專利名稱：包含外消旋卡朵曲的干粉制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物外消旋卡朵曲(racecadotril)的新制劑，及其在治療腹瀉，特別是治療兒科患者中的應用。
外消旋卡朵曲是外消旋形式的式(I)化合物。
該化合物一般性地以及具體地公開于EP 038758 B1(US 4513009的同族專利)中，并且據述特別具有抑制腦啡肽酶和抗腹瀉活性。這些專利指出該化合物可通過口服、非胃腸道或直腸途徑對人給藥，但是沒有詳細描述所要求保護的化合物的具體制劑。此外，提供了表明該化合物的生物活性的很多試驗結果，但是在所有情況下，都僅僅涉及化合物的靜脈內給藥制劑。
為了尋找適于對患者給藥的制劑，很重要的是，保證制劑是患者最易接受的形式，例如在劑型的性質和外觀，以及易于攝取方面是患者最易接受的形式。這些特征在提供有助于保證患者配合所需給藥方案的制劑方面很重要。當考慮針對兒科患者(也就是說年齡在14歲或14歲以下的兒童)的劑型時，這樣的劑型在保證患者配合方面特別關鍵。例如，兒童可能經常發現難以吞咽片劑或膠囊制劑，結果液體或懸浮制劑通常是更理想的，并經常認為是兒科患者的制劑選擇。
就本發明而言，在很多國家，對于成人使用，化合物外消旋卡朵曲是以填充有干粉制劑的膠囊形式市售(并作為TIORFAN-Societe Civile deRecherche Bioprojet的商標銷售)，但是迄今為止，由于將該化合物制成制劑時的固有困難沒有提供合適的兒科劑型(例如液體或懸浮制劑)。特別是，該化合物疏水性較強，即排斥水，這樣其不易于配制成適于兒科使用的懸浮制劑。如上所述，片劑和膠囊不是兒童的優選劑型，尤其是對于年齡更小的兒童，液體/懸浮液劑型一般是更容易接受的劑型。
為了克服提供合適的兒科劑型這個問題，本申請人已經發現，可將外消旋卡朵曲配制成干粉形式，該干粉形式可對患者直接給藥，或者加到例如食品中然后再由患者攝取。
因此，在第一個方面，本發明提供了適于口服使用的干粉藥物組合物，其中包含外消旋卡朵曲和可藥用載體。
適當地，本發明干粉組合物包含外消旋卡朵曲的顆粒。可通過如下文實施例中描述的標準制粒技術制備具有所需粒徑的外消旋卡朵曲的顆粒。一般情況下，制備外消旋卡朵曲的顆粒，用包衣材料包衣以有助于遮蔽該組合物的味道，然后與甜味劑/調味劑混合以提供最終的組合物。
適當地，外消旋卡朵曲的顆粒包含外消旋卡朵曲以及有助于遮蔽最終的組合物的味道的甜味劑。合適的甜味劑包括例如天冬甜素和蔗糖，優選蔗糖。然后將外消旋卡朵曲與蔗糖的顆粒包衣以進一步幫助遮蔽最終的產品的味道。可使用標準技術對顆粒進行膜包衣。合適的包衣包括例如羥丙基纖維素、丙烯酸酯和/或異丁烯酸酯共聚物、樹脂等。包衣優選是丙烯酸酯或異丁烯酸酯聚合物，最優選是EUDRAGIT NE 3OD。然后可任選將外消旋卡朵曲的包衣顆粒與用于改善粉末流動性的潤滑劑，以及用于改善適口性的味道遮蔽劑或甜味劑混合，以制得最終的組合物。
對于本領域技術人員來說，合適的潤滑劑是顯而易見的，并包括例如長鏈脂肪酸如硬脂酸及其鹽，特別是第II組金屬鹽例如鎂鹽或鈣鹽，或無水膠態二氧化硅。可使用單一的潤滑劑或潤滑劑的組合來實現所需的流動特性。在本發明中，單一的稀釋劑是優選的，無水膠態二氧化硅是最優選的。
對于本領域技術人員來說，合適的甜味劑或調味劑同樣是顯而易見的，并包括例如蔗糖或天冬甜素作為甜味劑，和標準水果類調味劑。
