3－(二芳基亞甲基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物的制作方法

專利名稱：3－(二芳基亞甲基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用作δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑的化合物。更具體地講，本發明涉及可用作δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑的3-(二芳基亞甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物。
其它選擇性的4-[(8-烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基-3-基)-3-芳基苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺δ-阿片樣物質配體也已有描述(Thomas，J.B.、Atkinson，R.N.、Rothman，R.B.、Burgess，J.P.、Mascarella，S.W.、Dersch，C.M.、Xu，H.和Carroll，F.I.、Biorg.Med.Chem.Lett.，2000，101281-1284)。
本發明涉及可用作δ-阿片樣物質和μ-阿片樣物質受體調節劑的化合物。更具體地講，本發明涉及δ-阿片樣物質和μ-阿片樣物質受體調節劑。
本發明的一個目的是提供可用作δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑的3-(二芳基亞甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物。本發明還有一個目的是提供作為具有較少副作用的鎮痛藥的δ-阿片樣物質和μ-阿片樣物質受體選擇性激動劑。本發明的另一個目的是提供作為具有較少副作用的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物的δ-阿片樣物質和μ-阿片樣物質受體選擇性拮抗劑。本發明的另一個目的是提供含有可用作δ-阿片樣物質和μ-阿片樣物質受體調節劑的本發明的化合物的有用的藥物組合物。本發明還有一個目的是提供含有式(I)的δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑化合物，并結合式(I)的μ-阿片樣物質受體調節劑或δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑化合物的有用的藥物組合物，其中所述結合具有協同療效。
更優選R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正己基、丁烯基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、環丙基、環丙基(C1-3)烷基、環己基、環己基(C1-3)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、1，3-二氧戊環基(C1-3)烷基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基(C1-3)烷基、咪唑烷基、咪唑烷基(C1-3)烷基、2-吡唑啉基、2-吡唑啉基(C1-3)烷基、吡唑烷基、吡唑烷基(C1-3)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-3)烷基、嗎啉基、嗎啉基(C1-3)烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基(C1-3)烷基、哌嗪基、哌嗪基(C1-3)烷基、[4-(C1-3)烷基-5-氧代-1，4-二氫四唑-1-基](C1-3)烷基、胡椒基、(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基(benzodioxol-5-yl))(C2-3)烷基、(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)羰基(C1-3)烷基、(3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)羰基(C1-3)烷基、芐基、苯基(C2-3)烷基、苯基(C2-3)炔基、二苯基(C1-3)烷基、苯基羰基(C1-3)烷基、苯基氨基羰基(C1-3)烷基、呋喃基(C1-3)烷基、噻吩基(C1-3)烷基、吡咯基(C1-3)烷基、噁唑基(C1-3)烷基、噻唑基(C1-3)烷基、咪唑基(C1-3)烷基、吡唑基(C1-3)烷基、異噁唑基(C1-3)烷基、異噻唑基(C1-3)烷基、1，2，3-噁二唑基(C1-3)烷基、1，2，3-三唑基(C1-3)烷基、1，3，4-噻二唑基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基、噠嗪基(C1-3)烷基、嘧啶基(C1-3)烷基、吡嗪基(C1-3)烷基、1，3，5-三嗪基(C1-3)烷基、吲哚基(C1-3)烷基、苯并[b]呋喃基(C1-3)烷基、苯并[b]噻吩基(C1-3)烷基、(R1a)2-N-(C1-3)烷基和R1a-O-(C1-3)烷基；其中吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基任選被一個到三個選自氧代的取代基取代；并且其中苯基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氯、氟、羥基和氰基。
最優選R1選自氫、甲基、正丙基、正丁基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、環丙基甲基、環己基乙基、2-(4-乙基-5-氧代-1，4-二氫四唑-1-基)乙基、胡椒基、2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙基、2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基、2-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)-2-氧代乙基、芐基、苯乙基、苯基丙基、苯氧基乙基、苯基羰基甲基、苯基羰基乙基、苯基氨基羰基甲基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、咪唑基甲基、吡啶基甲基和吲哚基乙基；其中苯基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代甲氧基、氟、羥基和氰基。
式(I)的化合物的實施方案包括如下描述的那些化合物，其中優選R1a獨立選自氫、C1-8烷基和芳基；其中芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。更優選R1a獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和苯基；其中苯基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基。最優選R1a獨立選自甲基、乙基和苯基。
式(I)的化合物的實施方案包括如下描述的那些化合物，其中優選R2選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基和苯并[b]噻吩基，這些基團任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基羰氧基、C1-3烷基羰基氨基、氯、氟、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
更優選R2選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并[b]呋喃基，這些基團任選被一個選自以下基團的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基羰基、甲基羰氧基、甲基羰基氨基、氟、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
最優選R2選自任選被一個選自甲氧基和羥基的取代基取代的苯基。
式(I)的化合物的實施方案包括如下描述的那些化合物，其中優選R3選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基和苯并[b]噻吩基，任選被一個或兩個除-A-Z部分外的獨立選自以下基團的取代基取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基羰氧基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、氯基、氟基、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當苯基被兩個連接到相鄰的碳原子上的任意取代基取代時，這兩個取代基可一起形成一個單獨的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-。
更優選R3為在3或4位被-A-Z部分取代的苯基。
式(I)的化合物的實施方案包括如下描述的那些化合物，其中優選A為-C(＝X)-。
式(I)的化合物的實施方案包括如下描述的那些化合物，其中優選Z為-N(R5)(R6)。
式(I)的化合物的一個實施方案包括如下描述的那些化合物，其中優選R4選自C1-8烷基(任選被一個到三個鹵素取代基取代)、C2-8鏈烯基、芳基和芳基(C1-8)烷基；其中芳基任選被一個到兩個獨立選自以下基團的取代基取代C1-8烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和鹵素。
更優選R4選自C1-3烷基(任選被一個到三個氟取代基取代)、C2-4鏈烯基、苯基和芐基；其中苯基任選被一個到兩個獨立選自以下基團的取代基取代C1-3烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和氟。
最優選R4選自甲基、乙基、3-甲基烯丙基、苯基和芐基；其中苯基任選被一個選自甲基和氟的取代基取代。
式(I)的化合物的一個實施方案包括如下描述的那些化合物，其中優選R5和R6獨立選自氫、C1-4烷基、氟代(C1-3)烷基、三氟(C1-3)烷基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、C2-5鏈烯基、環丙基、環丙基(C1-3)烷基、環戊基、環戊基(C1-3)烷基、環己基、環己基(C1-3)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、1，3-二氧戊環基、1，3-二氧戊環基(C1-3)烷基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基(C1-3)烷基、咪唑烷基、咪唑烷基(C1-3)烷基、2-吡唑啉基、2-吡唑啉基(C1-3)烷基、吡唑烷基(C1-3)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-3)烷基、嗎啉基、嗎啉基(C1-3)烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基(C1-3)烷基、哌嗪基、哌嗪基(C1-3)烷基、胡椒基、苯基、芐基、苯基(C2-3)烷基、呋喃基、呋喃基(C1-3)烷基、噻吩基、噻吩基(C1-3)烷基、吡咯基(C1-3)烷基、噁唑基、噁唑基(C1-3)烷基、噻唑基、噻唑基(C1-3)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-3)烷基、吡唑基、吡唑基(C1-3)烷基、異噁唑基、異噁唑基(C1-3)烷基、異噻唑基、異噻唑基(C1-3)烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基(C1-3)烷基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基(C1-3)烷基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基(C1-3)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-3)烷基、噠嗪基、噠嗪基(C1-3)烷基、嘧啶基、嘧啶基(C1-3)烷基、吡嗪基、吡嗪基(C1-3)烷基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三嗪基(C1-3)烷基、吲哚基(C1-3)烷基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃基(C1-3)烷基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]噻吩基(C1-3)烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基(C1-3)烷基、氨基(C1-3)烷基、C1-3烷基氨基(C1-3)烷基、二(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、氨基亞氨基、羥基(C1-3)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中吡咯烷基、1，3-二氧環戊基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-4烷基和氧代基；并且其中苯基任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個選自以下基團的稠合雜環基部分吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基，這些基團任選被一個到四個獨立選自C1-4烷基的取代基取代。
更優選R5和R6獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、氟代(C1-3)烷基甲氧基(C1-3)烷基、甲基烯丙基、環丙基、環己基、苯基、噻唑基、咪唑基(C1-3)烷基、苯并咪唑基(C1-3)烷基、二甲氨基(C1-3)烷基和羥基(C1-3)烷基；其中苯基任選被一個到三個選自氟的取代基取代；或者，R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個選自以下基團的稠合雜環基部分吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基，這些基團任選被一個到四個獨立選自甲基、乙基、正丙基和正丁基的取代基取代。
最優選R5和R6獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、2-氟乙基、甲氧基乙基、甲基烯丙基、環丙基、環己基、苯基、噻唑基、2-(2-咪唑基)乙基、苯并咪唑基甲基、二甲氨基丙基和羥基乙基；其中苯基任選被氟取代；或者，R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個選自吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基的稠合雜環基部分；其中哌啶基被兩個或四個選自甲基的取代基取代。
