專利名稱：低劑量口服避孕藥啟動試劑盒的制作方法
背景技術：
自從大約25年前開發口服避孕藥(OC)以來，其研究方向已經變為開發能夠維持藥效和正常月經而潛在副作用最小的制劑。
最初的口服避孕藥，在第一個避孕周期婦女要遭受穿破性出血和斑點(spot)之苦，約為正常量的兩倍以上，正常量通常在第四個避孕周期后保持穩定。這是由于若避孕藥中的孕激素起作用，則在最初的3～4個周期子宮內膜組織發生變化。服用避孕藥幾個月后會產生較多的分泌性子宮內膜，它不易穿破性出血。穿破性出血和斑點是婦女開始服用避孕藥時最普遍的抱怨，也是她們停止服用的一個普遍原因。而且服用雌激素含量少于約30μg的口服避孕藥時，穿破性出血和斑點的程度較高，尤其是在最初服用的幾個月里。
采用恒定劑量的孕激素，Endrikat等人1977年發現服用30μg乙炔基雌二醇(EE)口服避孕藥與服用20μgEE口服避孕藥相比，穿破性出血/斑點的比率是周期1為68％，周期2為85％，周期3為67％。與之相似，1993年Akerlund等人曾發現服用30μgEE口服避孕藥與服用20μgEE口服避孕藥相比，穿破性出血/斑點比率是周期1為77％，周期2為60％，周期3為67％。這些結果與OC中含有的EE劑量較高，轉化為分泌性子宮內膜出現的較快相符。
本發明提供了一種避孕藥試劑盒，它有助于克服或改善因開始服用最少劑量(15～20μgEE)雌激素口服避孕藥而產生的穿破性出血和斑點問題。
發明詳述本發明提供了一種口服避孕藥啟動試劑盒，該試劑盒包含至少兩個周期包裝的口服避孕藥，這種避孕藥含有一種雌激素和一種孕激素，所述試劑盒包括一個第一周期包裝和一個最后一周期包裝，第一周期包裝中的雌激素和孕激素有效劑量比最后一周期包裝的大。
優選最后一周期包裝提供的類固醇有效劑量最低，非常優選雌激素的量也最低。還優選的是第一周期包裝中雌激素和孕激素的有效劑量要比以后周期包裝的大。更優選的是，最后一周期包裝提供的雌激素每劑量單位不超過約20μg。
在另一個實施方案中，倒數第二個周期包裝中的雌激素和孕激素有效劑量大于最后一周期包裝中的雌激素和孕激素有效劑量。
該啟動試劑盒提供一種方法，以逐漸降低整個一系列周期的雌激素劑量，從而降低穿破性出血和斑點的發病率，這通常和雌激素避孕藥劑量減少有關。因此，第一周期可以包含每日劑量，例如每劑量單位30μg雌激素，第二周期可以包含每劑量單位30μg雌激素，第三周期可以包含每劑量單位20μg雌激素。完成這種啟動試劑盒之后，可以使用最低劑量雌激素口服避孕藥的標準周期包裝。
用作口服避孕藥的激素活性成分在本領域內眾所周知。通常口服避孕藥含有一種雌激素和一種孕激素(類固醇)，并且可以配制成單相、兩相或三相周期。
適宜的雌激素包括17-β雌二醇、雌酮或其鹽、雌三醇、乙炔雌二醇和美雌醇，優選的雌激素是乙炔雌二醇(EE)。
適宜的孕激素包括三甲孕酮、去甲地孕酮、dienogest、18-甲基炔諾酮、左旋18-甲基炔諾酮、醋酸氯羥烯孕酮、3-脫氧諾酮、脫氧諾酮、孕二烯酮、炔諾酮、螺旋酮、醋酸甲孕酮、醋酸甲地孕酮、炔諾肟酯、17β-脫乙酰炔諾肟酯、osaterone、醋酸炔諾酮、炔雌烯醇、異炔諾酮和二醋酸炔諾醇。
復合口服避孕藥(含雌激素和孕激素)在商業上可得到，這些銷售的商品名如Alesses、Brevicon、Demulen、Desogen、Estrostep、Harmonet、Levlen、Levlite、Levora、Loestrin、Loette、Loovral、Micronor、Minesse、Minulet、Mircette、Modicon、Necon、Nordette、Norinyl、Ortho-cept、Ortho-cyclen、Ortho-novum、Ortho-Tri-Cyclen、Ovcon、Ovral、Ovrette、Trilevlen、Trimiron、Triminulet、Tri-Norinyl、Triphasil、Trivora和Zovia。
