專利名稱：含有二甲雙胍和5－苯氧基烷基－2,4－噻唑烷二酮類衍生物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，其含有游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍和WO 97/47612中所述的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮類衍生物作為活性成分。
本發明還涉及游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍和5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮類衍生物在制備用于降低高血糖，特別是非胰島素依賴性糖尿病中的高血糖的藥物中的應用。
人們對二甲雙胍的了解主要是其抗高血糖活性，其廣泛用于治療非胰島素依賴性糖尿病。在非胰島素依賴性糖尿病的情形中，還可將二甲雙胍與胰島素聯合施用給患者，二甲雙胍可以提高對胰島素的敏感性。
文獻中記載了多種作為抗高血糖和降血脂藥物的2，4-噻唑烷二酮衍生物，這些衍生物因此被稱為抗糖尿病藥(Takeda，專利EP 193 256和Sankyo，專利EP 207 581)。這些化合物是過氧化物酶體增殖因子激活的受體γ(PPARγ)的活化劑。
用于治療糖尿病的某些2，4-噻唑烷二酮衍生物和雙胍、特別是二甲雙胍的組合業已被公開(Takeda，專利申請EP 749 751和SmithklineBeecham，專利申請WO 98/57634)。
糖尿病是一種具有多種病理表現的慢性疾病。它伴隨脂質和糖的代謝障礙，并且伴有循環疾病。在許多病例中，糖尿病傾向于發展成多種病理學并發癥。所以，發現適于患有糖尿病的各種個體的治療是必要的。
游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍與對PPARγ的反式激活沒有作用的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮的特定組合以前未曾公開過，它們具有特有的優越性，特別是沒有體重增加和/或血稀釋作用。
所以，本發明的目的在于提供一種可以顯著提高葡萄糖的利用的組合物。
本發明的目的還在于提供一種適于治療糖尿病的組合物，該組合物對胰島素的分泌沒有任何影響，但對代謝型胰島素抗性綜合征顯示活性。
其目的還在于提供一種特別適合于沒有胰島素分泌過多的糖尿病的組合物。
本發明實現了這些和其它的目的，本發明涉及一種藥物組合物，其含有游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍和式(I)的化合物作為活性成分，并含有一種或多種可藥用的賦形劑。
該組合物特別適合于治療糖尿病，更加適合于非胰島素依賴性糖尿病。該組合物特別適合于降低非胰島素依賴性糖尿病中的高血糖。
式(I)化合物的定義如下 其中A代表含有2至16個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，D代表碳環或雜環的單-、二-或三環芳族結構，其可以含有一個或多個雜原子，X代表芳族結構的取代基，選自氫；具有1至6個碳原子的烷基；具有1至6個碳原子的烷氧基；其中烷氧基和烷基如上所定義的烷氧基烷基；芳基，其定義為具有1或2個環且環內任選地含有1或2個雜原子的芳香族環狀結構，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基如上所定義且芳基如上所定義并任選地含有一個或多個取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定義的芳烷基芳基；鹵素；三氟甲基；氰基；羥基；硝基；氨基；羧基；烷氧基羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰基氨基；酰氨基；三氟甲氧基，n是1至3的整數，條件是如果A代表丁基，則 不代表4-氯苯基。
上文中，在芳基D中，可以提及的純的含碳結構是苯基、α-苯基、β-萘基、蒽基或芴基。在雜環芳香族基團中，可以提及吡啶基，或喹啉基或咔唑基環。
D優選代表苯基或萘基。
在具有1至6個碳原子的烷基中，可以具體提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。在具有1至6個碳原子的烷氧基中，可以提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或異丁氧基。在鹵素基團中，可以具體提及氟、氯、溴或碘。
鏈A是具有2至16個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其是飽和的或者具有一個或多個烯屬不飽和鍵，是未取代的或被至少一個羥基或被苯基取代。作為直鏈烷基的實例，可以具體提及二價的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十六烷基。在支鏈烷基鏈中，可以具體提及二價的2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基或3-甲基庚基。在一羥基烷基鏈中，優選具有2或3個碳原子的基團，例如2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。在多羥基烷基鏈中，優選具有3至6個碳原子和2至5個羥基的基團，例如2，3-二羥基丙基、2，3，4-三羥基丁基或2，3，4，5-四羥基戊基或季戊四醇殘基。在具有2至16個碳原子和一個或多個烯屬不飽和鍵的烴鏈中，具體可以提及二價的烯丙基。
優選二價的乙基或丙基。
本發明還涉及通式(I)化合物的互變異構體、這些化合物的對映異構體、非對映異構體和差向異構體，和它們的溶劑化物。
噻唑烷環攜帶的酮官能團可以烯醇化并生成一烯醇。
在這種情形中，所述的噻唑烷二酮衍生物可以成鹽并且可以以堿式鹽的形式存在。
通式(I)的化合物的堿式鹽的實例包括可藥用的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽和其它同種類型的鹽(鋁鹽、鐵鹽、鉍鹽等)。不可藥用的胺鹽可以用作鑒定、純化或拆分的工具。
在本發明的通式(I)化合物中，可以更加具體地提及下列目前優選的化合物5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮(CRE 16336)5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可藥用鹽。