表1為具有下式的本發明的示例性的化合物，和其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體和鹽表1 其中-C(＝X)-部分在苯基的3或4位上取代，并且R1、-C(＝X)-和Z相應地選自樣品R1-C(＝X)- Z編號#1 甲基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；2 H -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；5 烯丙基 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；7 2-(4-氟苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；8 2-(2-噻吩基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；9 2-(3-吲哚基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；10 2-環己基乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；112-苯氧基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；122-(4-乙基-5-氧代-1，4-二 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；氫四唑-1-基)乙基132-苯基-2-氧代乙基-4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；142-(4-甲氧基苯基)-2-氧代 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；乙基152-(3-氰基苯基)-2-氧代乙 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；基162-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；芑-6-基)-2-氧代乙基172-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并-4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；dioxepin-7-基)-2-氧代乙基18丙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；192-苯基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；20胡椒基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；213-苯基丙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；22甲基 -3-C(＝O)-N-甲基-N-(3-氟苯基)氨基；252-苯基乙基 -4-C(＝S)-N，N-二乙氨基；262-苯基乙基 -4-C(＝O)-N-乙氨基；292-苯基乙基 -4-C(＝O)-氨基；302-苯基乙基 -4-C(＝O)-4-嗎啉基；312-苯基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二異丙基氨基；322-苯基乙基 -4-C(＝O)-N，N-雙(甲氧基乙基)氨基；332-苯基乙基 -4-C(＝O)-1-吡咯烷基；342-苯基乙基 -4-C(＝O)-2，6-二甲基-1-哌啶基；352-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-乙基-N-(甲基烯丙基)氨基；362-苯基乙基 -4-C(＝O)- N，N-二丙氨基；372-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-叔丁基氨基；382-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-(2-氟乙基)氨基；392-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-(2-噻唑基)氨基；402-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-(2-甲氧基乙基)氨基；412-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-(1H-苯并咪唑基-2-基甲基)氨基；422-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-環己基氨基；432-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-苯基氨基；442-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-[2-(2-咪唑基)乙基]氨基；452-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-環丙基氨基；462-苯基乙基 -4-C(＝O)- N，N-(二甲氨基丙基)氨基；472-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-乙基-N-(羥乙基)氨基；482-(1，3-苯并間二氧雜環戊 -4-C(＝O)- N-乙基氨基；烯-5-基)乙基492-(1，3-苯并間二氧雜環戊 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；烯-5-基)乙基50甲基 -4-C(＝O)- N-乙基氨基；51H -4-C(＝O)- N-乙基氨基；52烯丙基 -4-C(＝O)- N-乙基氨基；532-(4-甲氧基苯基)乙基 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；542-(4-甲氧基苯基)乙基 -4-C(＝O)- 4-嗎啉基；552-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N-乙基氨基；562-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基；572-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-1-吡咯烷基；582-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-2，6-二甲基-1-哌啶基；592-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N-乙基-N-(甲基烯丙基)氨基；602-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N，N-(二正丙基)氨基；612-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基；622-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)-N，N-(二-2-丙基)氨基；692-(4-羥基苯基)乙基 -4-C(＝O)-N-乙基氨基；和702-(4-羥基苯基)乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基。
表2為具有下式的本發明的示例性的化合物和其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體和鹽表2 其中R1、R2、R5和R6相應選自樣品 R1R2(R5)(R6)編號#63 甲基 4-MeOPh (H)(Et)；64 H4-HOPh(H)(Et)；65 甲基 4-MeOPh Et2；66 H4-HOPhEt2；67 2-(4-MeOPh)乙基 4-MeOPh Et2；和68 2-(4-HOPh)乙基 4-HOPhEt2。
本發明的化合物還可以其藥學上可接受的鹽的形式存在。所述藥學上可接受的鹽通常采用其中堿性氮被無機或有機酸質子化的形式。代表性的有機或無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、葡糖二酸或三氟乙酸。
在分子中的具體位置上的任何取代基或變量的定義獨立于其在該分子其它位置上的定義。應理解本領域的普通技術人員可選擇本發明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學上穩定并可通過本領域已知技術以及此處闡述的方法合成的化合物。
本發明的化合物具有手性，因此，可作為對映異構體存在。另外，所述化合物也可以以非對映異構體存在。應理解所有這些對映異構體和非對映異構體，以及它們所有的混合物均包括在本發明的范圍內。
另外，所述化合物的一些結晶形態可以以多晶型物存在，并且也包括在本發明的范圍內。
另外，所述化合物中的一些可與水或常見的有機溶劑形成溶劑化物(與水時即為水合物)，這類溶劑化物也同樣包括在本發明的范圍內。
本發明還設計了藥用組合物，所述藥用組合物包括式(I)的δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑化合物和本領域的技術人員已知的μ-阿片樣物質受體調節劑或式(I)的δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑化合物的組合，其中所述組合具有協同療效。
適合的用于這種組合的本領域技術人員已知的μ-阿片樣物質受體調節劑化合物包括(但不限于)阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、阿齊米特、丁丙諾啡、氯尼他秦、環佐辛、右嗎拉胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、依索庚嗪、乙基嗎啡、依托尼嗪、芬太尼、二醋嗎啡、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、嗎啡、納布啡、烯丙嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、非那佐辛、哌腈米特、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵以及前述化合物任一種的非對映異構體、鹽、復合物及其混合物。
本發明所用的各種術語為通常使用的，并且為本領域技術人員所熟知。但是，可能具有其他含義的術語將在以下定義。在整篇說明書中，無論是對單獨的基團或是作為大基團的一部分，這些定義對所述術語均有效，除非在具體情況中另有限定。
“獨立”選擇的取代基是指一組取代基，其中各取代基可不同。因此，碳原子的設計數目(如C1-C6)應是獨立指在烷基或環烷基部分中的碳原子數目或是指較大取代基的烷基部分，其中烷基作為其前綴出現。
術語“烷基”是指具有1至8個碳原子或在該范圍內任何數目的碳原子的直鏈和支鏈烷基。術語“鏈烯基”和“炔基”是指含具有2至8個碳原子或在該范圍內任何數目的碳原子的直鏈和支鏈的基團。對于鏈烯基而言，在相鄰的2個或3個碳原子的鏈之間形成一個雙鍵或在相鄰的4至8個碳原子的鏈之間形成一個或兩個雙鍵。對于炔基而言，在相鄰的2個或3個碳原子的鏈之間形成一個三鍵或在相鄰的4至8個碳原子的鏈之間形成一個或兩個三鍵。相應地，“亞烷基”、“亞鏈烯基(亞鏈烯基)”和“亞鏈烯基(亞炔基)”是指烷基、鏈烯基和炔基連接基團，其中烷基、鏈烯基和炔基如上定義。優選亞鏈烯基和亞炔基連接基團鏈在不飽和鍵的各邊具有至少一個飽和碳原子。更優選的芳基或雜芳基取代基連接到亞鏈烯基或亞芳基連接基團的末端碳原子上時，在所述不飽和鍵和取代基之間具有至少一個飽和碳原子。術語“烷氧基”是指O-烷基，其中烷基如上定義。
無論在何種情況下，當術語“烷基”作為取代基出現時(如羥基(C1-6烷基))，應解釋為包括那些以上對“烷基”的限定。碳原子的設定數目(如C1-6)應獨立指在烷基或環烷基中的碳原子數目，或指較大取代基的烷基部分，其中烷基作為其前綴出現。
術語“環烷基”是指具有3到7個碳原子的支化或未支化環脂族烴鏈。這些環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語“雜環基”是指5至7元的非芳環(其中1至4元為氮)或5至7元的非芳環(其中0、1或2元為氮，并且1元為氧原子或硫原子)；并且其中a)任選所述環包含0、1或2個不飽和鍵；b)任選與氮相鄰的最高可達3個的碳原子可被氧取代。
任選所述雜環與以下環稠合a)苯環；b)含有O、S或N，并且任選一個另外的氮的5或6元雜芳基；c)5至7元環脂族環；d)如上定義的5至7元雜環基，但不存在其它稠合環選擇。
對于本發明的這些化合物而言，形成雜環基環的碳原子環成員均為飽和的。本發明的其它化合物可具有部分飽和的雜環。優選部分不飽和的雜環可具有一個或兩個雙鍵。不認為這類化合物具有完全的芳香性，不稱為雜芳基化合物。因此，5元雜環可任選在環上的相鄰成員之間形成一個雙鍵；6或7元雜環可任選在環上的相鄰成員之間形成兩個雙鍵。
術語“芳基”是指6元碳的單芳環或10元碳的雙芳環。這種芳環的例子包括苯基和萘基。
術語“雜芳基”是指5或6元芳環，其中所述環具有至少一個雜原子成員。適合的雜原子包括氮、氧或硫。在5元環的情況下，雜芳環包含一個氮、氧或硫成員，另外可包含最高可達2個另外的氮。在6元環的情況下，雜芳環可包含1至3個氮原子。對于其中6元環具有3個氮的情況，至多兩個氮原子是相鄰的。
術語“鹵基1-3(C1-8)烷基”、“環烷基(C1-8)烷基”或“羥基(C1-6)烷基”是指末端碳分別被鹵基、環烷基或羥基取代的亞烷基。類似地，術語“C1-8烷氧基(C1-8)鏈烯基”或“C1-8烷氧基(C1-8)炔基”是指末端碳被烷氧基取代的亞鏈烯基或亞炔基。術語“羰基”是指-C＝O-連接基。另外，術語“亞甲二氧基”是指-OCH2O-取代基部分，術語“亞乙二氧基”是指-O(CH2)2O-取代基部分，術語“亞丙二氧基”是指-O(CH2)3O-取代基部分。術語“羥基”是指-OH基團，以及術語“氧代”是指＝O基團。術語“鹵基”或“鹵素”是指碘、溴、氯和氟。
當本發明的化合物為手性時，它們可相應地以對映異構體存在。另外，這些化合物可以以非對映異構體存在。應理解所有這些異構體及其混合物均包括在本發明的范圍內。
用于描述本發明的術語是通常使用的，并為本領域技術人員所熟知。當此處使用時，以下縮寫具有以下含義
通用合成方法本發明的代表性的化合物可根據以下的通用方法合成，并在以下的方案中舉例說明。由于這些方案是舉例說明，因此不應認為本發明受這些化學反應和條件的限定。用于所述方案中的各種原料的制備為本領域技術人員所熟知。
