用于治療眼壓過高和青光眼的組合物的制作方法

專利名稱：用于治療眼壓過高和青光眼的組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及人類患者眼內(nèi)壓的長(zhǎng)期治療和預(yù)防性處理。此外，本發(fā)明涉及可用于所述治療和處理的組合物。再者，本發(fā)明涉及應(yīng)用具體化合物生產(chǎn)所述藥用組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及通過定期眼部局部應(yīng)用前列腺素相關(guān)化合物長(zhǎng)期處理人類患者眼壓過高或青光眼，而不引起虹膜色素沉著，或者引起相對(duì)最小的色素沉著。
前列腺素(在下文稱為PG)是一類有機(jī)羧酸的成員，它們包含在人類和大多數(shù)其它動(dòng)物的組織或器官中，并且表現(xiàn)出各種各樣的生理活性。在自然界中發(fā)現(xiàn)的PG(原始PG)一般具有式(A)中所示的前列腺烷酸骨架(α鏈) (ω鏈)另一方面，原始PG的某些合成類似物具有經(jīng)修飾的骨架。根據(jù)5元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)，所述原始PG分為PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，根據(jù)碳鏈部分不飽和鍵的數(shù)目和位置，可以進(jìn)一步分為以下三種類型下標(biāo)113，14-不飽和-15-OH下標(biāo)25，6-和13，14-二不飽和-15-OH下標(biāo)35，6-、13，14-和17，18-三不飽和-15-OH。
此外，根據(jù)9位羥基的構(gòu)型，PGF分為α型(所述羥基具有α-構(gòu)型)和β型(所述羥基具有β-構(gòu)型)。
另外，某些15-酮基(即在15位沒有羥基，而是具有一個(gè)氧代基)前列腺素和13，14-二氫-15-酮基-前列腺素已知是原始PG體內(nèi)代謝期間通過酶促反應(yīng)天然產(chǎn)生的物質(zhì)。15-酮基PG已經(jīng)公開于例如EP-A-0281239、EP-A-0281480、EP-A-0289349、EP-A-0453127和EP-A-0690049。這些所引用的文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。
目前，拉坦前列素在美國(guó)是市售的，用作局部降眼壓藥和抗青光眼藥。在化學(xué)上，拉坦前列素為13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲PGF2α異丙酯。拉坦前列素的一個(gè)副作用是在約10％或更多的用拉坦前列素治療約3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間以治療眼內(nèi)壓升高的人類患者中發(fā)現(xiàn)的虹膜褐色色素沉著。拉坦前列素對(duì)FP受體具有基本上特異性的結(jié)合親和性。Selen等報(bào)道了PGF2α-IE、PGE2-IE和拉坦前列素在獼猴中誘發(fā)的虹膜色素沉著增加(Survey of Ophthalmology，41，增刊2，S125-S128(1997))。(“IE”是指異丙酯。)烏諾前列酮異丙酯眼用溶液(Rescula)在歐洲和美國(guó)以外已經(jīng)市售，用于局部應(yīng)用以治療眼壓過高和青光眼。烏諾前列酮異丙酯是一種docosanoid，即13，14-二氫-15-酮基-20-乙基PGF2α異丙酯。就發(fā)明人所知，在本申請(qǐng)申請(qǐng)日之前一年多，Resucla在市場(chǎng)上尚未由白種人使用，以通過一日至少一次定期局部應(yīng)用于眼部達(dá)至少6個(gè)月的時(shí)間，治療眼壓過高或青光眼。已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于使用烏諾前列酮異丙酯的長(zhǎng)期猴子試驗(yàn)沒有虹膜色素沉著的初步結(jié)果。Resucla表現(xiàn)出基本上沒有FP受體的刺激活性。
15-酮基-拉坦前列素(13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲PGF2α異丙酯)是一種有前途的用作局部降眼壓藥的候選物。在U.S.5,321,128中報(bào)告了其應(yīng)用的短期研究。
本發(fā)明也提供適合于通過定期眼部局部給藥長(zhǎng)期治療和預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的組合物，所述組合物包含一種前列腺素相關(guān)化合物作為有效成分。
本發(fā)明也提供前列腺素相關(guān)化合物在生產(chǎn)適用于通過定期眼部局部給藥長(zhǎng)期治療和預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的藥用組合物方面的用途。
按照本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“前列腺素相關(guān)化合物”(在下文稱為“PG相關(guān)化合物”)包括具有前列腺烷酸基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的化合物的任何衍生物或類似物(包括取代衍生物)，而與所述5元環(huán)的構(gòu)型、α鏈或ω鏈中雙鍵數(shù)目、是否存在羥基和氧代基或任何其它取代基、或任何其它修飾無關(guān)。
本文所用的PG相關(guān)化合物的命名法基于以上式(A)中所示的前列腺烷酸骨架的編號(hào)體系。
式(A)顯示了具有20個(gè)碳原子的基本骨架，但本發(fā)明的PG相關(guān)化合物不限于具有20個(gè)碳原子骨架的那些PG相關(guān)化合物。在式(A)中，構(gòu)成所述PG化合物基本骨架的碳原子編號(hào)始于羧酸(編號(hào)1)，α鏈中的碳原子朝5元環(huán)方向編號(hào)為2-7，所述環(huán)中的碳原子編號(hào)為8-12，ω鏈中的碳原子編號(hào)為13-20。當(dāng)α鏈中碳原子數(shù)減少時(shí)，則所述編號(hào)從2位開始按順序缺失；而當(dāng)α鏈中碳原子數(shù)增加時(shí)，化合物以在2位取代羧基(C-1)具有相應(yīng)取代基的取代化合物命名。同樣，當(dāng)ω鏈中碳原子數(shù)減少時(shí)，則所述編號(hào)從20位開始順序缺失；而當(dāng)ω鏈中碳原子數(shù)增加時(shí)，則20位以外的碳原子命名為取代基。除非另有說明，所述化合物的立體化學(xué)與以上式(A)的立體化學(xué)相同。
一般而言，術(shù)語(yǔ)PGD、PGE和PGF中的每個(gè)代表在9位和/或11位具有羥基的PG化合物，但在本說明書中，這些術(shù)語(yǔ)也包括在9位和/或11位具有除羥基以外的其它取代基的那些PG相關(guān)化合物。這類化合物稱為9-脫羥基-9-取代的-PG化合物或11-脫羥基-11-取代的PG化合物。不具有所述羥基而具有氫的PG化合物簡(jiǎn)稱為9-脫羥基或11-脫羥基化合物。
