基于狹窄性血管病變的疾病治療劑的制作方法

專利名稱：基于狹窄性血管病變的疾病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防劑。
更詳細(xì)地說，涉及含有具有基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase)抑制活性的通式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其非毒性鹽作為有效成分的基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防劑。 (式中，所有符號(hào)表示與下述相同的含義。)
MMP通過在生理狀況下分解膠原、層粘連蛋白、蛋白聚糖、纖連蛋白、彈性蛋白、明膠等，對(duì)關(guān)節(jié)組織、骨組織、結(jié)締組織等的成長和組織重建等發(fā)揮作用。但是，病態(tài)下對(duì)各種組織的破壞認(rèn)為是由于MMP的調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)故障，因而MMP的表達(dá)或活性異常上升而引起的。
另一方面，血管的狹窄認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷后形成血栓或者形成新的內(nèi)膜引起的。更詳細(xì)地說，認(rèn)為由于血管內(nèi)皮損傷，因而血小板粘附在血管壁上，形成血栓，或者產(chǎn)生生長因子，引起平滑肌細(xì)胞的游走和增殖，形成新的內(nèi)膜，結(jié)果，血管變得狹窄。
基于狹窄性血管病變的疾病各種各樣，可以例舉PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù))等引起的血管障礙后的再狹窄、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、一時(shí)性腦缺血發(fā)作或慢性動(dòng)脈閉塞癥等。
多數(shù)心絞痛是基于冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化病，心肌中氧的需要量和供給量不平衡，出現(xiàn)局部缺血狀態(tài)引起的。根據(jù)其發(fā)作形式，分為穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛是指6個(gè)月以上的無癥狀期間后再次發(fā)作的心絞痛、在3～4周以內(nèi)新發(fā)病的勞動(dòng)性心絞痛等。另外，據(jù)說其中的50～80％會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙孕募」Ｈ?br> 急性心肌梗塞是心絞痛的病癥進(jìn)一步發(fā)展，堵塞血管內(nèi)腔，血流中斷，氧和營養(yǎng)不能到達(dá)心肌，引起其部分壞死的狀態(tài)。
一時(shí)性腦缺血發(fā)作呈現(xiàn)與腦梗塞相同的癥狀，但其狀態(tài)是暫時(shí)性的。其中，在內(nèi)頸動(dòng)脈區(qū)域發(fā)生的一時(shí)性腦缺血發(fā)作，認(rèn)為原因在于在粥樣硬化部分產(chǎn)生的血小板血栓部分脫落而生成的微小塞栓。
作為慢性動(dòng)脈閉塞癥的代表性疾病，有閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASOarteriosclerosis obliterans)。其發(fā)病基于動(dòng)脈硬化，伴隨動(dòng)脈狹窄或閉塞導(dǎo)致的血流減少，呈現(xiàn)缺血癥狀。
近年來，對(duì)于重度狹窄性血管病變，作為成功率高的治療方法確立了PTCA，并被廣泛使用。其是用氣囊導(dǎo)管(balloon catheter)使心絞痛或心肌梗塞等中的狹窄血管膨脹，從而將血管擴(kuò)張的治療方法。但是，最大的問題在于確認(rèn)PTCA成功例的30～40％出現(xiàn)再次狹窄。認(rèn)為該再狹窄是下述原因引起的，繼氣囊導(dǎo)致血管損傷之后，形成血栓，然后，由于平滑肌細(xì)胞的游走和增殖，產(chǎn)生作為細(xì)胞外質(zhì)的膠原、蛋白聚糖等，從而血管變得肥厚。另外，最近，也已明確用氣囊一次擴(kuò)張的血管會(huì)慢性收縮。但是，該重大問題尚未解決，其治療和/或預(yù)防方法還未確立。
最近，MMP和動(dòng)脈硬化以及血管肥厚的關(guān)系正在逐步明確。例如，報(bào)道了MMP-1、2、3和9在人體的動(dòng)脈粥樣硬化血小板中表達(dá)[J.Clin.Invest.，94(69)，2493-503(1994)；Pro.Nat.Acad.Sci.，88(18)，8154-8(1991)；Circulation.91(8)，2125-31(1995)]，并在使用負(fù)載膽固醇飼料的兔動(dòng)脈的研究中，確認(rèn)MMP-12在動(dòng)脈硬化病灶中超量表達(dá)[Am.J.Pathol，153(1)，109-119(1998)]。另外，也報(bào)道了MMP-2、9的表達(dá)和活性上升與血管損傷后的平滑肌細(xì)胞的游走和增殖有關(guān)[Cir.Res.，75(3)，539-45(1994)]。
