包括片狀中心的外涂口香糖制品的制作方法

專利名稱：包括片狀中心的外涂口香糖制品的制作方法
本申請為遞交于2000年2月23日的美國專利申請序列號No.09/510,878，其為遞交于1999年4月6日的美國專利申請第09/286,818和遞交于1999年12月14日的PCT專利申請PCT/US99/29742的部分連續申請。
當然，已知可為了各種目的而向個體提供試劑。這些試劑可用于治療疾病并且本身典型地稱之為藥物或藥劑。同樣，藥物或藥劑可用于預防目的。甚至已知為了各種非醫療目的而向個體提供試劑，這些目的包括增強行為或者保持或引發機敏。
已有大量這類試劑存在。這些試劑包括了從例如咖啡因的興奮劑到例如止痛劑、安定藥、心血管產品、胰島素等的藥物的全部。這些試劑按照所需基礎服用，同時個體必需定時間隔地服用其它試劑。
典型地，不經腸道或經腸道使用藥物(藥劑)。當然，不經腸道使用為藥物直接經靜脈注射到血流的給藥。經腸道是指將藥物給到胃腸道中。在這兩種情況任一中，使用的目的是將藥物從給藥位置移動到體循環中。
除了靜脈注射給藥外，藥物在到達體循環之前必需穿過幾個半透細胞膜。這些膜起生物屏障的作用，阻止藥物分子通過。據信有四種方法將藥物穿過生物屏障被動擴散、促進擴散、主動運輸和胞飲作用。
被動擴散是穿過細胞膜的運輸，其中移動用的驅動力是溶質的濃度梯度。當口服藥物時，該吸收發生在小腸內。促進擴散據信是以在細胞膜外部與底物分子可逆地組成的載體組分為基礎。該載體底物復合物快速擴散通過該膜，并在內表面釋放該底物。主動運輸需要細胞的能量消耗并似乎顯示限制了與正常體組分的結構相似的試劑。這些試劑在小腸內經常從特定位置吸收。胞飲作用是指通過細胞卷入顆粒或流體。據信在藥物運輸中起次要作用。Merck Manual，第16版第2598-2599頁。
當測定使用藥物治療疾病的藥物功效和有效性時，關鍵是藥物吸收。藥物吸收是指藥物從給藥位置到體循環移動的過程。
口服藥物是至今為止最普通的方法。當口服時，由于細胞在胃腸道內通過上皮細胞膜的運輸，因此經常發生藥物吸收。口服后的吸收被許多因素影響。這些因素包括沿消化道在以下方面的差異腔的pH；表面積/腔體積；組織灌注、膽汁、和粘液流動；以及上皮膜。參見MerckManual第2599頁。
影響口服藥物吸收的另一方面是藥物的形式。大多數口服的藥物為片狀或膠囊。這主要是為了方便、經濟、穩定和患者接受性起見。因此，這些膠囊或片劑在能夠發生吸收之前必需崩解或溶解。有各種因素能夠改變或阻礙固體劑量形式崩解。而且，有各種因素影響溶解速度并因此決定了藥物吸收的可獲得性。參見Merck Manual第2600頁。
非腸道給藥允許直接將藥物放在血流中。這樣經常確保了劑量完全釋放到體循環中。然而，通過要求藥物通過一個或多個生物膜轉移到達血流的路線的給藥排除了所有藥物最終被吸收的保證。甚至進行非腸道給藥時，由于毛細血管趨于高度多孔，因此灌注(血流/克組織)為吸收速度的主要因素。因此，注射位置能夠顯著影響藥物的吸收速度；例如，地西泮注射型IM進入血流差的位置的吸收速度可能比進行口服時慢得多。參見Merck Manual第2601頁。
在藥物釋放過程中不僅藥物吸收是關鍵，而且藥物的生物利用性也是關鍵。生物利用性定義為活性部分(藥物或代謝物)進入體循環，由此到達作用位置的速度和程度。生物利用性取決于許多因素，包括藥物產品是如何設計和生產的，其生物化學性能，和與患者生理和病理有關的因素。參見Merck Manual第2602頁。
當藥物從藥物產品中快速溶解并準備通過膜時，從大多數給藥位置的吸收趨于結束。這不總是口服給藥的情形。在到達腔靜脈腔之前，藥物必需沿消化道移動并通過腸壁和肝，它們都是藥物代謝的常規位置。因此，藥物在其可以在體循環中測出之前可能被代謝。這種藥物輸入的減少稱之為第一通道影響。大量藥物因過度的第一通道代謝而呈現出低的生物利用性。造成生物利用性低的其它兩個最常見的原因是在胃腸道中的時間不足和存在競爭反應。參見Merck Manual第2602頁。
就口服藥物而言最常遇到的是考慮生物利用性。生物利用性的差異可能意味著臨床重要性。
盡管非腸道給藥的確提供了一種消除口服時存在的大量變數的方法，但是非腸道給藥并不是優選路徑。典型地，非腸道給藥需要使用醫療人員并且對大多數試劑和藥物如止痛劑的給藥既沒授權也不可行。甚至當需要時因患者關心舒適、感染等，以及涉及的設備和成本，因此不優選非腸道給藥。然而，盡管進行了最好嘗試，但是某些治療仍然需要非腸道注射的藥物。例如，幾十年的研究集中在通過非腸道方式將胰島素釋放給個體。盡管有這些努力，但是今天胰島素仍然經靜脈注射給藥。
因此，需要一種改進方法將藥物和試劑釋放到個體中。
在生產用于將藥物和其它試劑釋放到個體的產品時，可能關鍵的是單位劑量的產品釋放預定量的藥物和試劑。這樣醫師和/或患者能夠測定產品的攝取量并保證釋放安全和有效量的藥物或試劑。如果藥物或試劑位于產品的涂層中，必需確保定義量的涂層位于每一產品中。這樣需要一種能夠精確地生產涂布產品的加工方法。
