％的用量更為優選。
本發明的組合物可以對患者的(治療)區域局部給藥以防止或治療脫發。因此，對本領域的技術人員顯而易見的是，一旦掌握了本發明公開內容的教導，本發明組合物可以任意含有另外的藥學可接受的添加劑和成分，如毛發調理劑-如維生素B5/泛醇、泛酸鈣或其他泛醇衍生物，著色劑，芳香劑，矯香劑，其他維生素如維生素E，滲透壓調節劑-如氮酮和DEET，表面活性劑-如Cremophor(BASF)，皮膚或頭皮所用的化妝品，如脂肪酸和脂肪酸酯，草藥提取物，如指甲花的提取物，其它粘度增強劑或增稠劑，油，乳化劑，濕潤劑，遮光劑和抗刺激劑。
可以用各種方法來制備本發明的組合物。一般來說，可以在某一溫度下，將本文記載的組合物的組分結合在一起足夠長的時間，以優選地提供制藥學性能優良的組合物。本文使用的術語“結合在一起”指將本發明組合物的各組分大約同時結合并混合在一起。例如非凝膠狀組合物，包括含有米諾地爾、增稠劑、藥學可接受的溶劑和水的非凝膠狀組合物，可以通過將米諾地爾、增稠劑、藥學可接受的溶劑和水結合在一起以生成此非凝膠狀組合物。在某些優選實施例中，術語“結合在一起”指在一個或多個優選的程序中將各種成分結合以提供所需要的產品。
在生產非凝膠狀組合物的方法中，可以將水和增稠劑優選地組合在一起以生成均質分散并水化的混合物。其中可以加入溶劑，和任意地加入中和劑。然后可以向混合物中加入米諾地爾并攪拌至溶解。或者，可以先將米諾地爾溶解在溶劑中，然后將此混合物加入到增稠劑和水的混合物中。
使用傳統方法形成制藥學優良的米諾地爾的聚合凝膠的努力在過去受到加工困難的制約，包括(1)米諾地爾的低溶解力，(2)得到有效而經濟的增稠劑分散系的困難性和保持聚合物溶液的困難性，和(3)米諾地爾的沉淀。這些問題通常在使用高濃度米諾地爾時加劇。例如，使用高含量米諾地爾可能要求相應的高含量溶劑。但是，使用高含量溶劑造成所使用的水量不足以提供增稠劑合適的分散度。另外使用大量的水會造成米諾地爾沉淀。
另外，可能包括例如按順序混合溶劑、增稠劑、藥品和中和劑的制備凝膠藥物制劑的常規技術，被證明在制備米諾地爾的凝膠制劑的情況下不能令人滿意，因為按傳統方式結合各組分導致形成白色沉淀。對此沉淀的分析表明其中含有增稠劑和米諾地爾。
但是，令人驚訝和出乎預料的是，可以用本文記載的方法方便并有效地制備本發明的制藥學優良的聚合凝膠組合物，本發明組合物包括凝膠-其中包括高于3％至約8％的米諾地爾、從約30％至約80％的多羥基化合物、從約10％至約50％的醇、從約0.01％至約3％的非丙烯酸聚合物、從約0％至約3％的中和劑和足夠量的水。在優選方式中，此方法可以包括提供含有米諾地爾、藥學可接受的多羥基化合物、部分醇和中和劑的溶液(步驟a)。此方法進一步優選包括提供含有增稠劑、剩余部分的醇和水的分散系(步驟b)。可以通過例如分別將溶液和分散系的各成分組合在一起而獲得溶液和分散系。再將此溶液和分散系結合直到形成均質的凝膠組合物(步驟c)。
根據所選擇的增稠劑(的種類)，可以將所有醇加入到步驟(b)的分散系中而不是將一部分醇加入到步驟(a)的米諾地爾溶液中。但是，某些增稠劑會無法耐受高醇/低水環境，或者不能生成令人滿意的或可使用的產物。另外發現將部分醇加入到步驟(a)的溶液中會促進米諾地爾在多羥基化合物中的溶解，并會，例如，避免加熱溶液而使步驟(a)能夠在室溫下進行。因而優選在步驟(a)的溶液中使用約50％醇，將剩余的50％用于步驟(b)的分散系。
優選將任何中和劑的主要部分加入到步驟(a)的溶液中，盡管中和劑總量的一小部分可以加入到步驟(b)的分散系中。本文使用的術語“主要部分”指高于中和劑總量的約80％，優選高于約90％。更為優選將中和劑基本全部地加入到步驟(a)的溶液中的制備實施方案。本文使用的術語“基本全部地”指高于中和劑總量的約99％。
本發明組合劑可以有利地用來治療和/或預防患者的局部性脫發或禿頭癥。一般來說，此方法包括將本文記載的組合物對脫發區域局部給藥。毛發的生命受被稱為毛發周期的周期影響，在此周期中，在被顯示從同一個毛囊中長出的新發替代之前毛發生長(毛發生長初期)，轉化(毛發生長中期)，并脫落(毛發生長終期)，并重復此周期。此持續不斷的更新過程在老化過程中經歷著自然變化。毛發周期變得更短，生成更細更短的毛發。當此過程加快或產生紊亂時，即生長期變短，毛發進入終止生長期的過程提前，毛發更大量脫落時就發生了脫發。連續縮短的生長周期會造成更加細和短的毛發，并漸漸變成軟毛。此現象會導致進行性毛發稀疏，最終會導致禿發。