如上所述，所述PG相關(guān)化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。然而，在所述化合物具有與前列腺素相似的部分構(gòu)造的情況下，可以使用縮寫“PG”。因此，α鏈延伸兩個(gè)碳原子(亦即在α鏈中具有9個(gè)碳原子)的PG化合物命名為2-脫羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。同樣，在在α鏈中具有11個(gè)碳原子的PG化合物命名為2-脫羧-2-(4-羧丁基)-PG化合物，而在ω鏈中具有10個(gè)碳原子的PG化合物命名為20-乙基-PG化合物。然而，這些化合物也可以依照IUPAC命名法命名。
本發(fā)明所用的PG相關(guān)化合物可以包括任何PG衍生物或類似物。因此，例如，在13-14位具有一個(gè)雙鍵和在15位具有一個(gè)羥基的的PG1化合物，在5-6位具有另一個(gè)雙鍵的PG2化合物，在17-18位具有再一個(gè)雙鍵的PG3化合物，在15位沒有羥基而具有一個(gè)氧代基的15-酮基-PG化合物，在15位沒有羥基而具有一個(gè)氫原子的15-脫羥基-PG化合物，或在每種類型的化合物中13-14位的雙鍵是一個(gè)單鍵的相應(yīng)13，14-二氫-PG化合物，或在每種類型的化合物中13-14位的雙鍵是一個(gè)叁鍵的相應(yīng)13，14-二脫氫-PG化合物。此外，取代化合物和衍生物的實(shí)例包括其中上述化合物的α鏈中的末端羧基是酯、醚、酰胺、其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物；其中α鏈或ω鏈中的碳原子數(shù)減少或增加的化合物；在α鏈或ω鏈上具有側(cè)鏈(例如1-3個(gè)碳原子)的化合物；在所述5元環(huán)上具有例如羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基和氧代基的取代基或雙鍵的化合物；在α鏈上具有取代基例如鹵素、氧代基、芳基和雜環(huán)基的化合物；在ω鏈上具有取代基例如鹵素、氧代基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基的化合物；和在與正常前列腺烷酸的長(zhǎng)度相比較短、相同或較長(zhǎng)的ω鏈的末端具有取代基例如低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基的化合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述人類患者是白種人患者。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述定期給藥是一日至少一次，給予至少6個(gè)月。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所給予的化合物是一種docosanoid。
在本發(fā)明的再一優(yōu)選實(shí)施方案中，所給予的化合物是烏諾前列酮異丙酯。
在本發(fā)明的又一優(yōu)選實(shí)施方案中，所給予的化合物是15-酮基-拉坦前列素。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所給予的化合物是15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲PGF2αN-乙酰胺或13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲PGF2αN-乙酰胺。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及對(duì)人類患者眼內(nèi)壓和青光眼的長(zhǎng)期護(hù)理和處理。拉坦前列素即13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲PGF2α異丙酯已經(jīng)用于這種治療，但在相當(dāng)數(shù)目的白種人患者(10％或更多)中引起虹膜褐色色素沉著。由于目前被認(rèn)為不可能相對(duì)肯定地預(yù)測(cè)在哪位患者中會(huì)發(fā)生虹膜色素沉著，所以在有顏色意識(shí)的世界中，尤其是對(duì)于女性患者而言，這是一種顯著的副作用。連續(xù)治療(即在每日基礎(chǔ)上定期給藥)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，通常發(fā)生虹膜色素沉著。據(jù)認(rèn)為虹膜色素沉著是拉坦前列素對(duì)前列腺素FP或EP受體的高特異性結(jié)合親和性所致。(Journal of Japan Glaucoma Society，5，136(1995))。
現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基本上不刺激前列腺素FP受體或所具有的FP特異性親和性為拉坦前列素的1/10或低于拉坦前列素的所述親和性、但在其它方面可用作局部給予的降眼壓藥的本發(fā)明的前列腺素相關(guān)化合物，可以安全給予人類達(dá)較長(zhǎng)的時(shí)間，而不引起深色的虹膜色素沉著。這些化合物中的某些是其中15號(hào)碳原子被一個(gè)氧代基取代的化合物(15-酮基化合物)、或其中15號(hào)碳原子被一個(gè)羥基取代并且超出15號(hào)碳原子的ω鏈含有一個(gè)至少有6個(gè)碳原子的直鏈或至少有3個(gè)碳原子的直鏈以及在ω鏈的末端具有一個(gè)環(huán)的化合物。如上所述，本發(fā)明的化合物可以安全地局部給予人類患者較長(zhǎng)時(shí)間用于降眼壓效應(yīng)，而不引起用拉坦前列素發(fā)現(xiàn)的褐色虹膜色素沉著。
本發(fā)明具有以下式(I)的前列腺素相關(guān)化合物是一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案， 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)是氫以外的基團(tuán)，并且所述5元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代；和Ra是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素原子、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基。
在上述化合物中的一組特別優(yōu)選的化合物由通式(II)表示 其中L、M、R1、A和B具有上述相同的定義。
X1和X2是氫、低級(jí)烷基或鹵素；R2是單鍵或低級(jí)亞烷基；且R3是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案在于本發(fā)明的式(III)前列腺素相關(guān)化合物 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)是氫以外的基團(tuán)，并且所述5元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代；Z是 或 其中R4和R5是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基、低級(jí)烷氧基和/或羥基(低級(jí))烷基；且Ra’是飽和或不飽和C5-C10脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素原子、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；或雜環(huán)氧基。