而且，對(duì)于與MMP抑制劑的關(guān)系也有幾處報(bào)道。例如，報(bào)道了GM6001[3-(N-羥基氨基甲?；?-2(S)-異丁基丙?；?L-色氨酸甲酰胺]抑制平滑肌細(xì)胞的游走[Circ Res.78，38-43(1996)]，BB94[Batimastat；3(S)-(N-羥基氨基甲?；?-2(R)-異丁基-4-(2-噻吩基硫)丁炔基-L-苯基苯胺甲酰胺]用量依存性地抑制平滑肌細(xì)胞的游走、增殖，這提示BB94抑制動(dòng)脈損傷后的內(nèi)膜肥厚[Arterioscler Thromb Vasc Biol，78，38-43(1996)]。
在上述狀況下，本發(fā)明人進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果初次發(fā)現(xiàn)通式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其非毒性鹽對(duì)基于狹窄性血管病變的疾病有效，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及一種基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防劑，其含有通式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其非毒性鹽作為有效成分。 (式中，R1表示氫原子、C1～8烷基或-OR2取代的C1～8烷基，R2表示氫原子或C1～8烷基。)
通式(I)表示的異羥肟酸衍生物作為具有MMP抑制作用的化合物，是在WO99/19296號(hào)說明書中記載的化合物。
在該說明書中記載了下述內(nèi)容，即包括通式(I)表示的化合物的氨基丁酸衍生物具有MMP抑制活性，因此對(duì)風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、病理性骨吸收、骨質(zhì)疏松、牙周病、間質(zhì)性腎炎、動(dòng)脈硬化、肺氣腫、肝硬化、角膜損傷、癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移浸潤或增殖的疾病、自身免疫疾病(克羅恩氏(Crohn)病、斯耶格倫氏(Sjogren)病等)、白細(xì)胞類細(xì)胞的血管滲出或浸潤引起的疾病、血管形成、多發(fā)性硬化癥、大動(dòng)脈瘤、子宮內(nèi)膜病等有效。但是，并未記載通式(I)表示的化合物對(duì)基于狹窄性血管病變的疾病有效。
根據(jù)MMP-2和9與血管平滑肌細(xì)胞的游走和增殖有關(guān)的報(bào)道，期待對(duì)MMP-2和/或MMP-9具有抑制活性的化合物抑制血管肥厚，根據(jù)MMP-12在動(dòng)脈硬化病灶中超量表達(dá)的報(bào)道，期待具有MMP-12抑制活性的化合物抑制動(dòng)脈硬化。但是，是否真正顯示有效性，只有用對(duì)象疾病的病態(tài)模型進(jìn)行試驗(yàn)才能判斷。
本發(fā)明人將幾種MMP抑制劑施用于高負(fù)載膽固醇飼料倉鼠血管狹窄模型。結(jié)果，只有通式(I)表示的化合物抑制平滑肌細(xì)胞的游走和增殖，并且抑制血管肥厚。這是此次初次發(fā)現(xiàn)的事實(shí)。
由該試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷挠行ЫY(jié)果認(rèn)為，通式(I)表示的本發(fā)明的化合物對(duì)于基于狹窄性血管病變的疾病，具體地說，以PTCA等引起的血管損傷后的再狹窄為主，對(duì)于不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、一時(shí)性腦缺血發(fā)作或者慢性動(dòng)脈閉塞癥等的治療和/或預(yù)防有效，更優(yōu)選對(duì)PTCA后的再狹窄的治療和/或預(yù)防有效。
圖2是表示投予本發(fā)明的活性成分時(shí)抑制平滑肌細(xì)胞增殖的結(jié)果的圖。
圖3是表示投予本發(fā)明的活性成分時(shí)抑制平滑肌細(xì)胞游走的結(jié)果的圖。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明中，使用通式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其非毒性鹽。 (式中，R1表示氫原子、C1～8烷基或-OR2取代的C1～8烷基，R2表示氫原子、C1～8烷基、苯甲基或者C1～8烷氧基取代的C1～8烷基。)通式(I)表示的化合物可以通過WO99/19296號(hào)說明書中記載的方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明中，C1～8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及它們的異構(gòu)體。
本發(fā)明中，-OR2取代的C1～8烷基是指1個(gè)-OR2取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及它們的異構(gòu)體。
