咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：779960閱讀：576來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒劑的制作方法
            
技術領域：
            本發明背景1、發明領域本發明涉及抗病毒化合物、其制備方法及其組合物，并涉及其在病毒感染治療中的應用。尤其，本發明提供治療呼吸道合胞病毒感染的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶衍生物(式I)。
            
2、背景技術呼吸道合胞病毒(RSV)是引起嬰兒、兒童、老人和免疫力受損者嚴重的下呼吸道感染的主要原因。嚴重的病毒感染可引起需要住院治療或導致死亡的細支氣管炎或肺炎(JAMA，1997，277，12)。現只有利巴韋林批準用于治療該病毒感染。利巴韋林是以氣霧劑形式鼻內給藥的核苷類似物。該藥物毒性相當大，并且其功效尚有爭議。除利巴韋林外，RespiGam和Synagis分別是中和RSV的免疫球蛋白和單克隆抗體。它們是現已批準的預防性用于RSV感染高危兒童治療的僅有的兩個生物制劑。RespiGam和Synagis非常貴并且需要非胃腸道給藥。
            
已知很多藥物可用于抑制呼吸道合胞病毒(De Clercq，Int.J.Antiviral Agent，1996，7，193)。Y.Tao等人(EP0058146A1，1998)公開，已知的抗組胺劑西替利嗪顯示抗RSV活性。Tidwell等人在J.Med.Chem.1983，26，294(美國專利4,324,794，1982)并且Dubovi等人在Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1981，19，649中報道了一系列作為RSV抑制劑的下式脒基化合物。 Hsu等人在美國專利5,256,668(1993)中也公開了一系列具有抗RSV抗病毒活性的6-氨基嘧啶酮。 另外，Y.Gluzman等人(AU專利，Au-A-14，704，1997)和P.R.Wyde等人(Antiviral Res.1998，38，31)中公開了一系列用于治療和/或預防RSV感染的含三嗪化合物。 其他在結構上與本發明有關的化合物是由S.Shigeta等人在Antiviral Chem.&Chemother.1992，3，171中公開的吡啶并[1，2-a]苯并吡咯和嘧啶并[1，2a]苯并咪唑。已證明這些化合物抑制正粘液病毒和副粘液病毒在HeLa細胞中復制。這些化合物的結構顯示于式Id和Ie中，其中F＝NH、S或O；Q＝-NHCOPh、-COOH、COOEt或CN；T＝COMe、CN或COOEt；G＝O或NH。 式Id式Ie據報道，如下具有乙二醇連接基的雙-苯并咪唑也是有效的鼻病毒抑制劑(Roderick等人，J.Med.Chem.1972，15，655)。 其他在結構上有關的化合物為具有抗真菌活性的雙-苯并咪唑(B.Cakir等人，Eczacilik Fak Derg.1988，5，71)。 R＝H，NO2近期，Yu等人發現了一系列治療和預防RSV感染的苯并咪唑(式II)(WO 00/04900)。另外，Theodore Nitz也發現了一系列在Hep-2細胞組織培養基測定中抑制RSV的式III化合物(WO 99/38508)。盡管已知有很多其他藥物可用于抑制呼吸道合胞病毒(De Clercq，Int.J.Antiviral Agents，1996，7，193)，但尚未有一種藥物在人類的臨床試驗中應用。因此，需要一種方便的和不太貴的抗病毒劑來治療和預防RSV感染。 式II  式III發明概述本發明涉及具有式I結構的化合物及其可藥用鹽 式I其中W為O或S；R1為-(CR′R″)n-X；X為H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12鏈炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；鹵素、CN、OR′、OCOR″″、NR′R″、NR′COR″、NR′CONR″R、NR′SO2R″、NR′COOR″、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、PO(OR′)2、芳基、雜芳基或非芳香族雜環基；m為0-2；n為2-6；R2為(i)、H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12鏈炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、-(CH2)tC3-7環烷基、-(CH2)tC4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；SO2R″、SO2NR′R″或CN；其中t為1-6；(ii)、-(CR′R″)n′-Y，其中Y為CN、OR′、OCONR′R″、NR′R″、NCOR′、NR′SO2R″、NR′COOR″、NR′CONR″R、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2；其中m為0-2并且n′為1-6；(iii)、-(CR′R″)n″-C6H4-Z，其中Z基可以在-(CH2)n″基的鄰、間或對位；Z為CN、OR′、OCONR′R″、NO2、NR′R″、NCOR′、NR′SO2R″、NR′COOR″、NR′CONR″R、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2；m為0-2并且n″為0-6；或(iv)、-(CR′R″)n-雜芳基，其中n為0-6；(v)、-(CR′R″)n-非芳香族雜環，其中n為0-6；R3、R4、R5和R6各獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的C1-6烷基、OR′、CN、COR′、COOR′、CONR′R″或NO2；A、B、E、D各獨立地為C-H、C-Q-、N或N-O；前提條件是至少A、B、E或D中的一個不是C-H或C-Q；其中Q為鹵素、C1-2烷基或由1-3個相同的或不同的鹵素原子取代的C1-3烷基；并且R′、R″、R各獨立地為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；或者R′和R″一起形成具有3-7個碳原子的環烷基；芐基或芳基；R″″為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、NR′R″、CR′NR″R、芳基、雜芳基、非芳香族雜環；并且非芳香族雜環為含至少1-4個選自O、S、N和NR′非碳原子的3-7元非芳香環；芳基為苯基、萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基；雜芳基為含1-5個獨立地選自O、S、N或NR′雜原子的4-7元芳環，其中所述芳環不與或與B′基團稠合；B′為選自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基的芳香族基團；芳基、B′、所述4-7元芳香環和所述3-7元非香芳環可以各獨立地包含1-5個獨立地選自R7、R8、R9、R10或R11的取代基；并且R7、R8、R9、R10和R11各獨立地為(i)、H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；和(ii)、鹵素、CN、NO2、OR′、NR′R″、COR′、COOR′、CONR′R″、OCOR′、NR′COR″、SOmR′、SO2NR′R″、PO(OR′)2。
            
優選的具體實例包括式I化合物，其中雜芳基選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thiophenyl)、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、四唑基和吩噁嗪基。
            
另一優選的具體實例包括式I化合物，其中R1為-(CH2)n-X；X為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環烷基、C3-6環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；鹵素、CN、OR′、OCOR″″、NR′R″、NR′COR″、NR′COOR″、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、芳基或雜芳基；
            
m為0-2；n為2-4；R2為(i)、H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、-(CH2)tC3-7環烷基、-(CH2)tC4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；SO2R″、SO2NR′R″或CN；其中t為1-6；(ii)、-(CH2)n′-Y，其中Y為CN、OR′、COR′、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″、PO(OR′)2；其中m為0-2并且n′為1-6；或者(iii)、-(CH2)n″-C6H4-Z，其中Z基可以在-(CH2)n″基的鄰、間或對位；Z為CN、OR′、COR′或SOmR′；m為0-2；n″為0-3；R3、R4、R5和R6各獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的C1-6烷基；并且A、B、E、D各獨立地為C-H或N；前提條件是至少A、B、E或D中的一個不是C-H。
            
另一優選的具體實例包括式I化合物，其中R3、R4、R5和R6各為H；A、B、和D各為C-H；并且E為N。
            
另一優選的具體實例包括式I化合物，其中R3、R4、R5和R6各為H；A、B、和E各為C-H；并且D為N。
            
在另一優選的具體實例中，本發明提供治療RSV感染并且需要該治療的哺乳動物的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的一種或多種上述式I化合物包括其可藥用鹽。
            
另一優選的具體實例包括一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的一種或多種上述式I抗RSV化合物包括其可藥用鹽和可藥用載體。
            
術語可藥用鹽包括溶劑化物、水合物、酸加成鹽和季銨鹽(quarternary salts)。所述酸加成鹽是由式I化合物和可藥用無機酸或有機酸形成的，所述酸包括但不限制于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、枸櫞酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、草酸、氨基磺酸或酒石酸。季銨鹽包括鹵化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、氨基磺酸鹽和酒石酸鹽。鹵素是指溴、氯、氟和碘。
            
發明詳述除非另外說明，下列定義適用于本發明“芳基”是指具有完全共軛的pi-電子系統的全碳單環或稠合多環(即共有相鄰碳原子對的環)。芳基的實例包括但不限制于苯基、萘基和蒽基。
            
本文所使用的“雜芳基”是指環中具有一個或多個選自氮、氧和硫的原子并且另外具有完全共軛的pi-電子系統的單環或稠合環(即共有相鄰原子對的環)。雜芳基的實例包括但不限制于呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基和吡嗪基。
            
本文所使用的“非芳香雜環”基是指環中具有一個或多個選自氮、氧和硫的原子的單環或稠合環。所述環也可以具有一個或多個雙鍵。然而，所述環不具有完全共軛的pi-電子系統。非芳香雜環基的實例包括但不限制于氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、噁唑烷酮基、噁唑酮基、2-吡咯烷酮基、乙內酰脲基、meleimidyl和噁唑烷二酮基。
            
“烷基”是指飽和脂族烴包括直鏈和支鏈基團。優選地，所述烷基具有1-20碳原子(每當本文說明數字范圍，例如“1-20”時，所述數字是指所述基團，即該情況下的烷基可包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至并且包括20個碳原子)。更優選地，所述烷基具有1-10個碳原子。例如，本文和權利要求中(除非另外說明)所使用的術語“C1-6烷基”是指直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
            
“環烷基”是指其中一個或多個環不具有完全共軛的pi-電子系統的飽和全碳單環或稠合環(即共有相鄰碳原子對的環)基團。環烷基的實例包括但不限制于環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷和金剛烷。
            
“環烯基”是指其中一個或多個環含有一個或多個碳碳雙鍵但不具有完全共軛的pi-電子系統的全碳單環或稠合環(即共有相鄰碳原子對的環)基團。環烯基的實例包括但不限制于環戊烯、環己二烯、環庚三烯。
            
“鏈烯基”是指本文所定義的包含至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的烷基。
            
“鏈炔基”是指本文所定義的包含至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的烷基。
            
“羥基”是指-OH基團。
            
“烷氧基”是指本文所定義的-O-烷基和-O-環烷基。
            
“-O-羧基”是指R″C(O)O-基團，其中R″如本文定義。
            
“氨基”是指-NH2基。
            
“N-酰氨基”是指RxC(＝O)NRy-基團，其中Rx選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環基并且Ry選自氫或烷基。
            
“氰基”是指-CN基。
            
本領域已知，雜芳基系統中的氮原子可以“共享雜芳基環雙鍵”，并且這是指在包含5-元環雜芳基的兩個互變異構結構中的雙鍵的形式。正如本領域化學工作者公知的那樣，這表明氮是否可以被取代。本發明公開和權利要求基于已知的化學鍵結合普通原理。當然，權利要求不包含基于文獻已知是不穩定的或不能存在的結構。
            
式I化合物可通過在堿，優選phosphazene堿如叔丁基亞氨基-三(吡咯烷并)正膦(BTPP)、碳酸銫或氫化鈉存在下，將其中X為鹵素或磺酸基如甲磺酸基或甲苯磺酸基的2-取代的-苯并咪唑(II)與2-氧-咪唑并吡啶或2-氧-咪唑并嘧啶(III)偶聯(合成方案I-A)或者通過將式Ia與其中LG為離去基團，優選鹵素或磺酸基如甲磺酸基或甲苯磺酸基的R2-LG反應(合成方案I-B)制備。或者，式I化合物可按照方案I-C所描述的方法合成。在堿存在下，將含保護基(P)如對-甲氧基芐基、甲磺酰基或2-氰基乙基的2-取代-苯并咪唑(IV)與2-氧-咪唑并吡啶或2-氧-咪唑并嘧啶偶聯，然后利用適宜的條件除去保護基。可通過用硝酸高鈰銨(CAN)處理，用肼或氟化四丁銨(TBAF)處理或用叔丁醇鉀處理來分別除去對-甲氧基芐基、甲磺酰基或2-氰基乙基并得到中間體V進行脫保護。然后，可通過將V與其中LG為離去基團，優選鹵素或磺酸基如甲磺酸基或甲苯磺酸基的R1-LG反應制備式I化合物。合成方案I制備式I 式I2-取代-苯并咪唑(IIa)的合成顯示于合成方案IIA-C。用1.05當量的堿，優選氫化鈉或碳酸銫處理取代的或未取代的2-羥基甲基苯并咪唑(VI)，然后加入其中LG為離去基團如鹵素或磺酸基的R1-LG，得到化合物VII。用亞硫酰氯處理該醇得到2-氯甲基-苯并咪唑IIa(合成方案II-A)。在合成方案II-B所描述的獨立的合成途徑中，2-氟-硝基苯(VIII)與胺反應得到化合物IX。還原硝基得到苯二胺衍生物X，將其在4-6N HCl中與乙醇酸環化得到醇VII。或者將2-氨基-硝基苯(IX)用2-芐氧基乙酰氯酰化得到XI(合成方案II-C)。還原硝基，然后在催化量乙酸存在下，在乙醇中閉環得到XII。用三溴化硼或氫氧化鈀/碳和環己烯除去芐基得到VII。
            
含保護基IVa-IVd化合物的制備描述于合成方案IID-F中。在合成方案II-D中，2-氯甲基苯并咪唑與甲磺酰氯(Ms-Cl)和三乙胺反應得到化合物IVa。該氯化物可以與碘化鉀一起在丙酮中回流制備化合物IVb。在合成方案II-E中引入對-甲氧基芐基保護基。將4-甲氧基芐基氯與2-羥基甲基苯并咪唑(VI)在堿優選氫化鈉存在下反應得到式XIV化合物。用溴化(溴代亞甲基)二甲基銨處理醇XIV得到化合物IVc。化合物IVd可如合成方案II-F所述制備。將2-羥基甲基苯并咪唑(VI)與丙烯腈進行邁克爾加成得到化合物XV，然后通過用亞硫酰氯處理，將其轉化為氯化物IVd。合成方案II制備苯并咪唑Ia 2-氧-咪唑并吡啶和2-氧-咪唑并嘧啶可利用合成方案III所描述的方法合成。用胺取代硝基吡啶XVI(2-氯-3-硝基-吡啶，4-烷氧基-3-硝基吡啶和3-烷氧基-2-硝基吡啶)的Z，所述Z為鹵素優選氯，或烷氧基優選甲氧基，得到XVII(合成方案III-A)。還原硝基并用光氣/聚乙烯基吡啶、羰基二咪唑或脲環化所得到的二胺(XVIII)，得到N3-取代的-2-氧-咪唑并吡啶III。通過N-烷基化和用氫氧化鈉水溶液將叔丁氧羰基脫保護，從已知的化合物XIX制備N-取代的-2-氧-5-咪唑并吡啶IIIa(合成方案III-B)。另一方面，將XX進行N-烷基化并將異丙烯基進行酸水解得到2-氧-咪唑并-6-吡啶IIIb(合成方案III-C)。如合成方案III-D所述，可通過將2-氧-咪唑并嘧啶(XXI)與上述LG為離去基團的R2-LG反應得到IIIc直接制備2-氧-咪唑并嘧啶(IIIc)。或者，用胺處理4，6-二氯-5-硝基嘧啶(XXII)得到XXIII(合成方案III-E)。催化還原硝基和碳-氯鍵，并用光氣環化所得到的二胺(XIV)得到IIId。合成方案III制備2-氧-咪唑并吡啶和2-氧-咪唑并嘧啶 實驗部分在Bruker Avance 500，AC-300，Bruker DPX-300或VarianGemini300光譜儀上記錄質子核磁共振(1H NMR)光譜。在CDCl3、CD3OD或DMSO-d6中測定所有光譜并且以相對于四甲基硅烷(TMS)δ單位記錄化學位移。分裂圖案如下表示s，單峰；d，雙峰；t，三峰；m，多峰；b，寬峰；dd，雙雙峰；dt，雙三峰。在Finnigan SSQ 7000四極質譜儀(quadrupole mass spectrometer)上以正和負電子噴霧離子化(ESI)方式或在LC-MS上利用Shimadzu LC-10AS和以正電子噴霧離子化的micromass platform LC單精度型四極質譜儀進行質譜分析。利用Finnigan MAT900記錄高分辨質譜圖。在Perkin-Elmer系統2000FT-IR上記錄紅外(IR)光譜。用Perkin-Elmer系列II，2400CHN/O/S型分析器進行元素分析。在來自VWR Scientific的硅膠上進行柱色譜層析。利用Shimadzu LC-8A，在C18柱上進行制備HPLC，用MeOH/水含0.1％三氟乙酸的混合物洗脫。在實驗部分使用的縮寫BEMP2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜phosphorineBTPP叔丁基亞氨基-三(吡咯烷并)正膦CAN硝酸高鈰銨DBU1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯DIEAN，N-二異丙基乙胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇MeOH甲醇Prep HPLC制備高效液相色譜Prep TLC制備薄層色譜層析TBAF氟化四丁銨TFA三氟乙酸THF四氫呋喃1、制備苯并咪唑化合物1-25，59-111和138-143是按照合成方案II所描述的方法合成的苯并咪唑中間體。 在室溫下，向2-羥基甲基苯并咪唑(29.63g，200mmol)的DMF/THF混合物(150ml，1∶1)溶液中分次加入氫化鈉(60％，在礦物油中，8.4g，210mmol)。攪拌1小時后，加入4-溴丁腈(29.6g，200mmol)并將所得到的溶液在80℃下攪拌16小時。將溶劑蒸發，殘渣用水稀釋并用EtOAc提取。合并的提取物用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，EtOAc/己烷，1∶1-2∶1，然后EtOAc/MeOH，10∶1)得到22.11g(51％收率)1，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.27-2.32(m，2H)，2.41(t，J＝6.0Hz，2H)，4.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.26-7.38(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)；MS m/e216(MH+).將2-羥基甲基-苯并咪唑轉化為2-氯甲基苯并咪唑的一般方法下文所描述的方法用于合成化合物2，4，9，11A+11B，15，19，23，25，70，72，76，81，88，92，94，96，98，100，102，108，111和143。 在冰水浴冷卻下，向懸浮在CH2Cl2(100ml)中的醇1(22g，102.2mmol)中緩慢加入亞硫酰氯(15.81g，132.9mmol)。除去冰浴。將該溶液在室溫下攪拌1小時，然后蒸發。殘渣用EtOAc研制得到幾乎定量收率的2，為淡灰色粉末。1H NMR(CDCl3)δ2.32-2.38(m，2H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，4.69(t，J＝7.6Hz，2H)，5.33(s，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.85-7.87(m，1H)，8.00-8.02(m，1H)；MS m/e234(M+).C12H12N3·HCl·0.25H2O元素分析的計算值C，52.48；H，4.95；N，15.30實測值C，52.52；H，4.88；N，15.26 除了用3-甲基丁基溴代替4-溴丁腈外，利用制備化合物1所描述的相同的方法制備化合物3。1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.78(m，3H)，4.28(t，J＝7.5Hz，2H)，5.02(s，2H)，7.33-7.41(m，3H)，7.75(d，J＝7.9Hz，2H)；MS m/e219(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同的方法制備化合物4。1HNMR(CDCl3)δ1.08(d，J＝6.4Hz，6H)，1.83-1.89(m，3H)，4.57-4.60(m，2H)，5.30(s，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.84-7.86(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)；MS m/e237(MH+). 在室溫下，將2，5-二氟硝基苯(15.4g，96.8mmol)，4-氨基丁腈(7.4g，88mmol)和二異丙基乙胺(23ml，132mmol)的DMF(250ml)溶液攪拌32小時。過濾后，將溶劑蒸發并將橙色固體在MeOH(250ml)中重結晶得到5(14g，65％收率)，為橙色結晶。1HNMR(CDCl3)δ2.06-2.12(m，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，3.48-3.53(m，2H)，6.85-6.88(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.89-7.92(m，1H)；MS m/e224(MH+). 向腈5(10.8g，48.4mmol)和碳酸鉀(20.1g，145mmol)的CH3CN(200ml懸浮液中滴加芐氧基乙酰氯(7.64ml，48.4mmol)。在室溫下攪拌12小時后，將該混合物用EtOAc(500ml)稀釋并過濾。濾液用1N HCl、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，EtOAc/己烷，1∶2-1∶1)得到6(7.5g，42％收率)，為粘性淡黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.86-1.98(m，2H)，2.38-2.51(m，2H)，3.34-3.39(m，1H)，3.80-3.87(m，2H)，4.06-4.14(m，1H)，4.40-4.48(m，2H)，7.18-7.19(m，1H)，7.26-7.40(m，5H)，7.72-7.74(m，1H)；MS m/e394(MH+). 在安裝機械攪拌器的燒瓶中，將化合物6(6.40g，17.25mmol)、鐵粉(2.89g，51.8mmol)和氯化銨(4.61g，86.2mmol)在MeOH和H2O混合物(200ml，1∶1)中的懸浮液攪拌回流4小時。將該混合物通過Celite墊過濾并用MeOH洗滌。濾液蒸發，殘渣用EtOAc(500ml)處理，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。向該殘渣中加入CH3CN(100ml)和乙酸(1ml)，并將該混合物在室溫下攪拌回流4小時。蒸發溶劑，殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，EtOAc/己烷，1∶2-2∶1)得到7(4.42g，75％收率)，為粘性油狀物，放置后固化。1HNMR(CDCl3)δ2.15-2.20(m，2H)，2.31(t，J＝7.0Hz，2H)，4.35(t，J＝7.2Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.83(s，2H)，7.07-7.11(m，1H)，7.29-7.38(m，6H)，7.43-7.46(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)；MS m/e324(MH+). 在0℃下，向7(3.23g，10mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入三溴化硼(2.84ml，30mmol)。攪拌1小時后，將該混合物在冰浴冷卻下用飽和NaHCO3淬滅并用EtOAc提取。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到8(1.68g，72％收率)，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.25-2.30(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，4.41(t，J＝7.1Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.04-7.081(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)；MS m/e234(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同的方法制備化合物9。1H NMR(CD3OD)δ2.30-2.36(m，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.67(t，J＝7.6Hz，2H)，5.30(s，2H)，7.49-7.54(dt，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.62-7.64(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.01-8.04(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)；MS m/e252(MH+). 利用制備化合物1所描述的相同的方法，從5-氟-2-羥基甲基苯并咪唑制備10A和10B的混合物。1H NMR(CDCl3)δ2.26-2.30(m，2H)，2.42-2.46(m，2H)，4.36-4.42(m，2H)，4.87(s，2H)，7.03-7.07(m，1.5H)，7.30-7.32(m，1H)，7.60-7.63(m，0.5H)；MS m/e234(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同的方法制備化合物11A和11B。1H NMR(CDCl3)δ2.24-2.30(m，2H)，2.44-2.47(m，2H)，4.32-4.39(m，2H)，4.829(s，1H)，4.831(s，1H)，7.01-7.11(m，1.5H)，7.30-7.33(dd，J＝4.4，8.8Hz，0.5H)，7.40-7.42(dd，J＝2.3，9.0Hz，0.5H)，7.66-7.68(dd，J＝4.8，8.8Hz，0.5H)；MS m/e252(MH+). 在室溫下，將2-氟硝基苯(35.4 g，250.9mmol)、3-(甲硫基)丙胺(24.0g，228.1mmol)和碳酸鉀(47.3g，342mmol)在CH3CN(100ml)中攪拌過夜。再攪拌回流1小時后，將該混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液蒸發。在冰浴冷卻下，向殘渣的DMF(150ml)液中分幾次加入單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(MMPP，168g，340mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時并蒸發溶劑。殘渣溶解在CH2Cl2中，用1N NaOH、水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。殘渣用熱EtOAc研制得到12(48.7g，75％收率)，為橙色固體。1HNMR(CDCl3)δ2.25-2.35(m，2H)，2.97(s，3H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.59(t，J＝6.9Hz，2H)，6.68-6.74(m，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，8.20(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)；MS m/e259(MH+)；C10H14N2O4S元素分析的計算值C，46.50；H，5.46；N，10.84實測值C，46.53；H，5.54；N，10.90。 在氮環境下，向12(48.5g，187.8mmol)的CHCl3和MeOH混合物(150ml，1∶3)懸浮液中加入10％披鈀碳(6g)。在40-60psi氫氣壓的Parr震動器中還原25分鐘。通過Celite墊過濾除去催化劑并將濾液蒸發得到粗品13。1H NMR(CD3OD)δ2.11-2.21(m，2H)，2.98(s，3H)，3.28-3.36(m，4H)，6.75(dt，J＝0.9，7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06-7.12(m，2H)；MS m/e229(MH+). 將以上獲得的粗品二胺13與乙醇酸(15.7g，207mmol)在6NHCl(150ml)中攪拌回流過夜。將該溶液在冰浴中冷卻并用濃NH4OH溶液中和，用EtOAc提取，用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過色譜層析純化(梯度，EtoAc/己烷，1∶1-EtoAc/MeOH，10∶1)，得到的產物在EtOAc/MeOH中結晶，得到25.7g(兩步總收率為51％)14。1H NMR(CD3OD)δ2.38-2.44(m，2H)，2.97(s，3H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，4.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝1.1，8.1Hz，1H)，7.33(dt，J＝1.1，8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)；MS m/e269(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同的方法制備化合物15。1H NMR(CD3OD)δ2.46-2.52(m，2H)，3.03(s，3H)，3.37(t，J＝7.1Hz，2H)，4.77(t，J＝7.8Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.86(dd，J＝2.8，6.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.7，6.1Hz，1H)；MS m/e287(MH+). 向2，5-二氟硝基苯(15.1g，95.06mmol)的CH3CN(150ml)溶液中加入碳酸鉀(26.3g，190.11mmol)和3-(甲硫基)丙胺(10.0g，95.06mmol)。在室溫下，將該混合物用機械攪拌器充分攪拌16小時。過濾固體并蒸發濾液。殘渣用EtOAc(600ml)稀釋并用水和鹽水洗滌。有機層用無水MgSO4干燥并蒸發得到粗品16，為橙色固體(25g，70％純度)。1H NMR(CDCl3)δ1.97-2.01((m，2H)，2.11(s，3H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，3.43(q，J＝6.3Hz，2H)，6.87(dd，J＝4.6，9.3Hz，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.85(dd，J＝3.1，9.3Hz，1H)，7.95(bs，1H)；MS m/e245(MH+). 向16(25g)的MeOH(300ml)溶液中加入鐵粉(12.0g，214.9mmol)和氯化銨(19.2g，358.2mmol)在水(100ml)中形成的混合物中。將該混合物用機械攪拌器充分攪拌并在90℃下加熱16小時。將混合物通過Celite塞子過濾，然后用熱的甲醇沖洗。蒸發溶劑得到粗品二胺。LC-MSm/e215(MH+)。
            
