專利名稱：包含妥布霉素和黃原膠的藥物組合物的制作方法
背景技術：
1.發明領域本發明涉及適于對眼、耳或鼻局部給藥的藥物組合物。具體地講，本發明涉及一種能使妥布霉素和黃原膠相容的藥物組合物。
2.相關現有技術的描述黃原膠是一種多糖，已知可在眼用組合物中用作增粘劑。美國專利4,136,177公開了一種包含眼用藥物和約0.01至2.5％(w/v)的黃原膠的眼用組合物。’177專利教導人們如果黃原膠的濃度為約0.02至約1.0％(w/v)，則該組合物適用于“滴”眼用。相反，當黃原膠的濃度高于約1.0％到高達約2.5％(w/v)時，會“得到一種類似凝膠的稠度”。因此，’177專利公開的組合物在滴注到眼睛中之前既可以是非凝膠狀的液體也可以是凝膠。’177專利沒有描述任何能夠以液體形式給藥并在與眼睛接觸時凝膠化的包含黃原膠的組合物。根據’177專利，任何眼用藥物都可以被添加到該包含黃原膠的組合物中。但在’177專利所列出的適宜抗菌藥的實例中沒有包括妥布霉素(見第3欄，第54-58行)。
WO 99/51273公開了能夠形成凝膠的包含黃原膠的組合物，其中的黃原膠具有至少約4％的初始結合醋酸酯含量和至少約2.5％的初始結合丙酮酸酯含量。WO 99/51273的全部內容在此引入作為參考。WO 99/51273中所公開的黃原膠包括在本申請中。
妥布霉素是一種已知可用于藥物組合物中的抗生素藥物。例如，由Alcon Laboratories，Inc上市銷售的商標為TOBREX的妥布霉素眼用溶液和軟膏產品。
發明概述本發明涉及一種對眼、耳或鼻局部給藥的妥布霉素和黃原膠的藥物水溶液。根據本發明，為了減少或消除妥布霉素和黃原膠之間的相容性問題，該溶液組合物是在一定的pH值下進行制備的。該溶液組合物的pH值高于7.8。
連同其它因素一起，本發明是以0.3％的妥布霉素和0.6％的黃原膠在pH5-7.8之間不相容這一發現為基礎的，盡管妥布霉素和黃原膠在水溶液中都具有足夠的溶解度，可以分別給出0.3％和0.6％的溶液，但是在pH值高于7.8時二者才是相容的。本發明的詳細描述若無另外說明，所有組分濃度都以％(w/v)列出。
黃原膠是一種眾所周知的多糖，可以從各種來源買到。包含于本發明組合物中的黃原膠的量取決于希望最終的組合物所具有的性質和組合物中其它組分的特性和濃度，但是一般在約0.4至約0.8％的范圍內，優選0.5-0.7％。首選黃原膠的濃度為約0.6％。
從一些供應商那里可以買到的黃原膠一般至少有兩個等級，食品或工業級和藥用級。即使是藥用級的材料也應該進行精煉過濾以增加最終藥品的澄清度。本領域技術人員可以理解，精煉過濾所用的適宜過濾器的大小取決于原材料中所包含的不想要的雜質的大小。例如，在溶液組合物的情況中，已經發現得自Rhone-Poulenc Inc.的Rhodigel Clear等級的黃原膠應當通過0.45μm的過濾器進行過濾以除去細胞碎屑和雜質。為了增加精煉過濾過程的整體效率，可以使用多級過濾器。
妥布霉素是一種公知的抗生素藥物。參見例如Merck Index，第12版，第1619頁。本發明溶液組合物中的妥布霉素的濃度一般為約0.5％或低于0.5％。在局部給藥的眼用組合物中，優選妥布霉素的濃度為0.3％。
除黃原膠和妥布霉素外，本發明的溶液組合物還包含緩沖劑和pH調節劑以將pH調節至7.8以上。優選的，溶液組合物的pH值為約7.9-8.6，更優選7.9-8.2，并且最優選8.0。適宜的緩沖劑包括氨基丁三醇、磷酸鹽和硼酸鹽。最優選的緩沖劑是氨基丁三醇。適合的pH調節劑包括硫酸和鹽酸。最優選的pH調節劑是硫酸。
本發明的溶液組合物可以包含其它的組分。例如，該組合物可以包含第二活性劑(不僅限于抗感染劑)。該組合物可以包含一種或多種可藥用的賦形劑，包括但不僅限于防腐劑(包括防腐劑添加劑)、張力調節劑(包括含有一價陽離子的鹽)、表面活性劑、增溶劑、穩定劑、改善舒適性的物質、柔潤劑和潤滑劑。
用下面的實施例進一步對本發明的各個方面進行說明，但并不是要在任何方面對本發明的范圍進行限定。
實施例表1
*在攪拌后白色細絲消失表1(續)
*在攪拌后白色細絲消失下面列出關于制劑8的代表性的混合方法。
1、稱量適宜容器的皮重，然后向其中倒入所需量的純凈水并在水浴上將其加熱至約70℃。
2、稱取所需量的黃原膠，并在攪拌下將其緩慢加入到上述盛有水的容器中制得0.8％的儲備液，用帶有適宜葉片的高架攪拌器進行攪拌。
3、將溫度維持在70℃，使黃原膠水化1小時。
