專利名稱：唑來膦酸鹽在生產用于治療骨代謝疾病的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及向需要進行二膦酸鹽治療的病人靜脈內給藥二膦酸鹽、特別是2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸[唑來膦酸(zoledronic acid)]的方法。
二膦酸鹽被廣泛的用在各種涉及過度或不適當骨吸收的良性和惡性疾病中以抑制破骨細胞活性。這些焦磷酸酯類似物不僅可以減少與骨骼有關的問題的發生，而且還可為病人提供臨床益處和改善的生存狀態。二膦酸鹽能阻止體內骨吸收，二膦酸鹽的療效已經在治療骨質疏松癥、骨質減少、骨佩吉特疾病、腫瘤引起的高鈣血癥(TIH)中得到了證實，最近還證實其對骨轉移瘤(BM)和多發性骨髓瘤(MM)有療效(參見Fleisch H 1997二膦酸鹽臨床二膦酸鹽在骨疾病中，從實驗室到病人(Bisphosphonates in BoneDisease，From the Laboratory to the Patient)，The Parthenon PublishingGroup編，New York/London 68-163頁)。
最近，有報道稱二膦酸鹽(氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽和帕米膦酸鹽)給藥對患有轉移性前列腺癌的病人的骨痛具有良好的效果(SilvioAdami，Cancer 1997；801674-79)。最近，還有報道稱二膦酸鹽可在體外抑制附著于骨的乳癌和前列腺癌細胞(Boissier等人，Cancer Res；573890-3894，1997)，并且進一步報道用二膦酸鹽對乳房和癌細胞進行預處理能通過直接作用于腫瘤細胞而抑制腫瘤細胞的侵襲。還是在最近，有報道稱用唑來膦酸對前列腺癌細胞系進行體外處理能顯著減少細胞系的生長(Brown等人，唑來膦酸鹽對前列腺癌細胞的影響，ASBMR 2000；Lee等人，二膦酸鹽治療抑制前列腺癌細胞的生長，Cancer Research，2000/2001)；然而用唑來膦酸處理皮下前列腺癌細胞系腫瘤并未發現腫瘤體積有明顯減小(Corey等人，唑來膦酸在體內和體外對前列腺癌的影響，Amer.Assoc.Cancer Res.2000年10月投稿)。
此外，在雙盲、安慰劑對照的臨床研究中證實，在對前列腺癌病人骨轉移瘤的治療中，與安慰劑相比，唑來膦酸(唑來膦酸鹽)表現出有統計學意義的功效，并且二膦酸鹽還可以更普遍的用于治療成骨細胞(骨硬化性)轉移瘤，特別是成骨細胞骨轉移瘤，如與前列腺癌有關的成骨細胞轉移瘤和類似的哺乳動物惡性疾病。
1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)-膦酰基-乙基膦酸(唑來膦酸、唑來膦酸鹽)是第三代二膦酸鹽化合物。在動物模型中，唑來膦酸表現出對礦化骨基質的高親合力，并且比早期的二膦酸鹽能更有效的抑制破骨細胞的骨吸收，所用的劑量不影響骨的形成和礦化并且對腎功能沒有可感知的影響。這就使抗吸收/腎影響的比值得到了改善(Green等人，1994；Green等人，1997)。在確定給藥劑量研究的安全性和有效性數據(Vigneron等人，1995)和兩個關鍵的臨床試驗(Mull等人，1999；O’Neill等人，1999)的基礎上，并且用在患有骨轉移瘤的癌癥病人中進行的其它一些研究的安全性數據作為支持(vanValen等人，1999；Goas等人，1999；Borg等人，1999)，管理機構目前正在對使用唑來膦酸(ZOMETATM治療腫瘤引起的高鈣血癥(TIH)進行評估。臨床研究證實，唑來膦酸在降低破骨細胞機能亢進方面的藥理學作用可在臨床上有效地抑制TIH病人的骨吸收和鈣釋放入血。
已經發現在大約15分鐘的時間間隔中靜脈內給藥4mg的唑來膦酸后表現出1)改善的臨床實用性，2)與短時間內低容積輸注相比，在15分鐘內輸注100ml表現出更易重現的輸注速度，3)表現出可與當前的標準治療(Aredia(帕米膦酸二鈉)90mg，在2-4小時內給藥)相當的功效，和4)與4mg/5分鐘和較高的唑來膦酸劑量/15分鐘相比，4mg/15分鐘表現出改善的腎安全性。因此，在一個實施方案中，本發明涉及一種將2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(唑來膦酸、唑來膦酸鹽)向需要進行二膦酸鹽治療的病人給藥的方法，該方法包括在15分鐘內將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療骨代謝疾病例如腫瘤引起的高鈣血癥(TIH)、假肢松弛(prosthesis loosening)、治療或逆轉與病理學狀況有關的血管生成例如腫瘤血管生成的方法，所述方法包括在15分鐘內將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