這些化合物記載于專利申請WO 97/47612中。
優選使用5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮(CRE 16336)。
根據本發明，二甲雙胍或1，1-二甲基雙胍可以以其一種可藥用鹽的形式給藥，例如鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、palmoate、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己烷甲酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六烷酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷甲酸鹽、乙醛酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮甲酸鹽、萘磺酸鹽、葡萄糖-1-磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽、磷酸鹽、氫醌磺酸鹽、硫辛酸鹽、馬尿酸鹽、3-苯甲酰氨基丙酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、L-吡咯烷酮-5-甲酸鹽、膽酸鹽、α-葡萄糖-1-磷酸鹽、藻酸鹽、4-氨基苯甲酸鹽和與軟骨素硫酸形成的鹽。
在這些鹽中，特別優選鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯苯氧基乙酸鹽。
以本身已知的方式通過將二甲雙胍與相應的酸反應可以得到二甲雙胍的可藥用鹽。
本發明的組合物含有治療有效量的各種活性成分。二甲雙胍與式(I)化合物的量的比例會因此有所變化。
優選二甲雙胍或其可藥用鹽與式(I)化合物的重量比在1/1至優選40/1、更優選2/1至20/1之間變化。
本發明的組合物優選經胃腸外給藥，或者更優選地經口服給藥，但也不排除其它給藥途徑，例如直腸給藥。
當考慮口服給藥時，本發明的組合物以明膠膠囊、泡騰片、無包衣或包衣片劑、小藥囊、糖包衣片、口服溶液或安瓿、微粒劑的形式或延長釋放的形式存在。
當考慮經胃腸外給藥時，本發明的組合物以注射用溶液和混懸液的形式包裝在安瓿或小瓶內用于緩慢靜脈灌注。
口服給藥的形式通過將活性物質與多種賦形劑或載體如填充劑、崩解劑、粘合劑、著色劑、矯味劑等混合，隨后將混合物成型來制備。
著色劑可以是任何已批準蓋倫藥用的那些。
矯味劑的實例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
作為粘合劑的實例，可以提及聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、藻酸、樟腦、羧甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、淀粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、液體葡萄糖、硅酸鎂和硅酸鋁、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和瓜耳膠。
作為崩解劑，可以使用藻酸、羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓜耳膠、硅酸鎂和硅酸鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠化淀粉、藻酸鈉和淀粉甘醇酸鈉。
填充劑是例如纖維素、乳糖、磷酸氫鈣和微晶纖維素。
片劑可以以常規方式通過在一種或多種潤滑劑的存在下將顆粒壓片制得。適宜的潤滑劑是硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、低脂礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。這些片劑隨后可以用含在溶液或混懸液中的聚合物例如羥丙甲基纖維素或乙基纖維素包衣。
為此使用的顆粒可以利用例如濕法制粒法、由活性成分與一種或多種賦形劑(如粘合劑、崩解劑和填充劑)的混合物制備。
為了得到硬膠囊，將活性成分與適宜填充劑(例如乳糖)的混合物填充到空的明膠膠囊內，其中任選地存在潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或硬脂酸鋅。
軟膠囊或明膠膠囊通過將活性成分溶解在適宜溶劑(例如聚乙二醇)中然后填充到軟膠囊內來制備。
胃腸外給藥的劑型以常規方式通過將活性成分與緩沖劑、穩定劑、防腐劑、增溶劑、等滲劑和助懸劑混合來制備。然后按照已知技術將這些混合物滅菌并隨后包裝成靜脈內注射的劑型。
作為緩沖劑，所屬領域技術人員可以使用基于有機磷酸鹽的緩沖劑。
助懸劑的實例包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉。
增溶劑的實例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、煙酰胺或聚乙二醇。
此外，可用于本發明的穩定劑是亞硫酸鈉和偏亞硫酸鈉，而可以提及的防腐劑是對羥基苯甲酸鈉、山梨酸、甲酚和氯甲酚。為了制備口服溶液或混懸液，將活性成分溶解或懸浮在含有分散劑、濕潤劑、助懸劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、矯味劑或著色劑的適當載體內。
為了制備栓劑，以本身已知的方式將活性成分與適宜的基質組分例如聚乙二醇或半合成甘油酯混合。
為了制備微膠囊，將活性成分與適當的稀釋劑、適當的穩定劑、促進活性物質延長釋放的試劑或任何其它種類的添加劑混合形成核芯，隨后用適宜的聚合物(例如水溶性樹脂或水不溶性樹脂)包衣。為此可采用所屬領域技術人員已知的技術。
由此得到的微膠囊可任選地配制成適當的劑量單位。
本發明的主題還在于游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍與如上所定義的式(I)化合物聯合在制備用于治療糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病的藥物聯合形式中的應用。