將二胺(500mg粗品，2.33mmol)和乙醇酸(266mg，3.50mmol)在4N鹽酸(15ml)中加熱回流16小時。將該水溶液冷卻并用濃NH4OH(15ml)中和。然后，水溶液用EtOAc提取。有機提取液用無水MgSO4干燥，過濾并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，EtOAc/己烷，2∶1-EtOAc/MeOH，10∶1)，得到17(150mg，25％收率)。1H NMR(CD3OD)δ2.08(s，3H)，2.12-2.20(m，2H)，2.53(t，J＝6.9Hz，2H)，4.43(t，J＝6.3Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.07(dt，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.6，8.9Hz，1H)；MS m/e255(MH+). 向硫化物17(150mg，0.59mmol)的DMF(5ml)溶液中加入單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(MMPP，583mg，1.18mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑，并將殘渣用水稀釋和用EtOAc提取。合并的提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并用無水MgSO4干燥，過濾并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，直接用EtOAc洗脫-EtOAc/MeOH，10∶1)，得到18(129mg，76％收率)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ2.37-2.47(m，2H)，3.00(s，3H)，3.26(t，J＝7.4Hz，2H)，4.55(t，J＝7.5Hz，2H)，7.14(dt，J＝2.4，9.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3139，1624，1591，1489，1478，1446，1416，1308，1270，1143，1134，1047，951，859，802，527，500；MS m/e287(MH+)；C12H15FN2O3S元素分析的計算值C，50.33；H，5.28；N，9.78實測值C，50.17；H，5.17；N，9.57。 按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物19。1H NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.20(m，2H)，3.00(s，3H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H)，4.47(t，J＝7.8Hz，2H)，5.11(s，2H)，7.27(dt，J＝2.4，9.4Hz，1H)，7.51)(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3429，2577，1635，1536，1496，1290，1277，1130，962，927，784；MS m/e305(MH+). 向2，5-二氟硝基苯(45g，282.86mmol)的CH3CN(500ml)溶液中加入碳酸鉀(78g，565.72mmol)和異戊胺(25g，282.86mmol)。將該反應混合物在室溫下用機械攪拌器攪拌18小時。濾出碳酸鉀并蒸發濾液得到橙色油狀物。該油狀物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。通過閃式柱色譜純化(己烷/EtOAc，20∶1)得到53g(83％收率)化合物20。1H NMR(CDCl3)δ0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，1.61-1.65(m，2H)，1.74-1.78(m，1H)，3.30(t，J＝7.3Hz，2H)，6.83(dd，J＝4.6，9.5Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.85(dd，J＝3.1，9.2Hz，1H). 向化合物20(53g，235.14mmol)和濃HCl(15ml)的MeOH(200ml)溶液中加入10％披鈀碳(5g)并將該混合物在55psi H2下攪拌1.5小時。通過Celite墊濾除去催化劑并濃縮濾液得到47g(87％收率)二胺21的HCl鹽。1H NMR(CDCl3)δ0.97(d，J＝6.2Hz，6H)，1.65-1.77(m，3H)，3.36(t，J＝8.0Hz，2H)，6.50-6.57(m，1H)，6.71(dd，J＝2.7，10.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.5，8.8Hz，1H)；MS m/e197(MH+). 將二胺21(47g，200.66mmol)和乙醇酸(16g，210.70mmol)在4NHCl(500ml)中的混合物攪拌回流18小時。將該混合物首先冷卻至室溫，然后冷卻至0℃。將該反應物用濃氫氧化銨(200ml)稀釋直至將pH調至大約8。將產物用EtOAc提取，用MgSO4干燥并蒸發。粗品用EtOAc/己烷重結晶得到27g(37％收率)化合物22，為棕色結晶。1H NMR(CDCl3)δ1.02(d，J＝6.0Hz，6H)，1.68-1.75(m，3H)，3.19(bs，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，4.93(s，2H)，7.06(dt，J＝2.2，9.1Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.37(dd，J＝2.1，8.9Hz，1H)；MS m/e237(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物23。1H NMR(CDCl3)δ1.08(d，J＝6.4Hz，6H)，1.79-1.90(m，3H)，4.44(bt，J＝8.2Hz，2H)，5.32(s，2H)，7.36(dt，J＝2.2，8.9，1H)，7.54-7.59(m，2H)；MS m/e255(MH+). 除了用4-溴丁基乙酸酯代替4-溴丁腈外，利用制備化合物1所描述的相同方法制備化合物24。1HNMR(CDCl3)δ1.68-1.72(m，2H)，1.91-1.94(m，2H)，2.03(s，3H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，4.26(t，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，6.86(bs，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.65(dd，J＝1.8，6.7Hz，1H)；MS m/e263(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物25。1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.86(m，2H)，2.03(s，3H)，2.06-2.12(m，2H)，4.14(t，J＝6.1Hz，2H)，4.55(t，J＝8.1Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)；MS m/e281(MH+). 除了用4-甲氧基芐基氯代替4-溴丁腈外，利用制備化合物1所描述的相同方法制備化合物59。1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，3H)，4.99(s，2H)，5.45(s，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28-7.34(m，3H)，7.75(d，J＝6.8，1H)；MS m/e269(MH+). 將化合物59(4.75g，17.7mmol)與CH2Cl2(100ml)合并并用溴化(溴代亞甲基)二甲銨(5.25g，23.0mmol)處理該混合物。將該反應物在室溫下攪拌30分鐘，然后過濾分離得到白色固體。將該固體先用CH2Cl2，然后再用乙醚沖洗。將該固體用水(50ml)研制，通過過濾分離，用水，然后用丙酮，最后用Et2O沖洗。所得到的白色粉末標記為產物1并放在一邊。合并所有的液體并真空濃縮得到灰白色固體，將該固體用丙酮(50ml)和Et2O(300ml)的混合物研制。棄去液體，將固體懸浮在丙酮中并通過過濾分離得到產物2。產物1和2經測定在光譜學上是完全相同的，合并得到6.65g(91％收率)化合物60，為白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，5.18(s，2H)，5.68(s，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.47(m，2H)，7.62-7.63(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)；MS m/e332(MH+).  
            
按照制備化合物16相同的方法，利用3-甲氧基丙胺代替3-(甲硫基)丙胺制備化合物61。1H NMR(CDCl3)δ1.95-2.00(m，2H)，3.37(s，3H)，3.39-3.43(m，2H)，3.52(t，J＝5.7Hz，2H)，6.61(t，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)，8.26(bs，1H)；MS m/e211(MH+). 按照制備化合物13相同的方法，從化合物61制備化合物62并在分離后立即使用。MS m/e181(MH+). 按照制備化合物14相同的方法，從化合物62制備化合物63。1H NMR(CDCl3)δ2.09-2.14(m，2H)，3.30(t，J＝5.7Hz，2H)，3.33(s，3H)，4.35(t，J＝6.9Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.69-7.70(m，1H)；MS m/e221(MH+). 將化合物63(1.50g，6.81mmol)的CH3CN(20ml)溶液用溴化(溴代亞甲基)二甲銨處理。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。該反應用H2O(3ml)淬滅并蒸發溶劑和真空干燥得到化合物64，分離后立即使用。MS m/e283，285(MH+). 除了用芐基4-溴丁基醚代替4-溴丁腈外，按照制備化合物1所描述的相同方法制備化合物65。1H NMR(CD3OD)δ1.65-1.71(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)，4.36(t，J＝7.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.84(s，2H)，7.22-7.27(m，3H)，7.27-7.31(m，4H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.4，7.1Hz，1H)；MS m/e311(MH+). 按照制備化合物64所描述的相同方法制備化合物66。MS m/e373，375(MH+). 向在0℃下冷卻的1，2-苯二胺(50g，462mmol)的THF(150ml)懸浮液中緩慢地加入芐氧基乙酰氯(171g，924mmol)的THF(100ml)溶液。將該反應混合物攪拌3小時。該反應混合物在冰浴下冷卻至0℃并向該反應混合物中緩慢地加入4N HCl(300ml)。除去冰浴并將反應混合物加熱回流18小時。蒸發除去大部分THF。水相中的物質用10N NaOH中和，用EtOAc提取，用MgSO4干燥，并蒸發得到黃褐色的固體。將該固體從EtOAc中重結晶得到45g(41％收率)化合物67。1H NMR(CD3OD)δ4.65(s，2H)，4.77(s，2H)，7.22-7.41(m，7H)，7.56(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)；MS m/e239(MH+). 向化合物67(6.00g，25.18mmol)的DMF(50ml)溶液中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，1.46g，36.52mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃并攪拌30分鐘。向該冷卻的混合物中加入1-溴-3-氯丙烷(5.35g，32.99mmol)并將該反應混合物攪拌4.5小時。將該混合物用H2O(75ml)稀釋并用Et2O(3×300ml)提取。合并的有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。通過閃式柱色譜在硅膠上純化(梯度，己烷/EtOAc 2∶1-1∶1)得到6.86g(87％收率)化合物68。1H NMR(CDCl3)δ2.22-2.36(m，2H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)，4.45(t，J＝7.0Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.90(s，2H)，7.28-7.44(m，7H)，7.42-7.48(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)；MS m/e315，317(MH+). 將化合物68(4.00g，12.71mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液在冰浴下冷卻至0℃。通過注射器緩慢地向該溶液中加入三溴化硼(0.99M的CH2Cl2溶液，20ml，19.76mmol)。將該反應混合物在0℃下攪拌2小時。該反應在0℃下用MeOH(75ml)淬滅。在室溫旋轉蒸發器中蒸發除去溶劑。加入更多的MOH并再蒸發。所得到的固體在高真空下干燥48小時得到3.70g(95％收率)化合物69。1H NMR(CD3OD)δ2.39-2.44(m，2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，4.61(t，J＝7.2Hz，2H)，5.19(s，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.80-7.82(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)；MS m/e225，227(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物70。MS m/e244(MH+). 按照制備化合物1相同的方法，利用1，4-二溴丁烷和在0℃下進行反應制備化合物71。1HNMR(CD3OD)δ1.91-1.95(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，3.48(t，J＝6.6Hz，2H)，4.38(t，J＝7.4Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)；MS m/e282，284(MH+).  
            
按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物72并在分離后立即使用。 按照制備化合物1相同的方法，利用1，3-二溴丙烷和在0℃下進行反應制備化合物73。1H NMR(CDCl3)δ2.42-2.47(m，2H)，3.43(t，J＝6.1Hz，2H)，4.43(t，J＝7.0Hz，2H)，4.94(s，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)；MS m/e268，270(MH+). 將2-丙烷硫醇(305mg，4.00mmol)和氫化鈉(60％的礦物油分散體，240mg，6.00mmol)一起在DMF(20ml)中攪拌，然后冷卻至0℃。向該混合物中加入化合物73(542mg，2.00mmol)并讓混合物用2小時時間溫熱至室溫。反應混合物用水淬滅并用EtOAc提取。合并的有機提取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。通過柱色譜層析純化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到310mg(59％收率)化合物74，為灰白色油狀物。1H NMR(CD3OD)δ1.22(d，J＝6.7Hz，6H)，2.10-2.18(m，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90-2.93(m，1H)，4.45(t，J＝7.3Hz，2H)，4.87(s，2H)，7.23-7.32(m，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)；MS m/e265(MH+).  
            
按照制備化合物18相同的方法，從化合物74制備化合物75。1HNMR(CD3Cl)δ1.32-1.36(m，6H)，2.44-2.50(m，2H)，3.00-3.02(m，2H)，3.06-3.10(m，1H)，4.48(t，J＝7.3Hz，2H)，4.87(s，2H)，7.23-7.30(m，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)；MS m/e297(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物76并在分離后立即使用。 向化合物67(18.25g，76.59mmol)的DMF(85ml)溶液中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，3.37g，84.25mmol)。將該反應混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。向該冷卻的溶液中緩慢地加入1，3-二溴丙烷。20分鐘后，當沒有任何起始物質時，將溫度升至室溫。反應混合物用H2O稀釋并用EtOAc提取。合并的有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。柱色譜(己烷/EtOAc 2∶1)得到5.2g所需要溴化物77A(8％收率)和不需要的消除產物77B 60/40的混合物。該混合物不必進一步純化即可用于下一步中。溴化物77AMS m/e360，361(MH+)；消除產物77BMS m/e279(MH+)。
            
向乙硫醇(1.04g，16.77mmol)的DMF(60ml)溶液中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，670mg，16.77mmol)。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃。在另一燒瓶中，將包含化合物77A和77B的混合物(5.2g混合物，3.0g，8.38mmol)溶解在DMF(10ml)中，冷卻至0℃并緩慢地加到乙硫醇混合物中。將該反應混合物攪拌1小時同時讓溫度緩慢地升至室溫。減壓蒸去DMF。殘渣溶解在EtOAc中并用H2O洗滌。有機層用MgSO4干燥并蒸發。包含化合物78的該物質不必進一步純化，并立即以混合物形式使用。 按照制備化合物18相同的方法，從化合物7 8粗品制備化合物79并通過閃式柱色譜在硅膠上純化(梯度，EtOAc/己烷，2∶1-純EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35-2.42(m，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84-2.88(m，2H)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.87(s，2H)，7.27-7.34(m，5H)，7.42(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.6，6.9Hz，1H)，8.00(s，2H)；MS m/e373(MH+). 將化合物79(1.95g，5.24mmol)的CH2Cl2(50ml)在冰浴下冷卻至0℃。通過注射器緩慢地向該溶液中加入三溴化硼(0.99M的CH2Cl2溶液，9.0ml，9.00mmol)。該反應混合物在0℃下攪拌40分鐘，然后通過在0℃下小心地加入無水MeOH(50ml)淬滅。在室溫旋轉蒸發器中蒸發除去溶劑。加入更多的無水MOH并再蒸發除去溶劑。所得到的固體在高真空下干燥48小時得到1.82g(96％收率)化合物80。1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.4Hz，3H)，2.23-2.89(m，2H)，3.11(q，J＝7.4Hz，2H)，3.29(t，J＝7.7Hz，2H)，4.53(t，J＝7.5Hz，2H)，5.08(s，2H)，7.58-7.65(m，2H)，7.80(dd，J＝1.0，7.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.75Hz，1H)；MS m/e283(MH+). 按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物81。MS m/e301(MH+). 向化合物67(1.43g，6.00mmol)的DMF(25ml)溶液中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，260mg，6.60mmol)并將該混合物冷卻至0℃。向該混合物中加入4-溴-1-丁烯(972mg，7.20mmol)并將該混合物在室溫下放置18小時。將反應混合物用H2O淬滅并用EtOAc提取。有機提取液用水，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。閃式柱色譜(梯度，己烷/EtOAc，4∶1-1∶1)得到580mg(33％收率)化合物82，為粘性油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.59(m，2H)，4.31(t，J＝7.5Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.88(s，2H)，5.01(d，J＝7.8Hz，1H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，5.71-5.80(m，1H)，7.26-7.39(m，8H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)；MS m/e293(MH+).  
            