發明簡述本發明提供了向個體釋放藥物和試劑的改進方法以及這種產品。為此，將糖芯壓片然后經過涂敷生產一種含有藥物或試劑的涂布過的口香糖產品。所述藥物或試劑存在于基本上包圍片狀糖芯(水溶性部分和/或不溶性基礎部分)的涂層或外殼中。已發現，通過將糖芯壓片可以提供提供預定和可控制量的藥物或試劑的特定涂層。
本發明還提供了包括藥物和試劑的改進制品。
為此，本發明提供了一種含有片狀糖芯的涂布口香糖組合物。該片狀糖芯包括水溶性部分和不溶于水的部分。涂層基本上包圍了片狀糖芯，該涂層占口香糖產品重量的至少50％。該產品含有藥物或試劑。
在一個實施方式中，該涂層包括足夠量的掩蔽劑，從而改善含有藥物的涂層的口感性能。該掩蔽劑可以選自三氯半乳蔗糖、葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚(ethyl maltol)、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、噴霧干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內酯、乙基香蘭素、香蘭素、正常和高能甜味劑和各種適宜風味劑。
在一個實施方式中，該涂層含有高強度甜味劑。在另一實施方式中，該高強度甜味劑選自阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛-K。
在一個實施方式中，片狀糖芯含有約15％-約90wt％的水不溶性膠基。
在一個實施方式中，涂層占口香糖組合物重量的高達75％。
在一個實施方式中，涂層為一再結晶的顆粒涂層。
在一個實施方式中，涂層為非晶形涂層。
在一個實施方式中，涂層為一粉末涂層。
在一個實施方式中，藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、解酸劑、抗組胺劑、減充血劑、消炎劑、抗生素、抗病毒劑、精神治療劑、胰島素和心血管藥。
在本發明的另一個實施方式中，提供了一種釋放藥物的方法。該方法包括步驟提供含有占口香糖重量至少50％的涂層的口香糖，所述涂層含有基本上圍繞片狀糖芯的藥物；咀嚼該口香糖，使藥物從口香糖組合物中釋放到咀嚼者的口腔中；并連續咀嚼該口香糖，由此產生使藥物通過口腔中所含的口腔粘膜進入咀嚼者體循環的液壓。
在本發明的另一實施方式中，提供了一種與吞咽的典型試劑相比減少在個體中達到效果所需的試劑量的方法。該方法包括步驟提供含有圍繞片狀糖芯的涂層的口香糖，所述涂層占口香糖總重量的至少50％，該涂層含有典型地通過個體吞咽達到特定效果的試劑。然而，該涂層含有低于通過個體吞咽達到效果的典型量的試劑；將該口香糖咀嚼，由此使試劑釋放到個體唾液中；和連續咀嚼口香糖，迫使試劑通過個體口腔中的粘膜。
在本方法的一個實施方式中，試劑為藥物。在本方法的一個實施方式中，藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗組胺劑、減充血劑、解酸劑、消炎劑、抗生素、抗病毒劑、精神治療劑和心血管藥。
在本方法的另一個實施方式中，提供了一種釋放藥物的方法，該方法包括步驟提供含有占口香糖重量的至少50％并圍繞片狀糖芯的涂層的口香糖；將該口香糖咀嚼至少2分鐘。
在本發明的又一實施方式中，提供了一種口香糖組合物。該口香糖含有包括水溶性部分和水不溶性部分的片狀糖芯，該水溶性部分占糖芯重量的至少15％。涂層圍繞該片狀糖芯并含有一藥物，該涂層占口香糖重量的至少50％。該涂層包括粗粒甜味劑。
而且，在本發明的一個實施方式中，提供了一種含藥物或試劑的產品的生產方法。該方法包括步驟制備具有水溶性部分和水不溶性部分的片狀糖芯；用粉末和糖漿涂布該片狀糖芯，從而產生一涂布產品，粉末或糖漿部分中至少一種含有藥物或試劑；并且該涂布產品含有至少50wt％的糖漿和粉末涂層。
在一個實施方式中，以交替步驟將粉末和糖漿涂布到糖芯上，直到堆積足夠的涂層。
在一個實施方式中，涂層不用蟲膠或其它磨光層覆蓋，而是仍然保持無光澤磨光。
因此，本發明的優點是提供向個體釋放藥物或試劑的產品的新生產方法。
而且，本發明的優點是提供一種含有藥物的改進產品。
再者，本發明的優點是提供一種向個體釋放藥物的方法，與設計在胃腸道中吸收的藥物相比提供了增加的吸收和生物利用性。
而且，本發明的優點是提供一種以比典型口服時低的量向個體給予藥物或試劑同時仍然達到相同效果的方法。
而且，本發明的優點是提供了一種向個體給予至今非腸道給藥的藥物或試劑的方法。
此外，本發明的優點是提供一種比目前方法更可口的給藥方法。
本發明的另一優點是提供一種在涂層中含有藥物或試劑的產品的生產方法。
而且，本發明的優點是提供一種釋放藥物的改進方法。
甚至，本發明的優點是提供一種確保含有藥物的涂布產品具有精確量的藥物的方法。
本發明的一個優點在于提供了一涂布產品，其中所述涂層可以吸收水分或者失去水分，但外觀沒有降解。
而且，本發明的一個優點是提供了一種含有藥物且貨架期延長的涂布口香糖產品。