在本發明的另一個實施方案中，本發明涉及一種治療骨轉移瘤的方法，所述方法包括在15分鐘內將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
在本發明的又一個實施方案中，本發明涉及一種治療或預防多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括在15分鐘內將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
在本說明書中，術語“治療”指的是預防性的治療以及治愈疾病或疾病的緩和治療，包括對可能會患TIH、BM或MM的病人的治療或對懷疑已經感染疾病例如TIH的病人的治療，以及對正在生病或已經確診患有特定疾病或可用二膦酸鹽治療的醫學病癥的病人的治療。
唑來膦酸是已知的，其化學名為1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，具有如下的結構 它可以用例如美國專利4,939,130(還可參見美國專利4,777,163和4,687,767)所描述的方法進行制備，以上三篇專利文獻的內容在這里被引入作為參考。
1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸的可藥用鹽優選與堿形成的鹽，一般是得自元素周期表Ia、Ib、IIa和Iib族的金屬鹽，包括堿金屬鹽，例如鉀鹽，尤其是鈉鹽、或堿土金屬鹽，優選鈣鹽或鎂鹽、以及與氨或有機胺形成的銨鹽。
特別優選的可藥用鹽是其中有一、二、三或四個，尤其是一或兩個二磷酸的酸性氫被可藥用陽離子，特別是鈉、鉀或銨，首選鈉所取代的鹽。
一組極為優選的可藥用鹽的特征是，在每一個膦酸基團中有一個酸性氫和一個可藥用的陽離子，尤其是鈉。
唑來膦酸還可以以其水合物的形式使用或者可以包含重結晶用的其它溶劑。
唑來膦酸優選以藥物組合物的形式給藥，其中所述的藥物組合物包含4mg治療有效量，唑來膦酸可以選擇性的與無機或有機、固體或液體的適用于靜脈內給藥的可藥用載體結合或混合。
本發明的方法用于唑來膦酸的靜脈內給藥。
用于本發明方法的靜脈內制劑是可注射的液體，該液體優選是等滲的水溶液，該等滲水溶液可在使用前通過現有技術中眾所周知的方法進行制備，例如由只包含活性成分或包含活性成分和可藥用載體的冷凍干燥制劑來制備。該藥物制劑可以是無菌的和/或包含添加劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。優選的靜脈輸注溶液在約5至約200ml、優選約50至約100ml、更優選約100ml的輸注溶液體積中包含每單位劑量4mg的唑來膦酸，用于在約15分鐘±45秒的時間內進行輸注。
本發明的組合物優選包含一種緩沖劑。可對緩沖劑的種類和量進行選擇以便當本發明的組合物溶解于例如水中時可以得到5至7的pH值，如pH5.9。我們發現在這些pH值下組合物具有最好的穩定性。還可以使用堿性溶液例如氫氧化鈉溶液來調節pH值。作為一種優選的緩沖劑，可以使用枸櫞酸三鈉。
本發明的組合物還優選包含一種增量劑，該增量劑優選還可作為等滲劑。優選地，該增量/等滲劑是化學惰性物質，具有低吸濕性和良好的膨脹性。可以對增量/等滲劑的量進行選擇以便當本發明的組合物溶解時可以得到等滲溶液。例如，唑來膦酸與增量/等滲劑的重量比在1∶5至1∶4000的范圍內，例如1∶10至1∶3000，例如1∶20至1∶2500，例如1∶30至1∶1000，例如1∶40至1∶500，例如1∶50至1∶150。作為優選的增量/等滲劑，可以使用甘露醇。
可以通過將上述藥物組合物溶解于適量的用于胃腸外給藥的生物相容性含水溶劑、水或鹽水中來制備該靜脈內給藥溶液。
