專利名稱：對氧化作用敏感的活性組分水溶液制劑的制備方法
技術領域：
本發明的目的是一種活性組分注射液的新方法，特別是在治療上有效的對氧敏感的活性組分注射液的新方法，以及這些包裝方式的制備方法，與它們的應用。
更確切地，本發明的目的是一種新的活性組分水溶液配制方法，這些活性組分對氧化作用很敏感，特別地在注射制劑中是可使用的，長期穩定的，例如含有酚類或多酚類物質，氨基醇或含硫物質。
活性組分水溶液有不同類的應用，特別在治療上的應用，尤其呈用于人或動物的注射液形式。但是，有時這些活性組分中的某些組分在溶液中會出現穩定性的問題。這些問題可能與活性組分對氧很敏感，與空氣中的氧，或特別是與水溶液中溶解的氧反應，生成了不希望的降解產物有關。其它的活性組分間接對氧很敏感，即它們在保存過程中能通過化學反應而生成可氧化的衍生物。這些衍生物與氧反應這時導致生成不希望的副產物。特別地，對乙酰氨基酚便是這種情況。這些申請人事實上證明了對乙酰氨基酚在水溶液中一方面進行水解，另一方面分解生成能聚合成含氮聚合物的醌-亞胺。來自這些反應的衍生物也是對氧化作用很敏感的衍生物，生成了不希望的副產物。
然而，氧與這些活性組分反應所生成的副產物，或它們的衍生物會帶來許多缺陷，例如像活性降低或產生致過敏的產物。
事實上，由于通過氧化降解，含水溶液中活性組分的含量顯著地不可控制地降低，這樣帶來嚴重的問題，特別是這些溶液用于治療，更特別地以注射液形式用于治療時，這時重要的是很好地測定活性組分的劑量。
另外，氧化作用的產物導致生成有色化合物，因此使得這種水溶液不適合于治療應用。
此外，生成的副產物還可能因溫度升高而增加，因而這樣可能阻止采用加熱方式對這些活性組分水溶液進行滅菌，或至少采用加熱對這些活性組分水溶液滅菌變得困難。
在這里與在下文中，術語“對氧化作用敏感的酚活性組分”應當理解是含有酚結構和/或由酚結構所帶官能團的有藥效的或沒藥效的任何物質，它們很容易與氧反應，并且降解生成有色或無色的氧化產物，或水解產物或聚合作用產物。
對氧敏感的活性組分主要是帶可氧化官能團的有機物質，其中特別列舉酚、多酚、氨基酚、酚醇和酚酮，以及芳族胺或部分氫化的環狀結構，如蒽醌衍生物。還可以列舉具有烯醇結構的化合物，或具有醛官能團或酮官能團或醇官能團的化合物。
還可以列舉對存在的氧也敏感的氨基苷(aminoside)。
在加入本發明水溶液中容易氧化的活性組分，更具體地可以列舉酚或氨基酚，如對乙酰氨基酚、腎上腺素、降-腎上腺素、腎上腺酮、異丙基腎上腺素、間羥叔丙腎上腺素、異克舒令(isoxuprine)、苯腎上腺素或多巴酚丁胺；作為芳族胺，列舉普魯卡因、丁哌卡因、丁卡因、對氨苯酸丁酯、L-多巴或甲基多巴肼；作為氨基酮，可列舉普羅帕酮(propaphenone)；作為氨基葡糖苷，可列舉慶大霉素、阿米卡星、地貝卡星、萘替米星(netilmycine)、西索霉素、托伯拉霉素、小諾米星(micronomycine)，作為吩噻嗪，可列舉異丙嗪；作為氫芳族分子，可列舉核黃素、9-氨基二氫吖啶；還可以列舉可的松衍生物，如地塞米松、倍他米松、去炎松、氟新諾龍酯、9-去氟膚輕松、氟新諾龍酯的丙酮化合物、氟考龍、氯氟美松酮及其衍生物，氯地米松及其酯、四環素衍生物，如強力霉素或二甲胺四環素。