方案1描述了制備本發明的某種目標3-(二芳基亞甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物的通用方案，其采用的制備中間體化合物的合成方法也在本發明的范圍內。
在一氧化碳的存在下，使用Suzuki反應使硼酸化合物1a和碘化物1b偶合，以制備中間體化合物1c。或者，還可用溴或OTF(三氟甲磺酰氧基)代替碘取代化合物1b。對于化合物1a和化合物1b，R2和R3取代基和-A-Z部分可同時使用適當的原料而改變，或可在以后的步驟中加入。
例如，-A-Z部分中的-A-部分可使用-C(＝O)或-SO2-(更優選-C(＝O)-)作改變，-A-Z部分中的-Z-部分可使用-OH、-OR4)或-N(R5)(R6)(更優選-O(R4)或-N(R5)(R6))而改變以制備出本發明的其它中間體化合物。類似地，其中Z為-O(R4)和R4為氫的目標化合物可通過其中Z為-N(R5)(R6)的化合物的常規水解制備；另外，其它其中Z為-O(R4)和R4為氫的化合物可通過常規的方法酯化，以制備出其中R4為C1-8烷基的其它目標化合物。
使用Robinson-Schpf縮合，通過將R1取代的胺化合物1e與丁二酸酐前體(如2，5-二甲氧基四氫呋喃和丙酮二羧酸)混合來制備在氮上帶有R1取代基的托品酮中間體化合物1e。對于化合物1e，R1取代基可通過使用適當的原料作改變或可在以后的步驟中加入。
化合物1c和化合物1e可通過使用鈦介導的“McMurray”反應進行偶合以制備目標化合物1f。
方案1 方案2描述了另一種制備某種3-(二芳基亞甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物的通用方案。
如在方案2中所示，使用鈦介導偶合，可將中間體化合物1c與8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛酮化合物偶合，以制備中間體化合物2a。
可采用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯處理所述中間體化合物2a，接著與鋅粉末的甲醇溶液一起回流，得到N-脫甲基化的化合物2b。化合物2c通過采用烷基鹵對化合物2b進行烷基化或采用三乙酰氧基硼氫化鈉和羰基化合物對化合物2b進行還原烷基化制備。
需要時，-A-Z部分可通過將一種-A-Z部分轉化為另一種而作改變。例如，其中-A-部分為-C(＝O)-和-Z-部分為-O(R4)的-A-Z部分，該Z部分可被水解成酸，其中-O(R4)變為-OH。隨后，可將所得的羰基轉化成所需的酰胺；以及相反地，可將酰胺基水解成酸。
方案2 如方案3中所示，化合物3a(其中X為O)還可用適合的硫化劑如P2O5或Lawesson試劑處理，以制備化合物3b(其中X為S)。
方案3 本發明的化合物可按疼痛有效劑量給藥，用于治療溫血動物(如人類)中等至適度嚴重疼痛。雖然對于本領域的技術人員來說，本發明的活性化合物的治療有效量可根據治療的疼痛類型而變化，但對于一位中等重量(70kg)的人來說，所述劑量范圍可為大約0.01mg至大約15,000mg、尤其是大約0.1mg至大約3500mg，或更具體為大約0.1mg至大約1000mg的活性成分，每天大約1至4次給藥。
在本發明范圍內的疼痛的例子包括(但不限于)中樞性疼痛，末梢性疼痛，與結構組織或軟組織損傷有關的疼痛，與進行性疾病相關的疼痛，神經性疼痛和急性疼痛(如由嚴重傷害引起的急性疼痛)，創傷、手術和慢性疼痛(如由神經性疾病引起的疼痛)，糖尿病患者的末梢神經病，帶狀皰疹神經痛，三叉神經痛，休克后(post-stroke)疼痛綜合癥或cluster或偏頭痛。
關于本發明的化合物作為免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物的用途，治療有效劑量可由本領域的技術人員通過使用建立的動物模型來確定。對于中等重量(70kg)的人而言，這種劑量可能為大約0.01mg至大約15,000mg的活性成分，每天1至4次給藥。
本發明的藥物組合物包含如上定義的式(I)的化合物，特別與藥學上可接受的載體相結合。因此，本發明的一方面例證為包含藥學上可接受的載體和任何一種上述化合物的藥物組合物。本發明的另一方面例證為通過混合任何一種上述化合物和藥學上可接受的載體而制備的藥物組合物。本發明還有一方面例證明為制備包含任何一種上述化合物的和藥學上可接受的載體的混合物的藥物組合物的方法。
為了制備本發明的藥物組合物，可根據常規的藥物混合技術，將一種或多種本發明的化合物或其鹽(作為活性成分)與藥物載體緊密混合，根據給藥(例如通過口服、或胃腸外(如肌肉)給藥)所需的制劑形式，所述載體可以有各種形式。在制備口服劑量形式的組合物時，可以使用任何常用的藥物介質。因此，對于液體口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑，如粉末劑、膠囊和片劑；適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑。由于易于給藥，因此片劑和膠囊代表了最佳的口服劑量單位形式，在該情況下，很明顯使用的是固體藥物載體。如需要，可通過標準技術將片劑進行糖包衣或腸溶包衣。對于腸胃外給藥，載體通常包括無菌水，但也可以包含其它成分，例如用于增加溶解度或用于防腐的成分。還可以制備可注射混懸劑，為此，可使用適宜的液體載體、懸浮劑等。本發明的藥物組合物中每單位劑量，如片劑、膠囊劑、粉末劑、注射劑、茶匙(teaspoonful)等，包含傳遞上述有效劑量所必須的活性成分的量。
此處所用的術語“宿主”是指作為治療、觀察或實驗的目標的動物、優選哺乳動物、最優選人類。
此處所用的術語“治療有效量”是指在研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫生所治療的組織體系、動物或人類中引起生理或藥物響應的活性化合物或藥物試劑的量，包括減輕所治療的疾病或紊亂的癥狀的量。
具體的合成方法本發明的代表性的具體化合物可通過以下的實施例制備，這些實施例作為舉例說明，而非對本發明作出限定。為了清楚起見，在化合物名稱后的括號內的數字表明與該化合物有關的化學計量鹽(stoichiometri salt)，這將通過計算的分析數據作進一步例證。還有，將具體用于制備在進一步合成本發明化合物中使用的中間體的實施例標記為“方法”。所得的化合物還可在隨后的實施例中用作原料以制備本發明其它的化合物。并沒有嘗試對任何反應得到的產率進行優化。本領域的技術人員將明白如何通過改變反應時間、溫度、溶劑和/或試劑等途徑來提高所述產率。
方法AN，N-二乙基-4-苯甲酰基苯甲酰胺將25g(110mmol)的4-苯甲酰基苯甲酸[611-95-0]和20mL SOCl2的溶液回流2h，隨后將其冷卻。將過量的SOCl2蒸發，并將所得的透明油狀物溶解在10mL CH2Cl2中，隨后緩慢加入12mL(116mmol)二乙胺在10mL 3N NaOH和50mL CH2Cl2的混合物中。將所得的混合物攪拌30min，隨后在H2O和CH2Cl2之間進行分配。采用鹽水洗滌有機層，用K2CO3干燥，過濾并濃縮。產物從EtOAc/己烷中沉淀，得到29.6g(105mmol)白色晶體。MS mlz(MH+)282。
實施例1N，N-二乙基-4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]在Ar中，將18.6g(284mmol)鋅粉末和15.6mL(142mmol)TiCl4的100mL無水THF漿狀液攪拌并回流2h。將所述反應物冷卻，然后緩慢加入20mL 10g(35.5mmol)N，N-二乙基-4-苯甲酰基苯甲酰胺和5g(35.5mmol)托品酮的THF溶液。加入完成后，立即使反應物回流3h，冷卻，隨后用10％的K2CO3的水溶液淬滅。所得的淤漿在水和乙醚之間分配。采用鹽水洗滌有機部分，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將剩余的黃色油狀物吸收到硅膠中，隨后經快速層析純化，其中用10％0.5M的NH3在MeOH90％CH2Cl2中的溶液洗脫，得到N，N-二乙基-4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺(4.27g，11mmol)。在加入醚化HCl后，從乙醚中沉淀出鹽酸鹽；mp145-147℃。MS mlz(MH+)389。1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)δ7.2-7.45(m，9H)，3.8-3.9(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，2.75-2.95(m，4H)，2.65(s，3H)，2.25-2.4(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，0.95-1.2(m，6H)。C26H32N2O·HCI(3％H2O)分析計算值C，71.21；H，7.93；N，6.39。實測值C，71.16；H，7.95；N，6.27。
實施例2N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將3.1g(5.6mmol)N，N-二乙基-4-[(8-甲基-8氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺、3.45g(25mmol)K2CO3和1.5mL(10mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯的100mL苯懸浮液回流2h。將所得的反應物冷卻、過濾并將溶劑蒸發。將殘余的油狀物溶解在MeOH中，隨后在與2.6g(40mmol)鋅粉末回流下攪拌1h。冷卻后，將反應物通過硅藻土過濾，并在3N NaOH和CH2Cl2之間分配。采用鹽水洗滌所述有機層，用K2CO3干燥，過濾并濃縮(2.1g，5.6mmol)。將所得的透明油狀物溶解在Et2O中、過濾，在加入醚化HCl后沉淀出產物；mp128-132℃。MS mlz(MH+)375。1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)δ7.15-7.4(m，9H)，3.9-4.0(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.25-2.35(m，4H)，1.9-2.0(m，2H)，1.75-1.85(m.2H)，1.0-1.2(m，6H)。C25H30N2O·HCI(3％H2O)分析計算值C，70.89；H，7.71；N，6.61。實測值C，70.52；H，7.41；N，6.24。
實施例3(+)-N，N-二乙基-4-[[(1R，5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·富馬酸鹽[1∶1]將N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺在CHIRALPAKASTM柱上進行層析，采用90∶9.9∶0.1的乙腈∶2-丙醇∶二乙胺進行洗脫。將洗脫出的第一種對映異構體轉化為其富馬酸鹽的2-PrOH溶液。[a]D25＝+29°。MS m/z(MH+)375。
實施例4(-)-N，N-二乙基-4-[[(1R，5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·富馬酸鹽[1∶1]收集在上一實施例的層析中洗脫出的第二種對映異構體。[a]D25＝-22°。MS m/z(MH+)375。
實施例5N，N-二乙基-4-[(8-烯丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將0.4g(1.0mmol)N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺、0.4g(3.0mmol)K2CO3和0.09ml烯丙基溴的20mL乙腈懸浮液攪拌3h。將所得反應物過濾并濃縮。將剩余的油狀物吸收到硅膠中，隨后經快速層析純化，其中用5％0.5M的NH3在MeOH95％CH2Cl2中的溶液洗脫。將純產物(0.2g，0.4mmol)溶于Et2O中，過濾，在加入醚化HCl后沉淀。MS mlz(MH+)415。1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ7.15-7.45(m，9H)，5.95-6.10(m，1H)，5.4-5.55(m.2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.55-3.65(t，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，2.75-2.85(t，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，1.0-1.2(m，6H)。
實施例6(-)-N，N-二乙基4[[(1R，5S)-8-烯丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽按照實施例5的方案，采用(+)-N，N-二乙基-4-[[(1R，5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺代替N，N-二乙基-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺，得到題述化合物MS mlz(MH+)415。[α]D25＝-3.8°。1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ7.15-7.45(m，9H)，5.95-6.10(m，1H)，5.4-5.55(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.55-3.65(t，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，2.75-2.85(t，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，1.0-1.2(m，6H)。
實施例7-17N，N-二乙基-4-[(8-R1-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實施例5的方案，采用適當的烷基溴代替烯丙基溴，制備以下的化合物
實施例18N，N-二乙基-4-[(8-丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將0.4g(1.0mmol)N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺，0.11mL(1.5mmol)丙醛、0.1mL(1.7mmol)HOAc和0.5g(2.3mmol)NaBH(OAc)3在20mL DCE中的漿狀液攪拌16h。采用3N NaOH將所得反應物調節至強堿性，并采用CH2Cl2稀釋。將有機層分離，用鹽水洗滌，采用K2CO3干燥，過濾并濃縮。將剩余的油狀物吸收到硅膠中，隨后經快速層析純化，其中用5％0.5M的NH3在MeOH95％CH2Cl2中的溶液洗脫，將純產物(0.25g，0.6mmol)溶于Et2O中，過濾，加入醚化HCl后沉淀；mp184-184℃.MS mlz(MH+)417。1H NMR300MHz(CD3OD)δ7.2-7.45(m，9H)，3.95-4.05(m，2H)，3.45-3.6(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，2.55-2.7(m，4H)，2.2-2.3(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，1.0-1.35(brm，9H)。C28H36N2O·HCI·0.5H2O分析計算值C，72.78；H，8.29；N，6.06。實測值C，73.01；H，7.94；N，5.85。