一般需要將顆粒研磨并過篩以獲得合適的粒徑分數。特別是，0.630-1.58的粒徑是優選的，最優選的是將顆粒研磨并過篩以獲得接近1.01mm的分數粒徑。
本發明干粉制劑優選以單位劑量制劑提供給患者。適當地，單位劑量包含1-50mg外消旋卡朵曲，更適當地5-30mg外消旋卡朵曲。單位劑量優選包含6、10、18或30mg外消旋卡朵曲。在本發明優選的方面中，在小袋中提供單位劑量的干粉組合物。各個小袋保證組合物在使用之前保持干燥形式，并提供從中配送粉末的方便形式。
本發明干粉可由患者直接攝取，即直接攝取到患者的口中，或患者撒到食品中然后攝取。此外，即使由于外消旋卡朵曲的疏水性顆粒不形成懸浮液，也可以在給藥前將粉末加到少量干凈的水中，確保將水和顆粒一起劇烈攪拌，然后在顆粒沉降到瓶底之前提供給患者。
如上所述，本發明組合物特別有利于對兒科患者給藥，因為目前已知的唯一制劑是膠囊，膠囊對于給兒童、特別是幼小兒童施用不是優選的。通過直接攝取到患者口中或者例如撒到食品上，本發明適口粉末組合物更易被接受且有效得多。
下面的實施例是為了舉例說明本發明，而不是限制本發明的范圍。
實施例1.制備用于隨后填充到小袋中的250kg批量的外消旋卡朵曲干粉制劑。
*對于250kg批量，等于1.250kg溶液在Fielder型制粒機中將外消旋卡朵曲與10％蔗糖在一起混合10分鐘。
將Eudragit溶解在純化水中，并混合以獲得均勻的分散液，然后加到外消旋卡朵曲/蔗糖混合物中以形成顆粒。然后將所形成的顆粒在氣流化床干燥器(例如Franco Moran或Aeromatic型干燥器)中以45-55℃的干燥溫度干燥，直至獲得水分含量小于1％的顆粒。然后將干燥的顆粒與剩余的蔗糖、膠態二氧化硅和調味劑在混合器(例如Robotianer轉化型混合器)中混合，然后在裝配有孔徑為1.01mm的篩網的Frewitt型搖擺式制粒機中制備具有一定粒徑的顆粒。然后將所得粒徑的混合物在Robotianer轉化型混合器中再混合直至均勻。
將含有1％活性組分的最終顆粒包裝在小袋中，其中是通過以0.6g-3.0g最終顆粒/小袋的量填充小袋獲得6-30mg外消旋卡朵曲的劑量強度。
權利要求
1.適于口服使用的干粉藥物細合物，其中包含外消旋卡朵曲與可藥用載體。
2.權利要求1的干粉藥物組合物，其中所述組合物包含顆粒形式的外消旋卡朵曲。
3.權利要求2的干粉藥物組合物，其中所述外消旋卡朵曲顆粒是用包衣劑包衣的。
4.權利要求3的干粉組合物，其中所述顆粒包衣劑是丙烯酸酯或異丁烯酸酯聚合物。
5.權利要求4的干粉藥物組合物，其中所述顆粒包衣劑是EUDRAGIT NE3OD。
6.權利要求1-5任一項的干粉藥物組合物，其中所述組合物包含1-50mg外消旋卡朵曲的單位劑量。
7.權利要求6的藥物組合物，其中所述組合物包含5-30mg外消旋卡朵曲的單位劑量。
8.權利要求7的藥物組合物，其中所述組合物包含6、10、18或30mg外消旋卡朵曲。
9.權利要求1-8任一項的干粉藥物組合物，其中所述組合物包含在小袋形式中。
10.用于治療的權利要求1-9任一項的包含外消旋卡朵曲的干粉藥物細合物
11.治療包括人在內的哺乳動物腹瀉的方法，包括施用權利要求1-9任一項的組合物。
全文摘要
化合物外消旋卡朵曲的干粉顆粒制劑及其在治療腹瀉中的應用。
文檔編號A61K9/16GK1635884SQ01813186
公開日2005年7月6日 申請日期2001年6月22日 優先權日2000年6月23日
發明者J-M·萊科姆特, J-C·施庫茨 申請人:生物計劃公司