為了改善這樣一些對氧化作用敏感的有藥效的活性組分的穩定性，因此為了克服上述缺陷，已經提出或者除去氧，或者進行中和氧，或者將這兩類操作結合起來防止氧的作用。
為此目的曾使用幾種方法a)通過升高含水溶液的溫度，將水溶液抽真空或在溶液中進行惰性氣體鼓泡，例如氮氣、二氧化碳或氬氣，除去氧。
但是，這些方法的缺陷在于只能部分，不完全除去氧，或需要很多的時間。氮氣鼓泡，在藥品工業中最常使用的方法，不能將氧含量降低到最大約2ppm值。
b)往溶解氧的水溶液添加抗氧化劑，例如硫醇或亞硫酸酐衍生物，像堿金屬的亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽或偏亞硫酸鹽。
c)除去氧和添加抗氧化劑結合起來。專利申請FR 2 751 875描述了這類方法。
所有這些現有方法都有一定的效果。但是，氧顯示出非常高的溶于水的能力，這樣一旦脫氧，以后再與大氣空氣充分接觸時，有可能會失去預先除去氧的好處，這樣就不得不放棄這種溶液。
在工業生產注射液的情況下，在密封槽中的散裝溶液很容易進行脫氧，并且讓這些溶液保持隔絕空氣。但是，在以后裝瓶或裝袋包裝操作時，很難保持這些溶液完全隔絕空氣。盡管為此可能操作十分小心謹慎，特別地在添加惰性氣體下裝瓶包裝時，這些溶液一旦包裝，還可能含有或固定或重新吸收不可忽略不計量的溶解的氧。
如果這些溶液應采用加熱，特別在高溫下，約120℃下滅菌，殘留的溶解氧量可能很容易與對氧敏感的活性組分進行反應，導致其完全或部分降解。
事實上觀察到，所有存在的氧都是有害的，只要無窮少量的氧，就可誘發氧化反應，特別在滅菌溫度下的氧化反應。在介質中存在的能產生氧化作用的殘留極限濃度是約2ppm。
因此，這些申請人使用一種容易氧化的酚物質溶液的穩定方法，其中預脫氧作用完成達到可避免產生這種強降解作用的程度。
人們還知道，使用抗氧化劑并不總是有利的。因此，使用的抗氧化劑逐漸地降解，這樣必須添加相對大量的抗氧化劑，以保證令人滿意保護活性組分。
還可以將除去氧與添加抗氧化劑結合起來。
補充試驗表明，本發明制劑的穩定性問題明顯地比想像的復雜，尤其觀察到無抗氧化劑時，基本脫氧的溶液在室溫下在一定時間后呈玫瑰色。如果預先往這種溶液添加α-羥基多羧酸，特別地添加檸檬酸或檸檬酸鈣或這兩種的混合物，能夠延緩出現顏色，對此觀察到沒有完全脫氧的注射液基本沒有著色。
另外，顯然是應用真空有可能完成對氧化作用敏感物質的溶液的脫氧作用。由此達到抗氧化劑的更高穩定性，較少生成由氧化降解得到的副產物，特別在多次滅菌循環后。
α-羥基多羧酸及其鹽起作重要的作用。它們不涉及穩定pH，也不涉及起捕獲自由基的作用。它們有利地代替多羥基化化合物，如山梨糖醇或甘露醇。
在對乙酰氨基酚的特別情況下，優選地使用檸檬酸三鈉和檸檬酸的混合物，其量足以達到pH值約5-6，優選地5.5。
因此，本發明的目的是酚活性組分水溶液制劑的制備方法，特別地對氧化作用敏感的活性組分水溶液制劑的制備方法，如對乙酰氨基酚(4-乙酰氨基酚)，能夠賦予隨時間推移的高穩定性。本發明的一個目的還在于使用這些制劑制備可用于人或動物的注射液，這些注射液含有附加或未加消炎劑和/或中樞神經系統止痛劑的酚活性組分。