與本發(fā)明一起使用的化合物可以是前列腺素A、B、C、D、E、F或J型化合物，包括美國(guó)專利第5,001,153號(hào)中解釋的亞型1、2和3，所述專利的全部?jī)?nèi)容通過引用結(jié)合到本文中?？捎糜诒景l(fā)明的化合物描述于US.5,001,153和U.S.5,312,128，包括其眼用制劑。
在以上結(jié)構(gòu)式中，R1、Ra和Ra’的定義中的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”是指包括在主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間獨(dú)立地、分開地或連續(xù)地存在的至少一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵。按照常用的命名法，兩個(gè)連續(xù)位置之間的不飽和鍵通過指示所述兩個(gè)位置的較小的數(shù)值來表示，而兩個(gè)遠(yuǎn)離位置之間的不飽和鍵通過指示所述兩個(gè)位置來表示。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)或中級(jí)脂族烴”是指對(duì)于R1具有1-14個(gè)碳原子(對(duì)于側(cè)鏈，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子)、最好是1-10個(gè)、尤其是1-8個(gè)碳原子、對(duì)于Ra具有1-10個(gè)、尤其是1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”包括氟、氯、溴和碘。特別優(yōu)選氟原子。
在本說明書中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指包括具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非另有說明。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指低級(jí)烷基-O-的基團(tuán)，其中低級(jí)烷基如上定義。
術(shù)語(yǔ)“羥基(低級(jí))烷基”是指被至少一個(gè)羥基取代的如上定義的低級(jí)烷基，例如羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和1-甲基-1-羥基乙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烷酰氧基”是指由式RCO-O-表示的基團(tuán)，其中RCO-是通過如上定義的低級(jí)烷基的氧化作用形成的酰基，例如乙?；?。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)(低級(jí))烷基”是指通過如上定義的低級(jí)烷基的環(huán)化作用形成的環(huán)基，但含有三個(gè)或更多個(gè)碳原子，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)(低級(jí))烷氧基”是指環(huán)(低級(jí))烷基-O-的基團(tuán)，其中環(huán)(低級(jí))烷基如上定義。
術(shù)語(yǔ)“芳基”可以包括未取代的或取代的芳烴環(huán)(最好是單環(huán)基團(tuán))，例如苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。所述取代基的實(shí)例是鹵素原子、低級(jí)烷氧基和鹵代(低級(jí))烷基，其中鹵素原子和低級(jí)烷基如上定義。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指由式ArO-表示的基團(tuán)，其中Ar是如上定義的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”可以包括單環(huán)至三環(huán)、最好是單環(huán)的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基具有5-14元環(huán)、優(yōu)選5-10元環(huán)，任選具有取代的碳原子和1-4個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的1或2種類型的雜原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、pyrazyl、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基(puryl)、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉酮基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在這種情況下所述取代基的實(shí)例包括鹵素、和鹵素取代的低級(jí)烷基，其中鹵素原子和低級(jí)烷基如上所述。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)氧基”是指由式HcO-表示的基團(tuán)，其中Hc是如上所述的雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)A的“官能衍生物”包括鹽(最好是藥學(xué)上可接受的鹽)、醚、和或酰胺。
合適的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括常規(guī)使用的無毒鹽，例如與無機(jī)堿形成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或與有機(jī)堿形成的堿，例如胺鹽(例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)乙烷鹽、一甲基-一乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基季銨鹽等。這些鹽可以通過常規(guī)方法，例如由相應(yīng)的酸和堿或通過鹽交換制備。