在室溫下，向化合物82(468mg，1.92mmol)和水(71mg，3.93mmol)的DMSO(5ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(NBS，700mg，3.93mmol)并將該混合物攪拌1小時。所得到的溶液用EtOAc稀釋并用H2O洗滌。有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜純化(梯度，己烷∶EtOAc 3∶1-1∶2)得到214mg(56％收率)化合物83，為灰白色粘性油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.97(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，3.22-3.30(m，2H)，3.61-3.66(m，1H)，4.38-4.50(m，2H)，4.59-4.64(m，2H)，4.87-4.92(m，2H)，7.28-7.37(m，7H)，7.42-7.46(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)；MS m/e389，391(MH+). 將化合物83(214mg，0.55mmol)和疊氮化鈉(107mg，1.65mmol)在DMF(5ml)中的混合物在50℃下攪拌1小時。所得到的溶液用EtOAc稀釋并用水洗滌。有機提取液用MgSO4干燥并蒸發得到190mg(98％收率)化合物84，為灰白色粘性油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.84-1.91(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，3.08-3.14(m，2H)，3.52-3.56(m，1H)，4.36-4.41(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.60-4.67(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)，7.26-7.38(m，7H)，7.42-7.44(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)；MS m/e352(MH+). 按照制備化合物13所述的相同的還原方法，從化合物84制備化合物85。1H NMR(CD3OD)δ1.86-1.94(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)，2.70-2.74(m，J＝3.2，12.8Hz，1H)，2.84-2.88(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H)，3.70-3.75(m，1H)，4.44-4.54(m，2H)，4.60-4.65(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)，7.27-7.38(m，7H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)；MS m/e326(MH+). 將化合物85(162mg，0.50mmol)、羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)和吡啶(198mg，2.50mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫下攪拌2小時。將該混合物用CH2Cl2稀釋并用水洗滌。有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜純化(梯度，CH2Cl2∶MeOH，40∶1-20∶1)得到130mg(74％收率)化合物86，為灰白色粘性油狀物。1H NMR(CD3oD)δ2.16-2.21(m，2H)，3.06-3.09(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，4.41-4.50(m，2H)，4.58-4.65(m，3H)，4.80-4.84(m，2H)，7.26-7.38(m，6H)，7.55-7.58(m，1H)，7.82-7.85(m，1H)，8.51-8.53(m，1H)；MS m/e352(MH+). 將混合物86(130mg，0.37mmol)、氫氧化鈀/碳(Pearlman’s催化劑，50mg)、EtOH(2ml)和環己烯(1ml)一起攪拌回流1小時。通過Celite墊過濾該反應混合物。將濾液濃縮并通過閃式柱色譜純化(梯度，CH2Cl2∶MeOH，30∶1-10∶1)得到20mg(21％收率)化合物87，為粘性白色油狀物。1H NMR(CD3OD)δ2.26-2.33(m，2H)，3.21-3.24(m，1H)，3.65(t，J＝8.8Hz，1H)，4.50-4.54(m， 2H)，4.67-4.70(m，1H)，4.89-4.92(m，2H)，7.24-7.34(m，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)；MS m/e294(MH+). 按照制備氯化物2所描述的相同方法制備化合物88并在分離后立即使用。 在氮環境下，向2-(氯甲基)苯并咪唑(80g，048mol)和甲磺酰氯(58.3ml，0.75mol)的CH2Cl2(0.5L)溶液中滴加三乙胺(136ml，0.97mol)。所得到的混合物在室溫下攪拌6小時。過濾該混合物并蒸發濾液。殘渣用MeOH研制并過濾得到74.9g(64％收率)化合物89，為棕色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.44(s，3H)，5.11(s，2H)，7.40-7.49(m，2H)，7.76-7.82(m，1H)，7.85-7.91(m，1H)；IR(KBr，cm-1)3027，2920，1371，1349，1177，1144，1059；MS m/e245(MH+)；C9H9ClN2O2S元素分析的計算值C，44.18；H，3.71；N，11.45實測值C，44.09；H，3.57；N，11.49。 將碘化鉀(206g，1.24mol)和化合物89(74.8g，0.414mol)的丙酮(1L)溶液在氮環境下攪拌回流4小時。過濾固體并蒸發濾液。粗品用MeOH研制并過濾得到83g(60％收率)化合物90，為固體。1H NMR(CDCl3)δ3.48(s，3H)，4.97(s，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3022，2916，1366，1173，1055，966，763，745；MS m/e336(MH+)；C9H9IN2O2S元素分析的計算值C，32.16；H，2.70；N，8.33實測值C，32.05；H，2.63；N，8.22。 按照Popov，I.I.在Khim Geterotskl.Soedin.1996，6，781-792中所描述的邁克爾加成方法制備化合物91。1H NMR(CDCl3)δ3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，4.63(t，J＝6.8Hz，2H)，4.77(d，J＝5.7Hz，2H)，5.73(t，J＝5.7Hz，1H)，7.17-7.28(m，2H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)；MS m/e202(MH+)；C11H11N3O元素分析的計算值C，65.66；H，5.51；N，20.88實測值C，65.94；H，5.57；N，21.08。 按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物92。1H NMR(CDCl3)δ3.02(t，J＝7.0Hz，2H)，4.65(t，J＝7.0Hz，2H)，4.99(s，2H)，7.34-7.44(m，3H)，7.79-7.82(m，1H)；MS m/e220(MH+)；C11H10ClN3元素分析的計算值C，60.09；H，4.65；N，19.13
            
實測值C，60.09；H，4.65；N，19.11。 除了用4-溴丁酸乙酯代替4-溴丁腈外，按照制備化合物1所描述的相同方法制備化合物93。1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，2.15-2.22(m，2H)，2.38-2.42(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.29-4.34(m，2H)，4.96(s，2H)，7.22-7.30(m，2H)，7.38-7.43 (m，1H)，7.66-7.70(m，1H)；MS m/e250(MH+). 按照制備氯化物2所描述的相同方法制備化合物94并在分離后立即使用。 除了用1-溴-4-氟丁烷代替4-溴丁腈外，按照制備化合物1所描述的相同方法制備化合物95。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，2H)，1.85-1.90(m，2H)，4.32(t，J＝7.5Hz，2H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，4.51(t，J＝6.0Hz，1H)，4.71(d，J＝5.8Hz，2H)，5.62(t，J＝5.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23(t，J＝6.3Hz，1H)，7.56-7.60(m，2H)；MS m/e222(MH+). 按照制備氯化物2所描述的相同方法制備化合物96并在分離后立即使用。 除了用1-溴-4，4，4-三氟丁烷代替4-溴丁腈外，按照制備化合物1所描述的相同方法制備化合物97。1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.05(m，2H)，2.34-2.40(m，2H)，4.35-4.38(m，2H)，4.73(s，2H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.96(s，1H)；MS m/e258(MH+). 按照制備氯化物2所描述的相同方法制備化合物98并在分離后立即使用。 除了用4-甲磺酰基芐基溴代替4-溴丁腈外，按照制備化合物1所描述的相同方法制備化合物99。1H NMR(DMSO-D6)δ3.16(s，3H)，4.75(d，J＝5.6Hz，2H)，5.70(s，2H)，5.73-5.75(m，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64-7.65(m，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)；MS m/e316(MH+). 按照制備氯化物2所描述的相同方法制備化合物100并在分離后立即使用。 除了用4-氟芐基溴代替4-溴丁腈外，按照制備化合物1所描述的相同方法制備化合物101。1H NMR(DMSO-d6)δ4.74(s，2H)，5.55(s，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.28-7.30(m，2H)，7.38-7.40(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)；MS m/e256(MH+).  
            
按照制備氯化物2所描述的相同方法制備化合物102并在分離后立即使用。 除了用4-三氟甲基芐基溴代替4-溴丁腈外，按照制備化合物1所描述的相同方法制備化合物103。1H NMR(DMSO-d6)δ4.74(s，2H)，5.68(s，2H)，7.11-7.20(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.64-7.72(m，2H)；MS m/e369(MH+). 按照制備化合物64所描述的相同方法制備化合物104并在分離后立即使用。 按照制備化合物16相同的方法，利用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替3-(甲硫基)丙胺制備化合物105。1HNMR(CDCl3)δ1.93(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.39(t，J＝8.05Hz，2H)，3.32-3.36(m，2H)，3.36-3.45(m，4H)，6.64(t，J＝7.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(t，J＝8.7Hz，1H)，8.07(bs，1H)，8.16(d，J＝7.0Hz，1H)；MS m/e263(MH+)；C13H17N3O3·0.24H2O元素分析的計算值C，58.34；H，6.58；N，15.70實測值C，58.05；H，6.20；N，11.41 按照制備化合物13所描述的相同還原方法制備化合物106。1H NMR(CDCl3)δ1.83-1.88(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.41(t，J＝8.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，3.33-3.43(m，4H)，6.63-6.65(m，2H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，6.78(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(s，1H)；MS m/e233(MH+). 按照制備化合物14所描述的相同還原方法制備化合物107。1HNMR(DMSO-d6)δ1.87-1.92(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.21(t，J＝8.0Hz，2H)，3.25-3.34(m，4H)，4.26(t，J＝7.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，5.65(bs，2H)；MS m/e273(MH+). 按照制備氯化物2所描述的相同方法制備化合物108并在分離后立即使用。 將2，3-二氨基甲苯(10.21g，83.57mmol)和乙醇酸(9.53g，125.36mmol)在6N HCl(100ml)中的混合物在100℃下攪拌14小時。將該反應混合物冷卻并用氫氧化銨堿化(pH7-8)。通過過濾收集暗棕色的固體，用H2O洗滌并干燥得到12.47g(92％收率)化合物109。1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，4.70(s，2H)，6.93(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H). 除用碳酸銫作堿外，按照制備化合物24所描述的相同方法制備化合物110。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.73(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，2.02(s，3H)，2.59(s，3H)，4.05-4.10(m，2H)，4.27(t，J＝7.5Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.01-7.03(m，1H)，7.12-7.15(m，2H)；MS m/e277(MH+). 按照制備氯化物2所描述的相同方法制備化合物111并在分離后立即使用。MS m/e295(MH+). 分若干次向2-羥甲基苯并咪唑(5.92g，40.0mmol)和咪唑(6.81g，100.0mmol)的THF(100ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷氯(12.65g，84.0mmol)。所得到的混合物在室溫下攪拌2小時并過濾。濾液用EtOAc稀釋并用H2O和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥并蒸發。殘渣從己烷/EtOAc中重結晶得到8.50g(81％)化合物138，為白色針狀結晶。1H NMR(CDCl3)δ0.15-0.16(m，6H)，0.95-0.97(m，9H)，5.02-5.03(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.59(bs，2H)；MS m/e263(MH+). 除了用碳酸銫代替氫化鈉作為堿外，按照制備化合物68所描述的相同方法制備化合物139。1H NMR(CDCl3)δ0.13-0.14(m，6H)，0.91-0.92(m，9H)，2.35-2.37(m，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，5.01(s，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝10.0Hz，1H)；MS m/e339(MH+).  
            
除了用碳酸銫代替氫化鈉作為堿外，按照制備化合物74所描述的相同方法，通過將化合物139與環丙基硫化物偶聯制備化合物140。按照E.Block，A.Schwan和D.Dixon在Journal of the AmericanChemical Society，1992，114，3492-3499中所描述的文獻方法制備環丙基硫化物。1H NMR(CDCl3)δ0.12-0.13(m，6H)，0.54-0.56(m，2H)，0.84-0.86(m，2H)，0.90-0.91(m，9H)，1.87-1.92(m，1H)，2.20-2.25(m，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝10.0Hz，1H)；MS m/e377(MH+). 按照制備化合物18所描述的相同方法，從化合物140制備化合物141。1H NMR(CDCl3)δ0.13-0.14(m，6H)，0.91-0.92(m，9H)，1.01-1.03(m，2H)，1.23-1.24(m，2H)，2.31-2.34(m，1H)，2.48-2.52(m，2H)，3.07(t，J＝7.2Hz，2H)，4.51(t，J＝7.1Hz，2H)，5.00(s，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝10.0Hz，1H)；MS m/e409(MH+). 在0℃下，向化合物141(27mg，0.07mmol)的THF(0.5ml)溶液中加入TBAF(1M THF溶液，0.13ml，0.13mmol)并將該混合物攪拌10分鐘。蒸發除去溶劑，殘渣通過短的二氧化硅塞子(CH2Cl2/MeOH，10∶1)得到分離后立即使用的粗品化合物142。 按照制備化合物2所描述的相同方法制備化合物143并在分離后立即使用。II、制備2-氧-咪唑并吡啶和2-氧-咪唑并嘧啶化合物26-58和112-126是按照合成方案III所描述的方法制備的中間體。 在迪安-斯達克分水器下，將3，4-二氨基吡啶(30g，274.9mmol)、乙酰乙酸乙酯(53.66g，412mmol)和DBU(1ml)在二甲苯(300ml)中攪拌回流。攪拌3.5小時后，蒸發除去溶劑，殘渣通過閃式色譜層析純化(EtOAc；EtOAc∶MeOH＝10∶1)得到固體，將該固體從CH2Cl2/EtOAc中重結晶得到26(21.45g，45％收率)，為白色結晶。1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H)，5.22(s，1H)，5.46(s，1H)，7.19(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(d，J＝5.4Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS m/e176)(MH+). 在40psi的Parr震動器中，將化合物26(1.0g，5.71mmol)在10％披鈀碳(0.1g)存在下，在MeOH(10ml)中氫化2天。通過過濾除去催化劑并將濾液蒸發得到化合物27，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.57(d，J＝7.0Hz，6H)，4.72-4.76(m，1H)，7.19(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.8Hz，1H)，8.58(s，1H)；MS m/e178(MH+). 按照制備化合物26所描述的相同方法，利用2，3-二氨基吡啶制備通過閃式色譜層析分離(梯度，CH2Cl2/丙酮，5∶1-4∶1)28A和28B。化合物28A1HNMR(CD3OD)δ2.31(s，3H)，5.40(s，1H)，5.51(s，1H)，7.04(dd，J＝5.2，7.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)；MS m/e176(MH+).化合物28B1H NMR(CD3OD)δ2.26(s，3H)，5.21(s，1H)，5.38(s，1H)，7.11(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.3，5.5Hz，1H)；MS m/e176(MH+). 在室溫下，將2-氯-3-硝基吡啶(7.0g，50.0mmol)、環丙胺(3.71g，65mmol)和碳酸鉀(13.82g，100mmol)在CH3CN(100ml)中攪拌過夜并再回流1小時。過濾該固體并蒸發濾液。將水加到殘渣中，混合物用EtOAc提取。合并的提取液用MgSO4干燥并過濾。蒸發除去溶劑得到29(8.40g，94％收率)，為暗棕色固體。1H NMR(CD3OD)δ0.63-0.69(m，2H)，0.93-0.97(m，2H)，3.01-3.06(m，1H)，6.70-6.72(dd，J＝4.5，8.3Hz，1H)，8.24(bs，1H)，8.42(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.7，4.5Hz，1H)；MS m/e180(MH+). 按照制備化合物7所描述的相同方法，用鐵還原化合物29(8.29g，46.28mmol)。向粗品二胺的THF(50ml)溶液中加入1當量羰基二咪唑并將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發除去溶劑，殘渣用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，EtOAc/己烷，1∶1-EtOAc/MeOH，10∶1)得到30(1.93g，兩步的總收率為24％)，為淡橙色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.19(d，J＝3.4Hz，2H)，1.20(s，2H)，3.01-3.04(m，2H)，7.02(dd，J＝5.3，7.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.4Hz，5.3Hz，1H)，9.61(bs，1H)；MS m/e176(MH+). 將26(2.0g，11.4mmol)、Cs2CO3(5.58g，17.1mmol)和對甲磺酰基芐基氯(2.34g，11.4mmol)在丙酮(50ml)中的混合物攪拌回流2小時。通過過濾除去該固體并蒸發濾液。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到31(3.24g，83％收率)，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，3.20(s，3H)，5.23(s，2H)，5.26(s，1H)，5.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.41(s，1H)；MS m/e344(MH+). 除了用對溴甲基苯甲酸甲酯代替甲磺酰基芐基氯外，按照制備化合物31所描述的相同方法制備化合物32。1HNMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，3.70(s，3H)，5.06(s，2H)，5.12(s，1H)，5.32(d，J＝1.4Hz，1H)，7.07-7.09(dd，J＝0.45，5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.82(m，2H)，8.11(d，J＝5.3Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS m/e324(MH+). 將31(3.24g，9.45mmol)的濃HCl(5ml)和MeOH(50ml)溶液攪拌回流2小時。蒸發除去溶劑，殘渣用熱的MeOH研制得到33(2.80g，87％收率)HCl鹽，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，5.17(s，2H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，8.17(d，J＝5.0Hz，1H)，8.29(s，1H)；MS m/e304(MH+). 將32(1.30g，4.02mmol)的濃HCl(10m1)和MeOH(10ml)溶液攪拌回流1小時。該溶液用K2CO3中和至pH6，并用EtOAc提取。將有機層干燥并蒸發至干。粗品用熱的CH2Cl2研制得到34(0.85g，75％收率)，為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，5.20(s，2H)，7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(s，1H)；MS m/e284(MH+). 在干冰阱冷凝器下，將4-甲氧基-3-硝基-吡啶(7.71g，50mmol)和環丙胺(7.14g，125mmol)的EtOH(20ml)溶液攪拌回流2小時。蒸發除去溶劑得到35，為黃色固體。1H NMR(CD3OD)δ0.72-0.75(m，2H)，0.99-1.03(m，2H)，2.63-2.68(m，1H)，7.19(d，J＝6.2Hz，1H)，8.26(bs，1H)，8.35(d，J＝6.2Hz，1H)，9.22(s，1H)；IR(KBr，em-1)3369，1613，1560，1515，1406，1254，1195，1039，881，846，769，545；MS m/e180(MH+). 在氮環境下，分次向35(12.28g，68.6mmol)的無水MeOH(120ml)溶液中加入10％披鈀碳(3g)。用氫氣球(1atm)還原16小時。通過Celite墊過濾除去催化劑并用MeOH沖洗。將濾液濃縮成漿液并加入Et2O以沉淀二胺產物，為淡黃色固體(10.1g，99％收率)。
            
向二胺和聚乙烯基吡啶(22.0g)的乙腈(70ml)漿液中滴加20％光氣的甲苯溶液(70ml，135.4mmol)。在室溫下攪拌2小時后，反應用水淬滅。通過過濾除去聚乙烯基吡啶并用MeOH沖洗。將濾液濃縮并加入Et2O以沉淀產物36(15.5g，98％收率)，為淡棕色固體。1H NMR(CD3OD)δ0.95-0.98(m，2H)，1.07-1.14(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，7.32(dd，J＝0.5，5.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)；MS m/e176(MH+).
            
除了用2當量鹽酸三氟乙胺和二異丙基乙胺代替環丙胺并在120-130℃的密封管中反應2天外，按照制備36所描述的相同方法制備2-氧-咪唑并吡啶39。 1H NMR(CDCl3)δ4.02(q，J＝7.9Hz，2H)，6.83(d，J＝5.5Hz，1H)，8.43(dover bs，2H)，9.28(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3287，3241，1629，1611，1363，1254，1150，1047，870；MSm/e222(MH+)；C7H6F3N3O2元素分析的計算值C，38.02；H，2.73；N，19.00實測值C，38.00；H，2.69；N，19.19。 1H NMR(CD3OD)δ4.23(q，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝6.6Hz，1H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H)，7.84(d，J＝1.1，6.6Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3343，3202，3062，1625，1578，1529，1257，1154，949；MS m/e192(MH+)；C7H8F3N3·HCl元素分析的計算值C，36.94；H，3.99；N，18.46實測值C，37.19；H，3.86；N，18.79。 1H MR(DMSO-d6)δ4.99(q，J＝9.2Hz，2H)，7.90((d，J＝6.3Hz，1H)，8.61(d，J＝6.3Hz，1H)，8.63(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2994，1744，1517，1347，1254，1263，1173，1000，811；MS m/e218(MH+).
            
除了用叔丁胺代替環丙胺并在80℃密封管中進行反應外，按照制備化合物36所描述的相同方法制備2-氧-咪唑并吡啶41。該化合物用作偶聯反應的粗品中間體。 1HNMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，7.21(d，J＝6.3Hz，1H)，8.17(d，J＝6.3Hz，1H)，9.08(s，1H)；MS m/e196(MH+). 將1，2-二氫-2-氧-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-羧酸1，1-二甲基乙酯(470mg，2.0mmol)(按照N.Meanwell等人在J.Org.Chem.1995，60，1565中所描述的方法制備)、Cs2CO3(978mg，3.0mmol)和對甲磺酰基芐基氯(451mg，2.2mmol)在丙酮(10ml)中的混合物攪拌回流2小時。過濾該混合物并蒸發濾液。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到42(500mg，62％收率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.71(s，9H)，3.04(s，3H)，5.15(s，2H)，6.90(m，1H)，7.54(m，2H)，7.93(m，2H)，8.40(m，1H)，9.01(m，1H)；MS m/e404(MH+). 在環境溫度下，將42(260mg，0.64mmol)和1N NaOH(3.22ml)在THF(5ml)和水(1ml)中的混合物攪拌過夜。該混合物用飽和NH4Cl稀釋并用CH2Cl2提取。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸發。殘渣用EtOAc研制得到43(180mg，93％收率)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，3H)，5.16(s，2H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，11.34(s，1H)；MS m/e304(MH+).
            
除了用環丙基甲基溴代替對甲磺酰基芐基氯外，按照制備化合物43所描述的相同方法制備2-氧-咪唑并吡啶45。該化合物用作偶聯反應的粗品中間體。 1H NMR(CD3OD)δ0.44-0.45(m，2H)，0.56-0.58(m，2H)，1.21-1.25(m，1H)，1.69(s，9H)，3.79(d，J＝7.1Hz，2H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，8.34(d，J＝5.4Hz，1H)，8.84(s，1H)；MS m/e290(MH+). 1H NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.67(s，1H)；MS m/e137(MH+).  
            