實施例19-21N，N-二乙基-4-[(8-R1-S-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實施例18的方案，采用適當的羰基化合物代替丙醛制備以下化合物
方法BN-(3-氟苯基)-N-甲基-3-苯甲酰基苯甲酰胺按照方法A，采用20g(88mmol)3-苯甲酰基苯甲酸[579-18-0]和8.5mL(88mmol)3-氟苯胺代替4-苯甲酰基苯甲酸和二乙胺，得到的產物N-(3-氟苯基)-3-苯甲酰基苯甲酰胺(28g，88mmol)為透明油狀物。將所述油狀物溶于50mL無水THF中，并往其中緩慢加入10mL 2.1g(90mmol)NaH的THF淤漿。將所得的混合物攪拌5min，隨后加入5.6mL(90mmol)的MeI，繼續攪拌16h。采用水小心地將反應物淬滅，并使反應物在水和CH2Cl2之間分配。采用鹽水洗滌有機層，采用K2CO3干燥、過濾并濃縮得到29.3g(88mmol)產物。MS m/z(MH+)334。
實施例22N-(3-氟苯基)-N-甲基-3-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·富馬酸鹽[1∶1]按照實施例1的方法，采用在方法B中得到的N-(3氟苯基)-N-甲基-3-苯甲酰基苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-苯甲酰基苯甲酰胺，制備出產物N-(3-氟苯基)-N-甲基-3-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺。從2-PrOH/己烷中沉淀出富馬酸鹽，mp122-125℃。MS mlz(MH+)441。1H NMR300MHz(DMSO-d6)δ6.85-7.35(m，13H)，3.4(s，3H)，3.3-3.5(m，1H)，3.15-3.2(m，1H)，3.4-3.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15-2.25(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.9-2.05(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.35-1.55(br ms，1H)。C29H29FN2O·C4H4O4C計算分析值，71.21；H，5.98；N，5.03。實測值C，71.50；H，6.20；N，4.92。
實施例23(-)-N，N-二乙基-4-[[(1R，5S)-8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將52g(0.8mol)的鋅粉末和800mL THF的懸浮液在冰浴中冷卻，在攪拌下滴加入44mL(0.4mol)的TiCl4。移去冰浴，將反應物回流2h。往所述反應物中滴加入26.45g(0.094mol)的N，N-二乙基-4-苯甲酰基苯甲酰胺和23.9g(0.094mol)的8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮在100mL的THF中的溶液，將所述反應物回流4h。冷卻后，將所述反應混合物倒入到含有過量K2CO3和冰的燒杯中。采用乙醚萃取所得的混合物，采用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮。得到47g(大約0.1mol)的(±)-N，N-二乙基-4-(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺的油狀粗產物。將所述油狀物的樣品和38.33g(0.1mol)的(+)-二甲苯酰基-D-酒石酸合并在600mL的乙腈中。收集固體產物，并從乙腈中重結晶兩次。收集固體產物，并使其在稀氫氧化鈉和CH2Cl2之間分配。將有機溶液干燥(K2CO3)并濃縮。將殘余物轉化為鹽酸鹽(Et2O/HCl)。將所得的鹽酸鹽從2-PrOH中重結晶，得到5.6g白色固體物。采用乙醚溶解、過濾，并在加入醚化HCl后沉淀；mp210-211℃。MS m/z(MH+)479。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ12.6(s，1H)，7.2-7.45(m，14H)，3.85(S，2H)，3.5-3.1(m，10H)，2.6(d，1H)，2.5(d，2H)，2.05(m，2H)，1.2(br.s，3H)，1.1(br.s，3H)。[a]D25＝-3.7°。
實施例24(+)-N，N-二乙基-4-[[(1S，5R)-8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將前一實施例的母液濃縮，并使其在稀氫氧化鈉和CH2Cl2中分配。將有機溶液濃縮(40.5g，0.084mol)，將其與32.7g(0.084mole)的(-)-二甲苯酰基-L-酒石酸合并在500mL乙腈中。收集所得的固體，并從乙腈中重結晶兩次。收集所得固體，并使其在稀氫氧化鈉和CH2Cl2中分配。將所得的有機溶液干燥(K2CO3)和濃縮。將殘余物轉化為鹽酸鹽(Et2O/HCI)，并從2-PrOH中重結晶得到白色固體；mp211-212℃。MS mlz(MH+)479。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ12.6(s，1H)，7.2-7.45(m，14H)，3.85(S，2H)，3.5-3.1(m，10H)，2.6(d，1H)，2.5(d，2H)，2.05(m，2H)，1.2(br.S，3H)，1.1(br.s，3H)。[α]D25＝+3.7°。
實施例25(-)-N，N-二乙基-4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1R，5S)雙環[3.2.1]亞辛-3-基苯甲基]硫代苯甲酰胺在60℃下，將1.48g(3.1mmol)的(-)-N，N-二乙基-4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1R，5S)雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺和1.87g的Lawesson試劑混合物在50mL苯中加熱2h。將所得的混合物進行快速層析，采用5％MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脫。MS mlz(MH+)495。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ 8.2(m，2H)，7.3-7.0(m，10H)，6.8(m，2H)4.0(m，4H)，3.7-3.2(m，10H)，2.7-2.4(m，3H)，2.1-1.6(m，4H)，1.4(t，3H)，1.1(t，3H)。
方法C4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯在將52g(0.8mol)的鋅粉末和800mL的THF的混合物在冰浴中冷卻后，在攪拌下滴加入44mL(0.4mol)的TiCl4。移去冰浴，將反應物回流2h。往其中滴加入21.5g(0.094mol)of 4-苯甲酰基苯甲酸乙酯，23.9g(0.094mol)的8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮在100mL THF中的溶液，將所述反應物回流過夜。冷卻后，將所得的反應混合物倒入到裝有K2CO3和冰的燒杯中。加入足量的K2CO3，直到呈堿性。過濾所述固體，從濾液中分離出有機層。采用乙醚萃取水層，并與有機層合并，用鹽水洗滌，并用K2CO3干燥。真空蒸發溶劑。將殘余物首先通過裝有硅膠的快速層析柱(9∶1，CH2Cl2∶MeOH)，隨后通過第二根裝有硅膠的層析柱，采用3∶1的己烷∶丙酮洗脫得到21.8g題述的化合物。MS m/z(MH+)452。1H NMR(DMSO-d6)δ8.0(d，2H)；7.35-7.1(Ar，12H)；4.3(t，2H)；2.8(m，2H)；2.7(m，2H)；2.4(bd，2H)；2.3-2.2(m，3H)；1.9(m，2H)；1.6(m，3H)；1.3(q，3H)。
方法D4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸將22g(0.048mol)的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯、86mL的3N NaOH和200mL的EtOH的混合物回流1h。冷卻后，用濃鹽酸將所得的混合物調節成酸性。從形成的膠狀物中傾出溶劑。將所述膠狀物與Et2O和Et2O/HCl一起研磨，并放入45℃下的干燥箱中干燥過夜，得到19.2g的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸；mp285-290℃。MS m/z(MH+)425。1H NMRδ7.9(d，2H)；7.4-7.2(ar，12H)；3.7(bs，2H)；3.0(bs，4H)；2.8(bd，2H)；2.2(t，2H)；2.0(m，2H)；1.65(m，2H)。
方法E4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯將6g(0.014mol)的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯1a甲基]苯甲酸、20ml的CH2Cl2和3mL(0.042mol)的亞硫酰氯的混合物回流1.5h。真空蒸發去溶劑，得到6.2g的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯。CH3OH淬滅，MS m/z(MH+)437。
實施例26N-乙基-4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺將11.4g(0.14mol)的鹽酸乙胺和150mL的3N NaOH和100mL的CH2Cl2的混合物在冰浴中冷卻。加入采用方法E制備的4.7g(0.015mol)的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯在60mL CH2Cl2中的溶液。加入完成后，移去冰浴，將反應物在室溫下攪拌2小時。分離出有機層，用水、鹽水洗滌并干燥(K2CO3)。真空蒸發去溶劑，采用Et2O/HCl轉換成鹽酸鹽，得到1.86gN-乙基-4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺；mp296-298℃(分解)。MS m/z(MH+)451。1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(ar，1H)；7.8(d，2H)；7.4-7.1(ar，12H)；4.05(bs，2H)；3.4-3.2(m，3H)；3.1(s，3H)；2.9(d，2H)；2.4-2.1(m，4H)；1.8(m，2H)；1.1(t，3H)。
實施例27(-)-4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1R，5S)雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺將4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1R，5S)雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺在CHIRALPAKAdTM柱上進行層析，采用EtOH+0.1％二乙胺進行洗脫。收集洗脫出的第一種對映異構體，并采用Et2O/HCl轉化成鹽酸鹽。[α]D25＝-9.7°。MS m/z(MH+)451。1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(ar，1H)；7.8(d，2H)；7.4-7.1(ar，12H)；4.05(bs，2H)；3.4-3.2(m，3H)；3.1(s，3H)；2.9(d，2H)；2.4-2.1(m，4H)；1.8(m，2H)；1.1(t，3H)。
實施例28(+)-4-[[8-苯乙基-8-氮雜(1S，5R)雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺收集洗脫出的第二種對映異構體，并采用Et2O/HCl轉化成鹽酸鹽。[α]D25＝+9.3°。MS m/z(MH+)451。1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(ar，1H)；7.8(d，2H)；7.4-7.1(ar，12H)；4.05(bs，2H)；3.4-3.2(m，3H)；3.1(s，3H)；2.9(d，2H)；2.4-2.1(m，4H)；1.8(m，2H)；1.1(t，3H)。
實施例294-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺·鹽酸鹽[1∶1]將1.5g(0.0034mol)的4-[(8-苯乙基-&氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯樣品在冰浴中冷卻。滴加入30mL NH4OH。移去冰浴。在室溫下攪拌所述混合物2h。將所得的固體過濾并干燥。將所得的產物通過Biotage Flash 40L(硅膠，9∶1；CH2Cl2∶MeOH)。轉化成鹽酸鹽，并從EtOH/Et2O中重結晶，得到0.45g的4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺；mp.210-212℃。MSm/z(MH+)423。1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(s，1H)；7.9(d，2H)；7.4-7.2(ar，12H)；4.05(bs，1H)；3.6(q，2H)；2.9(d，2H)；2.4-2.1(m，5H)；1.8(m，3H)；1.1(t，3H)。
實施例30-47N，N-R2，R3-4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實施例26的方法，采用適當的胺代替鹽酸乙胺制備題述的化合物。
