促進全身健康的制作方法

專利名稱：促進全身健康的制作方法
技術領域：
本發明涉及促進和增強人和其它動物的全身健康或全身系統的健康，辦法是通過使用包含有效量亞氯酸根離子的局部口腔組合物，其中亞氯酸根離子有效地控制細菌介導的疾病和口腔中的狀況，并抑制口腔病原菌、與其相關的細菌毒素和內毒素和炎性細胞因子以及由這些口腔病原體促進的介體的擴散。具體說，本發明涉及用本發明的局部口腔組合物來降低以下疾病發展的危險性的方法心血管病、中風、動脈粥樣硬化、糖尿病、重度呼吸道感染、早產和低出生體重、產后神經和發育功能失調、以及通過治療和預防口腔疾病和癥狀降低相關的死亡率升高的風險。
背景技術：
最近的研究表明牙周病(牙床疾病)對全身健康的威脅可能比早先所預料的更嚴重。牙周炎，牙周病的一種普通形式，是由牙齦緣上病原菌的聚集及由此引起的對這些病原體的組織破壞性的宿主響應導致的組織破壞的過程。牙周炎的存在會導致將細菌病原體和/或細菌毒素釋放到血流中。對血流中存在的這些細菌病原體和/或毒素的宿主應答會導致動脈粥樣硬化(心臟病)、增加早產的危險性、嬰兒低體重的產生；且可能對其健康狀況受糖尿病、呼吸道疾病、中風和菌血癥(血液中有細菌)的患者有嚴重威脅。
長期以來就知道細菌可能會影響心臟。現在的證據表明患牙周炎(一種細菌介導的疾病)的人比不患牙周炎的人更易患心臟病，且致命性心臟病的發生的風險明顯高許多。在大部分發達國家中心臟病是導致死亡的首要疾病，而牙周炎是人最常患的細菌介導的疾病。因此，即使牙周炎對增加心臟病突發性的影響很一般，這種疾病的普遍也使它對整個人群而言顯著導致了心臟病的風險。
一些理論可解釋牙周炎和心臟病之間的關聯。一種理論認為口腔細菌病原體通過發炎的牙床進入血液，吸附到冠狀動脈(心臟血管)中的脂肪斑上，并形成小的血凝塊，而導致堵塞動脈。研究人員發現堵塞頸動脈并導致中風的脂肪斑中的70％含有細菌。這些細菌中40％來自口腔。冠狀動脈病的特點為由于脂肪蛋白的堆積引起的冠狀動脈壁的增厚。血凝塊會阻礙正常的血流，限制心臟正常功能所需的養分和氧氣量。這就可能導致心臟病發作。另一種可能是由牙周病導致的全身炎性介體的變化會增加動脈粥樣硬化斑的形成，從而增厚動脈壁。
研究還表明患糖尿病的人比不患糖尿病的人更易得牙周病，且若患牙周病則就使糖尿病患者更難控制他們的血糖。已知患牙周病會升高血糖，使身體在高血糖的狀態下工作的時間過程延長，從而使糖尿病患者患糖尿病并發癥的可能性增加。因此，控制牙周病可能幫助控制糖尿病。最近的研究(“HeightenedGingival Inflammation and Attachment Loss in Type 2 Diabetics withHyperlipidemia″，牙周專業雜志，1999年11月)發現控制不佳的2型糖尿病患者比得到很好控制的糖尿病患者更易患牙周病。另外，該研究還解釋了為何糖尿病患者更易患嚴重的牙周病。這項研究的結論為控制不佳的糖尿病患者與得到很好控制的糖尿病患者和非糖尿病患者對牙齦線上的菌斑的應答不同，可能是因為血清甘油三酸酯的提高。控制不佳的糖尿病患者的牙齦組織中有更多的有害蛋白(細胞因子)，導致牙床的破壞性炎癥。反過來有益蛋白(生長因子)減少，擾亂對感染的修復應答。“未加控制的糖尿病患者增高的血清甘油三酸酯的水平看來似乎與更多的附著物喪失和更深的探測深度相關，而這是對牙周病的檢測標準”Christopher Culter(D.D.S.，Ph.D.，本研究的首席研究員)這樣說。
證據還顯示患牙周炎的妊娠婦女明顯更易早產下低出生體重的嬰兒。由牙周炎引起的炎癥反應和/或與其相關的血流中病原菌和細菌毒素的存在，是妊娠婦女關切的原因，因為它們對胎兒的健康造成威脅。牙周炎的存在看來通過將細菌毒素釋放到婦女的血流中，到達胎盤而且通過增加炎癥介體(會促進早產)的全身濃度而干擾胎兒的發育阻礙胎兒的生長，。科學家們還認為少量感染的存在可能會影響被損害的細胞釋放出炎性化合物(與那些用于流產的化合物類似)，而導致子宮頸擴張并使子宮收縮。這種早產低體重嬰兒的風險對患嚴重牙周病的婦女而言高至少7.5倍，這在妊娠中的發生率為5％，每年耗費57億美元(Offenbacher S，J.Periodontol.1996年10月；67(10Suppl)1103-13)。
研究還顯示牙周病可能會增加嚴重呼吸道疾病的危險，如肺炎、支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病。
VA Dental Longitudinal研究(DLS)和Normative Aging Study(NAS)檢驗了牙周病與死亡率之間的關系，并得出結論說作為基線的牙周狀況是死亡率的一個重要且獨立的預測值。[Annals of Periodontology，3(1)，339-49，1998年7月]。該研究是在60年代中期進行的，對健康的男性進行研究并跟蹤研究25年以上。發現，平均全口腔ABL(牙槽骨損失，用根尖周照片的全口腔系列按Schei尺測定的)每增加20％，接受研究的對象的死亡危險性就增加51％。還發現死亡率與牙周的狀況(由牙周探測深度臨床測定)相關。發現人群中有最深平均探測深度的對象的死亡率高74％。
Dr.Michael Roizen(University of Chicago內科醫生和麻醉學家)認為保持牙齒和牙床健康能延長人壽命6.4年。事實上，American Academy ofPeriodontology(AAP)同意，將保持牙齒和牙床健康與服用維生素、戒煙和減少壓力并列為對延長人的壽命頭等重要的事情之一。
牙周病(“牙床病”)是用于描述與腐蝕牙齦和其下支持牙齒的牙槽骨的那些疾病的廣義術語。大量溫血動物(如人和犬科)動物中都存在這種疾病，且包括一系列表現出各種癥狀的疾病，根據疾病的癥狀或位置或患者的年齡各不相同。該術語用于最初在牙齦區域發生的且可能影響牙槽骨的炎性疾病。牙周病影響牙周組織，而牙周組織包埋和支持牙齒周圍的組織(即牙周韌帶、牙齦和牙槽骨)。兩種常見的牙周病是牙齦炎(牙齦炎癥)和牙周炎(牙周韌帶的炎癥，表現為漸進吸收牙槽骨、牙齒活動性的增加和晚期的掉牙)。炎癥和變性癥狀的組合稱為牙周炎綜合癥。其它用于各種牙周病的術語為“青少年牙周炎”、“急性壞死潰瘍性齦炎”和“牙槽膿腫”。
牙周病可能包括一種或多種以下的癥狀牙齦的炎癥、牙周袋的形成、牙周袋的出血和/或出膿、牙槽骨的吸收、牙齒松動和牙齒脫落。一般認為牙周病是由牙齒表面上和牙周袋中形成的菌斑中通常存在的細菌導致的或與其相關。因此，已知的治療牙周病的方法通常包括使用抗菌藥和/或抗炎藥。
牙槽骨的吸收是從支持牙齒的特殊骨骼結構損失骨組織。這種吸收有許多原因，包括(但不限制于)拔牙、骨手術、牙周骨片(flap)手術、植牙、刮牙和植牙根(root planing)后的自然重建，和牙周病的發展。
牙周病是導致成年人掉牙的重要原因。由于牙周病導致的掉牙自35歲起就成為主要問題，但估計自15歲起每5人就約有4人患有牙齦緣，每10人中有4人患有牙周炎。雖然用潔牙劑洗刷牙齒維持的良好的口腔衛生可能可以降低牙周病的發生率，但卻不能完全防止或消除它的發生。這是因為微生物引起并發展牙周病。因此，為了預防或治療牙周病，必須采用不同于簡單機械洗擦方式的方法來抑制這些微生物。為了實現這個目的，大量研究致力于開發治療性的潔牙劑、漱口水和有效抑制這些微生物的治療牙周病的方法。
某些這類研究致力于包含二氧化氯或產生二氧化氯的化合物的口腔護理組合物和方法。二氧化氯是一種非常強的氧化劑，且已知是一種廣譜殺菌劑。
已有技術公開了利用二氧化氯治療各種口腔護理癥狀的組合物和方法。大部分已有技術都認為二氧化氯的送遞對效力的提供是關鍵的。
已有技術采用了各種方法將口腔護理組合物中的二氧化氯送遞到口腔中。例如，1987年8月25日出版的美國專利No.4,689,215；1989年6月6日出版的No.4,837,009；1987年9月29日出版的No.4,696,811；1989年2月28日出版的No.4,808,389；1988年11月22日出版的No.4,786,492；1988年11月29日出版的No.4,788,053；1988年12月20日出版的No.4,792,442；1989年4月4日出版的No.4,818,519；1989年7月25日出版的No.4,851,21；1989年8月8日出版的No.4,855,135；1988年12月27日出版的No.4,793,989；1989年12月12日出版的No.4,886,657；1989年12月26日出版的No.4,889,714；1990年3月15日出版的No.4,925,656；1990年12月4日出版的No.4,975,285；1990年12月18日出版的No.4,978,535；1993年4月6日出版的No.5,200,171；1994年9月20日出版的No,5,348,734；1997年4月8日出版的No.5,618,550；和1996年2月6日出版的No.5,489,435(以上專利都授權給Perry A.Ratcliff)，公開了用穩定化的二氧化氯治療的口腔護理組合物和方法。