向3-羥基-2-硝基吡啶(100g，0.71mol)的丙酮(800ml)溶液中加入碳酸鉀(148g，1.07mol)，然后加入硫酸二甲酯(99g，0.79mol)。將該反應混合物用機械攪拌器充分攪拌并加熱至60℃4.5小時。將混合物趁熱過濾。氣提除去濾液中的溶劑得到粗品棕色固體。將該固體用水稀釋并用EtOAc提取。有機提取液用無水MgSO4干燥、過濾并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(CH2Cl2/EtOAc，1∶1)得到46，為淡黃色固體(81g，74％收率)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.51-7.57(m，2H)，8.10(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)；MS m/e155(MH+). 除了在120℃密封管中用1.5當量環丙胺進行反應2天外，按照制備35所描述的相同方法，從46制備化合物47。1H NMR(CDCl3)δ0.67-0.72(m，2H)，0.89-1.00(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，7.50(dd，J＝4.0，8.6Hz，1H)，7.82(J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.4，4.0Hz，1H)；MS m/e155(MH+). 將47(300mg，1.67mmol)的MeOH(25ml)溶液在H2(10psi)下，在10％披鈀碳(60mg)存在下攪拌15分鐘。通過Celite墊過濾除去催化劑。向該濾液中加入脲(402mg，6.70mmol)并蒸發該混合物。然后，將固體殘渣在170℃下加熱16小時。將所得到的黑色固體在沸騰的乙醇中加熱并過濾。蒸發濾液，殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，純CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH，20∶1)得到化合物48，為黃色固體(82mg，28％收率)。1H NMR(CDCl3)δ0.99-1.04(m，2H)，1.12-1.15(m，2H)，2.89-2.93(m，1H)，7.05(dd，J＝5.3，7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.3；7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝5.3Hz，1H)；MS m/e176(MH+). 按照制備化合物48所描述的相同方法，從4，5-二氨基嘧啶和脲制備化合物49。 在環境溫度下，向49(136mg，1.0mmol)的THF(5ml)漿液中加入BTPP(946mg，3.0mmol)和對甲磺酰基芐基氯(205mg，1.0mmol)。攪拌過夜后，該溶液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到化合物50(52mg，34％收率)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ3.08(s，3H)，5.26(s，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91-7.93(m，2H)，8.34(s，1H)，8.74(s，1H)；MS m/e305(MH+). 在0℃下，向4，6-二氯-5-硝基嘧啶(3.88g，20.0mmol)和三乙胺(4.05g，40.0mmol)的THF(50ml)懸浮液中滴加環丙胺(1.14g，20.0mmol)。在0℃下攪拌2小時后，過濾該漿液。濾液用Et0Ac稀釋，用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，CH2Cl2/MeOH，100∶1-40∶1)得到化合物51(2.75g，64％收率)，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.61-0.64(m，2H)，0.74-0.78(m，2H)，2.92(bs，1H)，8.43(bs，1H)，8.51(s，1H)；MS m/e215(MH+). 利用催化氫化作用，在40psi(Parr震動器)下，在MeOH中，用10％披鈀碳還原嘧啶511小時得到化合物52。1H NMR(DMSO-d6)δ0.74-0.76(m，2H)，0.79-0.83(m，2H)，3.06-3.11(m，1H)，6.17(bs，2H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，8.37(d，J＝1.0Hz，1H)，9.09(d，J＝3.8Hz，1H)；MS m/e151(MH+). 按照制備化合物36所描述的相同方法，通過用光氣和聚乙烯基吡啶環化二胺52得到化合物53。1HNMR(CD3OD)δ1.14-1.19(m，2H)，1.20-1.27(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，8.47(d，J＝0.45Hz，1H)，9.01(s，1H)；MS m/e177(MH+).
            
除了用叔丁胺代替環丙胺外，按照制備化合物53所描述的相同方法制備2-氧-咪唑并嘧啶56。該化合物不必進一步純化即可用作偶聯反應的粗品中間體。 1HNMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，7.26(bs，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e231(MH+). 1H NMR(CD3OD)δ1.57(s，9H)，7.49(d，J＝1.3Hz，1H)，8.27(d，J＝1.3Hz，1H)；MS m/e167(MH+). 除了用2，2，2-三氟乙胺代替環丙胺外，按照制備化合物53所描述的相同方法制備2-氧-咪唑并嘧啶58。該化合物不必進一步純化即可用作偶聯反應的粗品中間體。 1H NMR(CD3OD)δ4.30-4.36(m，2H)，8.46(s，1H)；MS m/e226(MH+). 除了用2當量3-氨基-5-甲基異噁唑代替環丙胺和在100℃下，密封壓力管MeOH中進行反應外，按照制備36所描述的相同方法制備2-氧-咪唑并吡啶113。 1H NMR(CD3OD)δ0.88(s，3H)，4.71(s，1H)，6.79(d，J＝6.2Hz，1H)，6.95(d，J＝6.2Hz，1H)，7.69(d，1H)；IR(KBr，cm-1)3323，3125，3097，1604，1581，1521，1499，1228，1179；MS m/e221(MH+)；C9H8N4O3元素分析的計算值C，49.09；H，3.66；N，25.44實測值C，49.04；H，3.63；N，25.06。 1H NMR(CD3OD)δ2.50(s，3H)，6.94(s，1H)，7.95(dd，J＝0.6，6.55Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3546，3463，2679，1744，1720，1596，1474，1457，1193，1129，809，633；MS m/e217(MH+). 將化合物26(400mg，2.28mmol)和BTPP(1.57g，5.02mmol)在THF(10ml)中的混合物攪拌20分鐘，然后向該混合物中加入對甲苯磺酸2，2，2-三氟乙基酯(605mg，2.40mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌18小時，然后在60℃下再攪拌24小時。蒸發除去溶劑，殘渣用H2O稀釋并用EtOAc提取。合并的有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。通過閃式柱色譜純化(EtOAc/MeOH，20∶1)得到295mg(51％收率)114，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，4.51(q，J＝8.6Hz，2H)，5.24(s，1H)，5.43(d，J＝1.1Hz，1H)，7.10(d，J＝5.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3026，1727，1605，1503，1169，1156，1126，827；MS m/e258(MH+). 將化合物114(272mg，1.06mmol)和濃HCl(12ml)在MeOH(20ml)中回流72小時。蒸發除去溶劑并將殘渣真空干燥得到263mg(99％收率)化合物115，為HCl鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ4.93(q，J＝9.2Hz，2H)，7.61(d，J＝6.3Hz，1H)，8.54(d，J＝6.3Hz，1H)，8.89(s，1H)；MS m/e218(MH+). 在密封燒瓶中，將化合物28B(1.2g，6.86mmol)與BTPP(3.21g，10.28mmol)一起在CH2Cl2中混合并冷卻至-78℃。將一氯二氟甲烷(氣體，大約2g，23.26mmo1)以鼓泡的形式通入密封燒瓶內溶液中。將所述燒瓶密封并讓溫度升至0℃10分鐘，然后升至室溫3分鐘。反應混合物用H2O稀釋并用CH2Cl2提取。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸發。向該殘渣中加入6N HCl的MeOH液(1∶1混合物，10ml)。將混合物攪拌回流6小時。該反應用固體Na2CO3中和。濃縮溶劑并用CH2Cl2提取所得到的水溶液。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸發。通過閃式柱色譜純化(梯度，純EtOAc-EtOAc/MeOH，5∶1)得到398g(31％收率)116。1H NMR(CDCl3)δ7.14(dd，J＝5.7，7.4Hz，1H)，7.36(t，J＝58.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)，9.40(bs，1H)；MS m/e186(MH+).
            
除了用2當量環戊胺代替環丙胺和在120℃下，在密封壓力管中反應2小時外，按照制備36所描述的相同方法制備化合物119。 1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.69(m，2H)，1.70-1.76(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，2.10-2.16(m，2H)，3.96-4.01(m，1H)，6.76(d，J＝6.2Hz，1H)，8.23(bs，1H)，8.27(d，J＝6.2Hz，1H)，9.21(s，1H)；MS m/e208(MH+). 1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.53(m，2H，1.61-1.64(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，3.12(bs，2H)，3.77-3.83(m，1H)，4.22(bd，J＝4.5Hz，1H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.92(d，J＝5.4Hz，1H)；MS m/e178(MH+). 1H NMR(DMSO-d6)δ1.61-1.68(m，2H)，1.85-1.95(m，4H)，1.97-2.02(m，2H)，4.11(bs，1H)，4.67-4.74(m，1H)，7.20(d，J＝5.3Hz，1H)，8.16(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(s，1H)；MS m/e204(MH+).
            
除了用2當量環丁胺代替環丙胺和在100℃下，在密封壓力管中進行反應外，按照制備36所描述的相同方法制備化合物122。 1H NMR(CDCl3)δ1.89-1.97(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，2.50-2.56(m，2H)，4.06-4.13(m，1H)，6.56-6.62(m，1H)，8.23(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，9，21(s，1H)；MS m/e194(MH+). 1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.79(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.32-2.50(m，2H)，3.85-3.91(m，1H)，4.59(s，2H)，5.49(d，J＝6.2Hz，1H)，6.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.63(s，1H)；MS m/e164(MH+). 1H NMR(CD3OD)δ1.92-2.04(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，4.93-4.98(m，1H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，8.41-8.43(m，2H)；MS m/e190(MH+). 將K2CO3(4.25g，30.8mmol)加到4-氯-3-硝基吡啶(4.9g，30.80mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(4.4g，30.80mmol)的CH3CN(50ml)溶液中并將該混合物攪拌8小時。另外再加入1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.2g，1.41mmol)并將該混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物過濾并濃縮得到8.0g(98％收率)化合物123，為橙色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.89-1.99(m，2H)；2.02-2.15(m，2H)，2.35(t，J＝8.05Hz，2H)；3.36-3.47(m，6H)，6.70(d，J＝6.2Hz，1H)，8.289d，J＝6.27Hz，1H)，8.37-8.40(s，1H)，9.20(s，1H)；MS m/e264(MH+). 在50psi下，將123(2.0g，7.6mmol)和10％披鈀碳(200mg)在EtOH(50ml)中的混合物氫化18小時，過濾并濃縮得到1.6g(90％收率)二胺，為黑色油狀物。將該油狀物溶解在CH2Cl2(40ml)中，用羰基二咪唑(1.22mg，7.5mmol)處理并在室溫下攪拌12小時。蒸發除去溶劑，殘渣進行閃式柱色譜(梯度，3％MeOH/CH2Cl2-10％MeOH/CH2Cl2)得到1.09g(62％收率)化合物124，為橙色膠狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.05(m，4H)，2.39(t，J＝7.9Hz，2H)3.37-3.43(m，4H)，3.90(t，J＝7.2Hz，2H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)，8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e260(MH+). 在室溫下，將28A(1.00g，5.71mmol)、鄰-氟硝基苯(0.88g，6.28mmol)和Cs2CO3(5.58g，17.1mmol)在DMF中的混合物攪拌12小時。反應混合物用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。通過閃式色譜層析純化(梯度，CH2Cl2/己烷，40∶1-20∶1)得到1.10g(65％收率)125，為黃色泡沫物。1H NMR(CDCl3)δ2.28-2.32(m，3H)，5.45-5.49(m，2H)，7.01-7.05(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.80-7.84(m，1H)，8.14-8.22(m，2H)；MS m/e297(MH+). 按照制備化合物115所描述的相同方法，從化合物125制備化合物126。1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.09(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.94-7.98 (m，1H)，8.04-8.05(m，1H)，8.21-8.23(m，1H)；MS m/e257(MH+).III、制備R1-LGs 按照A.Yebga等人在Eur.J.Med.Chem.，1995，30，769-777中所描述的方法制備化合物127。 按照J.C.Heslin和C.J.Moody在J.Chem.Soc.PerkinsTrans.I，1988，6，1417-1423中所描述的方法制備化合物128。 按照制備化合物127所描述的相同方法制備化合物129。1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，6H)，1.57-1.60(m，2H)，1.92-1.98(m，3H)，3.42(t，J＝6.7Hz，2H). 向在冰浴中冷卻至0℃的純2，6-盧剔啶(11.42g，106.60mmol)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(16.91g，63.96mmol)。30分鐘后，加入化合物129(7.72g，42.64mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液。將所得到的棕色反應混合物在0℃下攪拌2.5小時。將反應混合物傾入冰(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中并用CH2Cl2提取。合并的有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。粗品棕色油狀物通過閃式柱色譜層析純化(戊烷∶Et2O，15∶1)得到化合物130，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.85(s，9H)，1.21(s，6H)，1.52-1.55(m，2H)，1.93-1.99(m，2H)，3.42(t，J＝6.7Hz，2H). 按照O.Kulinkovich等人在Tetrahedron Letters，1996，37，1095-1096中所描述的方法制備化合物131。向4-溴丁酸乙基酯(16.36g，83.85mmol)的Et2O(200ml)溶液中加入異丙氧基鈦(IV)(2.38g，8.39mmol)。通過添加漏斗，用30分鐘的時間緩慢地向該混合物中加入溴化乙基鎂(3.0M的Et2O液，58.7ml，176.09mmol)并保持溫度在10-20℃之間。將反應混合物在室溫下攪拌6小時，然后緩慢地傾入冷卻了的10％ H2SO4水溶液(300ml)中并攪拌。分離水層，水層進一步用Et2O提取。合并的有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。粗品油狀物通過閃式柱色譜層析純化(梯度，己烷/Et2O 3∶1-1∶1)得到10.3g(67％收率)化合物131，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ0.42-0.48(m，2H)，0.69-0.76(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，3.45-3.50(m，2H)； 按照制備化合物130所描述的相同方法，從化合物131制備化合物132并在分離后立即用于偶聯。 按照制備化合物131所描述的相同方法，用3-溴丙酸乙酯制備化合物133。1H NMR(CDCl3)δ0.51(t，J＝6.1Hz，2H)，0.76(t，J＝6.2Hz，2H)，2.07(t，J＝7.3Hz，2H)，3.57(t，J＝7.3Hz，2H). 按照制備化合物130所描述的相同方法，從化合物133制備化合物134。1H NMR(CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.50(t，J＝6.3Hz，2H)，0.74(t，J＝6.3Hz，2H)，0.85(s，9H)，2.03(t，J＝8.0Hz，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H). 將4-(三氟甲硫基)苯甲酸(5.00g，22.50mmol)和三乙胺(2.36g，23.40mmol)的THF(50ml)溶液冷卻至0℃并向該溶液中加入氯甲酸乙酯(2.53g，23.40mmol)。過濾該混合物并滴加到冷卻的硼氫化鈉(3.54g，93.38mmol)的H2O和THF(1∶1，50ml)溶液中，將該反應混合物在保持溫度低于15℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌18小時。用1N HCl淬滅該反應并分離有機層。用Et2O提取水層并合并所有的有機層，用Na2SO4干燥并蒸發。將所得到的固體溶解在EtOAc中并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層用Na2SO4干燥并蒸發得到3.53g(75％收率)化合物135，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，5.38(t，J＝5.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H). 將化合物135(3.50g，16.81mmol)、過氧化氫(30％，19.05g，168.10mmol)和冰醋酸(40ml)的混合物在80℃下攪拌幾分鐘，然后在50℃下攪拌48小時。將該溶液傾入H2O中并用Et2O提取。合并的提取液用10％NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發得到3.6g(89％收率)化合物136，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ4.70(d，J＝7.1Hz，2H)，5.61(bs，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，2H)，8.10(d，J＝7.2Hz，2H). 將醇136(2.0g，8.32mmol)的Et2O(50ml)溶液在冰/鹽浴下冷卻至-5℃。向該溶液中加入三溴化磷并將所得到的混合物在-5℃下攪拌5小時，然后在室溫下攪拌18小時。將反應混合物傾入冰水中并用Et2O提取水層。將合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發得到1.45g(56％收率)137，為澄清油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.87(s，2H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H).
            
IV、制備式I實施例除非描述具體方法，按照下文所描述的一般偶聯方法制備實施例1-166。合成方案I-A中2-氯甲基-苯并咪唑(II)和2-氧-咪唑并吡啶或2-氧-咪唑并嘧啶的一般偶聯方法按照下列方法制備實施例1-3，8-12，14-16，23-46，65，69-70，72，90，94，102，104，111-113，120，122，126，128-131，135-136，140-151，156-157，154-155，157，160-163和166向II和2-氧-咪唑并吡啶或2-氧-咪唑并嘧啶(各1當量)的THF或CH2Cl2或DMF溶液中加入3-4當量BTPP或Cs2CO3。將該混合物在0℃或室溫下攪拌1-16小時。蒸發除去溶劑，殘渣用水稀釋并用EtOAc提取。然后，將粗品通過在硅膠上色譜或通過反向制備HPLC純化。合成方案I-B中Ia與R2-LG反應的一般方法按照下列方法制備實施例5-7，18，100和138在室溫下，向聚苯乙烯樹脂上Ia和1.5-3當量BTPP、Cs2CO3或BEMP的THF或DMF溶液中緩慢地加入R2-LG。當該反應完成時，蒸發除去溶劑或過濾樹脂并蒸發濾液。殘渣溶解在EtOAc或CH2Cl2中并用水洗滌，然后通過閃式色譜層析或通過研制從反應溶劑如MeOH中收集到的固體，或者通過反向制備HPLC純化。合成方案I-C中V與與R1-LG反應的一般方法按照下列方法制備實施例48，67-68，76，78，80，82，84，88，124和152-153。
            
向聚苯乙烯樹脂上V和1.5-3當量氫化鈉或BEMP的THF、DMF或CH3CN混合物中加入R1-LG。將該反應在0-80℃的溫度下攪拌30分鐘-18小時。在聚苯乙烯樹脂上使用BEMP的實施例中，過濾樹脂。蒸發濾液，殘渣通過在硅膠上進行閃式柱色譜層析或通過反向制備HPLC純化。在以氫化鈉作為堿的實施例中，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc或CH2Cl2提取并通過在硅膠上進行閃式柱色譜層析或通過反向制備HPLC純化。
            
實施例1 1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.11(m，2H)，2.29(s，3H)，2.50(t，J＝7.1Hz，2H)，4.58(t，J＝7.6Hz，2H)，5.36(s，1H)，5.48(s，3H)，7.06(dd，J＝5.2，7.8Hz，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.94(bd，J＝6.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2952，2243，1698，1656，1618，1452，1403，1336，1247，1152，790，766，743；MS m/e373(MH+)；C21H20N6O元素分析的計算值C，67.73；H，5.41；N，22.57實測值C，67.35；H，5.35；N，22.41。
            
實施例2 1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.21(m，4H)，2.06-2.12(m，2H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.05(m，1H)，4.57(t，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.01-7.05(m，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.81-7.86(m，2H)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2244，1702，1333，1474，1461，1280，1164，789；MS m/e373(MH+).
            
實施例3 1H NMR(CD3OD)δ1.68(s，9H)，2.18-2.21(m，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，4.50(t，J＝7.6Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.23-7.25(m，1H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝5.4Hz，1H)，8.88(s，1H)；MS m/e433(MH+).
            
實施例4 按照制備中間體化合物43所描述的方法，通過用1N NaOH水溶液處理除去實施例4中的叔丁氧羰基。1H NMR(CD3OD)δ2.05-2.11(m，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.16-7.19(m，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，11.34(s，1H)；MS m/e333(MH+).
            
實施例5 1HNMR(DMSO-d6)δ2.14-2.17(m，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.65(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3436，2987，2263，1760，1608，1384，1125，748；MS m/e358(MH+)；C19H15N7O·0.6EtOAc元素分析的計算值C，62.65；H，4.87；N，23.90實測值C，62.33；H，4.76；N，24.14。
            
實施例6 1H NMR(CD3OD)δ1.53(d，J＝6.8Hz，6H)，2.27-2.32(m，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，4.08-4.12(m，1H)，4.57(t，J＝7.5Hz，2H)，5.68(s，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝6.3Hz，2H)，8.61(d，J＝6.3Hz，1H)，8.94(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3420，2314，2251，2075，2008，1752，1623，1509，1369，1180，738；HRMS m/e439.1552(MH+).
            
實施例7 1H NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.12(m，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，4.42(t，J＝7.4Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.50(s，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55-7.57(m，3H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2953，2250，2229，1716，1609，1503，825，744；MS m/e448(MH+)；C26H21N7O·0.25H2O元素分析的計算值C，69.09；H，4.79；N，21.69實測值C，69.00；H，4.81；N，21.77。
            
實施例8 1H NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.13(m，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，3.20(s，3H)，4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.51(s，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.65(m，3H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.43(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2246，1707，1614，1501，1407，1306，1148；MS m/e501(MH+)；C26H24N6O3S元素分析的計算值C，62.38；H，4.83；N，16.78實測值C，62.31；H，4.73；N，16.75。
            
實施例9 1H NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.14(m，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，3.21(s，3H)，4.44(t，J＝7.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.51(s，2H)，7.16(m，1H)，7.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40(q，J＝2.4，9.7Hz，1H)，7.63-7.68(m，3H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2926，2248，1707，1613，1602，1148；MS m/e519(MH+)；C26H23FN6O3S元素分析的計算值C，60.22；H，4.47；N，16.20實測值C，60.06；H，4.69；N，16.21。
            
實施例10 1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.13(m，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，5.26(s，2H)，5.50(s，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64-7.67(m，1H)，7.96-7.97(m，2H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3432，2954，2245，1719，1698，1499，1284，1139；MS m/e499(MH+)；C21H23FN6O3元素分析的計算值C，65.05；H，4.65；N，16.85實測值C，65.25；H，4.65；N，16.87。
            
實施例11 1HNMR(DMSO-d6)δ2.17-2.23(m，2H)，3.02(s，3H)，3.20(s，3H)，3.26(t，J＝8.0Hz，2H)，4.51(t，J＝7.7Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.50(s，2H)，7.16(dt，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(dd，J＝4.9，8.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.43(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3442，2925，2360，1712，1614，1500，1490，1296，1147，761，530；MS m/e572(MH+)；C26H26FN5O5S2元素分析的計算值C，54.62；H，4.58；N，12.25
            
實測值C，54.48；H，4.69；N，12.14。
            
實施例12 1H NMR(CDCl3)δ0.98(s，3H)，0.95(s，3H)，1.44-1.52(m，2H)，1.60-1.73(m，1H)，2.25(s，3H)，4.28-4.33(m，2H)，5.20(s，1H)，5.41(s，3H)，7.02(d，J＝5.1hz，1H)，7.27-7.31(m，3H)，7.77-7.80(m，1H)，8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，8.73(s，1H)；MS m/e376(MH+)；IR(KBr，cm-1)2957，1712，1603，1494，1398，1330，1167，1138，816，740；C22H25N5O元素分析的計算值C，70.38；H，6.71；N，18.65實測值C，70. 4；H，6.67；N，18.71。
            
實施例13 在室溫下，向4-氯-1-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5c]吡啶-2-酮(Salor of Aldrich Chemical，100mg，0.55mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氫化鈉(26mg，60％的礦物油分散體)。攪拌30分鐘后，加入中性化合物4(155mg，0.654mmol)。將所得到的混合物攪拌過夜并蒸發。殘渣用水稀釋并用Et2O提取。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，EtOAc，然后EtOAc/MeOH，20∶1-10∶1)得到實施例13(78mg，38％收率)。1H MR(CDCl3)δ1.07(d，J＝6.3Hz，6H)，1.72-1.86(m，3H)，3.52(s，3H)，4.27(t，J＝7.7Hz，2H)，5.64(s，2H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18-7.30(m，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，8.13(d，J＝5.3Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3449，2954，1735，1613，1586，1503，1441，1133，775；MS m/e384(MH+)；C20H22ClN5O·1.10H2O元素分析的計算值C，59.50；H，6.04；N，17.35實測值C，59.46；H，5.47；N，16.68。
            
實施例14 1H NMR(CDCl3)δ1.07(d，J＝6.1Hz，6H)，1.78-1.84(m，3H)，4.42(bt，J＝8.0Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.77(s，2H)，7.14(d，J＝6.2Hz，1H)，7.33-7.49(m，8H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(d，J＝6.3Hz，1H)，9.00(s，1H)；MS m/e376(MH+).
            