皮膚病學家確認了許多不同種類的脫發，到目前為止最常見的是雄性激素導致的脫發(又稱為“典型光禿”)，即當人變老時開始脫落頭發。雖然這種脫發在男性中更普遍，它也發生于女性。這種禿頭癥的特征可以是如上述的漸進的(毛發)稀疏，也可以是脫發混合少許彌散性的毛發稀疏，如前發脫落、中前部光禿、兩顳脫發(bitemporal recession)，和/或禿頂。局限性脫發(斑禿)、毛發生長初期脫發和彌散性禿頭癥，如靜止期脫發是與雄性激素導致的脫發不同的其它表現類型的脫發。這些其他形式的脫發也可以用局部用米諾地爾來治療。
將在下述實施例中進一步描述本發明。所有這些實施例都是實際的例子。這些例子只是以說明為目的，并不解釋為對附加權利要求書的限制。
實施例I如下制備本發明范圍內的含有5％米諾地爾的凝膠組合物部分I溶液米諾地爾USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 1.5mg部分II分散系PemulenTR-1 NF2.5mg純化水USP 153mg乙醇USP 136.3mg制備過程將部分I中的乙醇和丙二醇混合，并將米諾地爾溶解到所得溶劑混合物中。將AMP-95加入到溶液中并混合直到溶解。將部分II中的醇和水混合。將Pemulen逐漸加入到醇/水混合物中直到生成均一的分散系。然后將部分I的溶液逐漸加入到部分II的分散系中并不停攪拌，直到生成均一的凝膠。此生成的凝膠的外觀很好，有平滑的稠度、有很好的透明度和適中的粘度。
實施例II按實施例I所記載的方法制備米諾地爾凝膠，所不同的是在部分I的溶液中不使用任何乙醇。需要加熱丙二醇以溶解米諾地爾，使它保持在溶液中直至冷卻至到室溫。然后將乙醇加入到溶液中，并按實施例I制備凝膠。此實施例顯示在加入米諾地爾之前混合乙醇和丙二醇可以避免為溶解米諾地爾而所需的加熱溶液。
實施例III如下制備5％米諾地爾凝膠部分I溶液米諾地爾USP 22.14mg丙二醇USP526mg部分II分散系PemulenTR-1 NF 5mg純化水USP153mg乙醇USP 260.7mg部分III中和劑AMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 5mg過程將丙二醇和米諾地爾混合并按實施例II的方法加熱以溶解米諾地爾。將部分II中的醇和水混合并加入部分I的米諾地爾溶液并混合直到均一。將Pemulen逐漸加入到通過混合部分I和I1形成的米諾地爾溶液中。剛一開始將Pemulen加入到米諾地爾溶液中，此混合物就開始形成凝膠。繼續加入Pemulen產生干燥狀態的Pemulen的未分散小塊和“魚眼”(即Pemulen的單獨的部分水化的凝膠塊)的非均一混合物。繼續混合溶解了Pemulen的干燥狀態的小塊，但“魚眼”還存在。得出結論此方法不是制備凝膠的適宜方法，因而沒有加入AMP而終止了此制備過程。此實施例證明需要分別制備米諾地爾溶液和Pemulen分散系。
實施例IV如下制備5％米諾地爾凝膠部分I溶液米諾地爾USP175g丙二醇USP 1.75kg乙醇USP770gDIPA 17.5g部分II分散系Carbopol934P 17.5g純化水USP 770g過程部分II的分散系十分稠厚并呈面團狀，用于凝膠生產通常所用的行星式攪拌器中是不能接受的。進一步嘗試采用部分II分散系中不同比例的水和醇，也沒有改進。在兩種情況下，將部分I和部分II混合產生米諾地爾和Carbopol934P的沉淀。此實施例證明不能通過用Carbopol934P作為增稠劑來制備本發明的凝膠。
實施例V如下制備含有5％米諾地爾的凝膠組合物部分I溶液米諾地爾USP50.7mg丙二醇USP 473mg乙醇USP130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 3mg部分II分散系