本發(fā)明中，C1～8烷氧基取代的C1～8烷基是指選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基以及它們的異構(gòu)體中的1個(gè)基團(tuán)取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及它們的異構(gòu)體。
本發(fā)明中， 是表示由于存在手性碳而產(chǎn)生的異構(gòu)體或其混合物的鍵，具體表示表示結(jié)合到紙面前側(cè)的 以及表示結(jié)合到紙面對(duì)側(cè)的 或者它們的混合物。
本發(fā)明中，只要沒有特別說明，包含所有異構(gòu)體。例如，烷基和烷氧基包括直鏈的基團(tuán)和支鏈的基團(tuán)。而且，由于手性碳的存在等產(chǎn)生的異構(gòu)體(R、S體、α、β體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體)、具有旋光性的光學(xué)活性體(D、L、d、1體)、由色譜分離產(chǎn)生的極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、它們的任意比例的混合物、外消旋混合物均包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明中，R1表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選氫原子、C1～4烷基或1個(gè)-OR2取代的C1～4烷基。
本發(fā)明中，R2表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選氫原子、C1～4烷基、苯甲基或者1個(gè)C1～4烷氧基取代的C1～4烷基。
作為用于本發(fā)明的具體化合物，可以例舉N-羥基-5-羥基-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺，N-羥基-5-甲氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基戊酰胺，N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基戊酰胺，N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(R)-甲基-4(R)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺，N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(R)-甲基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺，N-羥基-5-苯甲氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺或N-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基戊酰胺或者它們的非毒性鹽。
本發(fā)明中使用的化合物可以以鹽的形式使用。鹽優(yōu)選沒有毒性、水溶性的鹽。
作為適當(dāng)?shù)柠}，可以例舉堿金屬(鉀、鈉等)的鹽、堿土金屬(鈣、鎂等)的鹽、銨鹽、可藥用的有機(jī)胺(四甲銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、苯甲胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)胺、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的鹽。
本發(fā)明中使用的化合物或者它們的非毒性鹽也可以通過公知的方法轉(zhuǎn)變成水合物。
(1)抑制血管肥厚的效果損傷頸動(dòng)脈內(nèi)膜后，觀察2周。在血管內(nèi)膜損傷前口服給予被測藥的式(II)表示的N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基戊酰胺1次，然后1天口服給藥2次，持續(xù)2周(2、6、20mg/kg/day)。 在血管損傷后第15天，在戊巴比妥(50mg/kg)麻醉的條件下取出損傷血管，制成約2mm的冷凍標(biāo)本。將其切片分成3份，分別以100μm間隔制作圓形切片，進(jìn)行蘇木精曙紅(Hematoxylin Eosin；H.E)染色。使用計(jì)算機(jī)圖像解析裝置(NIH Image)，計(jì)算肥厚面積相對(duì)于血管內(nèi)面積的比例(狹窄率(Steneosisi area)％)作為肥厚面積的抑制。測定對(duì)每個(gè)切片進(jìn)行3次，取其平均值。結(jié)果如

圖1所示。
(2)對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制效果在血管內(nèi)膜損傷前口服給予被測藥的上述式(II)表示的N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺1次，然后1天口服給藥2次(20mg/kg/day)。在由倉鼠取出損傷了內(nèi)膜的頸動(dòng)脈的1、8、16和24小時(shí)前，通過皮下注射注入5-溴-2-脫氧尿苷(BrdU50mg/kg)。