其它公開了二氧化氯制備及將其與活化劑(如白質子酸、還原糖活化劑等)一起送遞的方法的已有技術包括美國專利No.5,281,412，Lukacovic等人，1994年1月25日出版，寶潔公司；5,110,652，Kross等人，1992年3月31日出版，Alcide Corporation；5,019,402，Kross等人，1991年3月28日出版，Alcide；4,986,990，Davidson等人，1991年1月22日，Alcide；4,891,216，Kross等人，1990年1月2日出版，Alcide；4,330,531，Alliger，1982年5月18日出版；DE 2,329,753，1973年12月13日出版，National Patent DevelopmentCorp.；EP 287,074，Kross等人，1988年12月19日出版，Alcide；EP565,134，Kross等人，1993年10月13日出版，Alcide；和WO/95/27472，Richter，1995年10月19日出版。
其它涉及二氧化氯組合物的已有技術參考文獻包括GB2,289,841，Mehmet，1995年6月12日出版，Janina International；GB2,290,233，Drayson等人，1995年12月20日出版，Medical Express Limited；WO96/25916，Van Den Bosch等人，1996年8月29日出版，Diamond White；JP054,311，Tsuchikura，1985年3月28日出版，JP 105,610，Tsuchikura，1985年6月11日出版；和WO/89/03179，Partlow等人，1989年4月20日出版，NewGeneration Products。
與那些涉及二氧化氯組合物的已有技術相反，WO 99/43290、WO 99/43294和WO 99/43295(1999年9月2日出版，寶潔公司)的重點為將亞氯酸根離子本身送遞到口腔中，從而在各種口腔護理狀況中提供效力。這些出版物所公開的口腔護理組合物包括亞氯酸根離子，而在使用口腔護理組合物的過程中無(或僅有極低量的)二氧化氯或亞氯酸的產生或存在。另外，含有亞氯酸根離子的組合物具有相對堿性的pH，如pH高于7，且將其設計成避免組合物中二氧化氯或亞氯酸的產生或將其最小化。本文將所有上述參考文獻都納入作為參考。
已被摻入口腔護理組合物的其它抗菌劑是亞錫離子。亞錫離子通常來自加到潔牙劑中的亞錫鹽。發現二價錫協助減少牙齦炎、牙斑和敏感并提供改善口氣的益處。潔牙劑組合物(如Crest Gum Care)中的二價錫為使用該潔牙劑的對象提供效力，如明顯降低牙齦炎的數量(由Plaque Glycolysisi RegrowthModel(PGRM)測定)。Majeti等人的美國專利No.5,004,597(本文將其納入作為參考)描述了含有亞錫鹽(尤其是氟化亞錫和氯化亞錫)的潔牙劑。可以在美國專利No.5,578,293中發現其它關于亞錫鹽潔牙劑的描述。
其它研究致力于含有藥劑如抗炎藥的口腔護理組合物。牙周組織的破壞主要是由宿主對牙周組織和牙齦溝中的細菌的反應介導的間接作用。細菌代謝產物引發白細胞趨化反應，從而導致細菌攻擊位點上炎性細胞的聚集。另外，細菌代謝物引發白細胞(尤其是單核白細胞)產生炎性介體。其中有局部疾病介體，如花生四烯酸的代謝產物，如白細胞三烯、前列腺素和血栓素。另外，牙槽骨的損失可能是由病原菌的代謝直接引發的。己發現在組織和牙槽骨的代謝和破壞中前列腺素特別重要。事實上，已發現在牙周組織中前列腺素的產生是牙周組織中牙槽骨損耗的重要介體；牙周被破壞的患者的牙周組織和牙縫液體中前列腺素E2的濃度增加。前列腺素和血栓素是從花生四烯酸通過酶促串聯反應形成的，第一步為由稱為環加氧酶的酶促進的環加氧反應。對環加氧酶的抑制將抑制前列腺素的形成，從而減少牙槽骨的損失，而且事實上已發現一些環加氧酶抑制劑，尤其是非甾體抗炎藥，如吲哚美辛和氟比洛芬，能顯著減少牙槽骨的吸收。
然而，如R.C.Williams和S.Offenbacher在Periodontology 2000，第23卷第9-12頁(2000年6月)中所述，至今沒有研究驗證牙周治療組合物對全身疾病的有益效果的結論。該作者進一步報道了至今沒有一種牙周治療方法是為改善全身健康所特別設計的。
本發明的發明人現已發現含有抗菌藥的局部口腔組合物能有效促進和/或提高人和其它動物的全身健康，其中所述的抗菌藥有效地控制口腔中存在的細菌介導的疾病和病癥，并抑制口腔病原菌、其相關的細菌毒素、以及產生的炎性細胞因子和介體擴散到血流中。因此本發明涉及含有亞氯酸根離子的局部口腔組合物，和用這種局部抗菌組合物促進和/或提高人和其它動物全身健康的方法。
至今沒有一個已有技術公開或表明，通過在口腔中局部使用牙周治療組合物，促進人和動物的全身健康(用上述指數測定)。美國專利No.5,830,511和6,004,587(Mullerat等人)公開了讓食用動物(如雞、火雞和豬)全身施用含有鹵化物和鹵氧化物離子的pH-緩沖的氧化還原-穩定化的組合物，尤其是通過動物的飲用水。據說這種組合物形成自由基鹵氧化物中間體，其在動物中產生免疫刺激作用，從而增加它們抵抗可能的感染的能力、增加飼料利用率、降低死亡率、減少氮的排泄和整體增強健康。美國專利No.5,875,798和5,875,799，都是1999年3月2日授權給Peturs的，他們分別公開了浸染或涂有鋅鹽的牙簽和牙線。他們指出，含鋅的牙簽和牙線制劑，通過牙周組織將量足以治療全身疾病的鋅離子吸收入血流，來治療全身疾病。共同擁有的WO 97/47292、WO98/17237和WO 98/17270涉及預防或控制感冒和類似小毛病(如流感)的方法，通過在易患感冒的對象的牙齦或口腔粘膜組織施用口腔組合物。這些待審申請中公開的口腔組合物分別含有作為活性成分的H2-拮抗劑、葡糖酸亞錫和檸檬酸鋅鹽。以上所有參考文獻都全部納入作為參考。
發明概述本發明涉及促進和增強人和其它動物的全身健康，辦法是通過使用含有安全和有效量的亞氯酸根離子的局部口腔組合物，這種亞氯酸根離子與藥學上可接受的載體混合，這種組合物能有效地控制口腔中存在的細菌介導的疾病和病癥，并抑制口腔病原菌、其相關的細菌毒素、以及產生的炎性細胞因子和介體擴散到血流中。本發明還涉及這些組合物的使用方法，通過在口腔中局部施用安全和有效量的抗菌劑，以促進和/或增強人和其它動物的全身健康。
發明詳述本發明涉及促進人和其它動物全身健康的局部口腔組合物，所述的組合物包含安全和有效量的與藥學上可接受的載體混合的亞氯酸根離子，所述的亞氯酸根離子能有效地控制口腔中存在的細菌介導的疾病和病癥，并抑制口腔病原菌、其相關的細菌毒素、以及產生的炎性細胞因子和介體擴散到血流中。本發明還涉及這些組合物局部施用于口腔的方法，以促進和/或增強人和其它動物的全身健康。具體說，本發明涉及用本發明的組合物通過治療和預防口腔的疾病和病癥，從而降低以下疾病發展的危險性的方法心血管病、中風、動脈粥樣硬化、糖尿病、嚴重呼吸道感染、早產和低出生體重(以及產后神經和發育功能失調)、和與它們相關的死亡的危險。在一優選方法中，用本發明治療和預防口腔疾病和病癥(包括牙周病)，從而提高所治療個體的全身健康，可由以下健康指數或生物標記證明1)降低心臟病發作、中風、糖尿病、呼吸道感染、低產生體重和產后神經/發育功能紊亂的發生風險及與它們相關的死亡率；2)降低脂肪動脈系統、動脈粥樣硬化斑、斑形成的發展、動脈粥樣硬化斑上纖維帽的變薄、動脈粥樣硬化斑的斷裂及隨后的血凝塊的發生；3)降低頸動脈(內膜)的壁厚(如用超聲方法判斷)；4)降低血液和全身循環與口腔病原體和/或它們毒性成分的接觸，尤其是降低血液中口腔細菌的含量、降低動脈斑、動脈結構和/或遠端器官(如心臟、肝、胰、腎)中發現的脂多糖(LPS)和/或口腔病原體和/或它們的成分的水平；5)降低下呼吸道與吸入的病原菌的接觸，以及隨后的肺炎的發展和/或慢性阻塞性肺病的惡化；6)降低循環的血細胞比容、血紅蛋白、白細胞量和/或血小板數量的變化；7)降低炎性介體/細胞因子如TNF-α、IL-6、CD-14和IL-1的血液/血清濃度失調的發生率；8)降低急性期成分包括C-反應性蛋白、纖維蛋白原和觸珠蛋白的血液/血清濃度失調的發生率；9)降低代謝紊亂的血液/血清標記物，包括高半胱氨酸、糖基化的血紅蛋白、8-異-PGF-2α和尿素的失調的發生率；10)降低葡萄糖代謝紊亂(通常由葡萄糖容耐測試的受損、空腹血糖含量的增加和空腹胰島素水平的異常判斷)的發生率；和11)降低血液脂肪(尤其是血液或血清膽固醇、三酸甘油酯、LDL、HDL、VLDL、載脂蛋白B和/或載脂蛋白A-1)含量的失調。