PemulenTR-1 NF 5mg丙二醇USP 52.6mg純化水USP 153mg乙醇USP130mg過程在室溫下將部分I的丙二醇、乙醇和米諾地爾加在一起并混合。經過一適宜的混合時間后不能將米諾地爾溶解，因而將本應加入部分II的丙二醇加入到部分I中。然后按實施例I所記載的方法制備部分II分散系。按實施例I的記載完成凝膠的制備。所生成的凝膠能與實施例I中的凝膠相比。此實施例證明了將所有丙二醇加入到部分I中的重要性。
實施例VI如下制備本發明范圍內含有5％米諾地爾的凝膠組合物部分I溶液米諾地爾USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 130mg二異丙醇胺(DIPA) 1.5mg部分II分散系Carbopol981 NF 4.0mg純化水USP 153mg乙醇USP 134.8mg過程將部分I的醇和丙二醇混合在一起并將米諾地爾溶解到所生成的溶劑混合物中。將二異丙醇胺(DIPA)加入到此溶液中并混合直到溶解。將部分II的醇和水混合。將Carbopol981 NF逐漸加入到醇/水混合液中直到形成均一分散系。將部分I的溶液逐漸加入到部分II的分散系中并不停混合直到形成均一凝膠。此生成的凝膠有很好的外觀、均勻的稠度、很好的透明度和適中的粘度。此實施例證明可以用與溶劑相容的丙烯酸和其它中和劑來制備凝膠。
實施例VII如下制備本發明范圍內含有5％米諾地爾的凝膠組合物部分I溶液米諾地爾USP50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 1.5mg部分II分散系CarbopolUltrezTM10 2.5mg純化水USP 153mg乙醇USP136.3mg過程將部分I的乙醇和丙二醇混合在一起并將米諾地爾溶解到所生成的溶劑混合物中。將AMP-95加入到此溶液中并混合直到溶解。將醇和部分II的水混合。將UltrezTM10逐漸加入到醇/水混合物中直到形成均一分散系。將部分I的溶液逐漸加入到部分II的分散系中并持續混合直到形成均一凝膠。此生成的凝膠有很好的外觀、均勻的稠度、很好的透明度和適中的粘度。此實施例證明可以使用各種不同的與溶劑相容的丙烯酸聚合物來產生大范圍的粘度。
實施例VIII如下制備本發明范圍內含有5％米諾地爾的凝膠組合物米諾地爾USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 260.3mg純化水USP 153mg羥丙基纖維素NF 10mg過程將丙二醇、乙醇、水和米諾地爾加在一起并混合直到米諾地爾溶解。將羥丙基纖維素逐漸混合到米諾地爾溶液中直到生成均一凝膠。此生成的凝膠是透明的，沒有空氣，粘度適中。此實施例證明可以使用非丙烯酸聚合物增稠劑和合適的其它制備方法(來生產凝膠)。
將本文引用或記載的每個專利、專利申請和出版物公開的內容全部結合于此作為參考。
從前面的描述可見，除本文記載之外的本發明的各種改進，對本領域的專業人員是顯而易見的。這些改進也在附加的權利要求的范圍內。
權利要求
1.含有米諾地爾、非丙烯酸聚合物增稠劑和藥學可接受的溶劑的組合物，其中所述的米諾地爾基本上溶解在本發明組合物中。
2.權利要求1的組合物，為凝膠劑型。
3.權利要求1的組合物，含有從高于約0.01％至約8％的米諾地爾。
4.權利要求3的組合物，含有從高于約3％至約8％的米諾地爾。
5.權利要求4的組合物，含有從約5％至約6％的米諾地爾。
6.權利要求5的組合物，含有約5％的米諾地爾。
7.權利要求1的組合物，其中所述的藥學可接受的溶劑選自醇和多羥基化合物。
8.權利要求7的組合物，其中所述的溶劑含有醇。
9.權利要求8的組合物，其中所述的醇選自乙醇、丙醇和丁醇。
10.權利要求9的組合物，其中所述的醇選自乙醇和異丙醇。
11.權利要求7的組合物，其中所述的溶劑含有多羥基化合物。
12.權利要求11的組合物，其中所述的多羥基化合物含有二醇。
13.權利要求12的組合物，其中所述的二醇選自丙二醇、一縮二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
14.權利要求13的組合物，其中所述的二醇是丙二醇。