本發明的試劑盒可含有多周期劑量、不同組成的口服避孕藥，用來適當降低從倒數第二周期包裝至最后一周期包裝的總類固醇的有效劑量。如一種本發明試劑盒可以組合成第一周期Nordette、第二周期Triphasil、和第三周期Alesse。此外，一種本發明試劑盒可以組合第一和第二周期Nordette、第三和第四周期Triphasil、第五周期Alesse。在本發明另一個實施方案中，該試劑盒可以是第一周期的levora、第二周期的Trilevora或Trilevlen、和第三周期的levlite。在本發明又一個實施方案中，第一周期的Loestrin1.5/30，第二周期的Estrostep和第三周期的Loestrin1/20可以組合。與之相似，第一周期的Ortho-Novum1/35，第二周期的Ortho-Novum7/7/7和第三周期的含有炔諾酮并且EE劑量小于或等于30μg的OC在一個啟動試劑盒中組合。周期和劑量更詳細的例子描述于實施例。
盡管不要求，但是在本發明某些優選的具體實施方案中，孕激素和雌激素應該與前邊周期使用的那些相同，但是它們在整個試劑盒周期中劑量不同。
雌激素和孕激素的有效劑量是指考慮到給定類固醇的效力，在每日劑量單位中雌激素和孕激素(類固醇)組合的量。給定類固醇的有效劑量可由本領域的技術人員測得。
這里所使用的周期包裝是指口服避孕藥丸包裝，通常含21～25持續日的含活性成分劑量單位，并且對于周期(3～7天)的其它人也可以含有安慰劑，它是沒有激素活性成分的。片劑或膠囊形式的劑量單位也可以含有賦形劑如粘合劑、稀釋劑、崩裂劑和潤滑劑。周期包裝的安慰劑可以含非激素活性劑，如鐵或葉酸。
每周期優選的范圍是類固醇持續21～25天，然后對于每周期(如3～7天)的其它人是非避孕藥的安慰劑。該試劑盒可以含有在分配器中安排的每日劑量，如發泡包裝或刻度包裝分配器。
該啟動試劑盒可以含兩個或更多單周期劑量排列，或該周期可以組合形成多周期劑量排列。該啟動試劑盒也可以含有指導材料、標識或排列，用來說明周期包裝的使用和次序。
在多周期劑量排列中，各周期可以在空間上彼此分開和/或用其它的標識分開。此外，含有個別周期的發泡包裝可通過在發泡包裝基底上打孔或用其它適當的分離方法分開。
實施例1
實施例2
實施例3
實施例4
實施例5
實施例6
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
實施例11
實施例1權利要求
1.一種口服避孕藥啟動試劑盒，包含口服避孕藥的至少兩個周期包裝，避孕藥含有一種雌激素和一種孕激素，所述試劑盒具有一個第一周期包裝和一個最后一周期包裝，第一周期包裝所含的雌激素和孕激素的有效劑量大于最后一周期包裝的劑量。
2.根據權利要求1的啟動試劑盒，其中最后一周期包裝提供的雌激素每日劑量等于每劑量單位約20μg乙炔雌二醇。
3.根據權利要求1的啟動試劑盒，其中第一周期包裝中雌激素和孕激素的有效劑量大于其后周期包裝中的劑量。
4.根據權利要求1的啟動試劑盒，其中倒數第二個周期包裝中雌激素和孕激素的有效劑量大于最后一周期包裝中雌激素和孕激素的有效劑量。
5.根據權利要求1的啟動試劑盒，其中最后一周期包裝所含的雌激素和孕激素有效劑量最小。
6.根據權利要求1的啟動試劑盒，其中周期包裝以獨立單位包裝。
7.根據權利要求1的啟動試劑盒，其中多周期包裝以單個單位一起包裝。
8.根據權利要求1的啟動試劑盒，進一步包含描述所述周期包裝使用順序的書面說明。
9.根據前面任一權利要求的啟動試劑盒，其中雌激素是乙炔雌二醇。
10.根據前面任一權利要求的啟動試劑盒，其中孕激素選自三甲孕酮、去甲地孕酮、18-甲基炔諾酮、左旋18-甲基炔諾酮、醋酸氯羥烯孕酮、3-脫氧諾酮、脫氧諾酮、孕二烯酮、螺旋酮、醋酸甲孕酮、醋酸甲地孕酮、炔諾肟酯、17β-脫乙酰炔諾肟酯、osaterone、炔諾酮、醋酸炔諾酮、炔雌烯醇、異炔諾酮、和二醋酸炔諾醇。
11.根據前面任一權利要求的啟動試劑盒，其中雌激素是乙炔雌二醇，孕激素是左旋18-甲基炔諾酮。
12.根據前面任一權利要求的啟動試劑盒，其中雌激素是乙炔雌二醇，孕激素是炔諾酮。
13.根據前面任一權利要求的啟動試劑盒，其中雌激素是乙炔雌二醇，孕激素是醋酸炔諾酮。
14.根據前面任一權利要求的啟動試劑盒，其中雌激素是乙炔雌二醇，孕激素是孕二烯酮。
15.根據前面任一權利要求的啟動試劑盒，其中雌激素是乙炔雌二醇，孕激素是炔諾肟酯。
全文摘要
本發明提供了一種避孕藥試劑盒，它有助于解決或改善與最低劑量(15－20μg EE)雌激素避孕藥相關的穿破性出血和斑點問題。
文檔編號A61K31/56GK1436081SQ01810902
公開日2003年8月13日 申請日期2001年6月5日 優先權日2000年6月8日
發明者G·S·格魯布 申請人:惠氏公司