專利名稱：吸收性很好的固體制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種固體制劑，該制劑包含一種在近中性pH值下少量溶解于水的活性成分。更特定地，本發明涉及一種改善了在近中性pH值下少量溶于水的活性成分在消化道中的吸收性的固體制劑和一種改善活性成分在消化道中的吸收性地方法。
背景技術：
Sitafloxacin[國際非專利名稱(INN)，將在下文中使用]是一種具有如下化學結構的化合物(日本注冊專利號2714597)
該化合物具有很高的抗菌活性和很高的安全性，所以預期正在進行開發的這種化合物可作為一種優良的喹諾酮類合成抗菌藥。在日本接受名稱(JAN)中注冊的Sitafloxacin是一種3/2水合物。該3/2水合物可被用作制備本發明固體制劑中所用的sitafloxacin的原料。但是，還可以使用其它類型的sitafloxacin原料，如其酸酐、酸附加鹽以及羧酸鹽。
在最近幾年中，為了使病人能更方便的應用，越來越需要研制一種成倍減少應用劑量的口服制劑。實際上，在近幾年中可將病人每天所服用的劑量成倍降低的改進的給藥方法十分普遍。在國外，特別是在如一些歐洲國家和美國中，由于在這些國家中人的體形(體重)相對較大，所以一般需要固體制劑能包含較高濃度的活性成分。為此，必須獲得一種在每單位劑量中包含高濃度的活性成分的固體制劑。但是，這樣就會出現一些問題而使得活性成分從消化道中的吸收不足以及造成血液中活性成分的濃度寬幅變化，而在活性組分濃度低的其它固體制劑中卻不存在這樣的問題。例如，已知sitafloxacin就有這種傾向。更特定地，已經表明一些用包含高濃度sitafloxacin的常規固體制劑進行治療的病人易于出現前面所述的與口服吸收有關(從消化道吸收)的問題。
作為一種改善從消化道的吸收的方法，可使用于本身具有極佳崩解能力的制劑。但是，在sitafloxacin的情況中，即使當被混合于固體制劑中時其崩解也不會發生什么特定的問題，并且還證實可以很容易的獲得具有極佳崩解度的固體制劑。因此，它證明固體制劑的崩解性差并不是消化道吸收障礙的原因。
作為另外一種提高從消化道的吸收的方法，典型的方法是通過對活性劑進行處理來改善其溶解度，例如，將活性成分加工成細粉的方法、使用與高分子物質形成的固體分散物的方法和用環糊精制備籠形化合物的方法。
對于β-內酰胺型的抗生素而言，存在通過使用枸櫞酸或環糊精就能改善其從消化道的吸收的方法。
但是，當使用sitafloxacin時，枸櫞酸可能有與其相溶性問題。另一方面，當加入環糊精時，該組合物需要包含大量的該化合物才能形成包合物。因此使用環糊精不實際。
因此，本發明的一個目的就是提供一種包含高濃度活性成分，但不存在消化道吸收問題，更特定地，不存在由于吸收度差而導致的活性成分利用度降低的問題和活性成分血濃度寬幅變化問題的固體制劑。
本發明的公開
本發明的發明人對于上述情況進行了廣泛的調查研究。結果發現即使高劑量活性成分從消化道的吸收也可以通過加入酸性組分來得到改善。
因此，在本發明中提供了一種包含(a)至少一種選自喹諾酮類化合物及其鹽以及這些喹諾酮類化合物的水合物及其鹽的化合物，和(b)酒石酸的固體制劑。
本發明的最優實施方法
上述的喹諾酮類化合物可以是游離形式、其鹽或該游離酸或其鹽的水合物。
上述喹諾酮類化合物、其鹽、或其任何一種水合物優選地是在近中性的pH(pH約為7.0)下在水中少量溶解的喹諾酮類化合物。
在本發明的固體制劑中，通過加入作為固體制劑成分的酒石酸就可以改善該制劑中的活性成分從消化道中的吸收。這種方法適用于改善用于藥物，尤其是用于喹諾酮類化合物的制劑的吸收，由于在近中性pH(pH7.0)下的溶解度低，所以其在該pH值下從消化道中的吸收變差。這里所用的“少量”溶解的藥物的定義同日本藥典通則中的定義相同。例如，少量溶解的藥物是通則中用“微溶”或“幾乎不溶”的定義所描述的藥物。該類藥物可以是如游離酸、游離酸的鹽、或其上述任何一種的水合物。