15.權利要求7的組合物，其中所述的溶劑含有醇和二醇的混合物。
16.權利要求15的組合物，其中所述的溶劑含有乙醇和丙二醇。
17.權利要求1的組合物，還含有中和劑。
18.權利要求17的組合物，其中所述的中和劑選自氫氧化銨、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯堿、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二亞丙基三胺、氨丁三醇、異丙胺乙二胺、三異丙醇胺、四羥丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
19.權利要求18的組合物，其中所述的中和劑選自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺和四羥丙基乙二胺。
20.權利要求19的組合物，其中所述的中和劑是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
21.權利要求1的組合物，其中所述的組合物中的溶劑的量至少為約20％。
22.權利要求21的組合物，其中含有從約20％至約99％的溶劑。
23.權利要求1的組合物，還含有藥學可接受的添加劑和成分，它們選自毛發調理劑、泛醇衍生物、泛酸鈣、著色劑、芳香劑、矯香劑、維生素E、滲透壓調節劑、表面活性劑、美容劑、脂肪酸和脂肪酸酯、草藥提取物、指甲花、油、乳化劑、濕潤劑、遮光劑和抗刺激劑。
24.權利要求1的組合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠劑選自有機增稠劑和無機增稠劑。
25.權利要求24的組合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠劑含有為聚合物的有機增稠劑。
26.權利要求25的組合物，其中所述的聚合物選自淀粉、樹膠、果膠、酪蛋白、明膠、藻膠和合成聚合物。
27.權利要求26的組合物，其中所述的聚合物選自藻酸酯和鹽及其衍生物、阿拉伯膠、角叉菜膠、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、槐樹豆膠、黃蓍膠、黃原膠、羧甲基纖維素及其鹽、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、透明質酸及其鹽和葡聚糖。
28.權利要求27的組合物，其中所述的聚合物選自丙烯酸的交聯共聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酸鈉/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、聚維酮及其衍生物、聚季銨鹽化合物、聚乙烯醇、聚環氧乙烷和泊咯沙姆。
29.權利要求28的組合物，其中所述的聚合物含有丙烯酸的交聯共聚物。
30.權利要求29的組合物，其中所述的丙烯酸的交聯共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物。
31.權利要求24的組合物，其中所述的增稠劑含有無機增稠劑。
32.權利要求31的組合物，其中所述的無機增稠劑選自膨潤土、硅酸鋁鎂和膠態二氧化硅。
33.權利要求2的組合物，其中所述的增稠劑含有丙烯酸的交聯共聚物。
34.權利要求33的組合物，其中所述的丙烯酸的交聯共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物。
35.權利要求33的組合物，其中所述的溶劑在本發明組合物中的量至少為約20％。
36.含有高于3％的米諾地爾、藥學可接受的溶劑和能與溶劑相容的丙烯酸聚合物的組合物，其中所述的米諾地爾基本溶解在本發明組合物中。
37.權利要求36的組合物，為凝膠劑型。
38.權利要求36的組合物，含有從高于3％至約8％的米諾地爾。
39.權利要求38的組合物，含有從約4％至約7％的米諾地爾。
40.權利要求39的組合物，含有從約5％至約6％的米諾地爾。
41.權利要求40的組合物，含有約5％的米諾地爾.