實施例15 1H NMR(CD3OD)δ0.97(d，J＝6.3Hz，6H)，1.44-1.49(m，2H)，1.62-1.73(m，1H)，2.25(s，3H)，4.27-4.33(m，2H)，5.21(s，1H)，5.38(s，2H)，5.42(s，1H)，7.02-7.08(m， 2H)，7.23(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(s，1H)；IR(KBr，cm-1)2960，1713，1605，1495，1455，1399，1333，1163，1140，848，813；MS m/e394(MH+)；C22H24FN5O元素分析的計算值C，67.16；H，6.15；N，17.80實測值C，67.25；H，5.96；N，17.88。
            
實施例16 1HNMR(CDCl3)δ0.97(d，J＝6.9Hz，6H)，1.43-1.50(m，2H)，1.55(d，J＝7.2Hz，6H)，1.55-1.75(m，1H)，4.26-4.31(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.37(s，2H)，7.01-7.08(m，2H)，7.22(dd，J＝4.8，8.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，8.68(s，1H)；IR(KBr，cm-1)2956，1706，1493，1456，1389，1332，1133，1113，847；MS m/e396(MH+)；C22H26FN5O·0.33H2O元素分析的計算值C，65.82；H，6.69；N，17.44實測值C，65.83；H，6.30；N，17.43。
            
實施例17 將實施例15(4.0g，10.17mmol)在MeOH(10ml)和6N HCl(20ml)混合物中的溶液攪拌回流過夜。將該溶液冷卻至室溫，用濃NaOH溶液中和并蒸發。殘渣溶解在CH2Cl2中并用MgSO4干燥并蒸發。殘渣用熱的EtOAc研制并過濾得到實施例17(3.22g，90％收率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.50-1.55(m，2H)，1.71-1.77(m，1H)，4.25-4.31(m，2H)，5.36(s，2H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.06(dt，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.89(bs，1H)；IR(KBr，cm-1)2958，1720，1622，1491，1455，1139，1014，958，894，813；MS m/e375(MH+)；C19H20FN5O元素分析的計算值C，64.58；H，5.70；N，19.82實測值C，64.26；H，5.58；N，19.85。
            
實施例18 1H NMR(CDCl3)δ0.99(d，J＝6.7Hz，6H)，1.54-1.59(m，2H)，1.69-1.73(m，1H)，4.29(t，J＝9.2H，2H)，5.20(s，2H)，5.43(s，2H)，6.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.05(dt，J＝2.4，9.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，8.21(d，J＝8.7Hz，2H)，8.29(d，J＝5.2Hz，1H)，8.76(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2959，1716，1611，1524，1492，1346，1176，1137，800；MS m/e489(MH+).C26H25FN3O3元素分析的計算值C，63.92；H，5.16；N，17.20實測值C，63.95；H，5.13；N，17.22。
            
實施例19 在55psi氫氣下，將實施例18(1.52g，3.11mmol)和10％披鈀碳(150mg)在MeOH(50ml)和濃鹽酸(1ml)中的混合物攪拌1.5小時。將該反應混合物通過Celite墊過濾，用MeOH充分沖洗。蒸發濾液并真空干燥得到實施例19的HCl鹽(1.82g，定量的收率)。1H NMR(CD3OD)δ1.09(d，J＝6.0Hz，6H)，1.84-1.90(m，3H)，4.64(t，J＝7.6Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.94(s，2H)，7.43-7.47(m，3H)，7.52(dd，J＝2.3，8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝6.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝4.2，9.1Hz，1H)，8.59(d，J＝6.4Hz，1H)，9.01(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3411，2869，1748，1655，1621，1517，1496，1130，810；MS m/e459(MH+)；C26H27FN6O3·3HCl·2.5H2O元素分析的計算值C，50.95；H，5.76；N，13.71實測值C，50.72；H，5.47；N，13.66。
            
實施例20 向冷卻至0℃下的實施例19(350mg，0.66mmol)和三乙胺(200mg，1.98mmol)的CH2Cl2混合物中加入甲磺酰氯(75mg，0.66mmol)。讓該反應混合物升溫至室溫，然后攪拌16小時。反應混合物用CH2Cl2(100ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。水層用CH2Cl2回提。合并的有機提取液用無水MgSO4干燥并蒸發。用Et2O研制所得到的淡黃色固體得到標題化合物(定量收率)。1H NMR(CD3OD)δ1.06(d，J＝6.3Hz，6H)，1.75-1.81(m，3H)，2.93(s，3H)，4.46(t，J＝8.2Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.64(s，2H)，7.18(t，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.77(d，J＝6.5Hz，1H)，8.48(d，J＝6.7Hz，1H)，8.78(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3441，2959，1736，1617，1515，1332，1150，1040，821；MS m/e537(MH+)；C27H29FN6O3S·4.5H2O元素分析的計算值C，52.50；H，6.20；N，13.61
            
實測值C，52.20；H，5.79；N，12.79。
            
實施例21 向冷卻至0℃下的實施例19(400mg，0.75mmol)和三乙胺(229mg，2.26mmol)的CH2Cl2混合物中加入乙酰氯(74mg，0.94mmol)，然后加入催化量的二甲基氨基吡啶(10mg)。讓反應物溫熱至室溫，溶液中出現淡黃色沉淀。1小時后，反應混合物用CH2Cl2稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。水層用CH2Cl2回提。合并的有機提取液用無水MgSO4干燥并蒸發。用Et2O研制所得到的固體得到實施例21(321mg，85％收率)。1H NMR(CD3OD)δ0.96(d，J＝0.96Hz，6H)，1.54-1.59(m，2H)，1.67-1.70(m，1H)，2.10(s，3H)，4.36(t，J＝8.2Hz，2H)，5.13(s，2H)，5.51(s，2H)，7.11(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.21(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，8.35(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，2960，1724，1691，1610，1517，1507，1455，1402，1319，1136，810；MS m/e501(MH+)；C28H29FN6O2·0.5H2O元素分析的計算值C，66.00；H，5.93；N，16.49實測值C，65.79；H，6.12；N，16.29。
            
實施例22  
            
向實施例20(50mg，0.10mmol)的DMF(5ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(34mg，0.20mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。減壓蒸發除去溶劑。所得到的殘渣用水研制并過濾。濾液水溶液用EtOAc提取，合并的有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。與經過研制得到的固體合并的殘渣進行閃式色譜層析(梯度，CH2Cl2/5％氫氧化銨/MeOH，40∶1-20∶1)得到實施例22，為白色固體(21mg，41％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(d，J＝6.5Hz，6H)，1.57-1.60(m，2H)，1.66-1.74(m，1H)，2.02(s，3H)，4.32(t，J＝7.7Hz，2H)，5.05(s，2H)，5.41(s，2H)，7.13(t，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝6.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.96(d，J＝6.3Hz，1H)，8.37(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3428，2956，1720，1678，1600，1551，1514，1465，1407，1320，1162，1146，802；MS m/e517(MH+)；C28H29FN6O3·0.5H2O元素分析的計算值C，63.99；H，5.75；N，15.99實測值C，64.08；H，5.57；N，15.82。
            
實施例23 1H NMR(CD3OD)δ0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.59-1.64(m，2H)，1.69-1.73(m，1H)，3.09(s，3H)，4.39(t，J＝8.1Hz，2H)，5.31(s，2H)，5.52(s，2H)，7.12(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.5，8.9hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2959，1715，1613，1602，1497，1454，1407，1307，1148，1090，808，520；MS m/e522(MH+).
            
實施例24 1HNMR(CD3OD)δ1.85-1.90(m，2H)，1.90(s，3H)，2.27(t，J＝7.5Hz，2H)，4.29-4.34(t，J＝7.5Hz，2H)，5.03(s，1H)，5.65(s，1H)，6.86(d，J＝5.5Hz，1H)，7.12-7.22(m，3H)，7.60-7.63(m，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.65(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3396，2244，1710，1660，1604，1493，1458，1399，1332，1166，1140，824，742；MS m/e373(MH+)；C22H25FN5O·0.25H2O元素分析的計算值C，66.92；H，5.48；N，22.30實測值C，66.58；H，5.56；N，22.34。
            
實施例25 1H NMR(CDCl3)δ1.56(d，J＝6.9Hz，6H)，1.98-2.08(m，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，4.49(t，J＝7.2Hz，2H)，4.70-4.74(m，1H)，5.40(s，2H)，7.06(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33-7.39(m，3H)，7.78-7.81(m，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.81(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3412，2981，2246，1700，1608，1496，1459，1391，1117，748；MS m/e375(MH+).
            
實施例26 1H NMR(CDC13)δ1.03-1.06(m，2H)，1.97-1.24(m，2H)，2.13-2.18(m，2H)，2.47(t，J＝4.2Hz，2H)，2.96-3.00(m，1H)，4.51(t，J＝4.4Hz，2H)，4.16(s，2H)，7.27-7.35(m，4H)，7.38(dd，J＝0.8，4.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝0.9，4.4Hz，1H)，8.37(d，J＝3.4Hz，1H)，8.56(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3405，2245，1702，1608，1500，1408，1172，1024，820，743；MS m/e373(MH+)；C21H20N8O·0.875H2O元素分析的計算值C，64.98；H，5.64；N，21.65實測值C，65.06；H，5.36；N，21.51。
            
實施例27 1HNMR(CD3OD)δ0.53-0.54(m，2H)，0.64-0.66(m，2H)，1.31-1.37(m，1H)，2.30-2.34(m，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，4.02(d，J＝7.2Hz，2H)，4.63(t，J＝7.4Hz，2H)，5.72(s，2H)，7.39(t，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝6.5Hz，1H)，8.55(d，J＝6.5Hz，1H)，8.81(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3448，2250，1748，1676，1522，1201，1131，720；MS m/e387(MH+).
            
實施例28 1H NMR(CDCl3)δ1.81(s，9H)，2.05-2.06(m，2H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，4.48(t，J＝7.6Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.31-7.36(m，4H)，7.78(m，1H)，8.24(d，J＝5.8Hz，1H)，8.84(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3406，2937，2246，1706，1493，1458，1387，1157，1138，746；MS m/e389(MH+).
            
實施例29 1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.12(m，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，4.43(t，J＝7.5Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.52(s，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.63(m，4H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.50(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3426，2246，1716，1407，1150，760；MS m/e501(MH+)；C27H28FN5O3S元素分析的計算值C，62.17；H，5.17；N，13.43實測值C，62.03；H，5.45；N，13.34。
            
實施例30 1H NMR(CDC13)δ1.54(d，J＝7.0Hz，6H)，1.99-2.05(m，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，4.47(t，J＝7.6Hz，2H)，4.70(m，1H)，5.36(s，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.45(q，J＝2.4，9.1Hz，1H)，8.31(d，J＝4.0Hz，1H)，8.78(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3432，2953，2360，2245，1718，1698，1284，1139；MS m/e393(MH+)；C21H21FN6O元素分析的計算值C，64.27；H，5.39；N，21.41實測值C，64.23；H，5.44；N，21.24。
            
實施例31 1HNMR(CDCl3)δ1.53(d，J＝7.0Hz，6H)，1.96-2.03(m，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，4.41(t，J＝7.6Hz，2H)，4.70(m，1H)，5.34(s，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)，8.29(d，J＝4.0Hz，1H)，8.76(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2941，2247，1710，1492，1390，808；MS m/e393(MH+).
            
實施例32 1HNMR(CDCl3)δ1.03-1.06(m，21.17-1.22(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)，2.93(s，3H)2.98-3.01(m，1H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，4.54(t，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.25-7.39(m，4H)，7.76(d，J＝7.1Hz，1H)，8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，8.79(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2927，1718，1608，1499，1459，1409，1311，1289，1128，748；MS m/e426(MH+)；C21H23N5O3S元素分析的計算值C，59.27；H，5.44；N，16.45實測值C，59.03；H，5.52；N，16.31。
            
實施例33 1H NMR(DMSO-d6)δ2.13-2.20(m，2H)，3.01(s，3H)，3.26(t，J＝7.8Hz，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，4.91(q，J＝9.3Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝5.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3441，1725，1498，1460，1408，1294，1265，1167，1125，746；MS m/e468(MH+)；C20H20F3N5O3S·0.375H2O元素分析的計算值C，50.66；H，4.41；N，14.76實測值C，50.83；H，4.34；N，14.41。
            
實施例34 1H NMR(CD3OD)δ1.47(d，J＝6.9Hz，6H)，2.14-2.17(m，2H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝7.8Hz，2H)，4.50(d，J＝7.5Hz，2H)，4.63-4.66(m，1H)，5.44(s，2H)，7.16(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.67(dd，J＝4.8，8.9Hz，1H)，8.23(d，J＝5.4Hz，1H)，8.47(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，2984，2937，1702，1608，1495，1457，1391，1293，1135，1116，963，809；MS m/e446(MH+)；C21H24FN5O3S元素分析的計算值C，56.61；H，5.43；N，15.71實測值C，56.46；H，5.55；N，15.62。
            
實施例35 1H NMR(CD3OD)δ0.91-0.93(m，2H)，1.06-1.07(m，2H)，2.99-3.01(m，1H)，3.00(s，3H)，3.23(t，J＝7.7Hz，2H)，4.49(t，J＝7.5Hz，2H)，5.41(s，J＝2H)，7.15(dt，J＝，1H)，7.29(dd，J＝2.0，5.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.7，8.9Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，3014，1708，1609，1498，1455，1415，1315，1294，1171，1131，957，819；MS m/e444(MH+)；C21H22FN5O3S元素分析的計算值C，56.87；H，5.00；N，15.79
            
實測值C，56.76；H，5.15；N，15.69。
            
通過將1當量草酸加到35的MeOH溶液中并蒸發溶劑，將實施例35轉化為草酸鹽。1H NMR(CD3OD)δ2.26(s，3H)，2.26-2.36(m，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，4.62(t，J＝7.5Hz，2H)，5.29(s，1H)，5.45(s，1H)，5.58(s，2H)，7.16(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.54-7.71(m，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝0.9，5.4Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3405，2954，2244，1702，1611，1476，1456，1400，1276，1188，1158，795，749；MS m/e373(MH+)；C21H20N6O·C2H2O4·0.25H2O元素分析的計算值C，59.16；H，4.86；N，18.00實測值C，58.90；H，4.83；N，18.24。
            
實施例36 1H NMR(CDCl3)δ2.19-2.45(m，2H)，2.45(s，3H)，2.48(t，J＝7.1Hz，2H)，4.61(t，J＝7.4Hz，2H)，5.19(s，1H)，5.34(s，1H)，5.48(s，2H)，7.03(dd，J＝5.2，7.9Hz，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H).
            
實施例37 1H NMR(CDCl3)δ2.28-2.34(s over m，5H)，2.94(s，3H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，4.59(t，J＝7.9Hz，2H)，5.37(s，1H)，5.47(s，1H)，5.54(s，2H)，7.08(dd，J＝5.3，7.8Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，8.05(bs，1H)，8.09(dd，J＝1.0，5.2Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3423，1708，1618，1453，1402，1295，1131，750；MS m/e426(MH+)；C21H23N5O3S元素分析的計算值C，59.28；H，5.44；N，16.45實測值C，59.11；H，5.36；N，16.35。
            
實施例38 1H MR(CDCl3)δ1.06-1.11(m，4H)，2.49-2.54(m，2H)，2.94-2.99(m，1H)，3.24(t，J＝6.7Hz，2H)，4.75(t，J＝7.1Hz，2H)，5.70(s，2H)，7.05(dd，J＝5.3，7.7Hz，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝4.8Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3435，1716，1617，1486，1460，1425，1295，1131，747；MS m/e426(MH+).
            
實施例39 1H NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.07(m，4H)，2.08-2.14(m，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，3.02-3.03(m，1H)，4.42(t，J＝7.4Hz，2H)，5.44(s，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.66(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3452，2244，1731，1718，1612，1488，1422，1407，1317，746；MS m/e374(MH+)；C20H19N7O元素分析的計算值C，64.33；H，5.12；N，26.25實測值C，64.00；H，5.20；N，26.12。
            
實施例40 1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.13(m，2H)，2.48(t，J＝6.9Hz，2H)，4.52(d，J＝7.6Hz，2H)，4.59-4.64(m，2H)，5.47(s，2H)，7.33-7.44(m，3H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.88(s，1H)；MS m/e416(MH+)；C19H16F3N7O元素分析的計算值C，54.94；H，3.88；N，23.60實測值C，54.87；H，3.78；N，23.66。
            
實施例41 1H NMR(CDCl3)δ2.12-2.15(m，2H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，4.51(t，J＝7.4Hz，2H)，5.22(s，2H)，5.45(s，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77-7.79(m，1H)，7.91-7.93(m，2H)，8.73(s，1H)，8.83(s，1H)；MS m/e502 (MH+).
            
實施例42 1H NMR(CDCl3)δ2.12-2.15(m，2H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，4.49(t，J＝7.4Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.41(s，2H)，7.10-7.14(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.43(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，8.74(s，1H)，8.80(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3441，2928，2244，1718，1609，1492，1406，1300，1150；MS m/e520(MH+)；C25H22FN3O3S元素分析的計算值C，57.79；H，4.26；N，18.87實測值C，57.49；H，4.11；N，18.55。
            
實施例43 1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.18(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，2.97(s，3H)，3.01-3.06(m，1H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，4.58(t，J＝7.5Hz，2H)，5.41(s，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.76-7.78(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.74(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3424，1721，1615，1493，1407，1313，1126，750；MS m/e427)(MH+)；C20H22N6OS·H2O元素分析的計算值C，54.04；H，5.44；N，18.91實測值C，53.95；H，5.54；N，18.75。
            
實施例44 1H NMR(CDCl3)δ1.84(s，9H)，2.30-2.35(m，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，4.58(t，J＝7.6Hz，2H)，5.38(s，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.76-7.78(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.73(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3431，2927，1718，1616，1469，1444，1469，1444，1296，1134，747；MS m/e443(MH+)；C21H26N6O3S·H2O元素分析的計算值C，55.86；H，6.03；N，18.61實測值C，55.87；H，5.88；N，18.44。
            
實施例45 1H NMR(CDC13)δ2.25-2.29(m，2H)，2.97(s，3H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，4.56-4.64(m，4H)，5.49(s，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.44(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78-7.80(d， J＝1.4，7.2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.85(s，1H)；MS m/e469(MH+).
            
實施例46 1H NMR(CDCl3)δ0.71-0.74(m，2H)，1.03-1.07(m，2H)，2.63-2.66(m，1H)，3.66(s，3H)，5.39(s，2H)，5.47(s，2H)，6.50(m，4H)，6.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(m，1H，7.31(m，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.53(s，1H)；MS m/e426(MH+).
            
實施例47 在攪拌下，將實施例46(11.75g，27.6mmol)的CH3CN(150ml)的懸浮液用硝酸高鈰銨(CAN，60.60g，110mmol)處理并用水(25ml)稀釋得到均勻的溶液，將該溶液在室溫下攪拌24小時。將混合物真空濃縮至50ml，然后用H2O(100ml)稀釋并再濃縮至100ml，溶液中沉淀出黃色固體。通過過濾從冷卻的懸浮液中分離黃色固體并確認是4-甲氧基苯甲醛副產物。然后將濾液用H2O稀釋至400ml并加入MeOH(600ml)。向所得到的溶液中加入飽和的酒石酸鈉鉀水溶液至溶液的pH達到6并沉淀出極細的粉末。將反應混合物離心，從固體中潷出液體并真空濃縮。殘渣溶解在水(250ml)中，所得到的溶液用CH2Cl2(8×100ml)提取。合并有機提取液并真空濃縮得到棕色玻璃狀固體，將其再溶解在最小量CH2Cl2中。幾分鐘后，從溶液中沉淀出米色粉末。將Et2O加到該混合物中并通過過濾分離該固體，用Et2O沖洗并真空干燥得到6.62g(79％收率)實施例47，為米色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ0.92-0.97(m，2H)，1.06-1.10(m，2H)，2.97-3.01(m，1H)，5.30(s，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50(bs，2H)，8.25-8.28(m，2H)，12.54(bs，1H)；MS m/e306(MH+).
            
實施例48 1H MR(CDCl3)δ0.97-1.00(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.09-2.15(m，2H)，2.99-3.03(m，1H)，3.82(t，J＝6.8Hz，2H)，4.42(t，J＝7.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.21-7.28(m，3H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.81-7.85(m，2H)，8.35(d，J＝5.0Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS m/e493(MH+).
            