優選的少量溶解的喹諾酮類化合物的實例包括如下結構式的sitafloxacin
(即(-)-7-[(7s)-7-氨基-5-氮雜螺環[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸)，其鹽以及其水合物(游離酸或鹽的水合物)。
在本發明中優選的是包含活性成分和酒石酸的固體制劑，其中所說的活性成分是sitafloxacin、其鹽以及sitafloxacin或其鹽的水合物中的至少一種(游離酸、其鹽以及sitafloxacin的水合物在下文中可被統稱為“sitafloxacins”)。
對于sitafloxacin的鹽而言，HCl鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽都是可選擇的實例。Sitafloxacin或其鹽的水合物的實例包括3/2水合物，脫水物也是可接受的，其中常用的是3/2水合物。
除上述的sitafloxacixn外，在近中性的pH值中少量溶解的喹諾酮類化合物還有司氟沙星和非鹽酸鹽的形式的siprofloxacin。
上述固體制劑可以是片劑或膠囊劑，優選膠囊劑。
本發明的固體制劑是通過向在近中性的pH值溶解度低但是在pH值高于或低于7時溶解度增加的活性成分中加入有機酸(尤其是酒石酸)而制得的，該制劑改善了活性成分的吸收并且減少了該活性成分血濃度的波動。
對于酒石酸而言，可以使用異構體和外消旋的酒石酸，其中所說的異構體如d-酒石酸、L-(+)-酒石酸。在這些形式的酒石酸中，尤其優選藥典等級的d-酒石酸。
在500mg的sitafloxacin(脫水物的形式)中加入0.1倍摩爾量(18.3mg)的酒石酸就能顯著改善促進sitafloxacin溶解的作用。已經發現當在500mg的sitafloxacin中使用0.5倍摩爾量(92mg)酒石酸時，該作用變得最為明顯。因此，向1摩爾喹諾酮類化合物，尤其是sitafloxacin中所加入的酒石酸的量優選地為0.1至1摩爾，優選1/6摩爾至0.7摩爾，更優選0.25至0.5摩爾，尤其優選約0.5摩爾。
本發明包含酒石酸的固體制劑可以使用常用的添加劑作為其它組分。其實例包括賦形劑如乳糖、玉米淀粉、甘露醇和磷酸氫鈣，崩解劑如結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、富馬酸和硬化油，包衣劑如聚乙二醇和二氧化鈦，粘合劑如羥丙基纖維素、聚乙烯醇和羥丙基甲基纖維素，以及助流劑如滑石粉。在實踐中，可以根據需要結合使用各種添加劑，用常規的方法來制備固體制劑。
可以用粉末灌裝法來制備膠囊劑，即將賦形劑、活性成分、崩解劑、潤滑劑和助流劑與酒石酸進行混合，然后用所得的混合物對膠囊進行填充的方法，或可以用顆粒灌裝法來進行制備，即用賦形劑、基本藥物(活性成分)和粘合劑來制成顆粒(這些顆粒可以被包衣)，然后加入崩解劑、潤滑劑、助流劑和酒石酸，然后用所得的混合物對膠囊進行填充的方法。在這種情況中，可以在將酒石酸與其它的組分單獨制粒(如果需要的話可以包衣)后再加入其中。與活性成分混合的酒石酸也可制粒。在制粒時，可以用干法制粒或用濕法制粒。
對于膠囊而言，本發明可使用常規所用的膠囊。例如，該膠囊可以是由明膠殼、羥丙基纖維素或淀粉殼所制成的膠囊。在這些膠囊中，優選明膠膠囊。
可以用將賦形劑、活性成分、崩解劑、潤滑劑和助流劑與酒石酸進行混合，然后將所得混合物直接壓片的方法來制備片劑；或者可以用將賦形劑、活性成分和粘合劑制粒(可以對這些顆粒進行包衣)，向所得顆粒中加入酒石酸和其它成分，然后將所得混合物壓片的方法來制備片劑。在后者的情況中，與膠囊劑中的制粒相似，酒石酸可以被制粒或酒石酸可以與活性成分一起進行制粒。可將如此而得的裸片用包衣劑進行包衣。上述制備膠囊劑或片劑的方法僅僅是用于對本發明固體制劑的制備方法進行說明而不是要用其對本發明進行限制。