42.權利要求37的組合物，其中所述的藥學可接受的溶劑選自醇和多羥基化合物。
43.權利要求42的組合物，其中所述的溶劑包括醇。
44.權利要求43的組合物，其中所述的醇選自乙醇、丙醇和丁醇。
45.權利要求44的組合物，其中所述的醇選自乙醇和異丙醇。
46.權利要求42的組合物，其中所述的溶劑含有多羥基化合物。
47.權利要求46的組合物，其中所述的多羥基化合物包括二醇。
48.權利要求47的組合物，其中所述的二醇選自丙二醇、一縮二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200，PEG-400、和丙三醇。
49.權利要求48的組合物，其中所述的二醇是丙二醇。
50.權利要求49的組合物，其中所述的溶劑包括醇和二醇的混合物。
51.權利要求50的組合物，其中所述的溶劑包括乙醇和丙二醇的混合物。
52.權利要求37的組合物，還含有中和劑。
53.權利要求52的組合物，其中所述的中和劑選自精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯堿、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二亞丙基三胺、氨丁三醇、異丙胺乙二胺、三異丙醇胺、四羥丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇和氨甲基丙醇。
54.權利要求53的組合物，其中所述的中和劑選自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺和四羥丙基乙二胺。
55.權利要求54的組合物，其中所述的中和劑是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
56.權利要求37的組合物，其中所述的溶劑在組合物中的含量為至少約20％。
57.權利要求56的組合物，其中含有從約20％至約99％的溶劑。
58.權利要求57的組合物，其中溶劑與米諾地爾的比例約為10∶1。
59.權利要求58的組合物，其中溶劑與米諾地爾的比例約為12∶1。
60.權利要求59的組合物，其中溶劑與米諾地爾的比例約為15∶1。
61.權利要求37的組合物，還含有藥學可接受的添加劑和成分，它們選自毛發調理劑、泛醇衍生物、泛酸鈣、著色劑、芳香劑、矯香劑、維生素E、滲透壓調節劑、表面活性劑、美容劑、脂肪酸和脂肪酸酯、草藥提取物、指甲花、油、乳化劑、濕潤劑、遮光劑和抗刺激劑。
62.一種組合物，含有從高于約3％至約8％的米諾地爾；從約30％至約80％的多羥基化合物；從約10％至約50％的醇；從約0.01％至約50％的非丙烯酸聚合物；從約0％至約3％的中和劑；和適量水；其中米諾地爾基本溶解在本發明組合物中。
63.權利要求62的組合物，為凝膠劑型。
64.權利要求62的組合物，其中所述的多羥基化合物包括二醇。
65.權利要求64的組合物，其中所述的二醇選自丙二醇、一縮二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
66.權利要求65的組合物，其中所述的二醇是丙二醇。
67.權利要求62的組合物，其中所述的醇選自乙醇、丙醇和丁醇。
68.權利要求67的組合物，其中所述的醇選自乙醇和異丙醇。
69.權利要求62的組合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠劑包括丙烯酸的交聯共聚物。
70.權利要求69的組合物，其中所述的丙烯酸的交聯共聚物包括丙烯酸/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物。
71.權利要求62的組合物，其中所述的中和劑選自精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯堿、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二亞丙基三胺、氨丁三醇、異丙胺乙二胺、三異丙醇胺、四羥丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇和氨甲基丙醇。