實施例49 將實施例48(2.58g，5.24mmo1)用肼水合物(2.62g，52.4mmol)的MeOH(100ml)液處理并將該混合物加熱回流5小時。所得到的混合物通過50ml AG50W-X2強陽離子交換樹脂(Bio-Rad Laboratories)床。用甲醇(300ml)沖洗該床，棄去黃色的洗脫物，用2M氨水/MeOH(500ml)洗脫樹脂上的產物。真空濃縮氨水洗脫物得到1.85g(97％收率)實施例49，為灰白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(s，2H)，1.07(d，J＝5.8，2H)，1.74(t，J＝6.8Hz，2H)，2，57(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99-3.01(m，1H)，4.39(t，J＝7.1Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(t，J＝8.6Hz，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)；MS m/e363(MH+).
            
實施例50 將實施例49(0.050g，0.14mmol)和聚苯乙烯二異丙基乙胺樹脂(PS-DIEA樹脂，Argonaut，0.075g，0.28mmol)在無水CH2Cl2(1ml)中的混合物用乙酸酐(0.141g，1.38mmol)處理并在室溫下攪拌18小時。通過加入氯仿(1ml)將從溶液中沉淀的固體再溶解，并將反應混合物過濾以便除去樹脂。真空濃縮濾液，殘渣通過制備HPLC純化(梯度，含0.1％TFA的10％Me0H/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.074g(＞100％收率)實施例50的三氟乙酸鹽，為玻璃狀無色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.99-1.02(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.84(s，3H)，1.95(t，J＝7.3Hz，2H)，3.14-3.17(m，3H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，5.57(s，2H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.4Hz，1H)，7.99(t，J＝5.2Hz，1H)，8.62(d，J＝6.2Hz，1H)，8.83(s，1H)；MS m/e405(MH+).
            
實施例51 按照制備實施例50所描述的相同方法，用三氟乙酸酐制備實施例51。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.01(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，3.14-3.18(m，1H)，3.33-3.37(m，2H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.20-7.23(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，8.61(d，J＝6.3Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.54-9.56(m，1H)；MS m/e459(MH+).
            
實施例52 按照制備實施例50所描述的相同方法，用甲磺酰氯制備實施例52。1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.07(m，2H)，1.14-1.17(m，2H)，2.12(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.16-3.18(m，3H)，4.58(t，J＝7.6Hz，2H)，5.82(s，2H)，7.23-7.25(m，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，8.66(d，J＝6.5Hz，1H)，8.90(s，1H)；MS m/e441(MH+).
            
實施例53 按照制備實施例50所描述的相同方法，用環丙烷碳酰氯制備實施例53。1H NMR(DMSO-d6)δ0.63-0.69(m，4H)，0.98-1.02(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.53-1.58(m，1H)，1.94-2.00(m，2H)，3.14-3.20(m，3H)，4.40(t，J＝7.4Hz，2H)，5.55(s，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝6.3Hz，1H)，8.21(t，J＝5.1Hz，1H)，8.61(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e431(MH+).
            
實施例54 按照制備實施例50所描述的相同方法，用異噁唑-5-碳酰氯制備實施例54。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.00(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.06-2.12(m，2H)3.13-3.17(m，1H)，3.39-3.43(m，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.56(s，2H)，7.06(s，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(d，J＝6.2Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.81(s，1H)，9.08(t，J＝5.5Hz，1H)；MS m/e458(MH+).
            
實施例55  
            
按照制備實施例50所描述的相同方法，用氯甲酸甲酯制備實施例55。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-0.93(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，3.05-3.08(m，2H)，3.53(s，3H)，4.35(t，J＝7.5Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，8.25(d，J＝5.0Hz，1H)，8.40(s，1H)；MS m/e421(MH+).
            
實施例56 按照制備實施例50所描述的相同方法，用氯甲酸乙酯制備實施例56。1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.94(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-1.86(m，2H)，2.98-3.03(m，1H)，3.04-3.08(m，2H)，4.00(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(t，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(s，1H)；MS m/e435(MH+).
            
實施例57  
            
將實施例49(0.050g，0.14mmol)的氯仿(2ml)溶液用異氰酸根合乙酸乙酯(0.018g，0.14mmol)處理并在室溫下攪拌15分鐘。真空濃縮該混合物。殘渣通過制備HPLC純化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.080g(96％收率)實施例57的三氟乙酸鹽，為玻璃狀無色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.02(m，2H)，1.13-1.17(m，5H)，1.91-1.97(m，2H)，3.10-3.12(m，2H)，3.15-3.18(m，1H)，3.76(s，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39(t，J＝7.5Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.31(bs，1H)，6.43(bs，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.3Hz，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.83(s，1H)；MS m/e492(MH+).
            
實施例58 將實施例57(0.061g，0.14mmol)溶解在冰醋酸(2ml)中并將所得到的溶液在密封管中加熱至120℃幾小時。將混合物真空濃縮，殘渣通過制備HPLC純化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.036g(47％收率)實施例58的三氟乙酸鹽，為玻璃狀無色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.01(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，3.13-3.18(m，2H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.38-4.43(m，2H)，5.55(s，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.83(m，1H)，8.09(s，1H)，8.60-8.62(m，1H)，8.80-8.82(m，1H)；MS m/e446(MH+).
            
實施例59 將實施例49(0.050g，0.14mmol)與檸康酸酐(0.017g，0.15mmol)和冰醋酸(2ml)合并。將所得到的混合物加熱至80℃18小時，然后真空濃縮，通過制備HPLC純化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.052g(66％收率)實施例59的三氟乙酸鹽，為玻璃狀無色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.00(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.00(s，3H)，2.00-2.06(m，2H)，3.12-3.17(m，1H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，4.40(t，J＝7.7Hz，2H)，5.51(s，2H)，6.62-6.63(m，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，8.59(d，J＝4.7Hz，1H)，8.80(s，1H)；MS m/e457(MH+).
            
實施例60 將實施例49(0.050g，0.14mmol)與4，5-二甲基-1，3-二氧-2-酮(0.016g，0.14mmol)、碳酸氫鈉(0.024g，0.14mmol)和無水DMF(2ml)合并，將所得到的混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物真空濃縮，殘渣通過制備HPLC純化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.029g(37％收率)實施例60的三氟乙酸鹽，為玻璃狀無色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.00(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.96(s，3H)，2.00(s，3H)，2.06-2.12(m，2H)，3.13-3.18(m，1H)，3.61(t，J＝7.3Hz，2H)，4.44(t，J＝7.7Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，8.61(d，J＝5.3Hz，1H)，8.81(s，1H)；MS m/e459(MH+).
            
實施例61 在密封管中，將實施例49(0.050g，0.14mmol)與2-羥基異丁酸甲基酯(0.018g，0.14mmol)、催化量50％甲醇鈉在MeOH和碳酸乙酯(1ml)中合并并將該混合物加熱至175℃18小時。將混合物真空濃縮，殘渣通過制備HPLC純化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.018g(21％收率)實施例61的三氟乙酸鹽，為玻璃狀無色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.99-1.01(m，2H)，1.13-1.15(m，2H)，1.52(s，6H)，2.11(t，J＝7.5Hz，2H)，3.14-3.16(m，1H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，4.46(t，J＝7.7Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H，7.81(d，J＝6.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.81(s，1H)；MS m/e475(MH+).
            
實施例62 在密封管中，將實施例49(0.050g，0.14mmol)與N-氯乙酰基尿烷(0.024g，0.14mmol)、碳酸氫鈉(0.023g，0.28mmol)和無水乙腈(2ml)合并。將該混合物加熱至140℃1小時。將該混合物真空濃縮，殘渣通過制備HPLC純化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)得到0.030g(39％收率)實施例62的三氟乙酸鹽，為玻璃狀無色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.01(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，3.13-3.18(m，1H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.41(t，J＝7.7Hz，2H)，5.56(s，2H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(d，J＝6.0Hz，1H)，8.80(s，1H)，10.77(s，1H)；MS m/e446(MH+).
            
實施例63 將實施例49(100mg，0.27mmol)和氯甲酸2-溴乙酯(51.7mg，0.27mmol)的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物過濾以便除去無機雜質，固體用MeOH洗滌。將MeOH溶液濃縮得到126mg(99％收率)實施例63，為吸濕性固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(bs，2H)，1.10(d，J＝5.4Hz，2H)，1.21(d，J＝6.4Hz，2H)，1.86-1.89(m，2H)，3.09-3.11(m，1H)，.3.78-3.80(m，1H)，3.85-3.87(m，1H)，4.21-4.23(m，2H)，4.35-4.37(m，2H)，5.43(s，2H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，8.37(d，J＝5.0Hz，1H)，8.54(s，1H)；MS m/e469(MH+).
            
實施例64 將實施例63(70mg，0.149mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(0.15ml，0.149mmol)的混合物在二噁烷(15ml)中攪拌回流16小時。蒸發除去溶劑，殘渣用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發得到41mg(63％收率)的實施例64。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-0.93(m，2H)，1.01-1.09(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，2.98-3.03(m，1H)，3.27(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55(t，J＝8.1Hz，2H)，4.27(t，J＝7.7Hz，2H)，4.37(t，J＝7.7Hz，2H)，5.40(s，2H)，7.17-7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.56-7.62(m，2H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.42(s，1H)；MS m/e416(MH+).
            
實施例65 MS m/e426(MH+).
            
實施例66 將實施例65與肼水合物(5ml)一起在MeOH(10ml)中回流1小時。蒸發除去溶劑，油性殘渣用水稀釋并用EtOAc提取。合并的有機提取液用MgSO4干燥并蒸發得到467mg(29％收率)的實施例66。1H NMR(DMSO-d6)δ4.91(q，J＝9.3Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.12-7.21(m，2H)，7.44(d，J＝5.3Hz，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，12.60(s，1H)；MS m/e348(MH+).
            
實施例67 1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.01(m，2H)，2.01-2.13(m，2H)，3.10-3.22(m，2H)，3.58-3.65(m，2H)，3.70-3.79(m，2H)，4.90-4.99(m，2H)，5.10-5.23(m，2H)，5.95(s，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝6.1Hz，1H)，8.76(d，J＝6.4Hz，1H)，9.18(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3416，2927，1754，1653，1627，1518，1462，1264，1168，1121，831，755.MS m/e445(MH+).
            
實施例68 1H NMR(DMSO-d6)δ3.19-3.31(m，2H)，3.56-3.63(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)，3.86-3.95(m，2H)，4.00-4.09(m，2H)，5.01(t，J＝7.5Hz，2H)，5.16(q，J＝9.0Hz，2H)，5.93(s，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，8.08(d，J＝6.1Hz，1H)，8.75(d，J＝6.4Hz，1H)，9.18(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3430，1761，1618，1517，1268，1172，823，770；MS m/e461(MH+)。
            
實施例69 1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.08(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.01-2.17(m，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.31-2.41(m，2H)，3.21-3.35(m，3H)，3.40-50(m，1H)，3.61-3.72(m，1H)，4.45-4.51(m，2H)，5.77(s，2H)，7.41-7.48(m，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85-7.88(m，2H)，8.64(d，J＝6.7Hz，1H)，8.95(s，1H)；MS m/e430(MH+).
            
實施例70 1H NMR(CDCl3)δ1.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(q，J＝6.4Hz，2)，2.20-2.23(m，2H)，3.07(m，1H)，3.38(s，3H)，3.38(t，J＝5.4Hz，2 H)，4.56(t，J＝6.5Hz，2H)，5.85(s，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，8.38(d，J＝6.3Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS m/e378(MH+).
            
實施例71 將實施例70(434mg，0.72mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液用三溴化硼(1MCH2Cl2液，7.2ml，7.2mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌40分鐘，然后緩慢地用無水MeOH淬滅。蒸發除去溶劑，殘渣用MeOH稀釋并再蒸發兩次。通過閃式柱色譜層析純化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)得到實施例71。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，J＝5.6Hz，2H)，1.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99(t，J＝3.2Hz，1H)，3.17(d，J＝5.0Hz，1H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，4.40(t，J＝6.8Hz，2H)，4.75(t，J＝4.6，1H)，5.42(s，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，8.25(s，1H，8.38(s，1H)；MS m/e364(MH+).
            
實施例72 1HNMR(CDCl3)δ0.99-1.03(m，2H)，1.16-1.20(m，2H)，1.65-1.69(m，2H)，1.71-1.75(m，2H)，2.00(s，3H)，2.92-2.95(m，1H)，4.03(t，J＝6.2Hz，2H)，4.35(t，J＝7.3Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.26-7.32(m，3H)，7.56-7.77(m，1H)，8.32(d，J＝5.4Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e420(MH+).
            
實施例73 在室溫下，將實施例72(1.0g，2.48mmol)和K2CO3(1.03g，7.44mmol)一起在MeOH(5ml)中攪拌1.5小時。將該混合物用H2O稀釋并用CH2Cl2(3×25ml)提取。合并的提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。然后將產物從MeOH中重結晶得到650mg(70％收率)實施例73。通過在MeOH中用4N HCl/二噁烷處理，然后蒸發溶劑，將實施例73轉化為其HCl鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.06(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，3.13-3.17(m，1H)，3.46(t，J＝6.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.70(s，2H)，7.32(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝6.4Hz，1H)，8.61(d，J＝6.4Hz，1H)，8.93(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3350，2907，2443，1736，1516，1421，1172，825；MS m/e378(MH+).C29H30N4O3·1.25HCl元素分析的計算值C，59.63；H，5.78；N，16.56實測值C，59.52；H，5.88；N，16.57。
            
實施例74 將Fmoc-L-纈氨酸(0.690g，2.00mmol)與草酰氯(0.508g，4.00mmol)和二氯甲烷(10ml)合并，并將所得到的溶液攪拌2小時。真空濃縮該混合物得到黃色油狀物，然后將其與實施例73(0.252g，0.667mmol)在無水CH3CN(15ml)中合并。將所得到的混合物攪拌72小時，然后用H2O(5ml)稀釋并真空濃縮。將混合物再溶解在EtOAc(50ml)中，溶液相繼用飽和NaHCO3水溶液(3×10ml)和鹽水(10ml)洗滌。合并水層的提取液并用EtOAc回提。合并的有機提取液用無水MgSO4干燥并真空濃縮。粗品通過閃式色譜層析純化(CH2Cl2∶MeOH，25∶1)得到410mg實施例74，為灰白色固體，該固體在分離后立即使用。
            
實施例75 將實施例74(410mg)和哌啶(4ml)在DMF(15ml)中的溶液攪拌18小時。將該混合物真空濃縮。將粗品固體再溶解在CH2Cl2中并過濾除去不溶物。粗品通過閃式色譜層析純化(梯度，CH2Cl2∶MeOH，20∶1-10∶1)得到184mg實施例75和73的85∶15的混合物。通過制備HPLC再純化得到284mg(52％收率)實施例75純品的三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO)δ0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H)，0.99-1.01(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，1.86-1.92(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，3.93(br s，1H)，4.20-4.31(m，2H)，4.44(t，J＝7.4Hz，2H)，5.56(s，2H)，7.23(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝6.3Hz，1H)，8.37(br s，2H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，8.83(s，1H)；MS m/e477(MH+).
            
實施例76 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.93(m，2H)，1.06-1.08(m，2H)，1.31-1.34(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.98(s，3H)，2.97-3.00(m，1H)， 3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，4，32(t，J＝7.5Hz，1H)，5.39(s，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.0Hz，1H)，7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，2H)，8.22(bs，1H)，8.42(bs，1H)；MS m/e433(MH+).
            
實施例77 將實施例76(115mg，0.27mmol)在1N HCl(20ml)中加熱回流1小時，然后濃縮。油性殘渣用EtOAc/MeOH研制得到106mg(94％收率)實施例77 106mg(94％收率)的HCl鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.10(m，2H)，1.10-1.17(m，2H)，1.42-1.53(m，4H)，1.85-1.91(m，2H)，3.13-3.17(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，4.51(t，J＝7.5Hz，2H)，5.82(s，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.64(d，J＝6.4Hz，1H)，8.97(s，1H)；MS m/e391(MH+).
            
實施例78  
            
按照合成方案I-C中所顯示的一般偶聯方法制備實施例78并在分離后立即使用。
            
實施例79 向實施例79(86mg，0.17mmol)的THF(3ml)溶液中加入氟化四丁銨(TBAF，1M的THF液，0.25ml，0.25mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，同時加入更多的氟化四丁銨(TBAF，1M的THF液，0.50ml，0.50mmol)并在室溫下再連續攪拌18小時。通過閃式柱色譜層析純化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)得到實施例79。1H NMR(CDCl3)δ0.94-0.97(m，2H)，1.07(s，6H)，1.09-1.11(m，2H)，1.40(t，J＝3.6Hz，2H)，1.67-1.70(m，1H)，2.86-2.87(m，1H)，4.25(t，J＝7.7Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.05(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.27(t，J＝4.6Hz，1H)，7.71(t，J＝4.6Hz，1H)，8.24(d，J＝5.3Hz，1H)，8.65(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3373，2966，1720，1609，1499，1410，913，742；MS m/e406(MH+).
            
實施例80  
            
按照合成方案I-C所顯示的一般偶聯方法制備實施例80并在分離后立即使用。
            
實施例81 按照制備實施例79所描述的相同脫保護方法由實施例80制備實施例81。1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.04(m，2H)，1.16(q，J＝6.9Hz，2H)，1.32(s，6H)，1.81(t，J＝3.2Hz，H)，2.49(s，1H)，2.93(m，1H)，4.45(t，J＝3.4Hz，2H)，5.41(s，2H)，7.14(d，J＝5.25Hz，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.33(dd，J＝2.5，3.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.9，3.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.3，1H)，8.77(s，1H)；MS m/e392(MH+).
            
實施例82 1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，6H)，0.80-0.86(m，2H)，0.89(s，9H)，1.00-1.02(m，2H)，1.15-1.17(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，2.05(t，J＝7.4Hz，2H)，2.89-2.97(m，1H)，4.29(t，J＝7.4Hz，2H)，5.35(s，2H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.31-7.33(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.69(s，1H)；MS m/e518(MH+).
            
實施例83 按照實施例79所描述的相同脫保護方法由實施例82制備實施例83。1H NMR(DMSO-d6)δ0.91-1.05(m，4H)，1.13-1.22(m，2H)，1.77-1.84(m，2H)，2.27(q，J＝7.4Hz，2H)，2.39(t＝6.8Hz，2H)，2.89-2.95(m，1H)，4.23(t，J＝7.7Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.34(dd，J＝1.9，6.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.4，7.1Hz，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3392，2938，1721，1609，1499，1410，913，743；MS m/e404(MH+).
            
實施例84 1H NMR(CDCl3)δ0.05(t，J＝5.8Hz，2H)，0.14(s，6H)，0.63(t，J＝6.1Hz，2H)，0.90(s，9H)，1.00-1.03(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.86(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89-2.92(m，1H)，4.61(t，J＝6.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.12(d，J＝4.9Hz，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.38-7.40(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，8.66(s，1H)；MS m/e504(MH+).
            
實施例85 按照實施例79所描述的相同脫保護方法由實施例84制備實施例85。1H NMR(DMSO-d6)δ0.10(q，J＝4.8Hz，2H)，0.49(q，J＝4.9Hz，2H)，0.90-0.94(m，2H)，1.04-1.07(m，2H)，1.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.99(m，1H)，4.54(t，J＝7.0Hz，2H)，5.42(s，1H)，5.46(s，2H)，7.16(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.23(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，23.0Hz，2H)，8.25(d，J＝5.25Hz.1H)，8.39(s，1H)；MS m/e390(MH+).
            
實施例86 用15分鐘，向干冰/丙酮浴冷卻至-78℃下草酰氯(326mg，2.57mmol)的CH2CL2(5ml)溶液中緩慢地加入DMSO(268mg，3.42mmol)的CH2CL2(10ml)溶液。攪拌10分鐘后，將實施例71(622mg，1.71mmol)的CH2CL2(5ml)溶液中緩慢地加到該反應混合物中。通過薄層色譜層析和LC/MS監測反應是否結束。當反應結束時，溶液變得混濁并通過在-78℃下加入三乙胺(693mg，6.85mmol)淬滅反應。溶液變澄清，然后溫熱至室溫。反應混合物用更多的CH2CL2稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發通過閃式柱色譜層析純化(梯度，EtOAc/MeOH，10∶1-3∶1)得到185mg(19％收率)實施例86并在分離后立即使用。
            
實施例87 按照Yu，K.-L.等人在J.Med.Chem.，1996，39，2411-2421中所描述的方法，用醛86制備實施例87按照Cox等人在J.Organic Chemistry，1984，49，3219-3220中所描述的方法制備1M氟化四丁銨的無水THF新鮮溶液。
            
在0℃下，向實施例86(150mg，0.42mmol)的THF(10ml)溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.5M的THF液，1.25ml，0.62mmol)，然后加入催化量的氟化四丁銨(TBAF，1M的THF液，8μl)。將該反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，然后溫熱至室溫。再加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.5M的THF液，1.05ml，0.53mmol)和TBAF(1M的THF液，8μl)以促進反應完成。反應用過量TBAF(1M的THF液，2.88ml，2.88mmol)淬滅，將反應混合物攪拌18小時。蒸發除去溶劑，殘渣通過閃式柱色譜層析純化(梯度，純EtOAc-EtOAc/MeOH，5∶1)得到106mg(59％收率)實施例87。1H NMR(CD3OD)δ0.98-1.07(m，2H)，1.08-1.16(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，2.99-3.04(m，2H)，3.91-3.95(m，1H)，4.53-4.63(m，2H)，5.46-5.55(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.33(dt，J＝0.9，7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，8.30(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3422，1723，1613，1504，1412，1173，1131，745；MS m/e432(MH+).
            