根據其另一方面，本發明涉及游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍與所述的式(I)化合物聯合在制備用于降低非胰島素依賴性糖尿病中的高血糖的藥物聯合形式中的應用。
本發明的主題還在于一種治療哺乳動物糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用本發明的組合物。
二甲雙胍可以以任何如上所定義的鹽的形式提供；然而，優選使用二甲雙胍本身或其鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽的形式。
當二甲雙胍或其鹽與式(I)的化合物填充到同一單位劑量中時，該單位劑量優選含有50至1000mg二甲雙胍。
適宜地，在這種情況中，該單位劑量含有12.5至50mg的式(I)化合物。
劑量自然應取決于給藥方式、治療的適應癥、患者的年齡及其狀況。
通常，日劑量在100至2000mg二甲雙胍和25至100mg式(I)化合物之間變化。
現在給出本發明的具體但非限定性的實施例。
通過在出生當天靜脈內注射鏈脲菌素(STZ)100mg/kg來產生這種模型。
這種模型的特征是-高血糖；-不存在基礎血胰島素過少；-葡萄糖不耐受；-不存在胰島素抗性；試驗方案禁食2小時后根據高血糖值進行選擇，然后選用38只雄性nOSTZ大鼠以使各組均勻。
隨后將它們分為4組-對照nOSTZ組-用25mg/kg二甲雙胍處理的組-用12.5mg/kg CRE16336處理的組-用二甲雙胍25mg/kg和CRE16336 12.5mg/kg處理的組在本研究中還混有5只雄性Wistar大鼠以評估糖尿病動物中高血糖的程度。
在清晨8點到9點之間經口服給予產物，共4天。處理4天后，通過從大鼠尾部收集血樣來測定血糖、血胰島素和血乳酸，事先將所述大鼠在最后一次給予產物后2小時麻醉。結果
評論處理(安慰劑)4天后，對照nOSTZ大鼠中的血糖因“看護”效應而降低。然而在這些動物中，高血糖仍然以169±6對Wistar大鼠中的134±5mg/dl存在。
用二甲雙胍或CRE16336以非常低的劑量處理時無法改善nOSTZ大鼠中的高血糖。
與單一治療不同，以無效劑量施用的二甲雙胍和CRE16336的聯合形式能夠使高血糖產生顯著降低，下降了31mg/dl(138±63mg/dl對對照組中的169±6mg/)。
二甲雙胍和CRE16336的聯合形式可以在這兩種產物單獨使用時對高血糖無影響的劑量下使血糖正常化。
權利要求
1.藥物組合物，含有(i)游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍和(ii)式(I)的化合物作為活性成分并且含有一種或多種可藥用的賦形劑，式(I)化合物的定義如下 其中A代表含有2至16個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，D代表碳環或雜環的單-、二-或三環芳族結構，其可以含有一個或多個雜原子，X代表芳族結構的取代基，選自氫；具有1至6個碳原子的烷基；具有1至6個碳原子的烷氧基；其中烷氧基和烷基如上所定義的烷氧基烷基；芳基，其定義為具有1或2個環且環內任選地含有1或2個雜原子的芳香族環狀結構，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基如上所定義且芳基如上所定義并任選地含有一個或多個取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定義的芳烷基芳基；鹵素；三氟甲基；氰基；羥基；硝基；氨基；羧基；烷氧基羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰基氨基；酰氨基；三氟甲氧基，n是1至3的整數，條件是如果A代表丁基，則 不代表4-氯苯基。
2.按照權利要求1的組合物，用于治療糖尿病。
3.按照權利要求1和2之任一項的組合物，用于治療非胰島素依賴性糖尿病。
4.按照權利要求1至3中任一項的藥物組合物，其特征在于二甲雙胍或其可藥用鹽與式(I)化合物的重量比在1/1至40/1之間變化。
5.按照前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍鹽是鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
6.按照前述權利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述的式(I)化合物選自5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可藥用鹽。
7.權利要求6所述的組合物，其特征在于式I化合物是5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮。
8.按照前述權利要求中任一項所述的組合物，其適合于口服給藥。
9.游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍與權利要求1所定義的式(I)化合物聯合在制備用于治療糖尿病的藥物聯合形式中的用途。
10.權利要求9所述的用途，用于制備治療非胰島素依賴性糖尿病的藥物聯合形式。
11.權利要求9和10之任一項所述的用途，其特征在于所述的二甲雙胍鹽是鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
12.按照權利要求9至11中任一項所述的用途，其特征在于所述的式(I)化合物選自5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可藥用鹽。
13.按照權利要求9至12中任一項所述的用途，其特征在于藥物聯合形式是以含有二甲雙胍或其一種可藥用鹽以及式(I)化合物的單位劑量的形式提供。
14.按照權利要求13所述的用途，其特征在于所述的單位劑量含有50至1000mg的二甲雙胍和12.5至50mg的式(I)化合物。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，其含有游離或其可藥用鹽形式的二甲雙胍和5－苯氧基烷基－2，4－噻唑烷二酮類衍生物作為活性成分。
文檔編號A61K31/425GK1446090SQ01813685
公開日2003年10月1日 申請日期2001年7月24日 優先權日2000年8月4日
發明者G·穆瓦內, G·博頓, D·梅桑若 申請人:默克專利有限公司