72.權利要求71的組合物，其中所述的中和劑選自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺和四羥丙基乙二胺及其混合物。
73.權利要求72的組合物，其中所述的中和劑為2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
74.權利要求62的組合物，含有從約4％至約7％的米諾地爾；從約40％至約70％的多羥基化合物；從約20％至約30％的醇；從約0.05％至約3％的非丙烯酸聚合物；和從約0.03％至約1％的中和劑。
75.權利要求74的組合物，含有從約5％至約6％的米諾地爾；從約50％至約60％的多羥基化合物；和從約25％至約30％的醇。
76.權利要求74的組合物，含有約5％的米諾地爾；約53％的多羥基化合物；約26％的醇；從約0.25％至約1％的非丙烯酸聚合物；和從約0.15％至約0.6％的中和劑。
77.權利要求62的組合物，其中所述的非丙烯酸聚合物選自藻酸酯和鹽及其衍生物、阿拉伯膠、角叉菜膠、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、槐樹豆膠、黃蓍膠、黃原膠、羧甲基纖維素及其鹽、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、透明質酸及其鹽和葡聚糖。
78.權利要求62的組合物，其中所述的非丙烯酸聚合物選自丙烯酸的交聯共聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酸鈉/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、聚維酮及其衍生物、聚季銨鹽化合物、聚乙烯醇、聚環氧乙烷和泊咯沙姆。
79.含有米諾地爾、增稠劑和藥學可接受的溶劑的非凝膠狀組合物，其中所述的米諾地爾基本溶解在本發明組合物中。
80.權利要求79的組合物，含有從約0.01至約8％的米諾地爾。
81.權利要求79的組合物，其中所述的增稠劑選自有機增稠劑和無機增稠劑。
82.權利要求81的組合物，其中所述的增稠劑包括身為聚合物的有機增稠劑。
83.權利要求82的組合物，其中所述的聚合物增稠劑選自淀粉、樹膠、果膠、酪蛋白、明膠、藻膠和合成聚合物。
84.權利要求83的組合物，其中所述的聚合物增稠劑選自藻酸酯和鹽及其衍生物、阿拉伯膠、角叉菜膠、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、槐樹豆膠、黃蓍膠、黃原膠、羧甲基纖維素及其鹽、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、透明質酸及其鹽和葡聚糖。
85.權利要求83的組合物，其中所述的聚合增稠劑選自丙烯酸的交聯均聚物、丙烯酸的交聯共聚物、丙烯酸的交聯互聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酸鈉/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、聚維酮及其衍生物、聚季銨鹽化合物、聚乙烯醇、聚環氧乙烷和泊咯沙姆。
86.權利要求85的組合物，其中所述的聚合物增稠劑包括丙烯酸的交聯共聚物。
87.權利要求86的組合物，其中所述的丙烯酸的交聯共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物。
88.權利要求81的組合物，其中所述的增稠劑包括無機增稠劑。
89.權利要求88的組合物，其中所述的無機增稠劑選自膨潤土、硅酸鋁鎂和膠態二氧化硅。
90.權利要求79的組合物，其中所述的藥學可接受的溶劑選自醇和多羥基化合物。
91.權利要求90的組合物，其中所述的溶劑含有醇。
92.權利要求91的組合物，其中所述的醇選自乙醇、丙醇和丁醇。
93.權利要求92的組合物，其中所述的醇選自乙醇和異丙醇。
94.權利要求90的組合物，其中所述的溶劑含有多羥基化合物。
95.權利要求94的組合物，其中所述的多羥基化合物包括二醇。
96.權利要求95的組合物，其中所述的二醇選自丙二醇、一縮二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
97.權利要求96的組合物，其中所述的二醇是丙二醇。