實施例88 1H NMR(CDCl3)δ0.92-0.95(m，2H)，1.03-1.07(m，2H)，2.81-2.85(m，1H)，3.53(t，J＝4.8Hz，2H)，4.07(t，J＝4.8Hz，2H)，5.36(s，2H)，5.69(s，2H)，7.04(d，J＝5.5Hz，1H)，7.19-7.23(m，3H)，7.33-7.39(m，3H)，7.48-7.51(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.52(s，1H)；MS m/e484(MH+).
            
實施例89 向實施例88(30.5mg，0.06mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入氨水(2M的MeOH液，1ml)。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮溶劑。通過制備HPLC純化(梯度，含0.1％TFA的10％MeOH/H2O-含0.1％TFA的90％MeOH/H2O)，然后用過量4N HCl/二噁烷處理得到實施例89的HCl鹽。1H NMR(CD3OD)δ1.11-1.17(m，2H)，1.21-1.26(m，2H)，3.13-3.20(m，1H)，3.59-3.66(m，2H)，3.72-3.77(m，2H)，5.98(s，2H)，6.11(s，2H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝4.2Hz，1h)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，8.58(d，J＝3.9Hz，1H)，8.89(s，1H)；MS m/e380(MH+).
            
實施例90 MS m/e510(MH+).
            
實施例91 按照實施例71所描述的相同方法，從實施例90制備實施例91。1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.59(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，3.47(t，J＝6.4Hz，2H)，4.54(t，J＝7.6Hz，2H)，5.17(q，J＝9.0Hz，2H)，5.89(s，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝6.4Hz，1H)，8.80(d，J＝6.5Hz，1H)，9.11(s，1H).MS m/e420(MH+).
            
實施例92 按照實施例86所描述的相同方法，從實施例91制備實施例92。1H NMR(CDCl3)δ1.94-1.99(m，2H)，2.59(t，J＝6.7Hz，2H)，4.31-4.35(m，2H)，4.53(q，J＝8.5Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.07(d，J＝6.4Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，8.78(dd，J＝0.9，7.2Hz，1H)，8.39(d，J＝5.4Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.78(s，1H)；MS m/e418(MH+).
            
實施例93 按照實施例87所描述的相同方法，從實施例92制備實施例93。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.73(m，1H)，1.78-1.90(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，3.96-4.01(m，1H)，4.53(t，J＝7.8Hz，2H)，4.94(q，J＝8.9Hz，2H)，5.69(s，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e488(MH+).
            
實施例94 1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.73(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，1.99(s，3H)，2.54(s，3H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，4.35(t，J＝7.5Hz，2H)，5.48(s，2H)，6.97(s，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.78-7.80(m，1H)，8.00(d，J＝5.4Hz，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，8.86(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3421，1727，1599，1527，1484，1457，1257，751；MS m/e461(MH+)；C24H24N6O4·2.0H2O元素分析的計算值C，58.06；H，5.68；N，16.93實測值C，58.36；H，5.55；N，16.97。
            
實施例95 按照實施例73所描述的相同方法，從實施例94制備實施例95。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.66(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，3.65(t，J＝6.1Hz，2H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，5.50(s，2H)，6.95(s，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.77-7.79(m，1H)，8.00(d，J＝5.4Hz，1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.87(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3309，1728，1602，1528，1483，1452，1385，1171，827，739；MS m/e419(MH+).
            
實施例96 按照實施例72所描述的相同方法，通過合成乙酸酯中間體，然后立即按照實施例73所描述的相同方法將醇脫保護制備實施例96。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.81-2.89(m，2H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，4.34(t，J＝7.8Hz，2H)，4.85-4.92(m，1H)，5.43(s，2H)，7.22-7.35(m，4H)，7.75-7.77(m，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e392(MH+)；C22H25N5O2·0.5H2O元素分析的計算值C，65.98；H，6.54；N，17.49實測值C，65.71；H，6.62；N，17.37。
            
實施例97 按照實施例72所描述的相同方法，通過合成乙酸酯中間體，然后立即按照實施例73所描述的相同方法將醇脫保護制備實施例97。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，2H)，1.75-1.83(m，4H)，1.95-2.02(m，2H)，2.05-2.11(m，4H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，4.82-4.89(m，1H)，5.43(s，2H)，7.04(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，8.82(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3272，2945，2870，1710，1607，1496，1395，742；MS m/e406(MH+)；C23H28N5O2元素分析的計算值C，67.95；H，6.94；N，17.22實測值C，67.78；H，6.72；N，16.92。
            
實施例98 按照實施例72所描述的相同方法，通過合成乙酸酯中間體，然后立即按照實施例73所描述的相同方法將醇脫保護制備實施例98。1H NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.48(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.18(s，3H)，3.37-3.41(m，2H)，4.35(t，J＝7.3Hz，2H)，4.47(t，J＝5.1Hz，1H)，5.25(s，1H)，5.44(s，2H)，5.46(d，J＝1.0Hz，1H)，7.17-7.27(m，3H)，7.57-7.60(m，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.48(s，1H)；MS m/e378(MH+).
            
實施例99 按照實施例17所描述的相同方法，從實施例98制備實施例99。1HNMR(DMSO-d6)δ1.44-1.48(m，2H)，1.65-1.68(m，2H)，3.38-3.42(m，2H)，4.34(t，J＝7.5Hz，2H)，4.47(t，J＝5.1Hz，1H)，5.38(s，1H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.0Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，11.59(s，1H)；MS m/e338(MH+).
            
實施例100 1H NMR(CD3OD)δ1.54-1.60(m，2H)，1.86-1.92(m，2H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)，4.45(t，J＝7.7Hz，2H)，5.20(s，1H)，5.65(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.34-7.37(m，3H)，7.52-7.55(m，1H)，7.63(t，J＝8.4Hz，1H)，8.37(d，J＝6.5Hz，1H)，8.68(s，1H)；MS m/e428(MH+).
            
實施例101 在室溫下，向實施例99(34mg，0.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，2.0mg，0.02mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(22mg，0.22mmol)。攪拌12小時后，反應混合物用EtOAc(10ml)稀釋并用H2O和鹽水洗滌兩次。合并的有機提取液用MgSO4干燥并濃縮。殘渣通過閃式柱色譜層析純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)得到35mg(82％收率)實施例101，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.82(m，4H)，2.00(s，3H)，2.80(s，3H)，4.06(t，J＝6.2Hz，2H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.75-7.78(m，1H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，8.42(d，J＝3.2Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e422(MH+).
            
實施例102 1H NMR(DMSO-d6)δ0.64-0.68(m，2H)，0.81-0.86(m，2H)，1.28-1.37(m，4H)，1.72(s，3H)，2.27(s，3H)，2.73-2.77(m，1H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，4.07(t，J＝7.1Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，6.90(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝5.25Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝5.25Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS m/e434(MH+).
            
實施例103 按照實施例73所描述的相同方法，從實施例102制備實施例103。1HNMR(DMSO-d6)δ0.90-0.95(m，2H)，1.05-1.10(m，2H)，1.35-1.41(m，2H)，1.50-1.55(m，2H)，2.51(s，3H)，2.97-3.00(m，1H)，4.27(t，J＝7.5Hz，2H)，4.43(t，J＝5.0Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝5.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.45(s，1H)；MS m/e392(MH+).
            
實施例104 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.02(m，2H)，1.14-1.18(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，2.38(t，J＝7.15Hz，2H)，2.91-2.96(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.38(t，J＝7.6Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.16(d，J＝5.4Hz，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，8.71(s，1H)；MS m/e419(MH+).
            
實施例105  
            
在室溫下，將實施例104(346mg，0.83mmol)和氫氧化鈉水溶液(1N，4.1ml，4.13mmol)的混合物在MeOH(5ml)中攪拌14小時。該混合物用HCl中和，然后通過閃式色譜層析純化得到實施例105。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.16(m，2H)，1.22-1.25(m，2H)，2.36-2.41(m，4H)，3.09-3.12(m，1H)，4.56(t，J＝6.6Hz，2H)，5.91(s，2H)，7.47-7.57(m，4H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(d，J＝6.4Hz，1H)，9.17(s，1H)；MS m/e392(MH+).
            
實施例106 在室溫下，將實施例105(0.23g，0.50mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，75mg，0.54mmol)、鹽酸三氟乙胺(75mg，0.54mmol)和N-甲基嗎啉(0.21g，2.16mmol)的溶液攪拌30分鐘直至得到均勻的溶液。加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC，103mg，0.54mmol)并將該混合物攪拌12小時。濃縮該溶液，將殘渣溶解在EtOAc中并用水和飽和NaHCO3洗滌，用MgSO4干燥并濃縮得到35mg(18％收率)實施例106，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.93(m，2H)，1.06-1.08(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，2.27-2.30(m，2H)，2.98-3.00(m，1H)，4.31-4.34(m，2H)，5.40(s，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.57-7.58(m，2H)8.25-8.26(m，1H)8.41(s，1H)，8.57-8.60(m，1H)；MS m/e472(MH+).
            
實施例107 將實施例104(100mg，0.24mmol)的純環丙胺(1.22g，21.40mmol)液在105℃密封管中加熱18小時。濃縮該反應混合物，殘渣通過閃式柱色譜層析純化得到實施例107。1H NMR(CDCl3)δ0.45-0.48(m，2H)，0.74-0.78m，2H)，0.98-1.03(m，2H)，1.14-1.18(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.20(t，J＝6.9Hz，2H)，2.67-2.70(m，1H)2.92-2.96(m，1H)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.44(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，8.70(s，1H)；MS m/e431(MH+).
            
實施例108 將實施例104(52mg，0.12mmol)的甲胺(40％水溶液，4ml)液在120℃密封管中加熱18小時。蒸發除去溶劑，殘渣通過閃式柱色譜層析純化得到實施例108的2∶1順/反rotomer混合物。1H NMR(CDCl3)δ0.96-1.00(m，2H)，1.08-1.14(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，2.75(d，J＝6.0Hz，3H)，2.88-2.92(m，1H)，4.29-4.36(m，2H)，5.33，5.34(s，2H)，7.07，7.10(d，J＝6.5Hz，1H)，7.11-7.27(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)，8.25，8.28(d，J＝6.7Hz，1H)，8.57，8.63(s，1H)；MS m/e405(MH+).
            
實施例109 將實施例47(500mg，1.64mmol)和甲基乙烯基酮(574mg，8.2mmol)在EtOH(10ml)中的混合物加熱回流8小時。冷卻后，通過過濾收集固體得到378mg(61％)實施例109，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.05(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，2.10(s，3H)，2.91-2.96(m，3H)，4.60(t，J＝6.4Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.17(d，J＝5.4Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.32-7.34(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，8.34(d，J＝5.4Hz，1H)，8.69(s，1H)；MS m/e376(MH+).
            
實施例110 將實施例109(37mg，0.10mmol)和鹽酸羥胺(7.6mg，0.11mmol)在MeOH(2ml)中的混合物加熱至回流2小時，用EtOAc(20ml)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，用MgSO4干燥，蒸發，得到34mg(87％收率)實施例110，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.01-1.05(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，1.89(s，3H)，2.64(t，J＝6.5Hz，2H)，2.89-2.92(m，1H)，4.58(t，J＝6.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，7.12-7.31(m，4H)，7.69-7.72(m，1H)，8.29(d，J＝4.8Hz，1H)，8.57(s，1H)；MS m/e391(MH+).
            
實施例111 1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.07(m，2H)，1.16-1.20(m，2H)，2.86(t，J＝6.5Hz，2H)，2.93-2.97(m，1H)，4.78(t，J＝6.5Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.81-7.82(m，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.84(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3405，1709，1605，1500，1466，1455，1411，1179，750；MS m/e359(MH+)；C20H18N6O·0.5H2O元素分析的計算值C，65.38；H，5.21；N，22.87實測值C，65.49；H，5.09；N，22.41。
            
實施例112 1H NMR(CD3OD)δ3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.72-4.82(m，4H)，5.59(s，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.60-7.64(m，2H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)，8.53(s，1H).
            
實施例113 1H NMR(CDCl3)δ1.90-2.10(m，4H)，2.43-2.49(m，4H)，2.80-2.89(m，2H)，4.48(t，J＝7.4Hz，2H)，4.84-4.90(m，1H)，5.40(s，2H)，7.21-7.38(m，4H)，7.77-7.79(m，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e387(MH+)；C22H22N6O元素分析的計算值C，68.37；H，5.73；N，21.74實測值C，68.21；H，5.83；N，21.71。
            
實施例114 在80℃下，將實施例26(610mg，1.62mmol)、鹽酸羥胺(408mg，5.87mmol)和碳酸鉀(450mg，3.24mmol)在EtOH和H2O(2∶1混合物，60ml)中攪拌18小時。蒸發除去溶劑，殘渣用H2O稀釋以便溶解無機鹽。過濾白色的固體并高真空干燥得到545mg(83％收率)實施例114，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-0.93(m，2H)，1.05-1.07(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，2.06(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00-3.02(m，1H)，4.32(t，J＝7.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，5.46(bs，2H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.3Hz，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.84(s，1H).
            
實施例115 將實施例114(210mg，0.52mmol)用光氣(20％的甲苯液，2.56g，5.2mmol)處理并加熱回流12小時。再加入光氣(20％的甲苯液，2.56g，5.2mmol)并將該混合物再加熱回流6小時。將溶液濃縮至原體積的一半并通過過濾分離白色的固體，得到138mg(62％收率)實施例115。1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.05(bs，2H)，1.15-1.16(m，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.71-2.75(m，2H)，3.15-3.17(m，1H)，4.51-4.58(m，2H)，5.74-5.78(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.84-7.89(m，2H)，8.64(d，J＝6.4Hz，1H)，8.92-8.95(m，1H)；MS m/e432(MH+).
            
實施例116 將實施例114(100mg，0.24mmol)在原甲酸三乙酯(2.5ml)中的混合物加熱回流12小時。濃縮該溶液，殘渣通過制備HPLC純化(C18，含0.1％三氟乙酸的梯度0-100％MeOH/H2O)。產物用4N HCl/二噁烷處理并濃縮得到38mg(35％收率)實施例116的鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.02(m，2H)，1.10-1.16(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，3.14-3.16(m，1H)，4.55-4.65(m，2H)，5.77(s，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.66-7.68(m，1H)，7.84-7.90(m，2H)，8.64(d，J＝6.1Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.57(s，1H)；MS m/e416(MH+).
            
實施例117 將實施例114(250mg，0.62mmol)與環丙烷碳酰氯(354mg，3.39mmol)和吡啶(2ml)的混合物加熱回流12小時。濃縮該溶液，殘渣通過制備HPLC純化(C18，含0.1％三氟乙酸的梯度0-100％MeOH/H2O)。產物用4N HCl/二噁烷處理并濃縮得到80mg(28％收率)實施例117的鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.06(m，4H)，1.13-1.15(m，2H)，1.20-1.23(m，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.83-2.85(m，2H)，.3.11-3.19(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，4.55-4.57(m，2H)，5.75(s，2H)，7.35-7.42(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83-7.85(m，2H)，8.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS m/e456(MH+).
            
實施例118  
            
按照實施例117所描述的相同方法，用三氟乙酸酐制備實施例118。1H NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.05(m，2H)，1.12-1.16(m，2H)，2.31-2.34(m，2H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，3.13-3.16(m，1H)，4.59(t，J＝7.6Hz，2H)，5.74(s，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，8.94(s，1H)；MS m/e483(MH+).
            
實施例119 按照實施例117所描述的相同方法，用乙酸酐制備實施例119。1H NMR(DMSO-d6)δ1.01-1.05(m，2H)，1.13-1.15(m，2H)，2.24-2.28(m，2H)，2.55(s，3H)，2.85-2.88(m，1H)，3.15-3.18(m，2H)，4.55(t，J＝7.4Hz，2H)，5.71(bs，2H)，7.29-7.38(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.80-7.86(m，2H)，8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.90(s，1H)；MS m/e430(MH+).
            
實施例120 1H NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.12(m，2H)，2.63(t，J＝7.3Hz，2H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，4.92(q，J＝9.3Hz，2H)，5.51(s，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，8.51(s，1H).
            
實施例121 按照實施例114所描述的相同方法由實施例120制備實施例121。1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-1.98(m，2H)，2.30(t，J＝7.0Hz，2H)，4.37(t，J＝7.7Hz，2H)，4.91(q，J＝9.1Hz，2H)，5.51(s，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(bs，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，2H)，8.46(s，1H)，9.48(s，1H)；MS m/e448(MH+).
            
實施例122 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.06(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，2.14-2.19(m，2H)，2.91-2.95(m，1H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，4.52(t，J＝6.7Hz，2H)，5.40(s，2H)，7.14-7.15(m，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.39-7.40(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)，8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e382(MH+)；C20H20ClN5O元素分析的計算值C，62.90；H，5.27；N，18.34實測值C，62.58；H，5.17；N，18.18。
            
實施例123 將實施例122(38mg，0.10mmol)和疊氮化鈉(20mg，0.30mmol)在DMF(2ml)中的混合物加熱至70℃2小時。將得到的溶液用EtOAc(10ml)稀釋并用H2O(3×10ml)和鹽水洗滌。合并的有機提取液用MgSO4干燥，濃縮，用閃色譜純化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)，得到33mg(85％收率)實施例123，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.05(m，2H)，1.13-1.19(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，2.90-2.94(m，1H)，3.35(t，J＝6.3Hz，2H)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.33-7.35(m，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e388(MH+)；C20H20N8O元素分析的計算值C，61.84；H，5.19；N，28.84實測值C，61.59；H，5.27；N，28.50。
            
實施例124 1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.05(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，2.90-2.95(m，1H)，3.77(t，J＝6.0Hz，2H)，4.76(t，J＝6.1Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.78-7.80(m，1H)，8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，8.77(s，1H)；MS m/e36g(MH+).
            
實施例125 按照實施例123所描述的相同方法，從實施例124制備實施例125。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.06(m，2H)，1.16-1.20(m，2H)，2.92-2.96(m，1H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，4.54(t，J＝6.1Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29-7.32(m，3H)，7.78-7.81(m，1H)，8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS m/e375(MH+)；C19H18N8O·0.25H2O元素分析的計算值C，60.23；H，4.92；N，29.57實測值C，60.30；H，4.85；N，29.44。
            
實施例126 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.04(m，2H)，1.16-1.20(m，2H)，1.79-1.81(m，4H)，2.92-2.96(m，1H)，3.49-3.50(m，2H)，4.35(s，2H)，5.37(s，2H)，7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.76-7.79(m，1H)，8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e396(MH+)；C21H22ClN5O·0.20H2O元素分析的計算值C，63.14；H，5.64；N，17.53實測值C，62.74；H，5.54；N，17.57。
            
實施例127 按照實施例123所描述的相同方法，從實施例126制備實施例127。1HNMR(CDCl3)δ0.99-1.02(m，2H)，1.15-1.19(m，2H)，1.58-1.63(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，2.90-2.95(m，1H)，3.27(t，J＝6.5Hz，2H)，4.32(t，J＝7.3Hz，2H)，5.35(s，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.76-7.77(m，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，1H)，8.71(s，1H)；MS m/e403(MH+).
            
實施例128 1H NMR(DMSO-d6)δ0.91-0.94(m，2H)，1.04-1.09(m，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，2.06-2.13(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，3.11(q，J＝7.5Hz，2H)，3.16-3.21(m，2H)，4.86(t，J＝7.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3421，1610，1706，1500，1458，1409，1298，1131，751；MS m/e440(MH+)；C22H25N5O3S·2H2O元素分析的計算值C，55.56；H，6.15；N，14.73實測值C，55.29；H，5.89；N，14.59。
            
實施例129 1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.4Hz，3H)，2.14-2.16(m，2H)，3.13(q，J＝7.4Hz，2H)，3.22(t，J＝7.5Hz，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，4.91(q，J＝9.3Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(d，J＝5.0Hz，1H)，8.52(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3430，2945，1726，1615，1500，1411，1266，1170，1125，745；MS m/e482(MH+)；C21H22F3N5O3S·0.25H2O元素分析的計算值C，51.90；H，4.67；N，14.41實測值C，51.69；H，4.74；N，14.17。
            
實施例130 1H NMR(DMSO-d6)δ0.92-0.93(m，2H)，1.05-1.07(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，2.06-2.12(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，3.16-3.20(m，2H)，3.28-3.30(m，1H)，4.49(t，J＝7.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)；IR(KBr，cm-1)2926，1720，1604，1498，1471，1420，1267，1126，746；MS m/e454(MH+)；C23H27N5O3S·0.7H2O元素分析的計算值C，59.26；H，6.14；N，15.02實測值C，59.58；H，6.10；N，14.63。
            
實施例131 1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.17(m，2H)，3.53(t，J＝6.2Hz，2H)，4.45-4.54(m，4H)，5.44(s，2H)，7.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.73-7.78(m，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS m/e424(MH+).
            
實施例132 在-78℃下，向用過量甲硫醇飽和的DMF(10ml)中加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液，56mg，1.39mmol)。將該混合物溫熱至0℃并攪拌30分鐘。然后將該混合物加入實施例131(394mg，0.93mmol)的DMF(2ml)溶液中并在0℃下攪拌30分鐘。高真空下蒸發溶劑。殘渣用濃HCl中和并蒸發溶劑。殘渣用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHCO3水溶液和H2O洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。通過閃式柱色譜層析純化(梯度，純EtOAc-EtOAc/MeOH，10∶1)得到374mg(93％收率)實施例132。通過用過量4NHCl的二噁烷溶液處理實施例132的MeOH溶液，然后蒸發除去溶劑，將實施例132(200mg，0.46mmol)轉化為HCl鹽，得到223mg(96％收率)產物。1H NMR(CD3OD)δ2.14(s，3H)，2.30-2.39(m，2H)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H)，4.78(t，J＝7.4Hz，2H)，5.01(q，J＝8.7Hz，2H)，6.05(s，2H)，7.62-7.75(m，2H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99-8.04(m，2H)，8.71(d，J＝6.6Hz，1H)，9.09(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3412，2762，1760，1655，1624，1519，1264，1169，1119，834，752；MS m/e436(MH+).
            