雖然可加入的有機酸優選酒石酸，但是也可以選用除酒石酸以外的其它有機酸。對于該類有機酸而言，可以使用任何一種可藥用的有機酸。當然，所說的酸不會引起制劑的組成發生任何變化。該類酸的實例包括具有兩個羧基的二羧酸。在這些二羧酸中，優選具有一個或多個羥基的二羧酸。其實例包括富馬酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸和枸櫞酸。可以使用該類酸的單鈉鹽。
在下文中將用實施例來對本發明進行進一步的說明。但是應當牢記本發明即不僅限于這些實施例，也不會被這些實施例所限制。
1)各制劑和注射劑的制備
預先對Sitafloxacin活性成分(使用sitafloxacin水合物，尤其是3/2水合物)和d-酒石酸(日本藥典)進行粉碎(Fitzmill粉碎機)。
制劑實施例1(對照實施例)
在流化床制粒機/干燥器(FLO-30)中，加入活性成分(10.66kg)、經過篩分的甘露醇(11.20kg)、玉米淀粉(4.440kg)和低取代的羥丙基纖維素(1.500kg)。通過向其中噴灑包含羥丙基纖維素(約6w/v％)的水性溶液(1.000kg)來進行制粒。在將所得顆粒進行干燥后，使其通過16號篩網進行篩分，以獲得具有均一粒度的顆粒。將所得的均一顆粒(28.80kg)、低取代的羥丙基纖維素(0.900kg)和硬脂酸鎂(0.300kg)在V型混合器中進行混合。將所得混合物制成片劑。這些片劑顆粒是用旋轉壓片機(HP-P15A)進行壓制的，被制成片重約750mg的caplet型裸片。將這些片劑添加到包衣機中(Perfect包衣機)。通過噴灑10％的包衣粉末混合物“OPADRY”溶液(Colorcon，Inc.)來進行包衣，制成片重約為767mg的包衣片。在表1中列出了每片中各組分的重量。
表1制劑實施例2(實例)
在流化床制粒機/干燥器(FLO-MINI)中，加入活性成分(186.5g)、經過篩分的甘露醇(33.67g)和交聯聚維酮(12.60g)。通過向其中噴灑包含羥丙基纖維素(約6w/v％)的水性溶液(7.910g)來進行制粒。在將所得顆粒進行干燥后，使其通過16號篩網進行篩分，以獲得具有均一粒度的顆粒。將所得的均一顆粒(240.7g)、結晶纖維素(33.67g)、交聯聚維酮(53.55g)、d-酒石酸(日本藥典；32.20g)、硬脂酸鎂(3.675g)和滑石粉(3.675g)進行混合，得到制備片劑所需的顆粒。將這些片劑顆粒用單沖壓片機(KT-II)制成片重約525mg的圓形片劑。將這些片劑添加到包衣機中(HCT-MINI)。通過噴灑10％的包衣粉末混合物“OPADRY”溶液(Colorcon，Inc.)來進行包衣，制成片重約為536mg的包衣片。在表2中列出了每片中各組分的重量。
表2制劑實施例3(實例)
在流化床制粒機/干燥器(FLO-MINI)中加入活性成分(319.8g)。在向其中噴灑包含聚山梨醇酯80(4.320g)的水性溶液(約2w/v％)時對其進行混合物。在干燥后，使其通過30號篩網進行篩分，以獲得具有均一粒度的粉狀混合物。將所得的均一粉狀混合物(324.1g)、d-酒石酸(日本藥典；55.20g)、輕質硅酸酐(0.360g)和硬脂酸鎂(4.320kg)進行混合，形成灌注到膠囊中的粉狀混合物。用膠囊灌裝機(Dott Bonapace $ Co.)將該粉狀混合物灌注到0號膠囊中，使每個膠囊中的含量為約320mg。在表2中列出了每片中各組分的重量。
表3注射劑的制劑實施例