所述醚的實(shí)例包括烷基醚，例如低級(jí)烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；中級(jí)或高級(jí)烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鯨蠟基醚；不飽和醚，例如油基醚和亞麻基醚(linolenylether)；低級(jí)鏈烯基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低級(jí)鏈炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級(jí))烷基醚，例如羥乙基醚和羥基異丙基醚；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺?；?、叔丁基苯基醚、水楊基醚、3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚；和芳基(低級(jí))烷基醚，例如芐基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
所述酯的實(shí)例包括脂族酯，例如低級(jí)烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙基乙酯；低級(jí)鏈烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙基酯；低級(jí)鏈炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級(jí))烷基酯，例如羥乙基酯；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；任選取代的芳基酯，例如苯酯、甲苯磺酸酯、叔丁基苯酯、水楊基酯、3，4-二甲氧基苯酯和苯甲酰胺基苯酯；和芳基(低級(jí))烷基酯，例如芐酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指由式-CONR’R”表示的基團(tuán)，其中R’和R”中的每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋?、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基，包括例如低級(jí)烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如N-某?；桨泛蚇-某?；妆桨?；和烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的優(yōu)選實(shí)例包括羥基和氧代基，尤其是M和L是羥基，以提供一個(gè)所謂的PGF型的5元環(huán)結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的A是-COOH、-CH2OH或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、醚或酰胺。
X1和X2的優(yōu)選實(shí)例是它們中至少一個(gè)是鹵素，更優(yōu)選它們兩個(gè)都是鹵素，尤其是氟，這提供一種所謂的16，16-二氟型的結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的R1是未取代的飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)-中級(jí)脂族烴殘基。它可能最好具有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-8個(gè)碳原子。
R1的實(shí)例包括例如以下基團(tuán)-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
優(yōu)選的R2是單鍵或飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)至中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基優(yōu)選具有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，尤其是1-6亞烷基。
優(yōu)選的R3是氫原子、芳基或芳氧基。
優(yōu)選的Ra是在15號(hào)碳原子之外含有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子、尤其是具有7個(gè)碳原子的烴。
優(yōu)選的Ra’是在15號(hào)碳原子之外具有至少6個(gè)碳原子的直鏈、或在ω鏈的末端具有一個(gè)環(huán)、最好是苯環(huán)的至少3個(gè)碳原子的直鏈。
優(yōu)選的R’和R”是氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C3-6鏈炔基。
本發(fā)明中所述環(huán)和α鏈和/或ω鏈的構(gòu)型可以與所述原始PG的構(gòu)型相同或不同。然而，本發(fā)明也包括具有原始類型構(gòu)型的化合物和具有非原始類型構(gòu)型的化合物的混合物。
當(dāng)本發(fā)明的15-酮基-PG化合物在13號(hào)和14號(hào)碳原子之間具有例如一個(gè)單鍵時(shí)，所述化合物可以通過在11位的羥基和15位的氧代基之間形成半縮醛而處于酮基-半縮醛平衡。
如果存在如上所述的互變異構(gòu)體，兩種互變異構(gòu)體的比率隨所述分子其余部分的結(jié)構(gòu)或存在的取代基的類型而變。有時(shí)一種異構(gòu)體與另一種異構(gòu)體相比占優(yōu)勢(shì)。然而，人們會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明所用的化合物包括這兩種異構(gòu)體。此外，雖然本發(fā)明中所用的化合物可以用一種結(jié)構(gòu)式或基于酮型的名稱來表示，而不管是否存在所述異構(gòu)體，但應(yīng)該注意，這類結(jié)構(gòu)或名稱不是要排除所述半縮醛型化合物。
本發(fā)明包括所述異構(gòu)體中的任一種，例如單種互變異構(gòu)體、其混合物、或旋光異構(gòu)體、其混合物、外消旋混合物、和可用于所述目的的其它立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的方法中，將上述化合物一日兩次局部給予受影響的眼睛，根據(jù)需要給予至少6個(gè)月、多至所需的時(shí)間，以完全治療眼壓升高或青光眼，或者維持預(yù)防性水平達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，而不引起虹膜色素沉著，尤其是長(zhǎng)期使用拉坦前列素引起的褐色色素沉著。
本發(fā)明的藥用組合物包括眼用溶液和軟膏。通過將有效成分溶于滅菌水溶液例如鹽水或緩沖液中，可以制備眼用溶液。也可以使用在使用前溶解成眼用溶液的粉末組合物。通過將有效成分與軟膏基質(zhì)混合物，可以制備眼用軟膏。
本發(fā)明的藥用組合物通常具有濃度低于約0.20％(w/v)的活性化合物。優(yōu)選的濃度通常在約0.00005-0.18％(w/v)的濃度范圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物可以與任何藥用活性劑進(jìn)一步混合，只要所述活性劑適合本發(fā)明的目的。