方法F8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮將41g 2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.32ml)樣品懸浮在300mL的H2O中，加入40mL正磷酸。將所得的混合物攪拌3h，隨后加入3N NaOH使得pH值為7。加入丙酮二羧酸(51g，0.15mol)和(3，4-亞甲二氧基)苯乙胺(20g，0.12mol)，并將所述混合物在25℃下攪拌2天。加入100ml3N的NaOH使所述混合物呈堿性，用EtOAc提取，用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮。將所得殘余物進行快速層析，使用20％丙酮的己烷溶液洗脫。產物為結晶固體。MS m/z(MH+)274。1H NMR300MHz(CDCl3)δ6.6(m，3H)，5.9(s，2H)，3.5(br.m，2H)，2.85(s，4H)，2.65(dd，2H)，2.2(d，2H)，2.05(m，2H)，1.7(q，2H)。
方法G[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸乙酯按照方法C的方案，采用8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮代替8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮得到題述化合物。MS m/z(MH+)496。
方法H[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸按照方法D的方案，采用[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3∶2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸乙酯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)468。
方法J[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯按照方法E的方案，采用[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸代替4-[(8苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸，得到題述的化合物。
實施例48N-乙基-[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照實施例23的方法，采用[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯代替4-[(8-苯乙基-8氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)495。
實施例49N，N-二乙基-[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照實施例23的方法，采用[[8-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-yl乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯，并采用二乙胺代替鹽酸乙胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)523。
方法K4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯按照方法C的方案，采用托品酮代替8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)362。
方法L4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸按照方法D的方案，采用4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)334。
方法M4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯按照方法E的方案，采用4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸，得到題述的化合物。
實施例50N-乙基-4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實施例26的方案，采用4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)361。
實施例51N-乙基-4-[(8-氮雜雙環[3.2.11亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實施例2的方案，采用N-乙基-4-[(8-甲基-8氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)347。
實施例52N-乙基-4-[(8-烯丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺按照實施例6的方案，采用N-乙基-4-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)387。
方法N8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛酮按照方法F的方案，采用(4-甲氧基)苯乙胺代替(3，4-亞甲二氧基)苯乙胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)260。
方法O4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸乙酯按照方法C的方案，采用8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛酮代替8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)482。
方法P4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸按照方法D的方案，采用4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸乙酯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸乙酯，得到題述的化合物。
方法Q4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯按照方法E的方案，采用4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酸代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酸，得到題述的化合物。
實施例53N，N-二乙基-4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照方法F的方案，采用4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰氯代替4-[(8-苯乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)苯甲基]苯甲酰氯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)509。
實施例54-63N，N-二-R2，R3-4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯基甲基]苯甲酰胺使用實施例26的方法，采用得自方法Q的原料代替得自方法E的原料，制備以下化合物
方法RN-乙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰胺按照方法A的方案，采用4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸代替4-苯甲酰基苯甲酸和采用鹽酸乙胺代替二乙胺，得到題述的化合物。MSm/z(MH+)284。
實施例63N-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺按照實施例1的方案，采用N-乙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-苯甲酰基苯甲酰胺，得到題述的化合物。MSm/z(mh+)391。
方法S3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯將1.95g(5.0mmol)的N-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環[3∶2∶1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺、1.03mL(7.5mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和0.43mL(2.5mmol)的二異丙基乙胺的溶液在50mL苯中攪拌，并加入1.38g(10mmol)的K2CO3。將所得的混合物加熱回流18h。再加入0.51mL(3.75mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和0.21mL(1.25mmol)的二異丙基乙胺。加熱回流所得的混合物3h。將所述反應物冷卻，并倒入到H2O中。用稀鹽酸和鹽水洗滌所述有機層，干燥(MgSO4)和濃縮得到2.09g黃色膠狀物。MS m/z(MH+)553。1HNMR300MHz(CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.2(d，2H)，7.0(d，2H)，6.8(d，2H)，6.2 br.s，1H)，4.9(d，1H)，4.7(d，1H)，4.3(br.m，2H)，3.8(s，3H)，3.4(q，2H)，2.4(br.m，4H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.2(t，3H)。
方法T3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯在氮氣氣氛下，將1.03g(1.82mmol)的3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯在10mL CHCl3中的溶液冷卻至-60℃，滴加入9.1mL 1M的BBr3在CH2Cl2中的溶液。移去冷卻浴，在25℃下將所述混合物攪拌18h。加入飽和NaHCO3水溶液，將CH2Cl2蒸發除去。收集所得的固體(1g)。1H NMR300MHz(CDCl3)δ7.8(d，2H)，7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，6.7(d，2H)，6.2(br.s，1H)，4.9(d，1H)，4.7(d，1H)，4.4(br.m，2H)，3.4(q，2H)，2.4(br.m，4H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.2(t，3H)。
實施例644-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)-(4-羥苯基)甲基]-N-乙基苯甲酰胺將0.73g(11mmol)的鋅粉塵加入到0.89g(1.61mmol)的3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-羥苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯在9mL冰醋酸的溶液中。將所得的混合物在回流下加熱5h，隨后冷卻，過濾取出固體物，用HOAc洗滌。將溶劑蒸發并加入K2CO3。采用20％EtOH在CHCl3中的溶液萃取所述混合物六次。將所得溶液干燥(Na2SO4)和濃縮。殘余物從EtOH/2-PrOH中結晶得到0.24g白色固體。MS m/z(MH+)363。1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(t，1H)，7.8(d，2H)，7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，6.7(d，2H)，3.3(br.m，4H)，2.2(br.m，4H)，1.5(m，4H)，1.1(t，3H)。
方法UN-二乙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰胺將0.75g(5.5mmol)的4-甲氧基苯硼酸、1.5g(5mmol)的N，N-二乙基-4-二乙基-4-碘代苯甲酰胺、0.1g(0.15mmol)的二氯化雙(三苯基)膦鈀(II)和2.07g(15mmol)的K2CO3在30mL的苯甲醚中的混合物用一氧化碳沖洗，然后在CO氣氛下，在80℃下加熱5h。將所述混合物過濾并將溶劑蒸發。將所得的殘余物進行快速層析，采用20％的丙酮的己烷溶液洗脫得到題述的化合物。MS m/z(MH+)312。
實施例65N，N-二乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺按照實施例1的方案，采用N，N-二乙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰胺代替N，N-二乙基-4-苯甲酰基苯甲酰胺，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)419。
方法V3-[(二乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯按照方法S的方案，采用N，N-二乙基4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺代替N-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)甲基]苯甲酰胺，得到題述的化合物。
方法W3-[(二乙基氨基甲酰基苯基)-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯按照方法T的方案，采用3-[(二乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3∶2，1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯代替3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。
實施例664-[(8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基)-(4-羥基苯基)甲基]-N-二乙基苯甲酰胺按照實施例64的方案，采用3-[(二乙基氨基甲酰基苯基)-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯代替3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)391。