4、用水調至所需體積并使該儲備液澄清在1-1.5kg/cm2的壓力下通過1.2μ的預濾器進行過濾，將未進行過濾的儲備液和濾器以及接收容器維持在高溫下。使其在約3kg/cm2的壓力下通過0.45μ的終濾器進行過濾。建議分兩步進行過濾，因為如果使用澄清過濾裝備，在第二個過濾器上可能發生壓力不足的情況，從而減慢了該過程。
5、稱量適宜容器的皮重，并向其中稱取適宜量的澄清的黃原膠儲備溶液。
6、稱取甘露醇并在劇烈攪拌下將其加入上述容器中。通過攪拌使其充分溶解。
7、另外稱取硼酸并在劇烈攪拌下將其溶解于適宜量的純凈水中。通過攪拌使其完全溶解(磁力攪拌)。
8、稱取氨基丁三醇并將其加入到前面(步驟7)的溶液中。通過攪拌使其完全溶解。
9、稱取聚山梨醇酯80并將其加入到步驟8的溶液中。通過攪拌使其完全溶解。
10、稱取芐基十二烷基二甲基溴化銨并將其加入到步驟9的溶液中。通過攪拌使其完全溶解。
11、將預先用精煉過濾器過濾過的步驟10所得的溶液加入到含有黃原膠和甘露醇混合物的容器中。通過攪拌(高架攪拌器)使之充分混合。
12、用純凈水調節至所需體積并將其轉移到適宜的瓶子中(稱量包括內部的磁力棒在內的整個皮重并封閉容器)。
13、在124℃高壓滅菌45分鐘，然后使之冷卻至室溫。
14、另外稱取妥布霉素并將其加入到適宜量的純凈水中(2.5％儲備液)。通過攪拌使之完全溶解。
15、通過緩慢加入硫酸將pH值調節至8.4。
16、在無菌過濾后，在攪拌下，在無菌條件下將步驟15所獲得的妥布霉素溶液加入到制劑的第一部分中。攪拌直至其變得均勻。
17、用無菌純凈水將其調整至制劑的最終重量。
表2
表2中的所有三種制劑都被放置6個月進行穩定性研究(25±2℃/40％R.H.和40±2℃/15％R.H.)。所有這三種制劑都沒有出現沉淀的跡象或妥布霉素/黃原膠相容性的問題。
在表3中所列的三種制劑中均沒有觀察到沉淀現象。將這三種制劑的澄清度分別對照歐洲藥典(第3版；1997)的參考溶液進行評估，采用如下的等級RSI(最澄清)-RS IV(最不澄清)。制劑14與制劑15以及16之間的澄清度等級差異表明在以后可能會出現沉淀或妥布霉素/黃原膠相容性的問題。
表3
實施例4用實施例1所描述的方法制備制劑4和8，然后將其分為三部分。向各部分中加入硫酸，將pH值分別調節至約7.0、7.4和7.8。當加入硫酸時觀察到白色細絲，但是在攪拌后這些細絲消失。將各制劑儲存在4℃下。在11、18和35天后對樣品的澄清度進行分析(渾濁度試驗)。結果(NTU)見表4。
表4
由于較高的NTU值表明將來可能會出現沉淀，所以當最終的pH值降低時黃原膠和妥布霉素不相容的問題會變得更大。
表5
已經參照某些優選實施方案對本發明進行了描述；但是，應當明白它可以具體化為其它的特定形式或其變形而不會脫離本發明的實質或基本特性。因此，上述實施方案應當被看作是從所有的方面對本發明進行闡述而不是進行限制，本發明的范圍將用所附的權利要求而不是前面的說明書來指明。
權利要求
1.一種可局部給藥的含有妥布霉素、黃原膠、緩沖劑和pH調節劑的溶液組合物，其中所說的組合物具有高于7.8的pH值。
2.權利要求1所述的組合物，其中所說的組合物具有約7.9-8.6的pH值。
3.如權利要求2所述的組合物，其中所說的組合物具有約7.9-8.2的pH值。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的組合物，其中所說的妥布霉素的存在量為約0.5％(w/v)或以下，并且所說黃原膠的存在量為約0.4-0.8％(w/V)。
5.如前面任意一項權利要求所述的組合物，其中所說的緩沖劑是氨基丁三醇且所說的pH調節劑是硫酸。
6.如前面任意一項權利要求所述的組合物，其中該組合物進一步包含一種或多種其它組分，這些組分選自活性劑；防腐劑；張力調節劑；表面活性劑；增溶劑；穩定劑；改善舒適性的物質；柔潤劑；以及潤滑劑。
7.一種基本由妥布霉素、黃原膠、氨基丁三醇、硫酸、甘露醇、硼酸、聚山梨醇酯80、芐基十二烷基二甲基溴化銨以及純凈水所組成的可局部給藥的溶液組合物，其中該組合物具有約7.9-8.2的pH值。
全文摘要
本發明公開了一種含有妥布霉素和黃原膠的可局部給藥的水溶液組合物。為了減少或避免妥布霉素和黃原膠之間的相容性問題，該溶液組合物含有能將pH值調節至7.8以上的足夠量的緩沖劑和pH調節劑。
文檔編號A61K9/00GK1444482SQ01813528
公開日2003年9月24日 申請日期2001年6月26日 優先權日2000年7月28日
發明者N·卡雷拉斯·佩迪蓋爾, J·A·瓦萊·馬斯, G·托雷利亞·卡貝洛 申請人:愛爾康公司