本文所用的“全身健康”指全身系統的健康，包括主要全身疾病發生的危險性的降低，這些疾病包括心血管病、中風、糖尿病、重度呼吸道感染、早產和低出生體重嬰兒(包括相關的產后神經/發育功能的紊亂)和相關的死亡率的增加。
本文所用的“口腔疾病或病癥”指口腔中的疾病，包括牙周病、牙齦炎、牙周變性、成年人和青少年性牙周炎、和口腔組織中的其它炎癥、齲齒、壞死潰瘍性牙齦炎、由這些疾病引發的疾病(如口臭或口氣)，和其它疾病如皰疹性病變、和可能由以下牙科操作后發生的感染骨手術、拔牙、牙周骨片手術、植牙、和刮牙以及植牙根。同樣包括的是牙槽感染、牙膿腫(如頜組織炎、頜骨髓炎)、急性壞死潰瘍性牙齦炎(即奮森感染)、感染性口炎(即頰粘膜的急性炎癥)、和走馬疳(即壞疽性口炎或走馬疳)。在Finegold，《人類疾病中的厭氧菌》，第4章，第78-104頁和第6章，第115-154頁(Academic Press，Inc.，NY，1977)(本文將它們全部納入作為參考)中更充分地公開了口腔和牙齒感染。本發明的組合物和治療方法對治療或預防牙周病(牙齦炎和/或牙周炎)和由其引起的口氣特別有效。
本文所用的“局部口腔組合物”指一種制品，其普通的使用方法并非是吞咽后用于全身送遞特點的治療藥的，而是滯留在口氣中一段足夠接觸所有牙齒表面和/或口腔組織的時間，以到達口腔內活性的目的。
本文所用的“安全和有效量”指在對口腔硬和軟組織是安全的同時，足以提高所需效果的量。亞氯酸根離子的安全有效量根據以下各情況而變化所治療的具體病癥、接受治療的患者的年齡和身體狀況、疾病的嚴重程度、治療持續時間、并行治療的特性、所用亞氯酸鹽或其它活性成分的特定形式(即鹽)和施用亞氯酸鹽和其它活性成分的特定載體。
本文所用的術語“包含”指本發明的組合物中可聯合使用各種其它充分，只要所用的材料發揮了它們預計的功能。
本文所用的術語“載體”指適合的載體(包括賦形劑和稀釋劑)，應是藥學上可接受的且可用于本發明的口腔組合物。
除非特別指出，本文所用的“潔牙劑”指牙膏、牙粉和牙用凝膠狀組合物。
本發明的組合物能有效地殺死和/或改變細菌的代謝，和/或能在一段時間內抑制微生物的生長，所述的微生物會導致口腔中局部可治療的感染和疾病，如斑點、牙齦炎、牙周病和皰疹性病變，以及那些在牙科治療(如骨手術、拔牙、牙周骨片手術、植牙、和刮牙及植牙根)后發生的炎癥。不希望束縛于理論，本發明的發明人相信亞氯酸根離子能提供抗菌活性，尤其是對那些為己知的參與牙周病的革蘭氏陰性厭氧菌(如牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)、福賽斯擬桿菌(B.forsythus)、伴放線放線桿菌(A.actinomycetemcomitans)、齒垢密螺旋體(T.denticola)、索氏密螺旋體(T.socranskii)、具核梭形菌(F.nucleatum)和中間運動巴斯德氏菌(P.Forsythus))選擇的抗菌劑。本發明的組合物還能有效抵抗其它口腔菌株，如嗜乳酸桿菌(L.acidophilus)、干酪乳桿菌(L.casei)、粘醋單胞菌(A.viscosus)、表兄鏈球菌(S.sobrinus)、血鏈球菌(S.sanguis)、綠色鏈球菌(S.viridans)和變異鏈球菌(S.mutans)。
據信口腔感染可以導致全身感染。細菌可以從口腔擴散到血流和身體的其它部位，因此會威脅人的健康。最近的研究發現牙周感染會發展成許多嚴重的疾病，包括心臟病、糖尿病、呼吸道疾病和早產、低體重嬰兒。
已確定了慢性牙周感染會產生細菌內毒素和炎性細胞因子的生物負擔，而這會引發和加劇動脈粥樣硬化和血栓。另外，從動脈硬化斑中分離出一種已知的牙周病原體-牙齦卟啉單胞菌。牙周病還表現出引發菌血病和血栓栓塞，例如在菌血病后可能會發生心肌梗塞和中風。已證明與牙周病相關的細菌，血鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌，會導致血小板在接觸這些細菌后聚集。由這種細菌-引發的血小板聚集會形成栓塞，而這會引起急性心肌梗塞或中風。
不希望束縛于理論，據信本發明的組合物促進全身健康，通過控制口腔中存在的細菌介導的疾病和病癥，從而預防口腔病原菌、細菌毒素和內毒素，以及炎性介體/細胞因子進入血流和身體的其它部位。
本發明的一方面涉及用于人和其它動物的局部口腔組合物，包括治療性清洗液，尤其是漱口水以及牙膏、牙用凝膠、牙粉、非研磨劑的凝膠(包括齦下凝膠)、口香糖、口腔噴霧劑、錠劑(包括薄荷糖)、牙用工具(如牙線和牙簽)和寵物護理產品(包括營養補充劑、飼料、飲用水添加劑、咀嚼物或玩具)，所述的組合物包含(a)安全有效量的，較佳地為最小有效量的，亞氯酸根離子試劑；和(b)藥學上可接受的局部口腔載體。其中最終的組合物基本上不含二氧化氯或亞氯酸，且組合物基本上不含次氯酸根離子或次氯酸鹽，且終pH高于7，較佳地高于7.5，更佳地為約8-12。較佳地，將亞氯酸根離子試劑摻入本發明的組合物，其量為包含約0.02％-6.0％亞氯酸根離子。
本文所用的“基本上不含亞氯酸或二氧化氯”指組合物含有非常低的二氧化氯或亞氯酸水平，如較佳地低于約2ppm，更佳地低于約1ppm(用己知的測定二氧化氯或亞氯酸的分析方法，包括高度專業化的電子自旋共振(ESR)光譜)。
較佳地，本發明的組合物還包含一種或多種其它選自以下的治療藥抗菌藥/抗菌斑藥、生物膜抑制劑、抗炎藥(包括環氧化酶抑制劑和脂肪氧化酶抑制劑)、H2-拮抗劑、金屬蛋白酶抑制劑、細胞因子受體拮抗劑、脂多糖絡合劑、組織生長因子、免疫刺激劑、細胞內氧化還原調節劑(抗氧劑)、鎮痛劑、激素、維生素和礦物質。
亞氯酸根離子源本發明的組合物和本發明的方法中包含作為基本成分的亞氯酸根離子。亞氯酸根離子可來自任何類型的亞氯酸鹽。實例包括亞氯酸堿金屬鹽、亞氯酸堿土金屬鹽、和任何其它過渡金屬、內過渡金屬的亞氯酸鹽和/或聚合鹽。水溶性亞氯酸鹽是優選的。適合的亞氯酸金屬鹽的實例包括亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉和亞氯酸鉀。亞氯酸鈉和亞氯酸鉀是優選的。亞氯酸鈉是特別優選的。也可使用兩種或多種亞氯酸來源的混合物。
對本發明的潔牙劑組合物而言，亞氯酸根離子的含量大于約0.02％，宜大于0.4％，較佳地大于0.6％，更佳地大于0.75％，最佳地為約1％-2％，以組合物的重量計。
對本發明的漱口水組合物而言，亞氯酸根離子的含量為組合物重量的0.02％以上，較佳為0.075％以上，更加為0.15％以上。
對本發明的口香糖組合物而言，亞氯酸根離子的含量為每單位約0.1mg-12mg，較佳地為約1mg-6mg。
對治療或預防牙齦炎的方法而言，較佳地組合物含有約0.1％-6％亞氯酸根離子，以組合物的重量計。
可從各種供應商購得呈亞氯酸鈉的亞氯酸鹽。商業可購得的亞氯酸鈉的形式為工業級的粉末或薄片，和各種濃度的水濃縮溶液。亞氯酸鈉來源的實例包括Aragonesas和Vulcan的亞氯酸鈉。這些來源通常含有4％以下的氯酸鈉。
較佳地，亞氯酸根離子的來源是高純度的，如70％或更高。另外，較佳地本發明的組合物基本上不含次氯酸金屬鹽或次氯酸根離子、二氯異氰尿酸酯或其鹽。
較佳地，用Ion Pac ASII交換柱(購自Dionex Corporation，Sunnyvale，CA)，通過梯度分離無機酸和有機酸陰離子，來測定亞氯酸根離子的含量。
本發明的最終組合物優選含有低量二氧化氯或亞氯酸，或基本無二氧化氯或亞氯酸(低于約2ppm，較佳地低于約1ppm二氧化氯或亞氯酸)。
對兩相組合物而言，在將兩相混合后約2-3分鐘測定二氧化氯或亞氯酸的濃度。
測定本發明組合物中二氧化氯或亞氯酸濃度的方法是本領域已知的。例如，L.S.Clesceri，A.E.Greenberg和R.R.Trussel，《檢驗水和污水的分析方法》，第17版，American Public Health Association，Washington，D.C.，1989，4-75到4-83；E.M.Aieta，P.V.Roberts，和M.Hernandez，J.Am.Wager WorksAssoc.76(1)，第64-70頁(1984)；J.D.Pfaff和C.A.Brockhoff，J.Am.WaterWorks Assoc.82(4)第192-195頁(1990)；G.Gordon，W.J.Cooper，R.G.Rice，和G.E.Pacey，J.Am.Water Works Assoc.80(9)，第94-108頁(1988)；D.L.Harp，R.L.Klein和D.J.Schoonover，J.Am.Water Works Assoc.73(7)，第387-389頁(1981)；G.Gordon，W.J.Cooper，R.G.Rice和G.E.Pacey，Am.Water Works Assoc.Res.Foundation，Denver，Colo，1987，第815頁；E.Lynch等人，《自由基的研究》26(3)，第209-234頁(1997)，R.S.Keyes和A.M.Bobst《生物磁共振》，14，第283-338頁(1998)。本文將它們全部納入作為參考。