實施例67N，N-二乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]甲基]苯甲酰胺按照實施例1的方案，采用8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]辛酮代替托品酮，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)539。
實施例68N，N-二乙基-4-[(4-羥基苯基)-[8-[2-(4-羥基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]甲基]苯甲酰胺按照實施例64的方案，采用N，N-二乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]甲基]苯甲酰胺代替3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-羥基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)511。
實施例69N-乙基-4-[[8-[2-(4-羥基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照方法T的方案，采用N-乙基-4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺代替3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3∶2∶1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)467。
實施例70N，N-二乙基-4-[[8-[2-(4-羥基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺按照方法T的方案，采用N，N-二乙基-4-[[8-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]亞辛-3-基]苯甲基]苯甲酰胺代替3-[(乙基氨基甲酰基苯基)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到題述的化合物。MS m/z(MH+)495。
生物學實施例用于δ-/阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體結合的篩選試驗大鼠大腦δ-阿片樣物質的結合試驗本發明化合物作為鎮痛劑的活性通過以下說明的大鼠大腦δ-阿片樣物質的結合試驗進行證明。方法通過頸脫位殺死雄性的Wistar大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，移去它們的大腦并立即放在冰冷凍的Tris HCl緩沖液中(50mM，pH7.4)。通過冠狀橫截面，將前腦從該大腦的剩余部分分離出來，其中該冠狀橫截面從小丘的背面開始，經中腦腦橋接合直到前側。解剖后，將所述前腦在裝有Tris緩沖液的Teflon玻璃均化器中均化。將所得的均化物稀釋至每100mL Tris緩沖液1g前腦組織的濃度，并在39,000×G下離心10分鐘。采用Polytron均化器，以幾次簡短的脈沖將顆粒物再懸浮于相同體積的Tris緩沖液中。這種顆粒物制劑用于δ-阿片樣物質的結合試驗。隨后在25℃下與δ-選擇性肽配體[3H]DPDPE溫育，試管內容物通過在Brandel細胞收集器上的Whatman GF/B濾板進行過濾。采用4mL 10mM的HEPES(pH7.4)，將所述試管和過濾器漂洗三次，使用裝于閃爍計數器中的Formula989閃爍液(New England Nuclear，Boston，MA)測定與所述過濾周期(filter circles)有關的放射性。分析所得數據用于計算與對照結合比較的抑制百分率(當僅評價測試化合物的單一濃度時)或Ki值(當測試濃度范圍時)。
抑制百分率的計算如下
Ki值使用LIGAND(Munson，P.J.and Rodbard，D.，Anal.Biochem.107220239，1980)數據分析程序進行計算。
表3顯示了在大鼠大腦δ-阿片樣物質受體結合試驗中測定的本發明化合物的10mM溶液的生物學活性(以ki值表示)。
Table3
大鼠大腦μ-阿片樣物質受體的結合試驗本發明化合物作為鎮痛劑的活性通過以下說明的大鼠大腦μ-阿片樣物質受體的結合試驗進行證明。方法通過頸脫位殺死雄性的Wistar大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，移去它們的大腦并立即放在冰冷凍的Tris HCl緩沖液中(50mM，pH7.4)。通過冠狀橫截面，將前腦從該大腦的剩余部分分離出來，其中冠狀橫截面至小丘的背面開始，經中腦腦橋接合直到前側。解剖后，將所述前腦在裝有Tris緩沖液的Teflon玻璃均化器中均化。將所得的均化物稀釋至為每100mL Tris緩沖液1g前腦組織的濃度，并在39,000×G下離心10分鐘。采用Polytron均化器，以幾次簡短的脈沖將顆粒物再懸浮于相同體積的Tris緩沖液中。這種顆粒物制劑用于μ-阿片樣物質受體的結合試驗。隨后在25℃下與m-選擇性肽配體[3H]DAMGO溫育，試管內容物通過在Brandel細胞收集器上的Whatman GF/B濾板進行過濾。采用4mL 10mM的HEPES(pH7.4)，將所述試管和過濾器漂洗三次，使用裝于閃爍計數器中的Formula989閃爍液(New England Nuclear，Boston，MA)測定與所述過濾周期有關的放射性。分析所得數據用于計算與對照結合比較的抑制百分率(當僅評價測試化合物的單一濃度時)或Ki值(當測試濃度范圍時)。抑制百分比的計算如下 Ki值使用LIGAND(Munson，P.J.and Rodbard，D.，Anal.Biochem.107220-239，1980)數據分析程序進行計算。溴化乙酰膽堿誘導的小鼠腹部收縮試驗本發明化合物作為鎮痛劑的活性通過以下描述的溴化乙酰膽堿誘導的小鼠腹部收縮試驗作進一步證明。方法使用溴化乙酰膽堿誘導的小鼠腹部收縮試驗(如Collier等人在Brit.J.Pharmacol.Chem.Ther.，1968，32295-310中描述的方法，幾乎不作修改)評估式(I)的化合物的鎮痛能力。將測試的藥物或適當的介質通過口服給藥(p.o.)，30分鐘后，給予動物腹腔(i.p.)注射5.5mg/kg溴化乙酰膽堿(Matheson，Coleman和Bell，East Rutherford，NJ)的。隨后將這些小鼠以三只為一組放在玻璃鐘形廣口瓶中，在10分鐘的觀察期中觀察腹部收縮響應的現象(定義為一次沿著腹壁的收縮和向尾部的伸直的波動，伴隨有軀體的扭轉和后肢的伸長)。對于本發明的化合物來說，這種對傷害性刺激的響應的抑制百分率(相當于鎮痛百分比)的計算如下響應的抑制百分率(即鎮痛百分比)％＝ 作為溴化乙酰膽堿誘導的小鼠腹部收縮試驗的結果，測得實施例1的化合物在150μmol/kg p.o.具有87％的抑制響應。
權利要求
1.一種選自式(I)的δ-阿片樣物質和μ-阿片樣物質受體調節劑化合物的阿片樣受體調節劑化合物，和其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體和鹽 式中R1選自氫、C1-8烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C1-8烷氧基(C2-8)鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C2-8)炔基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、環烷基羰基(C1-8)烷基、環烷基(C2-8)鏈烯基、環烷基(C2-8)炔基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、雜環基羰基(C1-8)烷基、雜環基(C2-8)鏈烯基、雜環基(C2-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基羰基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)鏈烯基、芳基(C2-8)炔基、芳基氨基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C2-8)鏈烯基、雜芳基(C2-8)炔基、雜芳基氨基羰基(C1-8)烷基、(R1a)2-N-(C1-8)烷基、R1a-O-(C1-8)烷基、R1a-S-(C1-8)烷基、R1a-SO-(C1-8)烷基和R1a-SO2-(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1a獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、雜環基(C1-8)鏈烯基、雜環基(C1-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)鏈烯基、芳基(C1-8)炔基、芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)鏈烯基、雜芳基(C1-8)炔基和雜芳基羰基(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當芳基和雜芳基被兩個連接在相鄰碳原子上的取代基取代時，這兩個取代基可一起形成一個單獨的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R3選自任選被一個或兩個除-A-Z部分外的獨立選自以下的基團的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當芳基和雜芳基被兩個連接在相鄰碳原子上的任意取代基取代時，這兩個取代基可一起形成一個單獨的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；A選自-C(＝X)-和-SO2-；X選自O和S；Z選自-O(R4)和-N(R5)(R6)；R4選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基和羥基(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；并且R5和R6獨立選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基亞氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-8)烷基、芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、雜芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們所連接的氮一起形成一個稠合的雜環部分，該部分任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基。
2.權利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、雜環基羰基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷基、芳基羰基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)炔基、芳基氨基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)烷基、(R1a)2-N-(C1-8)烷基和R1a-O-(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基和氰基。
3.權利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正己基、丁烯基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、環丙基、環丙基(C1-3)烷基、環己基、環己基(C1-3)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、1，3-二氧戊環基(C1-3)烷基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基(C1-3)烷基、咪唑烷基、咪唑烷基(C1-3)烷基、2-吡唑啉基、2-吡唑啉基(C1-3)烷基、吡唑烷基、吡唑烷基(C1-3)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-3)烷基、嗎啉基、嗎啉基(C1-3)烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基(C1-3)烷基、哌嗪基、哌嗪基(C1-3)烷基、[4-(C1-3)烷基-5-氧代-1，4-二氫四唑-1-基](C1-3)烷基、胡椒基、(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)(C2-3)烷基、(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)羰基(C1-3)烷基、(3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)羰基(C1-3)烷基、芐基、苯基(C2-3)烷基、苯基(C2-3)炔基、二苯基(C1-3)烷基、苯基羰基(C1-3)烷基、苯基氨基羰基(C1-3)烷基、呋喃基(C1-3)烷基、噻吩基(C1-3)烷基、吡咯基(C1-3)烷基、噁唑基(C1-3)烷基、噻唑基(C1-3)烷基、咪唑基(C1-3)烷基、吡唑基(C1-3)烷基、異噁唑基(C1-3)烷基、異噻唑基(C1-3)烷基、1，2，3-噁二唑基(C1-3)烷基、1，2，3-三唑基(C1-3)烷基、1，3，4-噻二唑基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基、噠嗪基(C1-3)烷基、嘧啶基(C1-3)烷基、吡嗪基(C1-3)烷基、1，3，5-三嗪基(C1-3)烷基、吲哚基(C1-3)烷基、苯并[b]呋喃基(C1-3)烷基、苯并[b]噻吩基(C1-3)烷基、(R1a)2-N-(C1-3)烷基和R1a-O-(C1-3)烷基；其中吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基任選被一個到三個選自氧代的取代基取代；并且其中苯基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氯、氟、羥基和氰基。