本發明的特別一個目的是長期穩定的易氧化酚活性組分含水制劑的生產方法，這些制劑任選地含有抗氧化劑，其特征在于采用惰性氣體鼓泡或采用抽真空，讓這些含水制劑進行強脫氧，然后通過保持在惰性氣體氣氛下，在生產過程中防止它們任選的攝取氧而得到這些含水制劑，其特征還在于它們包裝在預先通過吹入惰性氣體除去空氣的瓶中，特別是比空氣更重的拔頂(nappage)氣體，例如氬氣，然后其特征還在于封口時，讓它們降壓，以便達到內壓低于大氣壓力，最高65 000帕，優選地5000-50 000帕，得到該溶液中的氧濃度低于2ppm的溶解物。
根據本發明的另一個方面，本發明在于如前面所述制劑的制備方法，該方法包括實施下述步驟a)讓至少一種活性組分的水溶液進行強脫氧，并且任選完全脫氧，b)在惰性氣氛下，把一部分或全部這種脫氧含水溶液加入預先除去其中含有的空氣的容器中，c)在惰性氣氛下關閉這種容器，同時進行在容器中產生最大壓力65 000帕。
優選地采用惰性氣體鼓泡，例如像氮氣，使這種水溶液脫氧。這種鼓泡可以進行直到這種水溶液中氧含量低于2ppm，優選地1-0.5ppm，甚至特別地低于0.05ppm。如此得到的脫氧溶液這時在隔絕空氣下轉移到灌裝機中，以便分裝到例如瓶、安瓿或罐的容器中。
在例如氮氣的惰性氣氛下將這種水溶液加入這種容器中。在活性組分水溶液加入這種容器中之前，例如通過往這種容器中吹入惰性氣體，優選地比空氣重的惰性氣體，像氬氣，除去該容器中的空氣，以便避免該容器因靜水升舉(Archimède)原則不能立刻被空氣更換。
一旦這些容器裝滿，總是同時伴隨吹惰性氣體，在強真空下封閉這些瓶，以便在封閉后讓這些瓶壓力保持低于或等于65 000帕，優選地5 000-50 000帕。為達到這一點，可以采用已知的方法，例如像在封閉后立刻將容器的頸置于真空箱。在密封接觸后，這種罐容器抽真空，例如將這種罐與真空容器連接起來。提起這種容器的塞，抽吸這種溶液周圍的氣體。塞子然后再放回到這種容器上的原位，這種容器例如可以放一個蓋，然后折邊鑲接進行密封。這種容器一旦密封就可以進行滅菌，特別地采用壓熱(autoclavage)或采用輻射進行滅菌。
活性組分水溶液可以在將這種溶液加入這種容器之前可以采用滅菌過濾進行消毒。這種溶液然后優選地在防腐條件下，在惰性氣體下加入這種容器中，這種容器有利地是無菌的。
在本發明的方法中鼓氣優選使用的惰性氣體是氮氣，拔頂的惰性氣體是氬氣，它比空氣重。還可以使用氙或氖。
在總是伴隨吹惰性氣體下，易氧化物質的溶液裝滿瓶后，在強真空下關閉瓶，以便在關閉后在瓶中的壓力還保持在負壓300毫米汞柱，或最大壓力65 000帕。
根據本發明的方法，瓶中負壓有利于除去在這種溶液中還存在的氧，這是很明顯的優點。
這種除去能夠減少保護活性組分所必需的抗氧化劑的量，甚至免去添加抗氧化劑。由于這種操作時因氧化作用造成活性組分和/或抗氧化劑降解前未進行滅菌的溶液，通過加熱也可以進行滅菌。這種抗氧化劑量的減少也可能允許更長時間穩定這些溶液。
因此，法國專利2 751 875提出，這些對乙酰氨基酚水溶液鼓氮氣泡，在氮氣下裝瓶和添加抗氧化劑時這些溶液在光下于室溫以及在黑暗下于70℃穩定48小時。使用如下面實施例中指出的所述方法，可能達到更長時間的穩定性。