在頸動(dòng)脈損傷后第1天和第7天取出損傷血管，制成冷凍標(biāo)本。BrdU(+)細(xì)胞用小鼠單克隆抗體(SIGMA)染色，接著用結(jié)合在過氧化物酶上的山羊抗小鼠Ig抗體染色，用二氨基聯(lián)苯胺(DAB)檢測。為了確認(rèn)細(xì)胞總數(shù)，用蘇木精將切片染色。通過下述計(jì)算式計(jì)算中膜和新生內(nèi)膜的BrdU陽性率(Brdu index)。BrdU陽性率＝[DAB的(+)細(xì)胞數(shù)/蘇木精的(+)細(xì)胞數(shù)]×100由圖2所示的結(jié)果可知，在損害后第7天顯著地抑制增殖。
(3)對(duì)血管平滑肌細(xì)胞游走的抑制效果與上述(2)同樣地給予被測藥和BrdU。
在頸動(dòng)脈損傷后第3、5和7天，由倉鼠取出損傷血管。用PBS洗滌血管，放入0.3％過氧化氫/冷甲醇溶液中。在用含有1％BSA的PBS稀釋得到的5％山羊血清中，培養(yǎng)45分鐘，防止非選擇性蛋白結(jié)合。在含有1％BSA的PBS中，使用組蛋白H1單克隆抗體，培養(yǎng)60分鐘。然后，使用用含有1％BSA的PBS稀釋得到的1％山羊抗小鼠Ig抗體，將切片培養(yǎng)45分鐘。測定用DAB使之顯色的組蛋白H1(+)細(xì)胞的個(gè)數(shù)(Cells/mm2)，評(píng)價(jià)平滑肌細(xì)胞由中膜到內(nèi)膜的游走。結(jié)果如圖3所示。由圖3可知，內(nèi)膜表面的平滑肌細(xì)胞的個(gè)數(shù)與對(duì)照組相比顯著減少。工業(yè)實(shí)用性根據(jù)上述結(jié)果可知，通式(I)表示的化合物在高負(fù)載膽固醇飼料時(shí)的血管狹窄模型中，除了抑制血管平滑肌細(xì)胞的游走、增殖以外，也可以非常有效地抑制實(shí)際血管肥厚的形成。這樣，通式(I)表示的化合物對(duì)血管狹窄具有抑制作用，因而可以判斷本化合物對(duì)基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防有效。

本發(fā)明化合物的毒性非常低，可以判斷作為藥品使用非常安全。例如，N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺的使用大鼠的1次口服給藥的最小致死量為2000mg/kg以上。
本發(fā)明中使用的對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶，例如明膠酶或溶基質(zhì)素等具有強(qiáng)效抑制作用的通式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其非毒性鹽在包括人在內(nèi)的動(dòng)物中，特別是人中，對(duì)基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防有用。
在為了上述目的而使用本發(fā)明化合物、其非毒性鹽、酸加成鹽或其水合物時(shí)，通常以口服或非口服的形式全身或局部給藥。
給藥量根據(jù)年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法、處理時(shí)間等而不同，但通常每個(gè)成人每次在1mg至1000mg的范圍內(nèi)1天1次至數(shù)次口服給藥，或者每個(gè)成人每次在0.1mg至100mg的范圍內(nèi)1天1次至數(shù)次非口服給藥(優(yōu)選靜脈給藥)，或者在1天1小時(shí)至24小時(shí)的范圍內(nèi)在靜脈內(nèi)持續(xù)給藥。
當(dāng)然如上所述，給藥量因各種條件而變化，因此有時(shí)用少于上述給藥量的量即足夠，也有時(shí)必須超過上述范圍。
給予本發(fā)明化合物時(shí)，制成用于口服給藥的內(nèi)服用固體制劑、內(nèi)服用液體制劑以及用于非口服給藥的注射劑、外用制劑、栓劑等使用。
用于口服給藥的內(nèi)服用固體制劑包括片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊劑和軟膠囊劑。
在這種內(nèi)服用固體制劑中，將1種或1種以上活性物質(zhì)直接混合，或者與賦形劑(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等)、粘合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸鋁酸鎂等)、崩解劑(纖維素羥乙酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、穩(wěn)定劑、助溶劑(谷氨酸、天冬氨酸等)等混合，按照常規(guī)方法，使之制劑化進(jìn)行使用。另外，根據(jù)需要，也可以用包衣劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)包覆，另外，也可以用2層以上的層包覆。而且，也包括明膠等能夠吸收的物質(zhì)的膠囊。
用于口服給藥的內(nèi)服用液體制劑包括可藥用的溶液劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。在這種液體制劑中，將1種或1種以上活性物質(zhì)在一般使用的稀釋劑(蒸餾水、乙醇或它們的混合液等)中溶解、懸濁或乳化。而且，該液體制劑也可以含有潤濕劑、懸濁化劑、乳化劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、保存劑、緩沖劑等。