本發明的最終組合物(單相或兩相組合物)的pH大于7，較佳地大于7.5，更佳地為8-12，最佳的pH為9-10。
較佳地，對漱口水組合物而言，最終組合物的pH大于7.5，較佳地為8-12，更佳的pH為9-10。
較佳地，對潔牙劑組合物而言，最終組合物的pH大于7.5，較佳地為8-12，更佳的pH為9-10。
對于兩相組合物而言，在將兩相混合在一起后測定pH，而不是基于混合前單相的pH。
以3∶1牙膏的水漿液(如3份水與1份牙膏)測定最終潔牙劑組合物的pH。
藥學上可接受的賦形劑本文所用的“藥學上可接受的賦形劑”或“藥學上可接受的口腔載體”指適合的載體，包括一種或多種相容的固態或液態填充稀釋劑、賦形劑或膠囊化物種，均適用于局部口腔給藥。對本發明的組合物和方法而言，本文所用的“相容”指組合物的成分能彼此混合，而不會發生降低組合物穩定性和/或效力的相互作用。
本發明的載體或賦形劑可包括牙膏(包括凝膠和用于齦下施用的凝膠)、漱口水、口腔噴霧劑、牙用溶液包括漱口液、口香糖和錠劑(包括薄荷糖)的普通和常規成分，以下將進一步詳述。
本發明的組合物可以是兩相組合物或單相組合物。例如，兩相組合物包含第一相和第二相(a)含有亞氯酸根離子的第一相；和(b)含有藥學上可接受的局部口腔載體且不含亞氯酸鹽的第二相。
這種兩相組合物包含兩個相，其中將亞氯酸根離子置于與第二相分開的第一相。含有亞氯酸鹽的第一相可任選地包含與亞氯酸根離子相容的、藥學上可接受的局部口腔用載體。較佳地，在第一相中，除了亞氯酸根離子外，還包含一種(或多種)相容的粘合劑、保濕劑、緩沖劑和/或防腐劑。較佳地，不含亞氯酸鹽的第二相包含香精、表面活性劑、氟離子和/或研磨劑。
通常，這兩相組合物中的每個相裝在分開的二個容器中，或是在有兩個腔室的一個容器中。消費者在使用兩相組合物之前，通過一起擠壓這兩個分開的相將這兩相混合，較佳地以1∶1體積比混合，且宜在混合后立即使用該組合物，即在約5分鐘以內。
但也可在使用該組合物之前約1分鐘到約1小時或使用過程中混合這兩相。
兩相容器公布于美國專利No.5,052,590，Ratcliffe，1991年8月1日公布和No.4,330,531，Alliger，1982年5月18日。
在另一優選實施例中，在使用前亞氯酸鹽是基本無水的。例如，使用前將基本無水的亞氯酸鹽濃縮物在水中溶解至本發明治療方法所需的濃度，制備漱口水溶液。
基本根據將組合物引入口腔的方法確定所用的載體的選擇。如果要用于牙膏(包括牙用凝膠等)，則選擇“牙膏載體”，如Benedict的美國專利No.3,988,433(本文將其納入作為參考)所述(如研磨劑、起泡劑、粘合劑、保濕劑、香精和甜味劑等)。如果要用于漱口水，則選擇“漱口水載體”，如Benedict的美國專利No.3,988,433(如水、香精和甜味劑等)。同樣，如果要用于口腔噴霧劑，則選擇“口腔噴霧劑的載體”，如果要用于錠劑，則選擇“錠劑載體”(如糖基料)，糖基料公開于Grabenstetter等人的美國專利No.4,083,955(本文將其納入作為參考)。如果要用于口香糖，則選用“口香糖載體”(如口香糖基料，香精和甜味劑)。如果要用于袋劑，則選擇“袋劑載體”(如袋劑包、香精和甜味劑)。如果要用于齦下凝膠(將活性成分送遞到牙周袋或牙周袋的周圍)，則選擇“齦下凝膠載體”，如美國專利No.5,198,220(Damani，1993年3月30日出版，P&G)No.5,242,910(Damani，1993年9月7日公開的，P&G)中所公開的，本文將它們全部納入作為參考。適合制備本發明的組合物的載體是本領域熟知的。對它們的選擇根據其它考慮因素如口味、成本和保質期等。
本發明的組合物可以無研磨劑的凝膠形式(包括齦下凝膠)，可以含水或無水。含水凝膠通常包括增稠劑(約0.1％-20％)、保濕劑(約10％-55％)、香精(約0.04％-2％)、甜味劑(約0.1％-3％)、色素(約0.01％-0.5％)和余量水。組合物還可包含抗齲齒藥(約0.05％-0.3％，如氟離子)和抗結石藥(約0.1％-13％)。
本發明的齦下凝膠的制備可用包含各種類型聚合物的聚合物載體系統，聚合物包括那些在人或其它動物的口腔和傷口中使用是安全的聚合物。這些聚合物是已知的，包括如聚合物和共聚物，例如聚乳酸(“PLA”)、聚羥基乙酸(“PLG”)和聚乳酸-共-羥基乙酸(“PLGA”)、聚氨基酸(如聚天冬酰胺、脫乙酰幾丁質、膠原、聚白蛋白、明膠和水解動物蛋白)、聚乙烯基吡咯烷酮、黃原膠和其它水溶性樹膠、聚酐和聚原酸酯。優選的是聚乳酸(PLA)、聚羥乙酸(PLG)和聚乳酸-共-羥乙酸(PLGA)的聚合物和共聚物。可用于本發明的具體優選的聚合物是含有含有丙交酯和乙交酯單體混合物的共聚物。丙交酯單體宜包含約15％-85％，較佳地為約35％-65％聚合物，而乙交酯單體包含約15％-85％，較佳地約35-65％聚合物，以摩爾計。共聚物的分子量通常落在約1000-120,000的范圍之中(數均)。對這些聚合物的具體描述見美國專利No.4,443,430，1984年4月17日，Mattei(本文將其納入作為參考)。
含有這些共聚物的液態凝膠組合物的特征為，當存在水性液體(如水、緩沖液、血清、牙縫液體或其它體液)時會轉化為近似的固相。據信這可能是由于聚合物(如聚(乳酸-共-乙交酯)共聚物)在水中，和傷口或牙縫液體中可能存在相關的水性溶劑中是不溶的。因此，可方便地用注射器狀裝置施用這種液態組合物，并當其硬化為接近固體后可輕易地維持在治療位點。另外，由于這種聚合物經歷水解作用的緩慢降解，其中所含的治療藥以緩釋的方式從組合物中連續地釋放出，且最后組合物也無需用手術取出。
聚合物載體系統通常包含約1％-90％所述的聚合物，較佳地約10％-70％用于本發明方法的組合物。通常，對最優選的含有丙交酯和乙交酯的共聚物而言，隨著丙交酯量的增加所需的聚合物的量減少。聚合物載體系統還包含溶劑，如碳酸丙二醇酯。它是一種商品，在本發明組合物中的用量為約25％-90％，以形成凝膠狀或液態組合物。
本發明的優選組合物可以潔牙劑的形式，如牙膏、牙用凝膠或牙粉。牙膏和牙用凝膠的成分通常包含一種或多種牙用研磨劑(約10％-50％)、表面活性劑(約0.5％-10％)、增稠劑(約0.1％-5％)、保濕劑(約10％-55％)、香精(約0.04％-2％)、甜味劑(約0.1％-3％)、色素(約0.01％-0.5％)和水(約2％-45％)。這種牙膏或牙用凝膠還可包含一種或多種抗齲齒藥(約0.05％-0.3％，如氟離子)和抗結石藥(約0.1％-13％)。當然牙粉則基本不含液體成分。
本發明的其它優選組合物是漱口水，包括口腔噴霧劑。這些漱口水和口腔噴霧劑的成分通常包括一種或多種水(約45％-95％)、乙醇(約0％-25％)、保濕劑(約0％-50％)、表面活性劑(約0.01％-7％)、香精(約0.04％-2％)、甜味劑(約0.1％-3％)、和色素(約0.001％-0.5％)。這些漱口水和口腔本文將還可包含一種或多種抗齲齒藥(約0.05％-0.3％，如氟離子)和抗結石藥(約0.1％-3％)。
本發明的其它優選組合物是牙用溶液，包括灌洗液。這些牙用溶液的成分通常包括一種或多種水(約90％-99％)、防腐劑(約0.01％-0.5％)、增稠劑(約0％-5％)、香精(約0.04％-2％)、甜味劑(約0.1％-3％)和表面活性劑(約0％-5％)。
口香糖組合物通常包含一種或多種橡膠基料(約50％-99％)、香精(約0.4％-2％)和甜味劑(約0.01％-20％)。
本文所用的術語“錠劑”包括薄荷糖、片劑、錠劑、微膠囊、和包括凍干形式的速溶固體形式(塊狀物、晶片、薄膜、片劑)和包括壓片形式的速溶固體形式。本文所用的所用“速溶固體形式”指將固態制劑置于口腔中后，這種固態制劑在低于60秒內溶解，較佳地在15秒以內，更佳地在5秒內。速溶固態形式公開于共同申請的美國專利No.08/253,890，1994年6月3日，Brideau；美國專利No.4,642,9003；美國專利No.4,946,684；美國專利No.4,305,502；美國專利No.4,371,516；美國專利No.5,188,825；美國專利No.5,215,756；美國專利No.5,298,261；美國專利No.3,882,228；美國專利No.4,687,662；美國專利No.4,642,903。本文將所有這些專利都納入作為參考。