適合往這種介質添加的抗氧化劑是亞硫酸鹽或亞硫酸鹽衍生物，硫醇物質，例如像半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、二硫蘇糖醇或α-硫甘油，硫代蘋果酸、硫代甘油、蛋氨酸；羥基化物質，如抗壞血酸、異-抗壞血酸、甘露醇、山梨糖醇，烯屬未飽和物質，如山梨酸、十一烯酸或反丁烯二酸，或羥基多羧酸，或還原糖，如海藻酮糖(trehalulose)，麥芽酮糖(maltulose)或異麥芽酮糖(isomaltulose)。
另外，曾觀察到，與脫氧操作結合添加羥基多羧酸或代替脫氧操作的作用是顯著降低抗氧化劑的消耗，因此降低了抗氧化劑的濃度。適合添加的抗氧化劑的量是低的，優選地是每升溶液0.1-1 000毫克，優選地0.2-20毫克。
添加調節pH的劑，特別地緩沖劑可能也是有利的，當容易氧化的酚活性組分在特定的pH范圍會降解或水解時尤其如此。因此將溶液的pH調節到4-8，特別地4.5-6.0可以是合適的，在其pH范圍內酚分子的可氧化性是比較低的。合適的緩沖劑例如是磷酸氫鈉/鹽酸混合物，磷酸氫鈉/氫氧化鈉混合物，磷酸二鈉/膦酸混合物，醋酸/醋酸鈉混合物，檸檬酸/檸檬酸鈉混合物，檸檬酸三鈉/鹽酸混合物。pH選擇主要取決活性組分種類及其可氧化性特性。
本發明的制劑在治療領域中有應用，呈直接用藥或添加到輸注袋中的可注射形式，作為止痛劑或作為抗生素或作為心血管藥物。本發明的對乙酰氨基酚注射液以非常明顯的止痛性能著稱。這種溶液還含有血管收縮劑，如腎上腺素，或中樞神經系統的止痛劑，如可待因或d-丙氧吩，或消炎劑，如苯噻丙酸或其中一種鹽。
制備這樣一種溶液是在氮氣下進行的。溶解氧的濃度小于0.05ppm。
還可以在酒石酸二金屬鹽存在下使用如羥基多羧酸，酒石酸或單酒石酸堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，以便pH的值約5.5。還應指出，在羥基多羧酸存在下，pH穩定得多。對于其它的羥基多羧酸，如葡糖酸，糖酸，檸蘋酸或蘋果酸同樣如此。
僅僅可以使用羥基多羧酸鹽，如檸檬酸三鈉或酒石酸二鈉，并通過混合添加鹽酸調節pH。
添加其濃度能夠達到pH值約5.5的羥基多羧酸，特別地檸檬酸可起重要的作用。被證實每100毫升5-200毫克濃度范圍可保證有效防止氧化作用(沒有色彩)，防止抗氧化劑降解，這可通過作為抗氧化劑使用的半胱氨酸降解產物含量較低予以證實。
特別地，在對乙酰氨基酚的情況下，在加濃度70毫克/毫升檸檬酸三鈉溶液后，半胱氨酸的殘留濃度是無檸檬酸鹽制劑的約兩倍，沒有出現著色，甚至在40℃下7星期后也是如此，對乙酰氨基酚濃度沒有改變。
結論，對于在加熱滅菌后保存對氧化作用敏感的活性組分含水制劑，應該考慮四個實質性的參數分別或結合起來，即·鼓惰性氣體完成脫氧達到氧濃度低于2ppm，·任選加抗氧化劑補充脫氧，·加羥基多羧酸，·以及在如氬氣的惰性氣氛下，含水溶液加入預先脫氣的容器中。
在這些條件下，活性組分的濃度不會發生變化，溶液長期保持無色，可以認為沒有氧化作用。