而且，本發明的一個優點是它可以生產具有精確大小和形狀的含藥物的產品。
本發明的另一個優點是提供一種控制用于涂布口香糖產品上的含試劑的涂層的量的方法。
本發明的其它特征和優點將描述在本優選實施方式和附圖的詳細描述中并由此為顯而易見。
圖2圖示了上面討論的試驗1的結果。
圖3圖示了上面討論的試驗2的結果。
圖4圖示了上面討論的試驗3的結果。
本優選實施方式的詳細說明本發明提供了向個體釋放藥物和其它試劑的改進方法以及含有這些藥物和試劑的改進產品和這種產品的生產方法。
根據本發明，將藥物或試劑含在圍繞片狀糖芯制品的涂層中。本文中所用的“片狀”意思是提供一種具有取決于藥物或試劑的精確大小和形狀的糖芯。因此能夠精確地控制涂層以及能夠使人們能夠生產具有特定大小和形狀的產品。該涂層占整個口香糖產品重量的至少50％。
當咀嚼口香糖時，藥物或試劑釋放到唾液中。在連續咀嚼過程中，因咀嚼產生的壓力，然后迫使唾液中的藥物或試劑通過口腔中的口腔粘膜。口腔粘膜具有一薄的上皮并富含血管。因此，口腔粘膜易于吸收藥物。與典型口服攝取的藥物相反，其中所述溶液相反地太簡單地接觸，從而通過口腔粘膜可感知，據信在咀嚼期間，試劑和/或藥物保持在口腔中并被迫通過口腔粘膜。還已出人意料地發現，與常規口服相比，使得藥物吸收增加，并使藥物的生物利用性也增加。已發現藥物或試劑的吸收比常規口服吞咽時相比要快得多。事實上，吸收接近非腸道給藥的，并且生物利用性也比口服大得多。
參照

圖1，描述了本發明口香糖組合物10的一個實施方式。正如所述的，該口香糖組合物10含有片狀糖芯12。該片狀糖芯可以為本領域已知的任意口香糖制品。盡管正如下面所述的，優選該片狀糖芯的水不溶性膠基含量比常用的高。根據本發明，圍繞該片狀糖芯12為一涂層14。該涂層14含有藥物或其它活性劑。
如上所述，片狀糖芯12可以為任何大小和形狀。然而，關鍵是通過將糖芯壓片，人們可以將糖芯12的大小控制至一精確的相對標準偏差。這使得人們精確地控制了圍繞糖芯12放置的涂層14的量，從而產生最終產品。在這一點上，如果糖芯太大或太小，最終涂層將比所需的要大或小。如下所述，由于該涂層含有藥物，如果糖芯1 2的大小不是預定的大小的話，存在于最終產品中的藥物的量可能變化。通過該壓片方法精確地控制糖芯的大小，人們確保可以提供精確量的涂層以及藥物并由此釋放精確量。
此外，通過使用壓片法人們可以改變最終產品的大小和形狀。例如，就含有止痛劑的口香糖產品而言，產品可以具有阿斯匹林形狀。在類似血管中，就用于某些藥物的專有設計而言，人們可以專有設計產生糖芯，從而使最終產品具有專有形狀或設計。
有許多不同的壓片方法可以使用。重要的是使用一種使人們能夠產生均勻糖芯的方法。例如，可以利用常規藥物壓片設備或糖果壓片生產設備。這種設備的一個實例是可從Stokes Manufacturing Inc.獲得的Stokes壓片機。
現在參照涂層14，涂層14占口香糖組合物重量的至少50％。優選涂層14占口香糖組合物重量的約50％-約75％，并且在一優選實施方式中，涂層14占產品重量的約67％。可以利用各種涂層。例如，該涂層可以為軟的非晶形涂層。或者，該涂層可以為再結晶的顆粒涂層。正如下面所討論的，在一優選實施方式中，該涂層以糖漿/粉末組合物涂敷。
優選，涂層14含有掩蔽劑。在這一點上，可以使用高強度甜味劑和適宜風味劑掩蔽因藥物或試劑存在的任意異味。已發現，就可能具有澀味或苦味的某些藥物或試劑而言，通過向該制品中加入掩蔽劑，可以提供含有藥物的更可口制品。在這一點上，甚至藥物，例如其粉末形式可能苦或者具有令人不快的味道，但是用作本發明涂層的基質當含有該掩蔽劑時，將賦予產品可接受的口感性能。例如，已出人意料地發現，通過將藥物和掩蔽劑的粉末化基質溶解，該掩蔽劑掩蓋藥物或試劑產生的苦味和不良風味的能力增加。通過以藥物所產生的不良風味或異味為基礎選擇特定的掩蔽劑，可以提供可口的制品。
例如，如果人們想掩蓋例如阿斯匹林的澀味，人們可以使用經發現能有效抗澀味的掩蔽劑例如果糖和高強度甜味劑，例如糖精、阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛-K。當為苦味適中的活性組分如咖啡因時，人們應使用組分例如甘氨酸、乙基麥芽酚、葡萄糖酸鋅、甘草粉、高強度甜味劑等。當為不良味非常重的活性組分如對乙酰氨基酚時，已發現薄荷的作用非常好，但是可能需要用高強度甜味劑如阿斯巴甜增加。
在一個實施方式中，這些掩蔽劑選自三氯半乳蔗糖、葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖、鹽、噴霧干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖、葡萄糖酸鈉、蔗糖、葡糖酸δ-內酯、乙基香蘭素和香蘭素。