錠劑包括在有香味的基料中包含治療藥的扁圓形固體。基料可以是固態糖、甘油化的明膠或糖與膠漿的混合物從而具備形狀。這些劑型通常公開于RemingtonThe Science and Pharmacy，第19版，第II卷，第92章，1995。錠劑(壓片類型)通常包括一種或多種填充劑(可壓縮的糖)、香精和滑潤劑。本文的微膠囊類型公開于美國專利No.5,370,864，Peterson等人，1994年12月6日，本文將其納入作為參考。
另一方面，本發明包括浸有抗菌藥的牙用工具。牙用工具包括與牙齒和口腔中其它組織接觸的工具，所述的工具用安全有效量的亞氯酸根離子浸泡。這種牙用工具可以是浸泡過的纖維，包括牙線或磨牙帶、牙簽或片和聚合物纖維。牙線或磨牙帶通常每cm材料包含0.01mg-0.1mg抗菌劑。牙用工具也可以是刺激牙周組織牙用工具，如牙簽或橡皮頭。
本發明的組合物宜基本不含有機溶劑。本發明的組合物宜基本不含過氧化物。
可包含在本發明組合物中的載體或口腔護理賦形劑的類型及它們的非限制性實例為研磨劑用于本發明組合物的局部口腔載體中的牙用研磨劑包括許多不同材料。所選的材料必須與感興趣組合物相容且不會過度磨損牙質。適合的研磨劑包括如二氧化硅(包括凝膠和沉淀物)、難溶的聚偏磷酸鈉、三水合氧化鋁、碳酸鈣、二水合正磷酸二鈣、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣、和樹脂研磨材料，如尿素和甲醛的顆粒縮合產物。
可用于本發明的其它類型的研磨劑是美國專利No.3,070,510(授予Cooley& Grabenstetter，1962年12月25日)顆粒熱固化聚合的樹脂。合適的樹脂包括，如蜜胺、酚醛、尿素、蜜胺-尿素、蜜胺-甲醛、尿素-甲醛、蜜胺-尿素-甲醛、交聯的環氧化物和交聯的聚酯。也可使用研磨劑混合物。
優選各種類型的二氧化硅牙用研磨劑，因為它們獨特的清潔牙齒和磨光性能且不會過度磨損牙齒琺瑯或牙本質。通常本文的二氧化硅研磨磨光材料以及其它研磨劑的平均顆粒尺寸為約0.1-30微米，較佳地為約5-15微米。研磨劑可以是沉淀的二氧化硅或二氧化硅凝膠，如Parder等人，美國專利No.3,538,230(1970年3月2日)和DiGiulio，美國專利No.3,862,307(1975年1月21日)所描述的二氧化硅干凝膠，本文將這兩篇專利都納入作為參考。優選的是W.R.Grace & Company，Davison Chemical Division的商品名為“Syloid”的二氧化硅干凝膠。同樣優選的是J.M.Huber Corporation的商品名為Zeodent_的沉淀二氧化硅，尤其是商品名為Zeodent 119_的二氧化硅。在Wason的美國專利No.4,340,583(1982年7月29日)中對用于本發明牙膏的二氧化硅醫用研磨劑有更詳細的描述。通常本文所述的牙膏組合物中的研磨劑的存在量為約6％-70％，以組合物重量計。較佳地，牙膏含有約10％-50％研磨劑，以組合物重量計。
特別優選的沉淀二氧化硅是美國專利No.5,603,920(1997年2月18日)、No.5,589,160(1996年12月31日)、美國專利No.5,658,553(1997年8月19日)、美國專利No.5,651,958(1997年7月29日)中公開的二氧化硅，以上專利都授權于寶潔公司。本文將這些專利都納入作為參考。
可以使用研磨劑混合物。本文將所有上述關于牙用研磨劑的專利都納入作為參考。本發明潔牙劑組合物中研磨劑的總量范圍為約6％-70％重量；牙膏宜包含約10％-50％研磨劑，以組合物重量計。本發明的溶液、口腔噴霧劑、漱口水和無研磨劑的凝膠組合物通常都不含研磨劑。
起泡劑(表面活性劑)合適的起泡劑是那些相對穩定的并在較寬pH范圍能形成泡沫的起泡劑。起泡劑包括非離子、陰離子、兩性、陽離子、兩性離子、合成的除垢劑和其混合物。許多合適的非離子和兩性表面活性劑公開于美國專利No.3,988,433(Benedict)、美國專利No.4,051,234(1997年9月27日)，和許多合適的非離子表面活性劑公開于Agricola等人的美國專利No.3,959,458(1976年5月25日)，本文將它們全部納入作為參考。
a)非離子和兩性離子表面活性劑用于本發明組合物的非離子表面活性劑可以廣泛地定義為將烯化氧(本質為親水的)與有機疏水化合物(可以是脂族的或烷基-芳族的)縮合產生的化合物。適合的非離子表面活性劑的實例包括波洛沙姆(商品名為Pluronic)、聚氧乙烯去水山梨糖醇酯(商品名為Tween)、脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚的聚氧乙烯縮合物、氧化丙烯和乙二胺的反應產物與環氧乙烷縮合衍生的產物、脂族醇的環氧乙烷縮合物、長鏈叔胺氧化物、長鏈叔膦氧化物、長鏈二烷基亞砜和這些材料的混合物。
將用于本發明的兩性表面活性劑廣義地定義為脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基團是直鏈或支鏈的，其中脂族取代基中的一個包含8-18個碳原子，且其中一個脂族基團含有陰離子水溶性基團，如羧酸基、磺酸基、硫酸鹽、磷酸鹽或膦酸鹽。其它合適的兩性表面活性劑是甜菜堿，尤其是椰油酰氨基丙基甜菜堿。也可使用兩性表面活性劑的混合物。
通常本發明組合物包含非離子、兩性表面活性劑，或非離子和兩性表面活性劑的混合物，其中各含量為約0.025％-5％，較佳地為約0.05％-4％，更佳地為約0.1％-3％。
b)陰離子表面活性劑本文所用的陰離子表面活性劑包括硫酸烷基酯的水溶性鹽，其中烷基中有8-20個碳原子(如烷基硫酸鈉)；和具有8-20個碳原子的脂肪酸的磺化的甘油酸酯的水溶性鹽。十二烷基硫酸鈉和椰子單磺酸甘油酯鈉是該類型陰離子表面活性劑的實例。其它適合的陰離子表面活性劑是肌氨酸鹽，如月桂酰基肌氨酸鈉、牛磺酸鹽、月桂基磺基乙酸鈉、月桂酰羥乙基磺酸鈉、laureth羧酸鈉和月桂基苯磺酸鈉。也可使用陰離子表面活性劑的混合物。本發明的組合物通常包含含量為約0.025％-9％，較佳地為約0.05％-7％，更佳地為約0.1％-5％的陰離子表面活性劑。
氟離子本發明還可包含游離的氟離子。優選的游離氟離子可以由氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦和單氟磷酸鈉提供。氟化鈉是最優選的游離氟離子。Norris等人的美國專利No.2,946,725(1960年7月26日)和Widder等人的美國專利No.3,678,154(1972年7月18日)公開了這種鹽等。本文將這些專利全部納入作為參考。
本發明的組合物包含約50ppm-3500ppm，較佳地約500ppm-3000ppm游離氟離子。
增稠劑在牙膏或凝膠的制備中，需要添加一些增稠劑向組合物提供所需的稠度，從而在使用過程中能提供所需的亞氯酸根釋放特性、提供保質期和提供組合物的穩定性等。優選的增稠劑是聚羧乙烯聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素、合成鋰皂石(laponite)和纖維素醚的水溶性鹽(如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉)。可以使用天然橡膠，如刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠。膠體硅酸鎂鋁或極細的氧化硅可用作增稠劑的一部分，進一步改善組合物的質地。
然而，除聚醚化合物如用含1-18個碳原子的烷基或酰基封端的，聚氯乙烯或聚氧丙烯(M.W.300-1,000,000)外，某些增稠劑會與亞氯酸鹽反應。當亞氯酸鹽在兩相組合物中分開配制時，優選的增稠劑是羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽，如羧甲基纖維素和羧甲基羥乙基纖維素鈉。
優選類型的增稠劑或膠凝劑包括與季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚或卡波姆交聯的丙烯酸的均聚物。卡波姆可從B.F.Goodrich以Carbopol_系列購得。特別優選的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956或它們的混合物。