實施例I對乙酰氨基酚水溶液組合物的制備制備濃度為2-50毫克/毫升的對乙酰氨基酚水溶液。通過鼓惰性氣體進行脫氧達到2ppm以下，然后在惰性氣氛與在真空(殘余壓力65000帕以下)下用瓶包裝。這樣在這種溶液中氧的殘余濃度保持在2ppm以下，優選地1ppm以下。
這種溶液的pH是4-8，優選地4.5-6.0。此后添加調節到5.5的緩沖系統。
調節抗氧化劑有助于這種溶液的穩定性。優選的抗氧化劑是抗壞血酸，抗壞血酸鹽，硫醇，多酚或羥基多羧酸。優選的抗氧化劑是檸檬酸鈉-半胱氨酸混合物。
這種溶液可以加等滲劑。
實施例II無抗氧化劑的對乙酰氨基酚含水溶液組合物的制備(對比實施例)制備濃度為10毫克/毫升的對乙酰氨基酚水溶液。加HCl調節到pH5.5，并且添加磷酸氫鈉使這種溶液緩沖。
然后進行氮氣鼓泡脫氧，直到達到氧殘余濃度約0.2ppm。在長時間鼓氮氣下用這種溶液裝瓶后，這些瓶在121℃滅菌15分鐘。
在25℃保存6個月后，這種溶液總是無色的，對乙酰氨基酚含量也沒有變化，采用CLHP測定對乙酰氨基酚降解產物含量仍然是小于0.015％對乙酰氨基酚。
在其它試驗中，在鼓氮氣后的對乙酰氨基酚溶液在氮氣下包裝。在蓋住裝溶液的瓶后，抽真空，以便達到殘余壓力10 000帕以下。殘留的溶解氧含量是0.16ppm。在121℃滅菌15分鐘后，在30℃保存8天，這種溶液仍然無色。
因此可以看出，這種基本方法是在殘留約0.2ppm以下脫氧，并且這種方法能夠達到長期的完全保存。抗氧化劑的可能存在補充了脫氧作用，但不能代替。
實施例III含有檸檬酸根離子的對乙酰氨基酚水溶液組合物的制備曾確定含有不太高氧殘余濃度，即約0.3-0.4ppm的對乙酰氨基酚水溶液，由于對乙酰氨基酚可以與非常少量的氧進行反應，并且可以生成有色化合物，保存時間較短。
因此用鹽酸調節到pH5.5的10毫克/毫升對乙酰氨基酚溶液進行氮氣鼓泡，直到達到氧含量約0.4ppm。這些瓶在121℃滅菌15分鐘，并在室溫下保存。
在保存9天后，觀察到玫瑰黃色的對乙酰氨基酚溶液。
相反地，如果往與前面相同的組合物添加呈檸檬酸和檸檬酸鈉混合物形式的穩定劑，pH自動地調節到5.5，不需要添加鹽酸。在氮氣鼓泡后，氧的殘余濃度是約0.4ppm。然后，這種溶液在真空下用瓶包裝，在121℃滅菌15分鐘。這些瓶在室溫下保存67天。這種溶液仍然是完全無色的。
這個結果是出乎意外的，因為檸檬酸根離子既沒有同絡合性質聯系起來，也沒有同抗氧化劑增強性質聯系起來。另外，檸檬酸根離子的固有作用不可能與抗氧化作用聯系起來。
實施例IV部分脫氧的對乙酰氨基酚水溶液的穩定作用對于可能達到1-5ppm的更高殘余氧含量，優選地求助于添加具有更強抗氧化性質的穩定劑，例如像亞硫酸鹽，硫醇衍生物或抗壞血酸鹽。
10毫克/毫升對乙酰氨基酚水溶液用氫氧化鈉調節到pH5.5，并且加醋酸鈉緩沖劑保持在這個值，這種溶液再加適當量的氯化鈉變成等滲溶液，然后加入抗氧化劑，在這種情況下，0.20毫克/毫升半胱氨酸鹽酸鹽。這種溶液進行氮氣鼓泡，然后在蓋住瓶前抽真空(負壓約550毫米汞柱)。殘余氧含量升高到約1.5ppm溶解氧。在滅菌后，裝有這種溶液的瓶保存在25℃達24個月。在這個期間后，這些瓶仍然無色，對乙酰氨基酚含量是100％起始含量，采用CLHP測量的對乙酰氨基酚降解產物是對乙酰氨基酚含量為0.02％以下。