在本發明的一個實施方式中，在涂層中使用足夠的掩蔽劑，從而提高并賦予口香糖產品可接受的口感性能。正如本文所用的賦予“可接受的口感性能”意思是該口香糖制品具有足夠令人愉快、或者至少沒有令人不快的味道，以使消費者能夠將口香糖咀嚼至少2分鐘。不論掩蔽劑是必需和/或掩蔽劑的量將隨藥物或試劑而變化。當然，如果需要的話，可以使用多種掩蔽劑，例如葡萄糖酸鋅和甜味劑或風味劑。在一個實施方式中，掩蔽劑可以占涂層制品重量的約30％-約99％。
在一優選實施方式中，涂層含有例如阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛-K的高強度甜味劑。優選該高強度甜味劑占涂層重量的約0.5％-約5％。
如上所述，涂層將含有藥物或試劑。還出人意料地發現，與通常向個體口服給藥獲得一效果相比，可以將更少的藥物或試劑放入口香糖中并且可以獲得同樣的生物當量。事實上，已出人意料地發現，在一定情況下，就至少某些藥物和試劑而言，甚至與非腸道給藥相比，使用口香糖通過口腔給藥藥物或試劑能夠提供增加的效果。
例如，通常使用咖啡因作為興奮劑減少瞌睡。它在肝中幾乎完全代謝掉了，因此被分為低清除、流動獨立型藥物。這意味著其失活速度不受向肝中釋放的影響并且僅能夠通過改變肝臟酶活性來改進。
咖啡因的藥動學已為公知，并且在口腔和靜脈給藥之間沒有明顯差異。然而，數據詳述于下，暗示當咖啡因通過口香糖給藥時其吸收速度常數(Ka)顯著增加。這意味著咖啡因以顯著快的速度移到體循環中。還注意到開始動態響應時的相似變化，例如機敏和行為。
另外還出人意料地發現，就至少某些試劑而言，將該試劑放置于口香糖中可以對可能存在于體循環中的該試劑有觸發效果。例如，已發現，就經口攝取的咖啡因而言，在攝取一定量咖啡因并過去一段時間之后，再攝取咖啡因對個體的影響忽略不計。然而，通過含有咖啡因的口香糖，已觀察到顯示出與體循環中的咖啡因產生協同效果的觸發效果。據信該觸發效果也存在于其它試劑如止痛劑中。
假定各種不同的藥物和試劑可用于該涂層中。例如，這些試劑包括(尤其是)例如咖啡因的興奮劑。一般說來，這些藥物包括(尤其是)止痛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、消炎劑、減充血劑、解酸劑、肌肉松弛劑、精神治療劑、胰島素和心血管藥。根據該藥物，假定所得口香糖可用于治療，尤其是咳嗽、感冒、運動病、變態反應、發燒、疼痛、發炎、咽喉痛、感冒痛、竇問題、腹瀉、糖尿病、抑郁癥、焦慮以及其它疾病和癥狀。特定試劑/藥物包括，例如但不限于咖啡因、阿斯匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、羥基檸檬酸、啶甲酸鉻、磷脂酰絲氨酸、尼古丁、胰島素、紫色松果菊、鋅、維生素C、人參、可樂果、卡法根和春黃菊。
優選在口香糖制品的涂層中含有約50μg-500mg的試劑或藥物。具體含量將取決于活性組分。例如，如果啶甲酸鉻為一個實施方式中的活性組分，那么它將以50μg/份(2.8g涂布口香糖)的量存在；阿斯匹林將以325mg/2.8g份存在。藥物或試劑在口香糖制品涂層中的含量經選擇，以便當咀嚼口香糖時在唾液中產生足夠高濃度的藥物或試劑。
例如，當試劑為例如尼古丁或咖啡因的興奮劑時，興奮劑在口香糖涂層中的含量應是當將口香糖咀嚼2分鐘時使唾液含有約15-440ppm的興奮劑。在此水平，足夠量的興奮劑將供應給咀嚼者，從而產生本申請所述的效果。如果將藥物作例如藥用(例如止痛劑)，那么在口香糖涂層中應存在足夠的藥物，以便當將口香糖咀嚼2分鐘之后使唾液含有約1700-約4400ppm。就植物性藥材(例如春黃菊、卡法根、可樂果、堅果、人參和松果菊屬)而言，試劑應以足夠量存在，從而當將該口香糖咀嚼2分鐘時使唾液含有約85-1100ppm。就代謝物而言，例如啶甲酸鉻和羥基幾丁酸，當咀嚼至少2分鐘時試劑應以產生約0.5-約900ppm的唾液含量存在。如果試劑為維生素或礦物質(例如磷脂酰基絲氨酸、維生素C和鋅)，那么試劑應以咀嚼2分鐘時使唾液含有約10-約250ppm該維生素或礦物質的量存在。
根據本發明，劑量機理將隨試劑或藥物變化。例如，如果藥物為止痛劑，口香糖將以所需基礎服用。當然，與口服止痛劑相似，應限制口香糖的片數，例如每隔4小時咀嚼經常不超過1條，每天不超過4-5次。
如果試劑為例如咖啡因的用于增強行為的興奮劑時，在優選實施方式中應在行為之前10分鐘或更少時咀嚼口香糖。正如下面試驗中所述的，已出人意料地發現，另一5分鐘咀嚼含咖啡因的口香糖條達到高水平的機敏。
可以使用各種方法構建口香糖涂層。典型地將涂層以三階段操作施加于口香糖。在這一點上，第一階段是添加交替使用糖漿的粗涂層并涂敷粉末。接著的第二階段是所謂的磨光涂布，其中使用較細的粉末和較長的滾光產生光滑的磨光。最后進行以蟲膠處理和拋光的第三階段，從而提供光澤度高的光滑磨光。在一個優選實施方式中，不使用第二階段并任選第三階段。如上所述，與常規涂布口香糖產品相反，本發明的產品含有至少50-75wt％的涂層。僅使用本方法的第一階段，可以將這樣大百分比的涂層以逼真的時間-框架涂布到產品上。