為了治療腫瘤引起的高鈣血癥，對于大多數病人，唑來膦酸優選只給藥一次。重復給藥(在開始治療至少7天后給藥，一般只限于一次)可用于改善對高鈣血癥的控制。為了治療和預防骨轉移瘤，唑來膦酸一般需要以3至4周的間隔進行長期給藥，而對于患有多發性骨髓瘤的病人而言，需要以一個月的間隔進行長期給藥，但根據病人的個體情況，給藥可以更頻繁或更稀少。例如，在一個腫瘤引起的高鈣血癥的標準雙盲臨床試驗中，將以唑來膦酸鈉鹽的形式給藥的4mg和8mg當量的唑來膦酸用50ml靜脈輸注溶液稀釋(本發明的組合物)并在15分鐘內將其輸送到病人體內，每天一次。如果需要的話，病人可用8mg劑量再次進行治療。優選地，為了能對初始劑量完全響應，在進行再次治療前應當至少過去了7天，例如14天。
本發明的組合物可以用如下方法進行制備。將所需數量的等滲劑溶解于總量的例如50至90％的生物相容性含水溶劑或水中。然后將唑來膦酸懸浮在其中并通過加入緩沖劑的溶液使之溶解。在完全溶解后，用所需數量的緩沖劑將pH值調節到所希望的范圍內。然后用胃腸外使用的生物相容性含水溶劑或水使該溶液達到最終的體積。然后在無菌條件下繼續該過程。將溶液滅菌并將其灌裝到4至10ml的小瓶中。在塑料瓶中，該溶液可被長期保存。
在儲存前，還可根據預先設定的循環將小瓶內的物質干燥，例如冷凍干燥。當循環結束時，在小室內，用氣體例如氮氣或二氧化碳對小瓶進行吹掃然后蓋上塞子。在無菌區外用例如鋁蓋對小瓶進行密封。該凍干產品可以通過將小瓶中的內容物重新溶解于適于靜脈內給藥的溶劑例如鹽水中來使用。
用下面的實施例對本發明進行舉例說明。實施例1在攪拌和氮氣流下，在不銹鋼鍋中將所需數量的甘露醇溶解于總量的約70％的注射用水中。將唑來膦酸混懸于其中，并通過加入10％枸櫞酸三鈉溶液使之溶解。在完全溶解后，用10％枸櫞酸三鈉溶液將pH值調至5.9至6.1。然后用注射用水使該溶液達到最終體積。下面的過程是在無菌條件下(在A級潔凈區)進行的將該溶液通過無菌濾膜(0.22微米孔徑)，以1.945g的填充重量(為了補償在抽取后仍殘留在小瓶中的重新形成的溶液的量而多填充了3％的準備冷凍干燥的溶液)填充到6ml的小瓶中。該額外填充量是根據USP進行選擇的。按照下面的循環將小瓶凍干步驟 時間[分鐘]溫度[℃]壓力[mbar]開始冷凍 30分鐘-20℃ --冷凍 90分鐘-45℃ --冷凍平衡時間 150分鐘 -45℃ --開始初步干燥 35分鐘-10℃ 1500初步干燥 85分鐘13℃1500初步干燥 480分鐘 13℃1500開始第二次干燥 30分鐘30℃420第二次干燥 300分鐘 30℃420冷卻 30分鐘20℃420結束循環 5分鐘 20℃420當循環結束時，在小室內，用氮氣對小瓶進行吹掃然后蓋上塞子。在無菌區域外(在LF下)用鋁蓋將小瓶密封。可以通過向每一個小瓶中加入5ml USP標準的無菌注射用水使其重新溶解形成靜脈內注射溶液。將該劑量進一步用50ml無菌的USP標準的0.9％氯化鈉或USP標準的5％葡萄糖注射劑進行稀釋。如果不立即使用，為了微生物學的完整性，將該溶液在例如36°-46°F(2-8℃)下冷藏。在重新溶解、稀釋、在冰箱中存放和最后給藥之間的總時間優選不超過24小時。實施例2根據與實施例1中所述方法相類似的方法獲得下面的組合物。
實施例9用與實施例1相似的方法制備一種8mg的組合物。組分的種類和數量與4mg組合物的相同(實施例7)。只是唑來膦酸和枸櫞酸三鈉的量加倍而甘露醇的量減至150mg。
可以用實施例1中所描述的方法將實施例2的組合物凍干和重新溶解。
用100ml輸注溶液將4mg唑來膦酸重新溶解。將該溶液用15分鐘的時間進行輸注。這相當于藥物的輸注速度為4mg/15分鐘＝0.27mg/分鐘＝1微摩爾/分鐘。在15分鐘內輸注4mg的劑量代表了比其它二膦酸鹽藥物更實際的選擇，這些藥物需要以相當長的時間和較高的輸注速度(以每單位時間的質量(mg/分鐘)和每單位時間的克分子數(微摩爾/分鐘)表示)輸注，如下表所示
將含有4mg唑來膦酸的100ml容量以靜脈滴注的形式在15分鐘內輸入，這樣可以使藥物以均一、精確的速率給藥。唑來膦酸的較短輸注時間的臨床應用，例如在5分鐘內靜脈推注[Major P，Lortholary A，Hon J，.等人，在惡性高鈣血癥的治療中唑來膦酸優于帕米膦酸鹽雙隨機、對照的臨床試驗的合并分析，J Clin Oncol 2001；19558-567]，會產生更易變化的輸注速度。正如在骨轉移瘤的癌癥病人中進行的唑來膦酸藥物動力學研究所證實的那樣，輸注速度的變化會影響血漿濃度達峰時間。相關數據如下圖所示。
在5分鐘和15分鐘內輸注4mg唑來膦酸后病人的血漿濃度(平均數據，其中，在4mg/5分鐘的組，n＝5個病人，在4mg/15分鐘的組，n＝7個病人，研究503[21)