因此抗氧化劑的存在起著非常大的作用。在這種對乙酰氨基酚溶液中，由于代替尋求保護的酚分子，如半胱氨酸的抗氧化劑與溶解的氧進行反應。
但是，在保存后，半胱氨酸幾乎完全消失，生成主要是半胱氨酸氧化產物的胱氨酸。
實施例V緩沖與穩定的對乙酰氨基酚含水溶液已知檸檬酸根離子對對乙酰氨基酚施加穩定作用，希望證實這種作用可用對像半胱氨酸的抗氧化劑保護作用進行解釋。
0.25毫克/毫升半胱氨酸水溶液調節到pH5.5，加氯化鈉變成等滲溶液，加緩沖劑進行緩沖脫水檸檬酸鈉(0.70毫克/毫升)，醋酸鈉，磷酸氫鈉，與檸檬酸鹽等摩爾量。
既沒有氮氣鼓泡也沒有抽真空的這些溶液含有約7ppm溶解的氧。它們在黑暗中于25℃保存3天。
測定結果表明，或者在未緩沖的溶液(15％)中，或者在檸檬酸鹽存在下，都觀察到最低的殘余半胱氨酸含量。相反地，在醋酸鹽(18％)或磷酸氫鹽(21％)存在下，這種含量是比較高的。
由此得出檸檬酸根離子對如半胱氨酸的抗氧化劑沒有施加任何特別的保護作用。
實施例VI緩沖的對乙酰氨基酚溶液的制備在這個試驗中，使用對乙酰氨基酚、半胱氨酸和緩沖劑。10毫克/毫升對乙酰氨基酚水溶液，添加氯化鈉變成等滲溶液，添加半胱氨酸鹽酸鹽(0.25毫克/毫升)進行穩定，往這種溶液添加一定量的檸檬酸鈉(呈二水合檸檬酸二鈉形式)，其pH固有地調節到5.5。約0.7毫克/毫升檸檬酸鹽的量足夠了。制備了無檸檬酸鈉或用等摩爾檸檬酸鹽，或者醋酸鈉，或者磷酸氫鈉代替檸檬酸根離子的對比溶液，在所有情況下，應添加氫氧化鈉或鹽酸將pH調節到5.5。
這些溶液沒有進行惰性氣體(氮氣)鼓泡，在黑暗中于25℃保存3天。
因此觀察到，分別在未緩沖的溶液(42％)中，在醋酸鈉(17％)存在下，在磷酸氫鈉(21％)存在下與檸檬酸鹽(22％)存在下，殘余半胱氨酸的量不斷增加的情況。
在保存20天后，所有這些溶液都強著色，但含有檸檬酸根離子的溶液除外，它仍然是無色的。觀察到在對乙酰氨基酚存在下，檸檬酸鹽的存在保護半胱氨酸，而沒有檸檬酸鹽時，半胱氨酸沒有施加任何保護作用。
下面表1說明上述的結論。
這些實驗因此表明在不同含量氧存在下的相互作用
出乎意外地，正是對乙酰氨基酚、半胱氨酸和檸檬酸鹽結合起來可達到比較好的保存，甚至在氧存在下，那么多的半胱氨酸，以至于對乙酰氨基酚也是如此。
使用比較濃的對乙酰氨基酚溶液進行了同樣實驗。
包裝在氮氣(A)下或在殘余壓力約10 000帕下在121℃滅菌15分鐘結果(滅菌后)a)溶液PPV(在真空下)和PA(在氮氣下)是玫瑰色的b)溶液PCPCV(檸檬酸鹽)是無色的，PCA(在氮氣下)是玫瑰色的c)溶液PCCPCCV和PCCA是無色的，但使用PCV時，殘余半胱氨酸含量是高的。
結論對于約0.5ppm殘余氧含量，為了保證對乙酰氨基酚的穩定性，這種真空對于這種含量是不夠的。
反過來，對于保存對乙酰氨基酚和保存半胱氨酸，真空與檸檬酸鹽具有協同作用。
實施例VII對乙酰氨基酚溶液穩定性，與在氮氣存在下，或氮氣和真空存在下添加檸檬酸鈉的對乙酰氨基酚溶液穩定性溶液的制備
在氮氣下(＜0.50ppm)制備這些溶液。在氮氣下裝瓶，每瓶為80毫升，瓶體積100毫升。往瓶里鼓氮氣30秒鐘，然后蓋瓶。