在一個實施方式中，涂層含有約10-約30wt％的糖漿和約70-約90wt％的粉末。例如，在一個優選實施方式中，涂層含有20％糖漿和80％粉末。
在構建該涂布口香糖的一個實施方式中，首先將糖漿分散在糖芯上。然后將一部分粉末撒在上面以將糖漿干燥。加入其余量的糖漿并涂布粉末。連續該過程，直到將必需量的糖漿和粉末涂布到口香糖的外部，例如涂布10-20層涂層或更多。在涂層中起著重要作用的掩蔽劑可以包括以下物質的組合糖、玉米糖漿、或者當為無糖產品時各種糖醇、單體和聚合物的組合。
已發現，使用這類增加涂層過程，實現了本發明含有藥物的產品的優點。無論在粉末中或糖漿中是否含有藥物，這都是真實的。因此，如果需要的話，藥物可以含在糖漿中，而不是含在粉末中。
根據本發明，涂布產品可以不含蟲膠或其它磨光或有光澤層。已發現，涂層可以僅含有無光澤磨光層，其功能不僅令人滿意，而且具有一些優點。在這一點上，在帶有蟲膠層的涂層上留有水分的常規涂布產品因涂層中的水分而可能降解，因此不會有長的貨架期。當具有本發明的厚涂層時這尤為突出。這些厚涂層吸收的水分比較薄的涂層吸收的水分要多。如果利用無光澤磨光層，盡管該厚涂層可以吸收水分，但是該無光澤涂層允許水分加入涂布層和從該涂布層出來。因此這防止了產品降解。因此，本發明提供了具有厚涂層并且貨架期增加的產品。
另外該無光澤磨光層不僅允許使用厚涂層，而且允許使用高度吸水的組分。由于該無光澤磨光層，因此可以使用高度吸水的藥物，而不會使產品降解。
在涂層的一個實施方式中，葡萄糖或蔗糖或其組合起主要組分的作用。在一優選實施方式中，利用葡萄糖，該葡萄糖占涂層的約50-約90％。涂層中的活性組分或藥物可以占到高至涂層的30％，直到非常少的量，只要該藥效有效。在一優選實施方式中，風味劑為粉末化風味劑并且可以為0.1％-約5％。也可以將高強度甜味劑如阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛-K用于該涂層中，并且占涂層的約0.5-約5％。如上所述，這些高強度甜味劑為優良的掩蔽劑。
含有藥物或試劑的涂層可以包圍各種不同的糖芯組合物。就現在所述的口香糖芯，根據本發明，該糖芯可以各種已知的不同口香糖為基礎。例如，糖芯中的水分可以或低或高，有糖或無糖，含蠟或不含蠟，熱值低(經過高基質或低熱值填充劑)，和/或可以含有牙藥。
口香糖通常由水不溶性膠基、水溶性部分和風味劑組成。咀嚼過程中水溶性部分和口香糖中一部分風味劑在一段時間內分散。膠基部分在整個咀嚼過程中都留在嘴中。
不溶性膠基通常含有彈性體、樹脂、脂肪和油、軟化劑和無機填充劑。膠基可以含有蠟或者可以不含。典型地，膠基占口香糖產品的約20-約40％。然而，由于在本發明中使用如此高含量的涂層，因此糖芯異常地小；否則整個涂布口香糖片消費時太大。如果將常規量的膠基用于小糖芯中，那么將導致不適合瘤胃咀嚼。因此，在本發明中，基料量比常規高。不溶性膠基可以占口香糖重量的約30％-約90％，在一個實施方式中，膠基占口香糖的至少50％。
在一個實施方式中，本發明的口香糖膠基含有約20wt％-約60wt％的合成彈性體、約0wt％-約30wt％的天然彈性體、約5wt％-約55wt％的彈性體增塑劑、約4wt％-約35wt％填充劑、約5wt％-約35wt％的軟化劑和任選少量(約1wt％或更少)的各種組分如著色劑、抗氧化劑等。
合成彈性體可以包括，但不限于，GPC重均分子量為約10,000-約95,000的聚異丁烯、異丁烯-異戊二烯共聚物(丁基彈性體)、苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-丁二烯之比為約1∶3-約3∶1的共聚物、GPC重均分子量為約2,000-約90,000的聚乙酸乙烯酯、聚異戊二烯、聚乙烯、月桂酸乙烯酯含量為共聚物重量的約5％-約50％的乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物、及其組合。
優選GPC重均分子量為50,000-80,000的聚異丁烯和苯乙烯-丁二烯以1∶1-1∶3結合的苯乙烯-丁二烯，GBC重均分子量為10,000-65,000的聚乙酸乙烯酯(其中該高分子量聚乙酸乙烯酯常用于泡泡糖膠基)，以及月桂酸乙烯酯含量為10-45％的乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯。
天然彈性體可以包括例如煙熏或液態膠乳和銀膠菊的天然橡膠以及例如節路頓膠、香豆膠乳(lechi caspi)、香豆樹膠、香豆膠乳(sorva)、錢鐵子樹膠(massaranduba balata)、錢鐵子樹膠(massarandubachocolate)、尼斯佩羅較、山欖膠、糖膠樹膠、馬來樹膠、及其組合。這些優選的合成彈性體和天然彈性體的濃度根據使用該膠基的口香糖是否有粘性或常規、泡泡糖或規則口香糖而變化，下面將討論。優選的天然彈性體包括節路頓膠、糖膠樹膠、香豆膠乳(sorva)和錢鐵子樹膠(massaranduba balata)。