實(shí)施例1對(duì)813位人類受治療者(大多數(shù)為白種人)進(jìn)行了約一年的研究。一日兩次，將一滴0.15％Rescula給予每只受治療眼睛。在該試驗(yàn)的前6個(gè)月后，沒有報(bào)告虹膜褐色色素沉著增加。實(shí)施例2體外功能受體研究FP-受體活性用得自貓眼虹膜括約肌進(jìn)行功能FP受體研究。眼睛或者在摘出后直接使用，或者貯藏于冷冰的鹽水中過夜。制備虹膜括約肌，切成兩半，在恒溫(37℃)組織浴中用含有吲哚美辛(2.8×10-6M)、阿托品(10-7M)和普萘洛爾(10-7M)的充氧改進(jìn)Kreb氏溶液固定。施加150mg的靜息張力，在累積給予試驗(yàn)化合物后等長(zhǎng)測(cè)量收縮力。所述實(shí)驗(yàn)使用手動(dòng)或自動(dòng)組織浴系統(tǒng)(Buxco，STC 400)。對(duì)于每個(gè)組織樣品，將最大反應(yīng)歸一化至100％。計(jì)算2-4個(gè)不同制備物的平均反應(yīng)。EP1受體活性EP1受體反應(yīng)研究使用得自牛眼的虹膜括約肌。新摘出的牛眼從屠宰場(chǎng)在冰上運(yùn)送。以同貓虹膜括約肌基本相同的方式進(jìn)行所述實(shí)驗(yàn)，但是因?yàn)榕：缒だs肌既表達(dá)EP1受體，也表達(dá)TP受體，所以將濃度為0.1μM的TP受體激動(dòng)劑(GR32 191B)加入組織浴中。EP2受體活性用豚鼠回腸節(jié)段研究對(duì)EP2受體的影響。通過擊打頭部殺死雄性豚鼠，從頸動(dòng)脈放血。在距盲腸約10cm處從回腸取多個(gè)圓環(huán)(2-3mm寬)，施加約1g的靜息張力，用釋放矩形脈沖列(頻率7.5Hz，脈沖持續(xù)時(shí)間0.1毫秒，脈沖列持續(xù)時(shí)間4秒)至所述浴中兩個(gè)平行鉑電極的Gras S88刺激器，刺激所述制備物。電極兩端的電壓約為20V，脈沖列之間的間隔為100秒。測(cè)量每次刺激列的峰收縮力。累積加入試驗(yàn)化合物，評(píng)價(jià)對(duì)肌肉顫搐的抑制效應(yīng)。當(dāng)三個(gè)連續(xù)峰具有相似峰高時(shí)，認(rèn)為有反應(yīng)。EP3受體活性用豚鼠輸精管評(píng)價(jià)對(duì)EP3受體的影響。約10mm的組織節(jié)段在組織浴中固定，以同豚鼠環(huán)狀回腸所述方法基本相同的方法進(jìn)行所述實(shí)驗(yàn)。TP和IP/DP受體活性的血小板研究對(duì)得自豚鼠血液的樣品，進(jìn)行試驗(yàn)化合物對(duì)血小板聚集的活性。在含有檸檬酸鈉(至濃度為10mM)的Venoject管中收集血液，以200g離心10分鐘，獲得富含血小板的血漿(PRP)。取出PRP，將其余部分再以2000g離心15分鐘，用上清液作為血小板少的血漿(PPP)。在Chrono-Log血小板集合度計(jì)中，用PPP作為空白，測(cè)量血小板聚集。將500μl PRP于37℃孵育2分鐘，加入5μl試驗(yàn)溶液。記錄光透射的最大變化。
豚鼠血小板聚集用來測(cè)量對(duì)TP受體的影響。以在同一批PRP中用穩(wěn)定TXA2類似物U46619(3μM)獲得的最大凝集的百分率，計(jì)算每種試驗(yàn)溶液光透射的最大變化。
根據(jù)所述化合物抑制ADP誘發(fā)的豚鼠PRP凝集的能力，確定對(duì)IP和DP受體的活性。將試驗(yàn)物質(zhì)(5μl)加入到500μlPRP中，于37℃孵育2分鐘。加入ADP(終濃度10μM)，測(cè)量在同一批PRP中在試驗(yàn)藥物的缺乏或存在時(shí)由ADP誘發(fā)的光透射的最大變化，并以百分率表示。
用邏輯斯諦S形函數(shù)，將濃度-效應(yīng)曲線與所述數(shù)據(jù)擬合。表I.基于平滑肌浴實(shí)驗(yàn)中獲得的EC50數(shù)值(mole/l)的拉坦前列素酸(latanoprost acid)和15-酮基-拉坦前列素酸的前列腺素受體分布型
表I中的結(jié)果表明，與所述其它前列腺素受體的顯著更高的濃度相比，以50％功效刺激FP受體僅需要1.0×10-8M濃度的拉坦前列素酸。這意味著拉坦前列素是FP受體的選擇性激動(dòng)劑，并且當(dāng)以臨床劑量給予眼部時(shí)，主要通過刺激該受體發(fā)揮其生物效應(yīng)。對(duì)于FP受體的相似刺激，15-酮基-拉坦前列素酸需要2.6×10-7M的高得多的濃度。因此，表I的受體分布型研究提供了證據(jù)表明，就對(duì)FP受體的活性而論，15-酮基-拉坦前列素酸的效力至少比拉坦前列素酸低10倍，并且實(shí)際上對(duì)所述其它前列腺素受體(EP1、EP2和EP3)沒有活性。實(shí)施例3烏諾前列酮對(duì)前列腺素受體的親和性分布型所進(jìn)行的研究為了確定烏諾前列酮異丙酯或其代謝物(通過水解所述異丙酯獲得的酸)是否對(duì)任何前列腺素受體具有親和性。
配體結(jié)合測(cè)定和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究在配體結(jié)合研究中，測(cè)定標(biāo)記的烏諾前列酮異丙酯和代謝物與牛黃體膜中前列腺素受體部位結(jié)合的特異性。該組織表達(dá)大多數(shù)PG受體，包括大量的FP受體。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中，采用熒光成像技術(shù)測(cè)量人睫狀肌細(xì)胞的原代培養(yǎng)物中胞內(nèi)鈣的活動(dòng)化和兔虹膜-睫狀體中cAMP的產(chǎn)生。方法1)配體結(jié)合測(cè)定方法該方法在文獻(xiàn)中有充分的描述。簡(jiǎn)而言之，將8-16nM3H-PGF2α或3H-烏諾前列酮異丙酯或代謝物在1,000倍過量的未標(biāo)記PGF2α或?yàn)踔Z前列酮異丙酯或其代謝物存在或不存在下，與牛黃體膜一起溫育。游離未結(jié)合的配體通過用微孔過濾裝置快速過濾而分離。對(duì)所述濾器保留的膜結(jié)合放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。重要的是定義以下術(shù)語(yǔ)，以便理解所述結(jié)合數(shù)據(jù)。
總結(jié)合定義為在無未標(biāo)記配體存在時(shí)結(jié)合的量。
特異性結(jié)合定義為被未標(biāo)記配體取代的結(jié)合。
非特異性結(jié)合是不被未標(biāo)記配體取代的結(jié)合。2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方法胞內(nèi)鈣活動(dòng)化在匯合的人睫狀肌細(xì)胞中加入Fura 2-AM。將培養(yǎng)皿中的細(xì)胞置于安裝在顯微鏡鏡臺(tái)上的夾套室中。夾套室由循環(huán)通過該室夾套的恒溫控制的水保持于37℃。然后將細(xì)胞暴露于334nm和380nm的激發(fā)波長(zhǎng)和510nm的發(fā)射波長(zhǎng)。給細(xì)胞灌注加有或不加試驗(yàn)化合物的HEPES緩沖液。用Attofluor Ratio Vision軟件程序和Zeiss熒光顯微鏡顯現(xiàn)胞內(nèi)鈣并照相。結(jié)果1)結(jié)合研究為了使3H-烏諾前列酮異丙酯或所述代謝物的特異性結(jié)合最優(yōu)化，測(cè)定在有或無未標(biāo)記烏諾前列酮或PGF2α?xí)r隨時(shí)間、膜和放射性配體濃度而變的原始結(jié)合。5分鐘時(shí)，總結(jié)合為21.0費(fèi)摩爾/mg蛋白，這種結(jié)合在牛黃體膜中在至60分鐘時(shí)并未隨時(shí)間增加。