一半的瓶在蓋瓶前抽真空。這些溶液在+120℃加熱滅菌15分鐘。
這些溶液在+25℃與在+40℃下進行穩定性試驗。
在T＝0分析
采用CLHP分析沒有顯示出相應于降解產物的峰的存在(＜0.01％)在黑暗下于25℃保存2個月后溶液外觀
結論僅僅檸檬酸鹽+真空結合就能保證完全保存對乙酰氨基酚。
實施例VIII對于氧濃度接近1ppm，用檸檬酸鈉和半胱氨酸保護的對乙酰氨基酚溶液穩定性溶液組成
在連續鼓氮氣泡下制備溶液。在氮氣下裝入100毫升瓶中，直到得到含有0.7-1.0ppm氧的溶液。
這些瓶然后在氮氣氣氛下或在真空下(約10 000帕)蓋住。在121℃滅菌15分鐘后，這些瓶保存在40℃黑暗中。在滅菌后立刻評價著色、pH、氧含量和殘余半胱氨酸含量，然后在保存14天后進行同樣評價。
結果
結論在加速降解的條件下保存溶液時，在真空下保存可施加對乙酰氨基酚保護作用。反過來，在氮氣下保存是不充分的。這種真空類似于抑制對乙酰氨基酚和半胱氨酸的氧化反應，與真空下保持殘余氧比較，這樣證實了在氮氣下殘余氧的降低。
實施例IX1％多巴酚丁胺硫酸鹽溶液將1克多巴酚丁胺溶解于50毫升水中制備多巴酚丁胺硫酸鹽溶液，再在連續鼓氮氣泡下，往其中添加19毫升0.10％抗壞血酸鈉溶液。還往其中添加25毫克水合半胱氨酸鹽酸鹽和70毫克水合檸檬酸鈉，然后添加700毫克氯化鈉，以保證等滲性。對于可注射液，加蒸餾水補充到100毫升。
在氮氣下裝瓶，每個瓶100毫升，直到殘余氧含量低于0.8ppm。這些瓶然后在真空(約10 000帕)下蓋住，在121℃滅菌20分鐘。
在從壓力釜出來后，這些瓶保存在黑暗的50℃恒溫箱中。
在滅菌后立刻評價308nm的吸收，作為副產物氧化作用指數，殘余氧含量和殘余半胱氨酸含量，然后在50℃保存14天后進行同樣評價。
結果加熱時沒有多巴酚丁胺降解。
由液相色譜觀察到，通過在308nm處的吸收測量檢測出現次峰，其吸收隨pH增加而降低。著色仍然很低，隨pH增加而降低。
權利要求
1.長期保存的對氧化敏感的酚類活性組分含水溶液的制備方法，其特征在于采用至少一種惰性氣體鼓泡和/或采用抽真空，讓這些含水溶液進行脫氧，直到其中含有氧的含量低于2ppm，其特征還在于上述的活性組分水溶液上面任選地有惰性氣體氣氛，并且這種水溶液裝在密封的容器中，其中壓力最大是65000帕，其特征還在于這種水溶液的氧含量低于或等于2ppm，其特征還在于添加抗氧化劑完成這種溶液的脫氧作用。
2.根據權利要求1所述制劑的制備方法，其中加羥基多羧酸完成這種溶液的脫氧作用。
3.根據權利要求1或2所述制劑的制備方法，其特征在于酚活性組分是對乙酰氨基酚。
4.根據權利要求1所述制劑的制備方法，其中這種水溶液中殘余氧含量低于1ppm。
5.根據權利要求1所述制劑的制備方法，其中這種水溶液的殘余氧含量等于0.5ppm或低于這個值。
6.根據權利要求1或2所述制劑的制備方法，其中羥基多羧酸選自檸檬酸、酒石酸、葡糖酸、糖酸、檸蘋酸和蘋果酸。
7.根據上述權利要求中任一權利要求所述制劑的制備方法，其中羥基多羧酸是一種酸或這種酸的鹽。