4.權利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基、正丙基、正丁基、烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、環丙基甲基、環己基乙基、2-(4-乙基-5-氧代-1，4-二氫四唑-1-基)乙基、胡椒基、2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙基、2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基、2-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基)-2-氧代乙基、芐基、苯乙基、苯基丙基、苯氧基乙基、苯基羰基甲基、苯基羰基乙基、苯基氨基羰基甲基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、咪唑基甲基、吡啶基甲基和吲哚基乙基；其中苯基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代甲氧基、氟、羥基和氰基。
5.權利要求1的化合物，其中R1a獨立選自氫、C1-8烷基和芳基；其中芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
6.權利要求1的化合物，其中R1a獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和苯基；其中苯基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基。
7.權利要求1的化合物，其中R1a獨立選自甲基、乙基和苯基。
8.權利要求1的化合物，其中R2選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基和苯并[b]噻吩基，這些基團任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基羰氧基、C1-3烷基羰基氨基、氯、氟、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
9.權利要求1的化合物，其中R2選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并[b]呋喃基，這些基團任選被一個選自以下基團的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基羰基、甲基羰氧基、甲基羰基氨基、氟、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
10.權利要求1的化合物，其中R2選自任選被一個選自甲氧基和羥基的取代基取代的苯基。
11.權利要求1的化合物，其中R3選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基和苯并[b]噻吩基，任選被一個或兩個除-A-Z部分外的獨立選自以下基團的取代基取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基羰氧基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、氯基、氟基、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當苯基被兩個連接到相鄰的碳原子上的任意取代基取代時，這兩個取代基可一起形成一個單獨的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-。
12.權利要求1的化合物，其中R3為在3或4位被-A-Z部分取代的苯基。
13.權利要求1的化合物，其中A為-C(＝X)-。
14.權利要求1的化合物，其中Z為-N(R5)(R6)。
15.權利要求1的化合物，其中R4選自C1-8烷基(任選被一個到三個鹵素取代基取代)、C2-8鏈烯基、芳基和芳基(C1-8)烷基；其中芳基任選被一個到兩個獨立選自以下基團的取代基取代C1-8烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和鹵素。
16.權利要求1的化合物，其中R4選自C1-3烷基(任選被一個到三個氟取代基取代)、C2-4鏈烯基、苯基和芐基；其中苯基任選被一個到兩個獨立選自以下基團的取代基取代C1-3烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和氟。
17.權利要求1的化合物，其中R4選自甲基、乙基、3-甲基烯丙基、苯基和芐基；其中苯基任選被一個選自甲基和氟的取代基取代。
18.權利要求1的化合物，其中R5和R6獨立選自氫、C1-4烷基、氟代(C1-3)烷基、三氟(C1-3)烷基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、C2-5鏈烯基、環丙基、環丙基(C1-3)烷基、環戊基、環戊基(C1-3)烷基、環己基、環己基(C1-3)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、1，3-二氧戊環基、1，3-二氧戊環基(C1-3)烷基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基(C1-3)烷基、咪唑烷基、咪唑烷基(C1-3)烷基、2-吡唑啉基、2-吡唑啉基(C1-3)烷基、吡唑烷基(C1-3)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-3)烷基、嗎啉基、嗎啉基(C1-3)烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基(C1-3)烷基、哌嗪基、哌嗪基(C1-3)烷基、胡椒基、苯基、芐基、苯基(C2-3)烷基、呋喃基、呋喃基(C1-3)烷基、噻吩基、噻吩基(C1-3)烷基、吡咯基(C1-3)烷基、噁唑基、噁唑基(C1-3)烷基、噻唑基、噻唑基(C1-3)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-3)烷基、吡唑基、吡唑基(C1-3)烷基、異噁唑基、異噁唑基(C1-3)烷基、異噻唑基、異噻唑基(C1-3)烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基(C1-3)烷基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基(C1-3)烷基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基(C1-3)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-3)烷基、噠嗪基、噠嗪基(C1-3)烷基、嘧啶基、嘧啶基(C1-3)烷基、吡嗪基、吡嗪基(C1-3)烷基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三嗪基(C1-3)烷基、吲哚基(C1-3)烷基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃基(C1-3)烷基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]噻吩基(C1-3)烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基(C1-3)烷基、氨基(C1-3)烷基、C1-3烷基氨基(C1-3)烷基、二(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、氨基亞氨基、羥基(C1-3)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中吡咯烷基、1，3-二氧環戊基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-4烷基和氧代基；并且其中苯基任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個選自以下基團的稠合雜環基部分吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基，這些基團任選被一個到四個獨立選自C1-4烷基的取代基取代。
19.權利要求1的化合物，其中R5和R6獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、氟代(C1-3)烷基、甲氧基(C1-3)烷基、甲基烯丙基、環丙基、環己基、苯基、噻唑基、咪唑基(C1-3)烷基、苯并咪唑基(C1-3)烷基、二甲氨基(C1-3)烷基和羥基(C1-3)烷基；其中苯基任選被一個到三個選自氟的取代基取代；或者，R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個選自以下基團的稠合雜環基部分吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基，這些基團任選被一個到四個獨立選自甲基、乙基、正丙基和正丁基的取代基取代。
20.權利要求1的化合物，其中R5和R6獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、2-氟乙基、甲氧基乙基、甲基烯丙基、環丙基、環己基、苯基、噻唑基、2-(2-咪唑基)乙基、苯并咪唑基甲基、二甲氨基丙基和羥基乙基；其中苯基任選被氟取代；或者，R5和R6可與它們連接的氮一起形成一個選自吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基的稠合雜環基部分；其中哌啶基被兩個或四個選自甲基的取代基取代。
21.權利要求1的化合物和其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體和鹽，所述化合物具有下式 其中-C(＝X)-部分在苯基的3或4位上取代，并且R1、-C(＝X)-和Z相應地選自R1-C(＝X)- Z甲基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；H -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；烯丙基-4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(4-氟苯基)乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(2-噻吩基)乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(3-吲哚基)乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-環己基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-苯氧基乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(4-乙基-5-氧代-1，4-二 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；氫四唑-1-基)乙基2-苯基-2-氧代乙基 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；乙基2-(3-氰基苯基)-2-氧代乙 -4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；基2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-4-C(＝O)-N，N-二乙氨基；芑-6-基)-2-氧代乙基2-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；dioxepin-7-基)-2-氧代乙基丙基 -4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；胡椒基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；3-苯基丙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；甲基 -3-C(＝O)- N-甲基-N-(3-氟苯基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝S)- N，N-二乙氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-乙氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- 氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- 4-嗎啉基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N，N-二異丙基氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N，N-雙(甲氧基乙基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- 1-吡咯烷基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- 2，6-二甲基-1-哌啶基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-乙基-N-(甲基烯丙基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N，N-二丙氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-叔丁基氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-(2-氟乙基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-(2-噻唑基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-(2-甲氧基乙基)氨基；2-苯基乙基-4-C(＝O)- N-(1H-苯并咪唑基-2-基甲基)氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-環己基氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-苯基氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-[2-(2-咪唑基)乙基]氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-環丙基氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N，N-(二甲氨基丙基)氨基；2-苯基乙基 -4-C(＝O)- N-乙基-N-(羥乙基)氨基；2-(1，3-苯并間二氧雜環戊-4-C(＝O)- N-乙基氨基；烯-5-基)乙基2-(1，3-苯并間二氧雜環戊-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；烯-5-基)乙基甲基-4-C(＝O)- N-乙基氨基；H -4-C(＝O)- N-乙基氨基；烯丙基 -4-C(＝O)- N-乙基氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- 4-嗎啉基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N-乙基氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- 1-吡咯烷基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- 2，6-二甲基-1-哌啶基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N-乙基-N-(甲基烯丙基)氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-(二正丙基)氨基；2-(4-甲氧基苯基)乙基-4-C(＝O)- 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基；2-(4-甲氧基苯基)乙基 -4-C(＝O)- N，N-(二-2-丙基)氨基；2-(4-羥基苯基)乙基-4-C(＝O)- N-乙基氨基；和2-(4-羥基苯基)乙基-4-C(＝O)- N，N-二乙氨基。