表II和表III表明，3H-烏諾前列酮異丙酯的總結(jié)合隨所述膜和放射性配體的濃度而增加，并所述結(jié)合都不為未標(biāo)記烏諾前列酮異丙酯或PGF2α所取代，提示沒有特異性結(jié)合。表II.隨膜濃度而變的牛黃體膜中的3H-烏諾前列酮異丙酯的總結(jié)合
未標(biāo)記烏諾前列酮異丙酯或PGF2α不被任何上述結(jié)合所取代。表III.隨濃度而變的牛黃體膜中的3H-烏諾前列酮異丙酯和3H-PGF2α的結(jié)合
如表IV中所示，沒有烏諾前列酮異丙酯的特異性結(jié)合部位， 因?yàn)闆]有一種未標(biāo)記的烏諾前列酮異丙酯濃度取代結(jié)合的3H-烏諾前列酮異丙酯。相反，3H-PGF2α與其結(jié)合部位特異性地結(jié)合。競(jìng)爭(zhēng)研究表明，17-苯基三去甲PGE1(EP1)、布他前列素(EP2)、硫前列酮(EP3)、伊洛前列素(IP)、U46619(TP)和BW245C(DP)不可從結(jié)合部位取代3H-烏諾前列酮異丙酯，提示烏諾前列酮異丙酯不與DP、EP1、EP2、EP3、IP和TP受體位點(diǎn)結(jié)合。所述代謝物具有與烏諾前列酮異丙酯相似的結(jié)合分布型，即不與任何PG受體位點(diǎn)結(jié)合。表IV.前列腺素受體激動(dòng)劑對(duì)3H-烏諾前列酮異丙酯或PGF2α結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)
2)第二信使研究鈣活動(dòng)化濃度范圍為10-1000nM的烏諾前列酮異丙酯或所述代謝物不可使人睫狀肌細(xì)胞中的胞內(nèi)鈣活動(dòng)化。與胞內(nèi)鈣活動(dòng)化途徑相關(guān)的一種FP受體激動(dòng)劑-氟前列醇使鈣活動(dòng)化。烏諾前列酮異丙酯或所述代謝物不能使胞內(nèi)鈣活動(dòng)化，提示這些化合物對(duì)EP1或FP或TP受體沒有親和性。這些受體與磷脂酶C途徑相關(guān)，對(duì)它們的刺激導(dǎo)致胞內(nèi)鈣活動(dòng)化。結(jié)論所述研究的結(jié)果證明，烏諾前列酮異丙酯或所述代謝物不與PG受體位點(diǎn)結(jié)合。
除上述實(shí)施例2和實(shí)施例3外，Goth等，Japanese JournalOphthalmol，36236-245(1994)研究了烏諾前列酮(游離酸形式)和PhXA34(也為游離酸形式)的激動(dòng)劑活性和親和性。PhXA34是一種15R和15S化合物的差向異構(gòu)混合物，從而包括拉坦前列素及其15S差向異構(gòu)體。根據(jù)貓虹膜括約肌的收縮測(cè)定，PhXA34表現(xiàn)出PGF2α對(duì)PGF2α受體的激動(dòng)劑活性的1/2，而烏諾前列酮的激動(dòng)劑活性僅為PGF2α的1/1600。利用具有PGF2α受體的牛黃體的結(jié)合抑制研究表明，PhXA34強(qiáng)烈抑制[3H]PGF2α結(jié)合，而烏諾前列酮的結(jié)合抑制活性與PGF2α的結(jié)合抑制活性相比無限弱(＜＜PGF2α的1/280)。
術(shù)語(yǔ)“引起比拉坦前列素所致的色素沉著少”是指在采用每日一次或兩次的臨床許可劑量的至少6個(gè)月的相同治療期內(nèi)，按照本發(fā)明使用的化合物在相當(dāng)?shù)暮缒ぶ幸鸬暮缒ど爻林^小和/或在患者群體中引起色素沉著的頻率降低。
通過本文實(shí)施例2的試驗(yàn)測(cè)定，可用于本發(fā)明的化合物在刺激FP受體方面的效力至少比拉坦前列酮低5倍。優(yōu)選所述可用的化合物在刺激FP受體方面的效力至少比拉坦前列素低約10倍。最優(yōu)選所述可用的化合物也是對(duì)EP1、EP2、EP3、TP和IP/DP受體實(shí)際上沒有表現(xiàn)出刺激活性的化合物。
本發(fā)明的變化對(duì)于技術(shù)人員而言是顯而易見的。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的方法、組合物和用途可用于眼壓過高和青光眼的長(zhǎng)期治療，而不引起虹膜的色素沉著或引起相對(duì)最小的色素沉著。
權(quán)利要求
1.一種通過眼部局部給予治療有效量的前列腺素相關(guān)化合物長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的方法，所述改進(jìn)是消除或減少由于長(zhǎng)期眼部局部應(yīng)用前列腺素相關(guān)化合物而發(fā)生的受治療眼虹膜的潛在色素沉著。
2.一種通過眼部局部給予治療有效量的前列腺素相關(guān)化合物長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的方法，所述改進(jìn)是消除或減少由于長(zhǎng)期眼部局部應(yīng)用前列腺素相關(guān)化合物而發(fā)生的受治療眼虹膜的潛在色素沉著，其中所使用的化合物具有式(I) 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)是氫以外的基團(tuán)，并且所述5元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代；和Ra是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素原子、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；或雜環(huán)氧基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述A的官能衍生物是鹽、醚、酯和酰胺。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述A的酰胺由式-CONR’R”表示，其中R’和R”中的每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋?、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基。
5.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的方法，其中所使用的化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基PGF2α異丙酯。
6.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的方法，其中所使用的化合物是15-酮基拉坦前列素。
7.權(quán)利要求5或權(quán)利要求6的方法，其中所使用的化合物一日給予至少一次，給予至少6個(gè)月。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所使用的化合物一日給予兩次，給予至少6個(gè)月。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述人類患者是白種人。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所使用的化合物含有一個(gè)15-酮基取代基和一個(gè)含有苯環(huán)的ω鏈。