彈性體增塑劑可以包括，但不限于，天然松香樹脂如甘油酯或部分氫化的松香、聚合松香甘油酯、部分二聚松香甘油酯、松香甘油酯、部分氫化的松香季戊四酯、松香甲酯和部分氫化的松香甲酯、松香季戊四酯；合成物例如得自α-蒎烯、β-蒎烯、和/或d-檸檬烯的萜烯樹脂；和前述的任意適宜組合。這些優選的彈性體增塑劑也隨特定應用和所用彈性體的種類而變化。
填充劑/賦形劑可以包括碳酸鎂和碳酸鈣、碎石灰石、例如硅酸鎂和硅酸鋁的硅酸鹽類、粘土、礬土、滑石、氧化鈦、磷酸一、二和三鈣、纖維素聚合物、例如木材、及其組合。
軟化劑/乳化劑可以包括牛羊脂、氫化牛羊脂、氫化和部分氫化植物油、可可脂、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、卵磷脂、甘油一酸酯、二酸酯和三酸酯、乙酰化甘油單酯類、脂肪酸(例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸和亞油酸)、及其組合。
著色劑和增白劑可以包括FD&C型染料和色淀。水果和蔬菜提取物、二氧化鈦、及其組合。
膠基可以包括蠟或者可以不包括。無蠟膠基的例子公開于US5,286,500，將其公開的內容加入本文作為參考。
除了水不溶性膠基部分之外，典型口香糖組合物包括水溶性填充劑部分和一種或多種風味劑。水溶性部分可以包括填充甜味劑、高強度甜味劑、風味劑、軟化劑、乳化劑、著色劑、酸化劑、填充劑、抗氧化劑、以及賦予所需特性的其它組分。
為了使口香糖的咀嚼性和口感最佳化，向口香糖中加入軟化劑。這些乳化劑，還已知為增塑劑以及塑化劑，通常占口香糖重量的約0.5％-約15％。軟化劑可以包括甘油、卵磷脂及其組合。也可以將例如含有山梨糖醇、氫化淀粉水解物、玉米糖漿及其組合的甜味劑水溶液作為軟化劑和粘合劑用于口香糖中。
填充甜味劑包括有糖和無糖組分。填充甜味劑典型地占口香糖重量的約5％-約95％，更典型地約20％-約80％，更常見是約30％-約60％。有糖甜味劑通常包括口香糖技術領域中公知的含糖組分，單獨或組合地包括但不限于，蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、糊精、干燥轉化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿固體等。無糖甜味劑單獨或組合地包括，但不限于，糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氫化淀粉水解物、麥芽糖醇等。
也可以單獨或與上面組合地使用高強度人工甜味劑。優選的甜味劑單獨或組合地包括，但不限于，三氯半乳蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛鹽、天胺甜精(altitame)、糖精及其鹽、環拉酸及其鹽、甘草甜素酯、二氫查耳酮、祝馬丁、莫尼林等。為了賦予較長延續的甜味和風味感覺，可以理想地包封或以其它方式控制至少部分人工甜味劑的釋放。可以將這些技術如濕造粒、蠟造粒、噴霧干燥、噴霧冷卻、流化床涂布、凝聚和纖維擴展用于實現所需釋放特性。
可以將有糖和/或無糖甜味劑的組合用于口香糖中。另外，軟化劑也可以賦予附加甜味例如用糖或糖醇水溶液。
如果希望低熱值口香糖，可以使用低熱值填充劑。低熱值填充劑的例子包括聚葡萄糖；Raftilose、Raftilin、果糖低聚糖類(NutraFlora)；巴糖低聚糖；瓜爾膠水解物(Sun Fiber)或難消化的糊精(Fibersol)。然而，可以使用其它低熱值填充劑。
如果需要的話，也可以使用各種風味劑。風味劑可以口香糖重量的約0.1-約15％使用，優選以約0.2-約5％使用。風味劑可以包括香精油、合成風味劑或其混合物包括，但不限于，得自植物和水果的油，例如柑橘油、水果香精、歐薄荷油、綠薄荷油、其它薄荷油、丁香油、冬青油、茴香油等。也可以使用人工風味劑和組分。可以將天然和人工風味劑以任意感覺可接受的方式組合。
一種制備該片狀糖芯的方法如下向一未加熱的混合器，優選一對σ葉片中加入撕碎膠基。與膠基一起加入著色劑粉末和1/3份所用的糖，在該口香糖混合器中開始混合。在將糖加入膠基中之后約5-7分鐘，向其中加入第二份1/3的糖。一旦混合物呈現均勻就加入剩余的糖(最后1/3)。總混合時間約為25分鐘。從混合器中取出粉末。將所述粉末轉換至所需目數。加入適宜量的噴霧干燥的風味劑、酸、成片劑(硬脂酸鎂)和流動劑(二氧化硅)。然后進行混合直到粉末均勻。然后將所述粉末在成片機，例如Stokes機上通過。
例如，但非限制性，含有藥物或試劑的一些涂布口香糖制品的例子如下片狀涂布產品所述片狀口香糖將包括糖芯和涂層。在一個實施方式中，糖芯將包括以下范圍的以下組分膠基(口香糖粉末)15-90％糖粉末 5-95％