98.權利要求79的組合物，還含有中和劑。
99.權利要求98的組合物，其中所述的中和劑選自氫氧化銨、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯堿、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二亞丙基三胺、氨丁三醇、異丙胺乙二胺、三異丙醇胺、四羥丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
100.權利要求99的組合物，其中所述的中和劑選自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺和四羥丙基乙二胺。
101.權利要求100的組合物，其中所述的中和劑是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
102.權利要求79的組合物，其中所述的溶劑在本發明組合物中的含量至少為約20％。
103.權利要求102的組合物，其中含有從約20％至約99％的溶劑。
104.權利要求79的組合物，還含有藥學可接受的添加劑和成分，它們選自毛發調理劑、泛醇衍生物、泛酸鈣、著色劑、芳香劑、矯香劑、維生素E、滲透壓調節劑、表面活性劑、美容劑、脂肪酸和脂肪酸酯、草藥提取物、指甲花、油、乳化劑、濕潤劑、遮光劑和抗刺激劑。
105.制備一組合物的方法，本發明組合物含有從高于3％到8％的米諾地爾；從約30％至約80％的多羥基化合物；從約10％至約50％的醇；從約0.01％至約3％的非丙烯酸聚合物；從約0％至約3％的中和劑；和水；其中米諾地爾基本溶解在本發明組合物中，此方法包括(a)制備含有所述米諾地爾、所述多羥基化合物、一部分所述醇和大部分所述中和劑的溶液；(b)制備含有所述聚合增稠劑、剩余部分的所述醇和剩余部分的所述中和劑和所述水的分散系；和(c)將所述溶液和所述分散系混合以生成本發明組合物。
106.根據權利要求105所述的方法，其中所述的部分醇含有約50％的醇。
107.根據權利要求105所述的方法，包括混合所述米諾地爾、所述多羥基化合物、所述醇和所述中和劑以生成所述溶液。
108.根據權利要求107所述的方法，其中所述的混合在大約室溫下進行。
109.根據權利要求105所述的方法，其中所述的中和劑基本完全地加入到所述溶液中。
110.制備一非凝膠狀組合物的方法，本發明組合物含有米諾地爾、增稠劑、制藥學可接受的溶劑和水，其中米諾地爾基本溶解在此非凝膠狀組合物中，此方法包括將米諾地爾、增稠劑、制藥學可接受的溶劑和水結合在一起以生成所述的組合物。
111.治療或預防患者局部脫發的方法，此方法包括對所述區域局部使用根據權利要求1所述的組合物。
112.根據權利要求111的方法，其中所述脫發包括雄性激素導致的脫發、前額脫發、兩顳脫發、禿頂、中前部光禿、斑禿、毛發生長初期脫發、彌散性禿頭癥和毛發生長終期脫發。
113.治療或預防患者局部脫發的方法，此方法包括對所述區域局部使用根據權利要求37所述的組合物。
114.根據權利要求113的方法，其中所述的脫發包括雄性激素導致的脫發、前額脫發、兩顳脫發、禿頂、中前部光禿、斑禿、毛發生長初期脫發、彌散性禿頭癥和毛發生長終期脫發。
115.治療或預防患者局部脫發的方法，此方法包括對所述區域局部使用根據權利要求62所述的組合物。
116.根據權利要求115的方法，其中所述脫發包括雄性激素導致的脫發、前額脫發、兩顳脫發、禿頂、中前部光禿、斑禿、毛發生長初期脫發、彌散性禿頭癥和毛發生長終期脫發。
117.治療或預防患者局部脫發的方法，此方法包括對所述區域局部使用根據權利要求79所述的組合物。
118.根據權利要求117的方法，其中所述脫發包括雄性激素導致的脫發、前額脫發、兩顳脫發、禿頂、中前部光禿、斑禿、毛發生長初期脫發、彌散性禿頭癥和毛發生長終期脫發。
全文摘要
提供了一種含有米諾地爾、增稠劑和藥學可接受的溶劑的新組合物。還提供了一種制備此含有米諾地爾的新組合物的方法，和用此新組合物治療和預防患者局部脫發的方法。
文檔編號A61K8/34GK1450890SQ0181507
公開日2003年10月22日 申請日期2001年6月7日 優先權日2000年8月9日
發明者L·E·佩納, M-S·伍 申請人:法馬西雅公司