11.一種通過眼部局部給予治療有效量的前列腺素相關(guān)化合物長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的方法，所述改進(jìn)是消除或減少由于長(zhǎng)期眼部局部應(yīng)用前列腺素相關(guān)化合物而發(fā)生的受治療眼虹膜的潛在色素沉著，其中所使用的化合物具有式(III) 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)是氫以外的基團(tuán)，并且所述5元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代；Z是 或 其中R4和R5是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基、低級(jí)烷氧基和/或羥基(低級(jí))烷基；且Ra’是飽和或不飽和C5-C10脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素原子、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；或雜環(huán)氧基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述A的官能衍生物是鹽、醚、酯和酰胺。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述A的酰胺由式-CONR’R”表示，其中R’和R”中的每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋?、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所使用的化合物在15號(hào)碳原子之外含有一個(gè)至少6個(gè)碳原子的直鏈。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所使用的化合物是docosanoid。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所使用的化合物在15號(hào)碳原子之外含有一個(gè)在ω鏈的末端具有一個(gè)環(huán)的至少3個(gè)碳原子的直鏈。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述環(huán)是苯環(huán)。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所使用的化合物一日給予至少一次，給予至少6個(gè)月。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所使用的化合物一日給予兩次，給予至少6個(gè)月。
20.權(quán)利要求2或權(quán)利要求11的方法，其中所述人類患者是白種人。
21.一種適用于通過長(zhǎng)期眼部局部給藥長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的藥用組合物，所述藥用組合物包含一種前列腺素相關(guān)化合物作為有效成分。
22.一種適用于通過長(zhǎng)期眼部局部給藥長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的藥用組合物，所述藥用組合物包含一種前列腺素相關(guān)化合物作為有效成分，其中所述前列腺素相關(guān)化合物具有式(I) 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)是氫以外的基團(tuán)，并且所述5元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代；和Ra是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素原子、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；或雜環(huán)氧基。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述A的官能衍生物是鹽、醚、酯和酰胺。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述A的酰胺由式-CONR’R”表示，其中R’和R”中的每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷基磺酰或芳基磺酰、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基。
25.權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的組合物，其中所述前列腺素相關(guān)化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基PGF2α異丙酯。
26.權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的組合物，其中所述前列腺素相關(guān)化合物是15-酮基拉坦前列素。
27.權(quán)利要求25或權(quán)利要求26的組合物，其中所述組合物適合于一日給予至少一次，給予至少6個(gè)月。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述組合物適合于一日給予兩次，給予至少6個(gè)月。
29.權(quán)利要求21的組合物，其中所述人類患者是白種人。
30.權(quán)利要求21的組合物，其中所述前列腺素相關(guān)化合物含有一個(gè)15-酮基取代基和一個(gè)含有苯環(huán)的ω鏈。
31.一種適用于通過長(zhǎng)期眼部局部給藥長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的藥用組合物，所述藥用組合物包含一種前列腺素相關(guān)化合物作為有效成分，其中所述前列腺素相關(guān)化合物具有式(III) 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)是氫以外的基團(tuán)，并且所述5元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代；Z是 或 其中R4和R5是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基、低級(jí)烷氧基和/或羥基(低級(jí))烷基；且Ra’是飽和或不飽和C5-C10脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素原子、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；或雜環(huán)氧基。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述A的官能衍生物是鹽、醚、酯和酰胺。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中所述A的酰胺由式-CONR’R”表示，其中R’和R”中的每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷基磺酰或芳基磺酰、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基。