著色劑(色淀)0-1％S.D.風味劑 0.1-10％硬脂酸鎂0.1-5％二氧化硅0.1-5％粗粒甜味劑 0.1-5％片狀涂布產品的一個實施方式如下片狀糖芯涂層組分Wt％組分克數膠基(口香糖粉末)18.04 對乙酰氨基酚0.3490糖粉末 76.99 歐薄荷風味劑(干)0.0072著色劑(色淀)0.01 薄荷醇風味劑(干)0.0062S.D.風味劑 1.46 葡萄糖 1.4200硬脂酸鎂1.50 三氯半乳蔗糖0.0030二氧化硅1.00 阿斯巴甜0.0062粗粒甜味劑1.00葡萄糖0.2080100.00％ 2.0000g對乙酰氨基酚涂布泡泡糖糖芯(1g)涂層(1g)組分克數組分克數膠基400.0對乙酰氨基酚 80.0玉米糖漿91.0 包封過的阿斯巴甜 20.0甘油49.0 阿斯巴甜 50.0蔗糖829.9食鹽粉2.5紅色染料0.7 葡萄糖643.5阿斯巴甜14.0 泡泡糖風味劑4.0泡泡糖風味劑15.4800.01400.0
對乙酰氨基酚涂布口香糖糖芯(1g)涂層(2g)組分克數組分克數木糖醇 56.0 對乙酰氨基酚335.0天然歐薄荷風味劑27.0 天然歐薄荷 7.0天然歐薄荷風味劑25.0 S.D.薄荷醇 6.0天然薄荷醇 9.0 葡萄糖 1,221.0天然歐薄荷風味劑26.0 阿斯巴甜32.0甘油96％USP 14.0 1,601.0泡泡糖 480.0堅硬改進劑 90.0阿斯巴甜6.0乙酰舒泛-K 9.0膠基620.0玉米糖漿112.0粉末化蔗糖406.01400.0假麻黃堿涂布口香糖糖芯(1g)涂層(2g)組分克數組分克數木糖醇 56.0 葡萄糖 1,476.00天然歐薄荷風味劑 27.0 桉樹*2.00天然歐薄荷風味劑 25.0 薄荷醇*30.00天然薄荷醇 9.0 阿斯巴甜32.00天然歐薄荷風味劑 26.0 假麻黃堿60.00甘油96％USP 14.0 1,600.00膠基 670.0堅硬改進劑 90.0*噴霧干燥的阿斯巴甜 6.0乙酰舒泛-K 9.0膠基140.0玉米糖漿112.0粉末化蔗糖406.01,400.0歐薄荷咖啡因涂布口香糖糖芯(1g)涂層(2)組分克數組分克數木糖醇 56.0 咖啡因 100.0天然歐薄荷風味劑 27.0 歐薄荷 13.0天然歐薄荷風味劑 25.0 葡萄糖 1,455.0天然薄荷醇 9.0 阿斯巴甜32.0天然歐薄荷風味劑 26.0 1,600.0甘油96％USP 14.0膠基 620.0堅硬改進劑 90.0阿斯巴甜 6.0乙酰舒泛-K 9.0膠基 140.0玉米糖漿 112.0粉末化蔗糖406.01,400.0例如，但不限于，在口香糖殼體或涂層中含有藥物或試劑的口香糖的試驗實施例如下試驗1與安慰劑口香糖比較，在20個對象中通過單劑量、安慰劑控制、隨機化、雙向交叉研究評價50mg咖啡因口香糖對積極和消極情緒影響的效果。健康對象18-65。評價平均咖啡因消費、煙草藥物和酒精狀態的篩選調查表。將服藥后具有CNS影響的任意對象排除在該研究之外。間隔至少24小時將兩種情況評價約2小時。
劑量將1x條咖啡因口香糖咀嚼30分鐘。該口香糖具有上表咖啡因口香糖中所述的配方。
這些對象被指示他們在試驗之前至少8小時內必需吃咖啡因、酒精或其它藥物。在試驗之前的至少2小時內沒有食用煙草產品。對象在開始試驗之前的至少8小時但不超過16小時內必需是醒的且在活動。對象在以下時間點(開始咀嚼口香糖之前的20、10、5小時和開始咀嚼口香糖之后的2、5、10、15、20、30、40和1小時)需要完成10份調查表。適當分析比較試驗每一項并成組分析積極和消極效果。
以每一時間點的基線數據(-5分鐘讀數)校正數據。評價所有時間點的積極組和安慰劑組的平均值和標準偏差。
分析結果列于圖2。圖2圖示了機敏與時間的關系。這些結果證實經過5分鐘對象報告他們相當機敏。該機敏反應是以參照Panas感覺和情緒等級為基礎的。試驗2對6個健康、成年、不吸煙男性對象進行隨機、單劑量、雙向交叉研究。在每次研究過程中在整夜絕食之后給予單一100mg劑量的咖啡因。試驗處理是2個50mg咖啡因口香糖片(條)，將其咀嚼15分鐘并除去。參照處理是一100mg可咀嚼的No-Doz片，將其咀嚼并吞咽。每一階段進行一個處理；給藥順序是按照劑量隨機機理。在處理之間有7天清除。
在給藥前和每一劑量之后15小時內收集血樣。通過全驗證色譜步驟測定咖啡因的血漿濃度。就這些含量對來自具有可測定給藥前含量咖啡因的對象的樣品進行校正。由調整過的數據計算藥動學參數并進行統計分析以比較試驗和參照處理。臨床步驟A.對象選擇參與該研究的6個對象為健康男性，年齡在25-35歲，15％的理想重量如方案中所述。
所有對象都是以醫療史、體檢和臨床實驗室評價上沒有任何臨床重大發現為基礎進行選擇的。大于正常范圍之外10％的任何實驗室值或生命征象測量被調查者單獨評價。對該研究中注冊的那些對象進行測定都沒有臨床顯著性。在開始給藥的28天內進行所有篩選評價。B.藥物供應制品試驗(A)-兩個50mg口香糖條，Amurol ConfectionsCo.(Lot#ALRT7/9/19/96，沒有試驗日期)參照(B)-一個100mg No-Doz咀嚼片，Bristo-Myers產品(Lot#601041，試驗日期10/98).