用各患者的血漿濃度對時間作圖，從該曲線中可以得到藥物動力學參數，將藥物的尿排泄制成下面的表格。平均Cmax(在輸注結束時所觀測到的最大唑來膦酸濃度)間的差異具有統計學意義。AUC(唑來膦酸濃度-時間曲線下的面積)和Ae(藥物的尿排泄量)間的差異不顯著。
在用癌癥病人進行的多個對照試驗中已經測得4mg劑量的唑來膦酸在臨床上是有效的，在所述試驗中，用安慰劑或二膦酸鹽帕米膦酸鹽作為對照。證實唑來膦酸具有與帕米膦酸鹽相當的功效及優于安慰劑的功效，其相關數據概括如下。
在15分鐘內輸注4mg劑量的唑來膦酸比在更短的5分鐘的時間內進行輸注在腎耐受性方面具有更好的安全性。用15分鐘的時間輸注唑來膦酸比在5分鐘的時間內進行輸注具有更低的腎不良反應發病率，其概括如下。腎不良反應被定義為患者的血清肌酸酐比基值增加，如果基值＜1.4mg/dL則增加≥0.5mg/dL，如果基值≥1.4mg/dL則增加≥1mg/dL，不考慮基值則≥2倍。
在15分鐘內輸注4mg唑來膦酸與在2小時內輸注90mg帕米膦酸鹽表現出類似的腎耐受性，分別為8.8％和8.2％。
在15分鐘內輸注4mg唑來膦酸與輸注較高劑量的唑來膦酸(8mg和16mg)相比，前者的腎安全性得到了改善，但令人吃驚的是，并不喪失其臨床功效。
總之，在15分鐘內以100ml的容積輸注4mg的唑來膦酸可以向患者的系統循環中以1微摩爾/分鐘的輸入速率提供藥物，這樣可以精確給藥并且顯著低于其它二膦酸鹽藥物所用的輸注速度。唑來膦酸所用的15分鐘與帕米膦酸鹽所用的2小時相比，輸注時間更短，因此在臨床裝置上就可以有更大的靈活性和實用性。臨床研究證實，選擇在15分鐘內輸注唑來膦酸4mg的劑量在腎耐受性改善方面比在更短的5分鐘時間內進行輸注更為有利，但卻并不影響其臨床功效，其臨床功效與目前的標準治療帕米膦酸鹽相當，并且優于安慰劑。
權利要求
1.一種將2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸向需要用二膦酸鹽進行治療的病人給藥的方法，該方法包括將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽在15分鐘內向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
2.一種治療骨代謝疾病的方法，所述方法包括將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽在15分鐘內向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述骨代謝疾病是腫瘤引起的高鈣血癥。
4.一種治療骨轉移瘤的方法，所述方法包括將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽在15分鐘內向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
5.一種治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽在15分鐘內向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽以約5至約200ml的輸注溶液容積給藥。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述的輸注容積是約50至約100ml。
8.如權利要求6所述的方法，其中所述的輸注容積是約100ml。
9.如權利要求1所述方法，其中的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸是在每一膦酸基團中都有一個酸性氫和一個可藥用陽離子的可藥用鹽的形式。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述的可藥用陽離子是鈉。
全文摘要
一種將二膦酸鹽向需要進行二膦酸鹽治療的病人靜脈內給藥的方法，該方法包括在15分鐘內將4mg的2－(咪唑－1－基)－1－羥基乙烷－1，1－二膦酸(唑來膦酸)或其可藥用鹽向需要進行所述治療的病人靜脈內給藥。
文檔編號A61K31/662GK1481247SQ01809781
公開日2004年3月10日 申請日期2001年5月9日 優先權日2000年5月19日
發明者J·J·西曼, J J 西曼, B·加利, H·施蘭 申請人:諾瓦提斯公司