34.權(quán)利要求31的組合物，其中所述前列腺素相關(guān)化合物在15號(hào)碳原子之外含有一個(gè)至少6個(gè)碳原子的直鏈。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述前列腺素相關(guān)化合物是docosanoid。
36.權(quán)利要求31的組合物，其中所述前列腺素相關(guān)化合物在15號(hào)碳原子之外含有一個(gè)在ω鏈的末端具有一個(gè)環(huán)的至少3個(gè)碳原子的直鏈。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中所述環(huán)是苯環(huán)。
38.權(quán)利要求35的組合物，其中所述組合物適合于一日給予至少一次，給予至少6個(gè)月。
39.權(quán)利要求38的組合物，其中所述組合物適合于一日給予兩次，給予至少6個(gè)月。
40.權(quán)利要求22或權(quán)利要求31的組合物，其中所述人類患者是白種人。
41.前列腺素相關(guān)化合物在生產(chǎn)適用于通過長(zhǎng)期眼部局部給藥長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的藥用組合物方面的用途。
42.前列腺素相關(guān)化合物在生產(chǎn)適用于通過長(zhǎng)期眼部局部給藥長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的藥用組合物方面的用途，其中所述前列腺素相關(guān)化合物具有式(I) 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)是氫以外的基團(tuán)，并且所述5元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代；和Ra是飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素原子、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；或雜環(huán)氧基。
43.權(quán)利要求42的用途，其中所述A的官能衍生物是鹽、醚、酯和酰胺。
44.權(quán)利要求43的用途，其中所述A的酰胺由式-CONR’R”表示，其中R’和R”中的每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋！⒌图?jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基。
45.權(quán)利要求42或權(quán)利要求43的用途，其中所述前列腺素相關(guān)化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基PGF2α異丙酯。
46.權(quán)利要求42或權(quán)利要求43的用途，其中所述前列腺素相關(guān)化合物是15-酮基拉坦前列素。
47.權(quán)利要求45或權(quán)利要求46的用途，其中所述組合物適合于一日給予至少一次，給予至少6個(gè)月。
48.權(quán)利要求47的用途，其中所述組合物適合于一日給予兩次，給予至少6個(gè)月。
49.權(quán)利要求41的用途，其中所述人類患者是白種人。
50.權(quán)利要求41的用途，其中所述前列腺素相關(guān)化合物含有一個(gè)15-酮基取代基和一個(gè)含有苯環(huán)的ω鏈。
51.前列腺素相關(guān)化合物在生產(chǎn)適用于通過長(zhǎng)期眼部局部給藥長(zhǎng)期治療或預(yù)防性處理人類患者眼壓過高和青光眼的藥用組合物方面的用途，其中所述前列腺素相關(guān)化合物具有式(III) 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)是氫以外的基團(tuán)，并且所述5元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；R1是飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代；Z是 或 其中R4和R5是氫原子、羥基、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)是羥基、低級(jí)烷氧基和/或羥基(低級(jí))烷基；且Ra’是飽和或不飽和C5-C10脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或被鹵素原子、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；或雜環(huán)氧基。
52.權(quán)利要求51的用途，其中所述A的官能衍生物是鹽、醚、酯和酰胺。
53.權(quán)利要求52的用途，其中所述A的酰胺由式-CONR’R”表示，其中R’和R”中的每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋?、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基。
54.權(quán)利要求51的用途，其中所述前列腺素相關(guān)化合物在15號(hào)碳原子之外含有一個(gè)至少6個(gè)碳原子的直鏈。
55.權(quán)利要求54的用途，其中所述前列腺素相關(guān)化合物是docosanoid。
56.權(quán)利要求51的用途，其中所述前列腺素相關(guān)化合物在15號(hào)碳原子之外含有一個(gè)在ω鏈的末端具有一個(gè)環(huán)的至少3個(gè)碳原子的直鏈。
57.權(quán)利要求56的用途，其中所述環(huán)是苯環(huán)。
58.權(quán)利要求55的用途，其中所述組合物適合于一日給予至少一次，給予至少6個(gè)月。
59.權(quán)利要求58的用途，其中所述組合物適合于一日給予兩次，給予至少6個(gè)月。
60.權(quán)利要求42或權(quán)利要求51的用途，其中所述人類患者是白種人。
全文摘要
公開了通過用前列腺素相關(guān)化合物長(zhǎng)期治療來治療眼壓過高和青光眼，以消除或減少潛在的虹膜色素沉著。也公開了可用于治療的組合物、所述前列腺素相關(guān)化合物在生產(chǎn)所述組合物方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P27/06GK1429112SQ01809339
公開日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2001年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月16日
發(fā)明者上野隆司 申請(qǐng)人:蘇坎波公司