用丙交酯和乙交酯單體的共聚物(分子量范圍為約1,000-120,000(數均))作為“齦下凝膠載體”)，將活性成分送遞到牙周袋或牙周袋周圍。對這些聚合物的描述見美國專利No.5,198,220，Damani，1993年3月30日，P&G；No.5,242,910，Damani，1993年9月7日，P&G；和No.4,443,430，Mattei，1984年4月17日；本文將它們全部納入作為參考。
增稠劑的用量為約0.1％-15％，較佳地為約2％-10％，更佳地為約4％-8％，以牙膏或凝膠組合物總重計。在口香糖、錠劑(包括薄荷糖)、袋劑、無研磨劑的凝膠和齦下凝膠中使用更高的濃度。
保濕劑本發明的局部、口腔用載體中的其它任選成分為保濕劑。保濕劑用于使牙膏組合物在與空氣的接觸中不會硬化，讓口腔與組合物接觸時有濕潤感，且某些特殊的保濕劑能賦予牙膏組合物所需的香甜味。以純保濕劑計，保濕劑通常占本發明組合物的約0％-70％，較佳地為約5％-25％。適用于本發明組合物的保濕劑包括可食用的多元醇，如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，尤其是山梨糖醇和甘油。
香精和甜味劑還可在組合物中添加香精。合適的香精包括冬青油、薄荷油、留蘭香油、丁香花蕾油、薄荷醇、茴香腦、水楊酸甲酯、桉樹腦、肉桂、1-薄荷基乙酸酯、洋蘇草、丁香酚、歐芹油、oxanone、α-紫羅蘭酮、馬郁蘭、檸檬、橙、丙烯基乙基愈創木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里哪醇、肉桂醛甘油醛縮醇(也稱為CGA)和它們的混合物。組合物中通常所用的香精含量為約0.001％-5％，以組合物重量計。
可用的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽、阿斯巴特、D-色氨酸、二氫查爾酮、丁磺胺和磺胺酸鹽，尤其是磺胺酸鈉和糖精鈉和它們的混合物。較佳地，組合物可含約0.1％-10％這些試劑，較佳地約0.1％-1％，以組合物重量計。
除香精和甜味劑外，還可將清涼劑、催涎劑、溫熱劑和麻木劑作為任選成分用于本發明的組合物。這些試劑在組合物中的存在量為約0.001％-10％，較佳地為約0.1％-1％，以組合物的重量計。
清涼劑可以是廣范圍的材料。包括的材料為氨甲酰、薄荷醇、縮酮、二醇和它們的混合物。本發明組合物中優選的清涼劑是對_烷甲酰胺如N-乙基-p-_烷-3-甲酰胺(已知的可以“WS-3”購得)、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(已知的可以“WS-23”購得)和它們的混合物。其它優選的清涼劑選擇薄荷醇、3-1-甲氧基丙烷-1，2-二醇(已知為由Takasago制備的TK-10)、薄荷酮甘油縮酮(已知為Haarmann and Reimer制備的MGA)和乳酸_酯(已知為Haarmann andReimer制備的Frescolat_)。本文所用的術語薄荷醇和_烷基包括這些化合物的右旋和左旋異構體和它們的消旋混合物。TK-10的描述見美國專利No.4,459,425，Amano等人，1984年7月10日。WS-3和其它試劑的描述見美國專利No.4,136,163，Watson等人，1979年1月23日，本文將它們全部納入作為參考。
本發明優選的催涎劑包括由Takasago制備的Jambu_。優選的溫熱劑包括辣椒和煙酸酯。優選的麻木劑包括苯佐卡因、賽羅卡因、丁香花蕾油和乙醇。
抗結石藥本發明還包括抗結石劑，優選來自焦磷酸鹽的焦磷酸根離子。用于本發明的焦磷酸鹽包括焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽和它們的混合物。優選無水和水合形式的焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)。在本發明的組合物中，焦磷酸鹽的存在形式可以為以下的三種形式之一主要為溶解的，主要為不溶的，溶解和不溶焦磷酸鹽的混合物。
主要含有溶解的焦磷酸鹽的組合物指至少一種焦磷酸根離子源以足以提供至少約1.0％游離焦磷酸根離子的量的組合物。游離焦磷酸根離子的量為約1％-15％，較佳地為約1.5％-10％，更佳地為約2％-6％。游離焦磷酸根離子可以各種質子化的狀態存在，取決于組合物的pH。
主要含有不溶焦磷酸鹽的組合物指溶于組合物的總焦磷酸鹽不高于20％的組合物，較佳地為共約10％焦磷酸鹽溶于組合物。在這些組合物中焦磷酸四鈉鹽是優選的。焦磷酸四鈉可以是無水鹽形式或十水合物形式，或以在潔牙劑組合物中穩定固態的其它類型。鹽以其固體顆粒形式，可以是結晶狀態和/或無定形狀態，鹽的顆粒尺寸宜足以小到美學上可接受且在使用過程中易溶。用于制備這些組合物的焦磷酸鹽的量為任何控制牙垢的有效量，一般為約1.5％-15％，較佳地為約2％-10％，且最佳的為約3％-8％，以潔牙劑組合物的重量計。
組合物還可包含溶解的和不溶的焦磷酸鹽的混合物。可以使用上述的任一焦磷酸鹽。
對焦磷酸鹽更詳盡的描述見Kirk & Othmer的Encyclopedia of ChemicalTechnology，第3版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)，本文將其納入作為參考，包括Kirk & Othmer所引用的所有參考文獻。
可替代焦磷酸鹽或與其一起使用的其它試劑包括已知的材料，如合成的陰離子聚合物，包括聚丙烯酸酯和馬來酸酐或馬來酸與乙烯基甲基醚的共聚物(如Gantrez)，對其的描述見美國專利No.4,627,977，授予Gaffar等人，本文將其納入作為參考；以及，如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、檸檬酸鋅三水合物、聚磷酸鹽(如三聚磷酸鹽；六偏磷酸鹽)、二膦酸鹽(如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)和它們的混合物。
堿金屬碳酸氫鹽本發明還可包含堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽可溶于水中，且除非穩定化，其易在含水系統中釋放二氧化碳。碳酸氫鈉(也稱為小蘇打)是優選的堿金屬碳酸氫鹽。本發明的組合物可包含約0.5％-30％，較佳地約0.5％-15％，更佳地為約0.5％-5％堿金屬碳酸氫鹽。
混雜載體制備商業適用的口腔組合物中所用的水宜為低離子含量和無有機雜質的。通常含有約5％-70％，較佳地為約20％-50％水，以組合物重量計。水的含量包括所添加的自由水和由其它材料(如山梨糖醇)引入的水。
也可在本發明的組合物中添加二氧化鈦。二氧化鈦是白色粉末，可增加組合物的不透明度。通常所含的二氧化鈦為約0.25％-5％，以潔牙劑組合物重量計。
其它任選的試劑包括合成的陰離子聚羧酸，以其游離酸形式或部分，或較佳地完全中和的水溶性堿金屬(如鉀和優選的鈉)或銨鹽形式，公開于美國專利No.4,152,420(授予Gaffar)、美國專利No.3,956,480(授予Dichter等人)、美國專利No.4,138,477(授予Gaffar)、美國專利No.4,183,914(授予Gaffar等人)和美國專利No.4,906,456(授予Gaffar等人)。優選的是1∶4-4∶1的馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合的烯鍵不飽和單體(如乙烯基甲基醚(甲氧基乙烯))的共聚物，分子量(M.W.)為約30,000-1,000,000。這些共聚物可從如Gantrez(AN 139(M.W.500,000)，A.N.119(M.W.250,000)購得，且宜為GAFCorporation的S-97藥用級(M.W.70,000)。
其它治療藥已確認在一些治療形式中，可在同一送遞系統中使用治療藥混合物，以獲得最佳效果。因此，例如，本發明的組合物可包含其它試劑，如抗菌藥/抗菌斑藥、生物膜抑制劑、抗炎藥(包括環氧化酶抑制劑和脂肪氧化酶抑制劑)、H2-拮抗劑、金屬蛋白酶抑制劑、細胞因子受體拮抗劑、脂多糖絡合劑、組織生長因子、免疫刺激劑、細胞內氧化還原調節劑(抗氧劑)、鎮痛劑、激素、維生素和礦物質。在單一送遞系統中亞氯酸根離子可與一種或多種這些試劑聯合提供效力。