向注射用水(210L)中加入基本藥物(533.0g)和氯化鈉(2250g)。向所得混合物中加入鹽酸(濃度為1mol/L；1250ml)，然后在室溫下向其中加入注射用水(20L)以溶解溶液中前面所加入的物質。向所得的溶液中加入氫氧化鈉溶液(0.1mol/L)以便于將pH調節至4.0。向其中加入注射用水直至sitaflexacin的濃度達到預期值。在用膜進行過濾后，將所得的溶液灌裝到小瓶中，然后在121℃下高壓蒸汽滅菌20分鐘。
2)制劑試驗
用不含酒石酸并具有高sitafloxacin含量(制劑實施例1)的片劑、包含酒石酸并具有高sitafloxacin含量(制劑實施例2)的片劑、以及包含酒石酸并具有高sitafloxacin含量(制劑實施例3)的膠囊劑進行如下所述的崩解度試驗。將這些制劑給藥于人類并比較其生物利用度，其差異如下所述。
制劑的崩解度試驗
根據日本藥典一般試驗方法中的崩解度試驗方法，用水作為該試驗的試驗液體。
測定Sitafloxacin的人血漿濃度和其生物利用度
a)測定實際實施例1血漿濃度
將二十四名正常志愿者(12名男性和12名女性)隨機分組(每組6名志愿者)。分別給各組的成員服用2片實施例1的制劑。在間隔期過后，用注射劑(包含400mg的sitafloxacin)進行靜脈給藥。在各情況中，以合適的間隔采集血樣，血樣的采集一直進行至給藥后48小時。用液相色譜法對所采集的血樣進行分析，測定sitafloxacin的血漿濃度。
b)制劑實施例2和3血漿濃度的計算
將30名正常志愿者(18名男性和12名女性)隨機分組(每組6名志愿者)。分別給各組的成員服用2片實施例2的制劑和2枚實施例3的膠囊，并在間隔期過后，用注射劑(包含400mg的sitafloxacin)進行靜脈給藥。在各情況中，以合適的間隔采集血樣，血樣的采集一直進行至給藥后48小時。用液相色譜法對所采集的血樣進行分析，測定sitafloxacin的血漿濃度。
c)測定生物利用度
低于檢測限的實測值被記為0。根據各制劑給藥后48小時內所測得的漿液濃度，用梯形法來計算血漿濃度曲線下的面積。用實施例1、2和3的制劑的血漿濃度曲線下的面積與1.25倍的注射劑血漿濃度曲線下面積的各比例作為表觀生物利用度。同時，測定各個體表觀生物利用度間的差異。所得結果見表4。表4
如表4所示，可發現各制劑的崩解時間之間沒有差異，但是與不含酒石酸的制劑(實施例1的制劑)相比，包含酒石酸的制劑(實施例2和3的制劑)在生物利用度方面有顯著的改善并且降低了生物利用度的波動。
工業開發能力
本發明提供了一種消除了制劑的消化道吸收障礙和吸收波動的包含高濃度活性成分的固體制劑，所以可減少劑量數，因此更便于患者應用。此外，本發明提供了一種用于體形(體重)大的患者的包含高濃度活性成分的固體制劑。
權利要求
1.一種固體制劑，其特征在于該制劑包含至少一種選自喹諾酮類化合物或其鹽、或它們的水合物的化合物和酒石酸。
2.如權利要求1所述的固體制劑，其中所說的喹諾酮類化合物在近中性的pH值下在水中少量溶解。
3.如權利要求2所述的固體制劑，其包含至少一種選自如下結構式所示的sitafloxacin或其鹽、或它們的水合物
和酒石酸。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的固體制劑，該制劑是片劑或膠囊劑的形式。
5.如權利要求4所述的制劑，該制劑是膠囊劑的形式。
全文摘要
一種改善了口服吸收并減少了口服吸收波動的固體制劑，該制劑可以通過向含有在近中性pH值下在水中溶解度差的活性成分—高濃度的喹諾酮類化合物的固體制劑中加入有機酸，尤其是酒石酸來獲得。
文檔編號A61K31/4747GK1444480SQ0181367
公開日2003年9月24日 申請日期2001年8月7日 優先權日2000年8月8日
發明者片岡捷夫, 菊池寬, 鈴木達也, 嶼谷隆祐, 小林英夫, 黑沢晃, 石堂宏一 申請人:第一制藥株式會社