22.權利要求1的化合物和其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體和鹽，所述化合物具有下式 其中R1、R2、R5和R6相應選自R1R2(R5)(R6)甲基 4-MeOPh(H)(Et)；H 4-HOPh (H)(Et)；甲基 4-MeOPhEt2；H 4-HOPh Et2；2-(4-MeOPh)乙基 4-MeOPhEt2；和2-(4-HOPh)乙基4-HOPh Et2。
23.權利要求1的化合物，所述化合物為有效的鎮痛劑。
24.權利要求1的化合物，所述化合物為有效的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物。
25.一種包括權利要求1的化合物的藥物組合物及其藥學上可接受的載體。
26.一種用于治療在需要治療的主體上的藥理學疾病的方法，所述方法包括向所述主體給服治療有效量的阿片樣物質受體調節劑化合物和其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體和鹽，所述阿片樣物質受體調節劑化合物選自式(I)的δ-阿片樣物質和μ-阿片樣物質受體調節劑化合物 式中R1選自氫、C1-8烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C1-8烷氧基(C2-8)鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C2-8)炔基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、環烷基羰基(C1-8)烷基、環烷基(C2-8)鏈烯基、環烷基(C2-8)炔基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、雜環基羰基(C1-8)烷基、雜環基(C2-8)鏈烯基、雜環基(C2-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基羰基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)鏈烯基、芳基(C2-8)炔基、芳基氨基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C2-8)鏈烯基、雜芳基(C2-8)炔基、雜芳基氨基羰基(C1-8)烷基、(R1a)2-N-(C1-8)烷基、R1a-O-(C1-8)烷基、R1a-S-(C1-8)烷基、R1a-SO-(C1-8)烷基和R1a-SO2-(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1a獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、雜環基(C1-8)鏈烯基、雜環基(C1-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)鏈烯基、芳基(C1-8)炔基、芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)鏈烯基、雜芳基(C1-8)炔基和雜芳基羰基(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當芳基和雜芳基被兩個連接在相鄰碳原子上的取代基取代時，這兩個取代基可一起形成一個單獨的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R3選自任選被一個或兩個除-A-Z部分外的獨立選自以下的基團的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當芳基和雜芳基被兩個連接在相鄰碳原子上的任意取代基取代時，這兩個取代基可一起形成一個單獨的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；A選自-C(＝X)-和-SO2-；X選自O和S；Z選自-O(R4)和-N(R5)(R6)；R4選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基和羥基(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；并且R5和R6獨立選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基亞氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-8)烷基、芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、雜芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們所連接的氮一起形成一個稠合的雜環部分，該部分任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基。
27.權利要求26的方法，其中所述治療有效量為大約0.01mg/日至大約15,000mg/日。
28.權利要求26的方法，其中所述δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑化合物為有效的鎮痛劑。
29.權利要求26的方法，其中所述δ-阿片樣物質或μ-阿片樣物質受體調節劑化合物為有效的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物。
30.權利要求26的方法，其中所述藥理學疾病為疼痛。
31.一種包括μ-阿片樣物質受體調節劑化合物和選自式(I)的δ-阿片樣物質和μ-阿片樣物質受體調節劑化合物的阿片樣物質受體調節劑化合物和其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體和鹽的組合的藥物組合物 式中R1選自氫、C1-8烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C1-8烷氧基(C2-8)鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C2-8)炔基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、環烷基羰基(C1-8)烷基、環烷基(C2-8)鏈烯基、環烷基(C2-8)炔基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、雜環基羰基(C1-8)烷基、雜環基(C2-8)鏈烯基、雜環基(C2-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基羰基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)鏈烯基、芳基(C1-8)炔基、芳基氨基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基(C2-8)鏈烯基、雜芳基(C2-8)炔基、雜芳基氨基羰基(C1-8)烷基、(R1a)2-N-(C1-8)烷基、R1a-O-(C1-8)烷基、R1a-S-(C1-8)烷基、R1a-SO-(C1-8)烷基和R1a-SO2-(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1a獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷基、鹵基1-3(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、雜環基(C1-8)鏈烯基、雜環基(C1-8)炔基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)鏈烯基、芳基(C1-8)炔基、芳基羰基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、雜芳基(C1-8)鏈烯基、雜芳基(C1-8)炔基和雜芳基羰基(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氧代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；并且其中芳基和雜芳基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代的芳基和雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當芳基和雜芳基被兩個連接在相鄰碳原子上的取代基取代時，這兩個取代基可一起形成一個單獨的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5和-O(CH2)1-3O-；R3選自任選被一個或兩個除-A-Z部分外的獨立選自以下的基團的取代基取代的芳基或雜芳基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當芳基和雜芳基被兩個連接在相鄰碳原子上的任意取代基取代時，這兩個取代基可一起形成一個單獨的稠合部分；其中所述部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；A選自-C(＝X)-和-SO2-；X選自O和S；Z選自-O(R4)和-N(R5)(R6)；R4選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基和羥基(C1-8)烷基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；并且R5和R6獨立選自氫、C1-8烷基(任選被一到三個鹵素取代基取代)、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、環烷基、環烷基(C1-8)烷基、雜環基、雜環基(C1-8)烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、C1-8烷基氨基(C1-8)烷基、二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基亞氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-8)烷基、芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、雜芳氧基羰基氨基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基和三氟(C1-4)烷氧基；其中雜環基任選被一個到三個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、氧代和氰基；并且其中芳基任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基；或者R5和R6可與它們所連接的氮一起形成一個稠合的雜環部分，該部分任選被一個到四個獨立選自以下基團的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、環烷基、三氟甲基、鹵素、羥基和氰基。
32.權利要求31的藥物組合物，其中所述μ-阿片樣物質受體調節劑化合物選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、阿齊米特、丁丙諾啡、氯尼他秦、環佐辛、右嗎拉胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、依索庚嗪、乙基嗎啡、依托尼嗪、芬太尼、二醋嗎啡、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、嗎啡、納布啡、烯丙嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、非那佐辛、哌腈米特、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵，或前述化合物任一種的非對映異構體、鹽、復合物及其混合物。
33.一種用于治療在需要治療的主體上的藥理學疾病的方法，所述方法包括向所述主體給服治療有效量的權利要求31的藥物組合物。
34.權利要求33的方法，其中所述治療有效量為大約0.01mg/日至大約15,000mg/日。
35.權利要求33的方法，其中所述藥用組合物為有效的鎮痛劑。
36.權利要求33的方法，其中所述藥用組合物為有效的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物。
37.權利要求33的方法，其中所述藥理學疾病為疼痛。
全文摘要
本發明涉及可用作δ－阿片樣物質或μ－阿片樣物質受體調節劑的3－(二芳基亞甲基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物。取決于它們的激動劑或拮抗劑功效，所述化合物可用作鎮痛藥、免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經病和精神病的藥物、藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和治療呼吸疾病的藥物。
文檔編號A61P25/04GK1426411SQ01808773
公開日2003年6月25日 申請日期2001年2月22日 優先權日2000年3月3日
發明者J·R·卡森, S·J·科爾茨, L·A·內爾森, W·N·吳, R·E·波伊德, P·M·皮蒂斯 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司