抗菌斑藥可包括(但并非限制于)三氯生；5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，如在美國專利No.3,506,720和歐洲專利申請No.0,251,591(BeechamGroup，PLC，1988年1月7日出版)中的The Merck Index，第11版(1989)，第1529頁(entry no.9573)中所述；洗必泰(Merck Index，no.2090)、阿來西定(Merck Index，no.222)；海克替啶(Merck Index，no.4624)；血根堿(MerckIndex，no.8320)；苯扎氯銨(Merck Index，no.1066)；水楊酸苯胺(Merck Index，no.8299)；度米芬(Merck Index，no.3411)；氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)(MerckIndex，no.2024)；氯化十四烷基吡啶鎓(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓(TDEPC)；奧替尼啶；地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶衍生物；乳鏈菌肽制劑；鋅離子試劑；亞錫離子試劑；香精油(包括百里酚、水楊酸甲酯、桉樹腦、薄荷醇)和上述抗菌斑試劑的類似物和鹽。如果存在，抗菌斑藥的存在量通常至少為組合物重量的約0.01％。
在本發明的口腔組合物中可存在抗炎藥。抗炎藥可包括(但并非限制于)非甾類抗炎藥，如阿斯匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿斯匹林、優洛芬、吡羅昔康和甲氯芬鈉酸、rofecoxib、celecoxib和它們的混合物。如果存在，抗炎藥的含量通常約為本發明組合物重量的0.001％-5％。酮咯酸的描述見USRE 036,419(1999年11月30日)、US 5,785,951(1998年7月28日)和US 5,464,609(1995年11月7日)。本文將它們全部納入作為參考。
本發明還可任選地包含選擇性H-2拮抗劑，宜選自甲腈咪胍、丙炔替丁、甲胺呋硫、ICIA-5156、硫替丁、ORF-17578、lupitidine、donetidine、法莫替丁、蜂王膠、pifatidine、lamtidine、BL-6548、BMY-25271、zaltidine、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-25368(SKF-94482)、BL-6341A、ICI-162846、ramixotidine、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、loxtidine、DA-4634、bi sfentidine、sufotidine、ebrotidine、HE-30-256、D-16637、RFG-8813、FRG-8701、impromidine、L-643728和HB-408。本文所述的的選擇性H-2拮抗劑是封阻H-2受體但不具有封阻組胺-1(H-1或H1)受體活性的化合物。含有這些選擇性H-2拮抗劑化合物的局部口腔組合物公開于美國專利No.5,294,433和5,364,616，Singer等人，分別于1994年3月15日和1994年11月15日授予寶潔公司，本文將它們全部納入作為參考。
如果存在，H-2拮抗劑通常為組合物重量的約0.001％-20％，較佳地為約0.01％-15％，更佳地為約0.1％-10％，最佳的為約1％-5％。特別優選的H-2拮抗劑包括甲腈咪胍、甲胺呋硫、法莫替丁、roxatidine、尼扎替丁和咪芬替丁。
在本發明的口腔組合物中可包含金屬蛋白酶抑制劑。金屬蛋白酶(MP)是經常作用于細胞間基質的酶，因此其參與組織破壞和重建，且據信它在調節大量疾病(包括牙周病)中起主要作用。許多文獻中己討論了MP抑制劑的潛在治療指示，包括治療類風濕性關節炎(Mullins，D.E.，等人，Biochim.Biophys.Acta.(1983)695117-214)；骨關節炎(Henderson，B.，等人，Drug of the Future(1990)15495-508)；腫瘤細胞的擴散(ibid，Broadhurst，M.J.等人，歐洲專利申請276,436(1987年出版)，Reich，R.，等人48Cancer Res.3307-3312(1988)和組織的各種潰爛或潰瘍性病癥。例如，會在角膜中患潰瘍性病癥，由堿灼傷引起或因為感染了綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘阿米巴、單純型皰疹和牛痘病毒。有金屬蛋白酶活性不良特征的其它實例包括牙周病、大皰性表皮松解癥、發燒、炎癥和鞏膜炎(DeCicco等人，WO 95/29892，1995年11月9日出版)。
可用于本發明的金屬蛋白酶抑制劑可包括(但并非限制于)異羥肟酸衍生物、次膦酸酰胺和含雜原子的環狀和非環狀結構，如以下文獻中公開的US6,015,912(2000年1月18日)；美國專利No.5,830,915(1998年11月3日)；US 5,672,598(1997年9月30日)；和US 5,639,746(1997年6月17日)和WO99/52868；WO 99/06340；WO 98/08827；WO 98/08825；WO 98/08823；WO 98/08822；WO 98/08815；和WO 98/08814(都授權于寶潔公司)，本文將它們全部納入作為參考。如果存在，金屬蛋白酶抑制劑通常至少占組合物重量的約0.001％。
其它任選的治療藥包括抗菌藥，如沃格孟汀、羥氨芐青霉素、四環素、強力霉素、米諾環素、甲硝噠唑、新霉素、卡那霉素或氯林可霉素；免疫抑制或刺激劑，如氨甲喋呤或左咪唑；牙用脫敏劑，如氯化鍶、亞硝酸鉀、氟化亞錫或氟化鈉；遮臭劑，如薄荷油或葉綠素；免疫刺激劑，如免疫球蛋白或抗原；局部麻醉劑，如利多卡因或苯佐卡因；營養物，如氨基酸、必需脂肪、維生素C和礦物質；抗氧劑，如α-生育酚(維生素E)、輔酶Q10、pyrroloquinoneline醌(PQQ)、維生素C、維生素A、葉酸、N-乙酰基半胱氨酸、棓酸和丁基羥基甲苯；脂多糖復合物，如多粘菌素；和過氧化物，如過氧化脲；和生物膜抑制劑，包括furanone、細胞壁溶解酶，如溶菌酶、斑基質抑制劑如聚糖酶和突變酶(mutanase)，和肽如細菌素、histatin、defensin和天蠶抗菌肽。
組合物的用途用一些常規的方法，可將安全有效量的本發明的組合物和/或亞氯酸根離子局部施用于口腔中的粘膜組織、口腔中的牙齦組織和/或牙齒的表面，以治療或預防上述口腔疾病或癥狀。例如，可用含有亞氯酸根離子的溶液(如漱口水，口腔噴霧劑)洗漱牙齦或粘膜組織；如果亞氯酸根離子在潔牙劑中(如牙膏、牙用凝膠或牙粉)，可讓牙齦/粘膜組織或牙齒浸泡在液體和/或通過刷牙產生的泡沫中。其它非限制性實例包括用或不用口腔護理器具，將無研磨劑的凝膠或膏體直接施用于牙齦或粘膜組織或牙齒上；咀嚼含有抗菌劑的口香糖；咀嚼或吮吸含有抗菌劑的片劑或錠劑。將抗菌劑施用于牙齦/粘膜組織和/或牙齒上的優選方法是用漱口水洗漱和通過潔牙劑刷牙。局部將亞氯酸根離子施用于牙齦/粘膜組織和牙齒表面的其它方法對本領域技術人員而言是顯然的。
本發明組合物中亞氯酸根離子的濃度取決于將亞氯酸根離子施用于牙齦/粘膜組織和/或牙齒上的組合物的類型(如牙膏、漱口水、錠劑、口香糖等)，取決于接觸組織和牙齒的組合物的效力間的差異，還取決于該組合物的一般使用量。濃度還可能取決于所治療的疾病或癥狀。
較佳地，口腔使用的漱口水中亞氯酸根離子的濃度范圍為約0.02％-0.4％，較佳地為約0.075％-0.2％，更佳地為約0.075％-0.15％，以組合物重量計。較佳地，當使用15ml漱口水時，本發明的漱口水組合物將3.75-22.5mg抗菌劑送遞到口腔。
口腔噴霧劑宜含有濃度范圍為約0.15％-5％的亞氯酸根離子，較佳地為約0.2％-4％，更佳地為約0.75％-3.5％亞氯酸根離子，以組合物重量計。
對潔牙劑(包括牙膏和牙用凝膠)和無研磨劑的凝膠而言，亞氯酸根離子的濃度范圍宜為約0.2％-3.0％，較佳地為約0.75％-2.5％，更佳地為約1.5％-2％，以組合物的重量計。
通常將口香糖和錠劑(包括薄荷糖)配制成單單位劑量的組合物，當用于口腔時每單位劑量(即每份口香糖、錠劑、薄荷糖等)宜含有約0.1mg-12mg，較佳地約1mg-6mg亞氯酸根離子。
通常將寵物護理產品如咀嚼物和玩具配制成每單位制品含有0.2mg-200mg亞氯酸根離子。將活性成分摻入相對柔軟但強韌和耐久的材料中，如皮革、天然或合成纖維制成的繩和由尼龍、聚酯或熱塑聚氨酯制成的聚合制品。當動物咀嚼、舔(lick)或咬(gnaw)制品時，亞氯酸鹽和任何其它摻入的活性成分釋放到動物的口腔、釋放到唾液中，效果相當于刷牙或漱口。可以將寵物飼料的實例配制成每次喂養或治療過程提供0.2mg-200mg活性成分。可以將活性成分作為配料摻入飼料(如粗碎的、半濕潤的或罐裝飼料)或與飼料混合。特別優選的飼料實例包括趨向于增加飼料在口腔中滯留時間的載體。例如，可將活性成分摻入趨向于粘貼在或吸附在牙齒上的載體，從而一些制品將保留在嘴中而不會被立即消化。還可將本發明的組合物摻入其它寵物護理制品中，包括營養補充劑和飲用水添加劑。