作為用于非口服給藥的注射劑，包括溶液、懸濁液、乳濁液以及使用時(shí)溶解或懸濁于溶劑中進(jìn)行使用的固態(tài)注射劑。注射劑將1種或1種以上活性物質(zhì)在溶劑中溶解、懸濁或乳化進(jìn)行使用。作為溶劑，可以使用例如注射用蒸餾水、生理鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類以及它們的組合。而且，該注射劑也可以含有穩(wěn)定劑、助溶劑(谷氨酸、天冬氨酸、吐溫80(注冊(cè)商標(biāo))等)、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩沖劑、保存劑等。這些可以在最后的步驟中滅菌或采用無菌操作方法進(jìn)行制備、配制。另外，也可以制作無菌的固體制劑，例如冷凍干燥品，在使用前將其溶解于無菌化或無菌的注射用蒸餾水或者其他溶劑中進(jìn)行使用。
作為用于非口服給藥的其他制劑，包括含有1種或1種以上活性物質(zhì)，采用常規(guī)方法配制的外用液體制劑、軟膏劑、搽劑、吸入劑、噴霧劑、栓劑以及用于陰道給藥的陰道栓等。
噴霧劑除一般使用的稀釋劑以外，也可以含有亞硫酸氫鈉等穩(wěn)定劑以及賦予等滲性的緩沖劑，例如氯化鈉、枸櫞酸鈉或枸櫞酸等等滲劑。噴霧劑的制作方法例如在美國專利第2868691號(hào)和美國專利第3095355號(hào)中有詳細(xì)記載。制劑例制劑例1采用常規(guī)方法將下述各種成分混合后壓片，得到一片中含有50mg活性成分的片劑100片。N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺 5.0g羧甲基纖維素鈣(崩解劑) 0.2g硬脂酸鎂(潤滑劑) 0.1g微晶纖維素 4.7g
制劑例2采用常規(guī)方法將下述各種成分混合后，采用常規(guī)方法對(duì)溶液進(jìn)行滅菌，每5ml填充至安瓿中，采用常規(guī)方法進(jìn)行冷凍干燥，得到1安瓿中含有20mg活性成分的安瓿100支。
N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺 2.0g甘露醇 20g蒸餾水 500ml
權(quán)利要求
1.一種基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防劑，含有通式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其非毒性鹽作為有效成分， 式中，R1表示氫原子、C1～8烷基或-OR2取代的C1～8烷基，R2表示氫原子、C1～8烷基、苯甲基或者C1～8烷氧基取代的C1～8烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防劑，化合物為N-羥基-5-羥基-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺，N-羥基-5-甲氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺，N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺，N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(R)-甲基-4(R)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺，N-羥基-5-乙氧基甲基氧-2(R)-甲基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺，N-羥基-5-苯甲氧基甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺或N-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)甲基氧-2(S)-甲基-4(S)-(4-苯氧基苯甲?；?氨基戊酰胺或者它們的非毒性鹽。
3.一種經(jīng)皮經(jīng)腔動(dòng)脈成形術(shù)后的再狹窄的治療和/或預(yù)防劑，含有權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其非毒性鹽作為有效成分。
全文摘要
一種基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防劑，含有具有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制作用的通式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其非毒性鹽作為有效成分。(式中，R
文檔編號(hào)A61P9/10GK1434709SQ01810822
公開日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2001年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月6日
發(fā)明者松野浩之, 植松俊彥 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社