8.根據權利要求1-9中任一權利要求所述制劑的制備方法，其特征在于羥基多羧酸和/或其中一種鹽的濃度是5-200毫克/100毫升水溶液。
9.根據上述權利要求中任一權利要求所述制劑的制備方法，其特征在于抗氧化劑選自硫醇、抗壞血酸衍生物以及還原糖。
10.根據上述權利要求中任一權利要求所述制劑的制備方法，其特征在于抗氧化劑選自抗壞血酸和異抗壞血酸。
11.根據上述權利要求中任一權利要求所述制劑的制備方法，其特征在于抗氧化劑由檸檬酸鈉-半胱氨酸混合物組成。
12.根據權利要求1-11中任一權利要求所述制劑的制備方法，其特征在于(1)讓含有至少一種酚活性組分的水溶液進行強脫氧作用，該溶液添加了抗氧化劑和任選添加一種羥基多羧酸，(2)在如氬氣的惰性氣體氣氛下，往預先除去其中含有的空氣的容器中加入一部分或全部脫氧含水溶液，(3)在惰性氣體氣氛下關閉容器，使得在關閉容器中產生最大壓力65000帕，(4)得到在關閉容器中的酚活性組分含水溶液，其氧含量低于或等于2ppm。
13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于通過惰性氣體鼓泡進行脫氧。
14.根據權利要求12所述的方法，其特征在于通過施加真空進行脫氧。
15.根據權利要求11-14中任一權利要求所述的方法，其特征在于封閉后進行滅菌，特別地采用壓熱或采用輻射進行滅菌。
16.根據權利要求11-15中任一權利要求所述的方法，其特征在于在惰性氣體下，采用滅菌過濾對可氧化活性組分水溶液進行滅菌。
17.根據權利要求11-16中任一權利要求所述的方法，其特征在于鼓泡的惰性氣體是氮氣。
18.根據權利要求11-17中任一權利要求所述的方法，其特征在于拔頂(nappage)惰性氣體比空氣重，如氬氣。
19.根據權利要求11-18中任一權利要求所述的方法，其特征在于采用吹入惰性氣體除去容器中含有的空氣。
20.根據權利要求1-11中任一權利要求所得到的含有酚活性組分的制劑在制備用于人或動物用藥的可注射液中的應用。
21.根據權利要求20所述的應用，其特征在于活性組分是對乙酰氨基酚。
22.根據權利要求20和/或21所述的應用，其特征在于對乙酰氨基酚中加入消炎劑和/或中樞神經系統止痛劑。
23.含有對氧化作用敏感的酚類組分作為活性組分的可長期保存的注射液，只要它們是根據權利要求1所述方法得到的。
全文摘要
本發明涉及有機化學領域，更具體地涉及治療化學領域。更確切地，本發明涉及容易氧化的活性組分，特別地酚的長期穩定的含水制劑的制備方法，該方法在于采用惰性氣體鼓泡和/或采用抽真空，讓這些含水溶液進行強脫氧，同時通過保存在惰性氣體氣氛下，防止它們可能再攝取氧，在惰性氣體下裝入預先采用吹入惰性氣體除去空氣的瓶中，然后，還在于在封閉這些瓶時使它們在負壓下，以達到瓶中壓力最大是65000帕，還在于因此得到的溶液中殘余氧濃度低于2ppm，優選地約1ppm，其中約0.5ppm。特別應用于溶液中氧濃度低于2ppm的注射制劑。
文檔編號A61K31/167GK1556694SQ01813670
公開日2004年12月22日 申請日期2001年6月6日 優先權日2000年6月6日
發明者F·蒂伊特林, D·弗雷德, F 蒂伊特林, 椎 申請人:法馬托普公司