應該理解本發明并非僅涉及將本發明含有亞氯酸鹽的組合物送遞到人口腔的方法，還涉及將這些組合物送遞到其它動物(如家庭寵物或其它家畜或關養的動物)的口腔的方法。其它動物包括如狗、貓或馬。
對兩相或多相組合物而言，上述亞氯酸根離子的濃度代表當將相混合在一起后(通常在消費者使用之前)，亞氯酸根離子的濃度。因此，含亞氯酸根離子的相中的亞氯酸根離子的濃度將根據要與該含亞氯酸鹽的相混合的第二或其它相的量而變化，從而獲得使用的最終產品。
對本發明的促進全身健康的方法而言，是通過治療口腔的疾病或癥狀，宜將安全有效量的亞氯酸根離子施用于牙齦/粘膜組織和/或牙齒(例如，通過用漱口水洗漱、直接或通過或不通過裝置施用無研磨劑的凝膠、用牙刷施用潔牙劑或牙用凝膠、吮吸或咀嚼錠劑或薄荷糖等)，宜維持至少約10秒，較佳地約20秒至10分鐘，更佳地為約30秒至60秒。這種方法通常包括在如上接觸后吐出大部分組合物。這種接觸的頻率宜為每周一次到每天四次，較佳地為每周三次到每天三次，更佳地為每天一次到每天兩次。這種治療的療程范圍通常為一天到終身。對具體的口腔護理疾病或癥狀而言，這種治療的療程取決于所治療的口腔疾病或病癥的嚴重程度、所采用的具體送遞形式和患者對治療的反應。如果需要送遞到牙周袋(如治療牙周病)，可以用注射器或水注射裝置將漱口水送遞入牙周袋。這些裝置是本領域技術人員已知的。這種類型的裝置包括Teledyne Corporation的“Water Pik”。沖洗后，接受對象可以搖晃嘴中的漱口水，以覆蓋舌背和其它牙齦和粘膜表面。除牙膏以外，還可將無研磨劑的凝膠、牙用凝膠等施涂到舌表面和口腔中的其它牙齦和粘膜組織。
還可用電動機械裝置，如計量器、靶向送遞裝置和清潔或綜合的口腔衛生系統，將本發明的組合物送遞到口腔中的組織和/或空間。
對治療口腔組織傷口和協助組織再生而言，通過注射器和針或導管快直接送遞到需要治療區域(如牙周齲洞)的液態齦下凝膠組合物是非常有用和方便的。優選的凝膠狀液態組合物是那些在水性液體(如水或牙縫液體)存在下能轉化成接近固相的凝膠樣液態組合物，如通常在載體系統(包含聚(乳酸基-共-乙交酯)共聚物和溶劑如碳酸丙二醇酯)中包含0.02％-6％亞氯酸根離子的凝膠。從而將硬化的組合物保留在施用位置，由于聚合物載體經歷水解作用的緩慢降解，以緩釋形式從該組合物中連續釋放出亞氯酸鹽和任何其它活性成分。
以下非選擇性實施例進一步描述了本發明范圍內的優選實施例。在本發明的范圍內這些實施例還可有許多變化。
除非特別指出，本文所用的所有百分比都是以組合物重量計的。
實施例通過用常規方法混合以下物質制備以下實施例實施例1-兩相潔牙劑
以1∶1的體積比將相混合，pH接近7.5。
1Aqualon的7M8SF級。
2可從B.F.Goodrich購得。
實施例2-兩相潔牙劑
以1∶1的體積比將相混合，pH接近7.5。
1Aqualon的7M8SF級。
2可從B.F.Goodrich購得。
實施例3-單相潔牙劑
1可從B.F.Goodrich購得。
pH接近10。
實施例4-兩相漱口水
實施例5-單相漱口水
實施例6-亞氯酸鹽錠劑
實施例7
130％含量，可從Takasago購得。
實施例8
130％含量，可從Takasago購得。
以任何順序，添加上述干燥的成分，并混合直到變成均勻的混合物。在此干混合物中添加完水后添加的、以提供顏色的色素是任選的。
制備漱口水成品實施例7在帶蓋的小劑量杯中，將1.847克干粉末混合物添加到15ml水中。劇烈攪拌直到固體溶解，用其漱口并吐出。
實施例8在帶蓋的小劑量杯中，將1.847克干粉末混合物添加到15ml水中。劇烈攪拌直到固體溶解，用其漱口并吐出。
實施例9
1可從B.F.Goodrich購得。
實施例10
1可從B.F.Goodrich購得。
在實施例9和10中，將聚羧乙烯分散在水中。然后，添加氫氧化鈉并混合。再添加碳酸氫鈉并混合。檢測pH并用氫氧化鈉調節至pH9。最后，添加亞氯酸鈉并混合。
實施例11
首先用螺旋槳式攪拌混合器將共聚物溶解于碳酸丙二醇酯中，以制備上述化合物。緩慢添加亞氯酸鈉粉末，混合入聚合物溶液至均勻。用注射器將得到的凝膠狀液體注射到牙周袋或牙齦區域內或周圍。
實施例12
如上的噴霧制劑的pH接近10。在用Beagle狗進行的動物臨床研究中，將30ml實施例12的噴霧溶液均勻地施用于狗的口中，每天兩次(n＝10)。9個月后，與那些接受安慰劑(即含有與實施例12相同的成分但無亞氯酸鹽溶液的噴霧溶液)的狗(n＝30)相比，在接受治療的動物中觀察到附件損失明顯減少。
由此已詳細地描述了本發明，對本領域技術人員而言在本發明的范圍內顯然還可有各種改變，本發明并不受說明書所述的限制。
權利要求
1.一種促進人和其它動物全身健康的局部口腔組合物，其特征在于，所述的組合物包含(a)安全有效量的亞氯酸根離子；和(b)藥學上可接受的局部口腔用載體；其中所述的組合物基本上不含二氧化氯或亞氯酸，且所述的組合物基本上不含次氯酸根離子或次氯酸鹽，且終pH大于7。
2.如權利要求1所述的促進人和其它動物全身健康的局部口腔組合物；其特征在于，所述的組合物包含約0.02％-6.0％亞氯酸根離子，以組合物的重量計。
3.如權利要求1或2所述的局部口腔組合物，其特征在于，所述的組合物還包含選自以下的治療活性成分抗菌劑/抗菌斑藥、生物膜抑制劑、抗炎藥、H-2拮抗劑、金屬蛋白酶抑制劑、細胞因子受體拮抗劑、脂多糖絡合劑、組織生長因子、免疫刺激劑、細胞內氧化還原調節劑、鎮痛劑、激素、維生素、礦物質和它們的混合物。
4.如權利要求1-3任一所述的局部口腔組合物，其特征在于，所述的其它治療藥選自三氯生、洗必泰、阿來西定、海克替啶、血根堿、苯扎氯銨、水楊酸苯胺、度米芬、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)、氯化十四烷基吡啶鎓(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓(TDEPC)、奧替尼啶、地莫匹醇、辛哌醇、乳鏈球菌肽、鋅離子試劑、亞錫離子試劑、香精油、沃格孟汀、羥氨芐青霉素、四環素、強力霉素、米諾環素、甲硝噠唑；阿斯匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、優洛芬、吡羅昔康、甲氯芬鈉酸、甲腈咪胍、甲胺呋硫、法莫替丁、蜂王膠、尼扎替丁、咪芬替丁、碘、磺胺藥、汞制劑、雙縮二胍、酚醛藥、新霉素、卡那霉素、氯林可霉素、丁香酚、氫化可的松、氨甲喋呤、左咪唑、氯化鍶、硝酸鉀、氟化鈉、薄荷油、葉綠素、免疫球蛋白、抗原、利多卡因、苯佐卡因、氨基酸、必需脂肪、維生素C、α-生育酚、輔酶Q10、pyrroloquinoneline醌(PQQ)、維生素A、葉酸、N-乙酰基半胱氨酸、棓酸、丁基羥基甲苯、多粘菌素、過氧化脲、異羥肟酸衍生物、次膦酸酰胺、furanone、溶菌酶、聚糖酶、突變酶、桿菌素和它們的混合物。
5.權利要求1-4任一所述的組合物的用途，其特征在于，可用于制備促進人和其它動物對象全身健康的藥物，所述的組合物適合施用于對象的口腔。
6.如權利要求3所述的用途，其特征在于，所述的組合物為選自以下的形式漱口水、牙膏、牙用凝膠、牙粉、無研磨劑的凝膠、口香糖、口腔噴霧劑、錠劑和寵物護理產品。
7.一種促進人和其它動物對象全身健康的方法，其特征在于，所述的方法包括對所述對象的口腔施用權利要求1-4任一所述的組合物。
8.如權利要求7所述的促進人和其它動物對象全身健康的方法，其特征在于，以選自以下的形式將所述的組合物施用于所述的對象漱口水、牙膏、牙用凝膠、牙粉、無研磨劑的凝膠、口香糖、口腔噴霧劑、錠劑和寵物護理產品。
全文摘要
本發明涉及促進人和動物全身健康的方法，辦法是通過使用局部口腔組合物，該組合物包含安全有效量的亞氯酸根離子和與其混合的藥學上可接受的載體，所述的組合物能有效地控制口腔中存在的細菌介導的疾病和病癥并抑制病原菌、相關的細菌毒素、以及產生的炎性細胞因子和介體擴散到血流中。本發明還涉及這些組合物的使用方法，通過將安全有效量的亞氯酸根離子局部施用于口腔，以促進和/或增強人和其它的動物的全身健康。
文檔編號A61K8/20GK1440268SQ01812028
公開日2003年9月3日 申請日期2001年6月28日 優先權日2000年6月30日
發明者M·J·多伊爾, S·J·亨特－林德爾, R·E·小辛格, R·L·維馬拉塞爾 申請人:寶潔公司