實施例133 將實施例132(174mg，0.40mmol)和過碘酸鈉(94mg，0.44mmol)在H2O(5ml)中的混合物在0℃下攪拌。向該混合物中加入DMF(2ml)以便將固體溶解，將所得到的溶液在室溫下攪拌48小時。反應混合物用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。通過閃式柱色譜層析純化(梯度，純EtOAc-EtOAc/MeOH，5∶1)得到145mg(81％收率)實施例133，通過用4N HCl的二噁烷溶液處理實施例133的MeOH溶液，然后蒸發除去溶劑，將其轉化為HCl鹽。1H NMR(CD3OD)δ2.02-2.15(m，2H)，2.53(s，3H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，4.43-4.56(m，4H)，5.43(s，2H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，8.35(d，J＝5.4Hz，1H)，8.79(s，1H)；IR(KBr，cm-1)3412，2854，1760，1656，1624，1519，1264，1169，1120，753；MS m/e452(MH+)；C20H20F3N5O2S·2HCl·H2O元素分析的計算值C，44.29；H，4.46；N，12.91實測值C，44.08；H，4.93；N，11.54。
            
實施例135 1H NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.92(m，2H)，2.13-2.16(m，2H)，2.31-2.33(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝7.7Hz，2H)，4.49(t，J＝7.4Hz，2H)，4.85-4.92(m，1H)，5.44(s，2H)，7.19-7.20(m，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.05Hz，1H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.46(s，1H)；MS m/e440(MH+)；C22H25N5O3S元素分析的計算值C，60.11；H，5.73；N，15.93實測值C，60.09；H，5.76；N，15.89。
            
實施例136 1H NMR(DMSO-d6)δ2.12-2.18(m，5H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，5.45-5.48(m，3H)，7.19-7.28(m，3H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(s，1H)；MS m/e426(MH+).
            
實施例137 按照實施例17所描述的相同方法，從實施例136制備實施例137。1H NMR(DMSO-d6)δ2.12-2.16(m，2H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，4.49(t，J＝7.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，7.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)；MS m/e386(MH+).
            
實施例138 1H NMR(CDCl3)δ2.16-2.22(m，2H)，2.91(s，3H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(t，J＝5.9Hz，2H)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS m/e448(MH+).
            
實施例139 按照實施例123所描述的相同方法，從實施例138制備實施例139。1H NMR(CDCl3)δ2.18-2.24(m，2H)，2.91(s，3H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.73(t，J＝5.9Hz，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.07(d，J＝5.3Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS m/e455(MH+)；C20H22N8O3S·0.5H2O元素分析的計算值C，51.83；H，5.00；N，24.17實測值C，51.85；H，4.82；N，23.97。
            
實施例140 1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.92(m，1H)，1.06-1.08(m，1H)，1.65-1.72(m，2H)，2.96-2.99(m，1H)，4.35-4.50(m，3H)，5.40(s，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.41(s，1H)；MS m/e380(MH+).
            
實施例141 1H NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.77(m，4H)，4.37-4.42(m，3H)，4.49-4.51(m，1H)，4.92(q，J＝9.2Hz，2H)，5.50(s，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.7，1H)，7.44(d，J＝4.3，1H)，7.57-7.61(m，2H)，8.30-8.33(bs，1H)，8.49-8.51(bs，1H)；MS m/e422(MH+).
            
實施例142 1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.04(m，2H)，1.14-1.16(m，2H)，2.06-2.08(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，4.52-4.55(m，4H)，5.70(s，2H)，7.34-7.39(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝6.4Hz，2H)，8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS m/e416(MH+).
            
實施例143 1H NMR(DMSO-d6)δ1.84-1.87(m，2H)，4.50-4.53(m，4H)，5.14(q，J＝9.0Hz，2H)，5.74(s，2H)，7.30-7.32(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0，1H)，8.05(d，J＝6.2Hz，1H)，8.74(d，J＝6.3Hz，1H)，9.04(s，1H)；MS m/e458(MH+).
            
實施例144 1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-1.92(m，6H)，2.18(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36-2.41(m，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(t，J＝7.3Hz，2H)，4.43(t，J＝7.6Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)；MS m/e501(MH+).
            
實施例145 按照合成方案I-C中所描述的一般偶聯方法用4-溴-1，1，2-三氟-1-丁烯制備實施例145，得到消除產物。1H NMR(DMSO-d6)δ0.96-0.99(m，2H)，1.14-1.16(m，2H)3.15-3.17(m，1H)，5.53(s，2H)，5.72(d，J＝11.6Hz，1H)，5.81(d，J＝17.4Hz，1H)，6.77-6.86(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，8.64(d，J＝6.1Hz，1H)，8.90(s，1H)；MS m/e394(MH+).
            
實施例146 1H NMR(DMSO-d6)δ0.64-0.66(m，2H)，0.97-0.98(m，2H)，2.77-2.78(m，1H)，5.40(s，2H)，5.59(s，2H)，6.77-6.81(m，2H)，6.94(t，J＝8.9Hz，2H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(s，1H)；MS m/e413(MH+).
            
實施例147 1H NMR(DMSO-d6)δ4.74-4.79(m，2H)，5.49(s，2H)，5.60(s，2H)，6.96-7.04(m，4H)，7.17-7.25(m，2H)，7.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝6.7Hz，1H)，8.28(d，J＝5.5Hz，1H)，8.36(s，1H)；MS m/e456(MH+).
            
實施例148 1H NMR(DMSO-d6)δ0.53-0.56(m，2H)，0.92-0.96(m，2H)，2.66-2.69(m，1H)，5.41(s，2H)，5.71(s，2H)，6.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝5.2Hz，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.40-7.42(m，3H)，7.72-7.74(m，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(s，1H)；MS m/e464(MH+).
            
實施例149 1H NMR(DMSO-d6)δ4.68-4.70(m，2H)，5.49(s，2H)，5.74(s，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22-7.23(m，2H)，7.31(d，J＝5.3Hz，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64-7.70(m，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(s，1H)；MS m/e464(MH+).
            
實施例150 1H NMR(DMSO-d6)δ0.76-0.77(m，2H)，1.05-1.07(m，2H)，2.92-2.96(m，1H)，3.56(s，3H)，5.56(s，2H)，5.81(s，2H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26-7.28(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.58(d，J＝6.4Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS m/e474(MH+).
            
實施例151 1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，4.95-5.02(m，2H)，5.66(s，2H)，5.84(s，2H)，5.56(s，2H)，5.81(s，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.53(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝6.3Hz，1H)，8.71(d，J＝6.4Hz，1H)，8.93(s，1H)；MS m/e516(MH+).
            
實施例152 1H NMR(DMSO-d6)δ0.78-0.81(m，2H)，1.05-1.09(m，2H)，2.95-2.98(m，1H)，5.60(s，2H)，5.95(s，2H)，7.30(dd，J＝3.0，6.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.71(dd，J＝3.0，6.1Hz，2H)，7.73(d，J＝6.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，8.60(d，J＝6.4Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS m/e528(MH+).
            
實施例153 1H NMR(DMSO-d6)δ0.68-0.71(m，2H)，0.96-1.00(m，2H)，2.79-2.82(m，1H)，5.49(s，2H)，5.69(s，2H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.21(m，4H)，7.43-7.45(m，1H)，7.59-7.65(m，2H)，8.21(d，J＝5.0Hz，1H)，8.24(d，J＝3.9Hz，1H)，8.35(s，1H)；實施例154 1H NMR(CD3OD)δ1.16-1.20(m，2H)，1.21-1.27(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，2.51-2.56(m，1H)，3.18-3.22(m，1H)，3.32-3.34(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，4.73-4.78(m，1H)，4.81-4.89(m，2H)，6.01(d，2H)，7.63-7.67(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(d，J＝6.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，8.61(d，J＝6.4Hz，1H)，8.96(s，1H)；MS m/e419(MH+).
            
實施例155 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.03(m，2H)，1.08-1.12(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.06(s，3H)，3.47-3.51(m，2H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-8.07(m，1H)；MS m/e420(MH+).
            
實施例156 按照實施例7 3所描述的相同方法由實施例155制備實施例156。1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.04(m，2H)，1.13-1.68(m，2H)，1.63-1.68(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.68(s，3H)，3.01-3.04(m，1H)，3.60(t，J＝6.2Hz，2H)，4.69(t，J＝7.9Hz，2H)，5.73(s，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.63-7.69(m，3H)，7.74-7.76(m，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03-8.04(m，1H)；MS m/e478(MH+)；C21H23N5O2·CH4O3S·0.75H2O元素分析的計算值C，54.21；H，5.85；N，14.22實測值C，54.25；H，5.90；N，14.38。
            
實施例157 1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.01(m，2H)，1.07-1.10(m，2H)，1.65-1.71(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.86-2.90(m，1H)，3.47-3.51(m，2H)，4.43(t，J＝7.6Hz，2H)，4.47(s，2H)，5.37(s，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.18-7.33(m，9H)，7.72-7.74(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)；MS m/e468(MH+).
            
實施例158 在0℃下，向實施例156(52mg，0.14mmol)和氫化鈉(6.6mg，0.16mmol)的DMF(2ml)懸浮液中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(16.2mg，0.15mmol)。所得到的混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用EtOAc稀釋并用水洗滌。有機提取液用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過閃式色譜層析純化(梯度，CH2Cl2/MeOH，40∶1-20∶1)得到35mg(56％收率)實施例158，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.03(m，2H)，1.08-1.12(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.84(s，3H)，2.90-2.93(m，4H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-8.07(m，1H)；MS m/e449(MH+).
            
實施例159 通過按照實施例72所描述的相同方法合成乙酸酯中間體，然后按照實施例73所描述的相同方法立即將醇脫保護制備實施例159。1H NMR(d6-DMSO)δ1.44-1.54(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.2Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.21(dd，J＝5.3，8.0Hz，1H)，7.28-7.40(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.84(t，J＝57.6Hz，1H)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3275，2941，1751，1623，1606，1466，2503，1031，772，746；MS m/e388(MH+)；C19H19F2N5O2·0.25H2O元素分析的計算值C，58.23；H，5.02；N，17.87實測值C，58.42；H，4.79；N，17.64。
            
實施例160 1H MR(CD3OD)δ1.02-1.05(m，2H)，1.11-1.17(m，2H)，2.32-2.38(m，2H)，2.68(s，3H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.05(m，1H)，5.79(s，2H)，7.20-7.22(m，1H)，7.64-7.76(m，4H)，7.99-8.05(m，2H)；MS m/e373(MH+)；C19H18N8O·1.0H2O·1.0CH4SO3元素分析的計算值C，54.31；H，5.39；N，17.27實測值C，54.58；H，5.37；N，17.37。
            
實施例161 1H NMR(CD3OD)δ2.37-2.40(m，2H)，2.68(s，3H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，4.82(t，J＝7.6Hz，2H)，5.80(s，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.62(t，J＝58.0Hz，1H)，7.65-7.79(m，4H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.3，5.3Hz，1H)；IR(KBr，cm-1)3449，3064，2953，1758，1466，1410，1230，1156，1048，771，551；MS m/e383(MH+)；C19H16F2N6O·0.5H2O·1.0CH3SO3H元素分析的計算值C，49.28；H，4.34；N，17.24實測值C，49.36；H，4.42；N，16.95。
            
實施例162 1H NMR(CD3OD)δ1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，2.50-2.57(m，2H)，3.15(q，J＝7.5Hz，2H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，4.86(t，J＝7.2Hz，2H)，5.77(s，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.59-7.68(m，3H)，7.62(t，J＝58.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)；MS m/e450(MH+).
            
實施例163 1H NMR(DMSO-d6，65℃)δ2.81-2.34(m，2H)，2.99(s，3H)，3.28(t，J＝7.7Hz，2H)，4.57(t，J＝7.4Hz，2H)，5.50(s，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98-8.02(m，1H)，8.09(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25-8.27(m，1H)；MS m/e507(MH+).
            
實施例164 通過按照實施例72所描述的相同方法合成乙酸酯中間體，然后按照實施例73所描述的相同方法立即將醇脫保護制備實施例164。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.65(m，2H)，1.73-1.80(m，2H)，3.64-3.70(m，2H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)，4.53-4.60(m，2H)，5.44(s，2H)，7.24-7.37(m，3H)，7.60(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77-7.81(m，1H)，8.35-8.38(m，2H)；MS m/e420(MH+).
            
實施例165 將實施例26(100mg，0.27mmol)和2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑，130mg，0.32mmol)在甲苯和二噁烷混合物(9∶1混合物，10ml)中的混合物在130℃密封管中加熱15小時。真空除去溶劑，殘渣懸浮在H2O中并用CH2Cl2提取。有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。殘渣通過制備TLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，然后用Et2O研制得到5mg(5％收率)實施例165，為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.10(m，2H)，1.21-1.25(m，2H)，2.07-2.15(m，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，3.23-3.26(m，1H)，4.49(t，J＝7.5Hz，2H)，5.90(s，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，8.76(s，1H)；MS m/e389(MH+).
            
實施例166 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.07(m，4H)，1.15-1.18(m，2H)，1.16-1.23(m，2H)，2.20-2.26(m，2H)，2.32-2.38(m，1H)，2.96-2.30(m，1H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，4.53(t，J＝7.5Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.18(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.38-7.39(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，8.34(d，J＝5.3Hz，1H)，8.74(s，1H)；MS m/e452(MH+).
            
本發明化合物可以以包含常規的無毒可藥用載體、助劑和賦形劑的劑量單位制劑通過口服、非腸道(包括皮下注射，靜脈內、肌肉內、胸骨內的注射或輸注技術)、鼻內、吸入噴霧或直腸給藥。
            
因此，本發明進一步提供治療病毒感染如RSV感染的治療方法和藥物組合物。治療方法包括將含有藥物載體和治療有效量的本發明化合物的藥物組合物給予需要這種治療的患者。
            
本發明的藥物組合物可以是可口服給藥的懸浮劑或片劑形式；鼻腔噴霧劑型，滅菌可注射制劑如滅菌可注射水性或油性懸浮劑或栓劑形式。
            
以懸浮劑口服給藥時，這些組合物按照藥物制劑領域公知的技術來制備并且可包含用于增容(imparting bulk)的微晶纖維素、作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉、作為增粘劑的甲基纖維素和本領域已知的甜味劑/調味劑。作為速釋片，這些組合物可包含微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其他本領域已知的賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
            
可按照已知技術使用合適無毒的、非胃腸道可用的稀釋劑或溶劑如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液或等滲氯化鈉溶液或合適的分散或濕潤和懸浮劑如滅菌的、溫和的、固定油，包括合成的單或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸來配制可注射的溶液或懸浮液。
            
本發明的化合物可以以個體劑量為0.1-100mg/kg體重的劑量范圍口服給予人。一個優選的個體口服劑量范圍是0.1-10mg/kg體重。另一優選的個體口服劑量范圍是0.1-20mg/kg體重。然而，可以理解的是用于任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可有所變化并且取決于多種因素包括所采用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用時間的長短、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速率、聯用藥物、特定疾病的嚴重程度和被治療的主體。生物活性在HEp-2(ATCC CCL23)細胞中測定這些化合物對呼吸道合胞體病毒的抗病毒活性，所述細胞存在于補充有青霉素、鏈霉素、谷氨酰胺和10％胎牛血清的DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)中并以1.5×104個細胞/100μl/孔的量接種在96孔微滴定板中。該細胞在37℃溫度下培養過夜，除去培養介質并用呼吸道合胞體病毒Long菌株以5000血小板形成單位/ml感染細胞(100μl，在含有2％胎牛血清的介質中)。在感染后1小時，將100μl適當稀釋的化合物加到該細胞中。在37℃下培養4小時后，血小板用MTT溶液(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)染色并在37℃下培養4小時。從細胞中吸出介質并加入100μl/孔酸化異丙醇(每升900ml異丙醇，100mlTriton X100和4ml濃HCl).血小板在室溫和振搖下培養15分鐘，得到在540納米(nm)的光密度(OD 540)。該光密度值與活細胞的數目成比例。活細胞的數目增加表示化合物具有保護和抗病毒活性。比較在包含化合物的未感染細胞和不包含化合物的未感染細胞中MTT染色的測定提供了細胞毒性的測定。在該測定中的對照化合物是利巴韋林，它顯示在2.5μg/ml(相當于10.2μM)下具有100％細胞保護作用。
            
稱作EC50的化合物的抗病毒活性表示在該測定中產生50％細胞保護作用時該化合物的濃度。本申請書中所公開的化合物在50μM-0.001μM顯示其EC50的抗病毒活性。利巴韋林的EC50為3μM。
            
權利要求
            
1.一種具有式I結構的化合物及其可藥用鹽， 式I其中W為O或S；R1為-(CR′R″)n-X；X為H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；鹵素、CN、OR′、OCOR″″、NR′R″、NR′COR″、NR′CONR″R、NR′SO2R″、NR′COOR″、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、PO(OR′)2、芳基、雜芳基或非芳香族雜環基；m為0-2；n為2-6；R2為(i)、H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、-(CH2)tC3-7環烷基、-(CH2)tC4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；SO2R″、SO2NR′R″或CN；其中t為1-6；(ii)、-(CR′R″)n′-Y，其中Y為CN、OR′、OCONR′R″、NR′R″、NCOR′、NR′SO2R″、NR′COOR″、NR′CONR″R、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2；其中m為0-2并且n′為1-6；(iii)、-(CR′R″)n″-C6H4-Z，其中Z基可以在-(CH2)n″基的鄰、間或對位；Z為CN、OR′、OCONR′R″、NO2、NR′R″、NCOR′、NR′SO2R″、NR′COOR″、NR′CONR″R、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2；m為0-2并且n″為0-6；或(iv)、-(CR′R″)n-雜芳基，其中n為0-6；(v)、-(CR′R″)n-非芳香族雜環，其中n為0-6；R3、R4、R5和R6各獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、由1-6個相同的或不同的鹵素原子、OR′、CN、COR′、COOR′、CONR′R″或NO2取代的C1-6烷基；A、B、E、D各獨立地為C-H、C-Q-、N或N-O；前提條件是至少A、B、E或D中的一個不是C-H或C-Q；其中Q為鹵素、C1-3烷基或由1-3個相同的或不同的鹵素原子取代的C1-3烷基；并且R′、R″、R各獨立地為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；或者R′和R″一起形成具有3-7個碳原子的環烷基；芐基或芳基；R″″為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、NR′R″、CR′NR″R、芳基、雜芳基、非芳香族雜環；并且非芳香族雜環為至少含1-4個選自O、S、N和NR′非碳原子的3-7元非芳香環；芳基為苯基、萘基、茚基、奧基、芴基和蒽基；雜芳基為合1-5個獨立地選自O、S、N或NR′雜原子的4-7元芳環，其中所述芳環不與或與B′基團稠合；B′為選自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奧基、芴基和蒽基的芳香族基團；芳基、B′、所述4-7元芳香環和所述3-7元非香芳環可以各獨立地包含1-5個獨立地選自R7、R8、R9、R10或R11的取代基；并且R7、R8、R9、R10和R11各獨立地為(i)、H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；和(ii)、鹵素、CN、NO2、OR′、NR′R″、COR′、COOR′、CONR′R″、OCOR′、NR′COR″、SOmR′、SO2NR′R″或PO(OR′)2。
            
2.權利要求1的化合物，其中雜芳基選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、四唑基和吩噁嗪基。
            
3.權利要求2的化合物，其中R1為-(CH2)n-X；X為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；鹵素、CN、OR′、OCOR″″、NR′R″、NR′COR″、NR′COOR″、COR′、CRNNR′R″、CR′NOR″、COOR′、CONR′R″、SOmR′、芳基或雜芳基；m為0-2；n為2-4；R2為(i)、H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、-(CH2)tC3-7環烷基、-(CH2)tC4-7環烯基，其中所述各烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基可以是未取代的或由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的；SO2R″、SO2NR′R″或CN；其中t為1-6；(ii)、-(CH2)n′-Y，其中Y為CN、OR′、COR′、COOR′、CONR′R″、SOmR′、SO2NR′R″、PO(OR′)2；其中m為0-2并且n′為1-6；或者(iii)、-(CH2)n″-C6H4-Z，其中Z基可以在-(CH2)n″基的鄰、間或對位；Z為CN、OR′、COR′或SOmR′；m為0-2；n″為0-3；R3、R4、R5和R6各獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、由1-6個相同的或不同的鹵素原子取代的C1-6烷基；并且A、B、E、D各獨立地為C-H或N；前提條件是至少A、B、E或D中的一個不是C-H。
            
4.權利要求2的化合物，其中R3、R4、R5和R6各為H；A、B、和D各為C-H；并且E為N。
            
5.權利要求2的化合物，其中R3、R4、R5和R6各為H；A、B、和E各為C-H；并且D為N。
            
6.一種治療RSV感染并且需要該治療的哺乳動物的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1-5中任一項所述式I化合物及其可藥用鹽。
            
7.一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量權利要求1-5中任一項所述式I抗RSV化合物及其可藥用鹽和可藥用載體。
            
全文摘要
            
本發明涉及抗病毒化合物、其制備方法及其組合物，并涉及其在病毒感染治療中的應用。尤其，本發明提供治療呼吸道合胞病毒感染的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶衍生物(式I)。
            
文檔編號A61K31/5377GK1436079SQ01811136 
            
公開日2003年8月13日 申請日期2001年5月8日 優先權日2000年6月13日
            
發明者游國龍, R·L·茨維洛, K·D·科姆布林克, H·B·古爾格澤, N·辛, 王向東, N·A·梅恩維爾, B·L·維納布勒斯 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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