給藥在整夜絕食之后對象接受試驗和參照。對試驗為隨機的對象首先飲用240ml室溫自來水。然后將口香糖片咀嚼15分鐘，并放在貼有標簽的小瓶中。對參照為隨機的對象咀嚼No-Doz片，然后飲用240ml室溫自來水。處理給藥的順序按照隨機機理。
在開始的0700小時間隔1分鐘給予所有劑量。整月檢查，以確保將咀嚼片吞咽。表C2列出了實際給藥時間表、數據和處理分配。所有對象在每次給藥之后直立坐著或站至少2小時進行觀察。6個對象都在時期I和時期II給藥。C.研究行為限制、進餐在該研究的限制期間，將這些對象拘留并以臨床設備喂食。
在每一階段，對象報道在給藥之前至少12小時簽到(第1天)。在簽到當天提供飲食，并在預定給藥時間之前至少10小時完成。在第1天的2100小時之后不允許進食食品或飲料(除水外)。
在限制期間(第1天)，在給藥之后4、10和14小時時給予標準化、無咖啡因的膳食或小吃，如第3節中發現的活動日程表和菜單上所述。在每次研究期間使用相同菜單。對象消費至少95％所要求的所有食品和飲料。在每次研究期間在給藥之后大約2200小時將對象從臨床設備中釋放。第7天的清除將給藥隔開。
限制在簽到研究之前，這些對象被命令在開始給藥之前至少14天內和整個研究過程中不要服用規定藥物。在每一研究期間在給藥之前的72小時內不允許使用非處方藥。除了所給的藥物之外在限制期間不允許藥物。對象還被教導在給藥之前的48個小時內和整個每一限制期間戒掉所有含酒精或咖啡因的產品。對象沒有一個報道在所述時間框架內服用任何受限制的物質。
在該研究的限制期間，除了用水(240ml)服藥之外，在給藥前1小時將水進行限制，直到給藥后1小時。在所有其它時間對水沒有限制。在每次給藥之后對象保持直立坐著或站著持續2小時，除了研究過程需要之外。在限制期間不允許有興奮的體力活動。
安全性在每次簽到時進行尿藥篩選，檢查酒精、大麻和可卡因代謝物。
在每次給藥之前測定血壓(坐著)、脈率、呼吸速率和口腔溫度。調查者考慮所有臨床上可接受給藥的對象的測量。
在每次給藥之后約1小時和每次研究期間釋放之前獲得血壓和脈率測量(坐著)，從而監控這些對象的健康狀況。如果臨床批準的話重復測量。
在研究最后樣品時收集血樣用于血細胞比容測定。所有血細胞比容值都在正常范圍(41-50％)的10％之內。
相反事件在任何相反試驗的研究中監控這些對象。他們被鼓勵報道體征、癥狀和研究護理的健康的任何變化。在該研究過程中沒有一個對象報道任何相反事件。
藥動學樣品在每次期間，在給藥之前和給藥之后以下名義時間下收集血樣0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12和15小時。在收集時用獨特的6位數編號對這些樣品做標簽。在給藥前30分鐘內收集給藥前樣品。所有血漿樣品在-18℃至-20℃之間凍藏，直到將其轉移到實驗室分析，只有1天例外。
對象完成總共6個對象進入研究，所有對象完成1個研究。分析過程A.質量控制標準和對照制備摻加有咖啡因(USP Reference，Lot I)的無干擾、肝素化人血漿池的校準標準。從洲際血庫(Memphis，TN)獲取該血漿。將標準制備含有0.050、0.100、0.200、0.500、1.00、2.00和5.00μg/ml的咖啡因。
將這些咖啡因標準和對照分成2.5ml等分試樣并在實驗室中貯藏在冷凍到至少-19℃的聚丙烯保護帽蓋管中。
研究前操作時的變異系數為0.915％-2.54％。通過比較對照樣品的測定濃度平均值和其理論濃度，評價步驟的相對準確性，并發現咖啡因的平均值為99.5％。
運行接受標準使用電子積分器監控色譜峰反應和峰反應比。檢查可接受停留時間的每次色譜跟蹤，將峰形狀、圖形分辨率和峰反應比之前的積分(分析內在標準)輸入計算機。
通過將最低濃度標準(0.050μg/ml)的平均反應與水空白、基質空白和零標準中觀察的任意干擾反應相比較，評價運行量子化的可接受限度。運行量子化限度定義為信噪比為至少2的濃度。
內部標準峰反應與內部標準的平均運行內峰反應(對所有標準和對照計算的)偏離超過±25％的樣品、標準和對照為不合格。
每個保持非零標準的反應比作為濃度的函數畫圖。使用(1/CONC)2作為加權因子通過最小二乘方法計算線性回歸(R/S1，4.3版)。用該校準線確定每個標準樣品的計算濃度。與其理論值相差超過±25％的任意標準都將排除在回歸之外，并重新計算該回歸。由校準線使用等式(比率-截矩)/斜率評價樣品和對照的分析濃度。
如果6個對照中有4個通過評價接受標準并且至少1個對照樣品在每個濃度范圍內可接受的話，那么該分析運行認為可以接受。如果低對照值與其理論值相差不超過±20％并且中和高對照值與其理論值相差不超過±15％的話，認為分析運行的對照可以接受。圖示對照濃度，從而允許肉眼確定可接受性并鑒定趨勢。B.樣品分析樣品貯藏和穩定性將臨床收集的血漿樣品轉移到實驗室并凍藏至至少-19℃，直到分析。通過處理組使分析者不能鑒別樣品。所有對象的樣品都在開始抽樣的19天內分析。證明咖啡因在血漿中的冷凍穩定性為138天。
峰鑒定在任意給定分析運行中，通過比較開始運行時經過色譜分析的原標準和經過運行的經過色譜分析的處理標準，鑒定分析物的停留時間和內部標準。藥動學和統計過程A.藥動學數據將來自6個報道有咖啡因濃度的對象的所有可獲得的數據用于藥動學分析。幾個對象具有含可測定濃度的咖啡因的給藥前樣品。對這些對象每一個的數據而言，通過減去從給藥前含量減少預知的時間內的咖啡因含量校正每次抽樣時間下測定的濃度。使用與減少常數相同的時間內觀察到的消除速度構建該減少曲線。調整之后，每個給藥前的含量為0.0μg/ml，因此每個給藥后的濃度降低。
使用收集樣品的實際時間而不是預定時間計算藥動學參數(面積、到達峰值的時間、以及消除速度和半衰期)。單個對象結果的繪圖顯示也使用樣品收集的精確時間。平均結果的繪圖顯示使用樣品收集的預定時間。
在收集的0-15小時期間峰濃度(Cmax)是觀察到的最大值(如果需要的話，收集給藥前的含量)。到達峰濃度的時間(Tmax)為觀察到Cmax的時間(或者如果存在多個峰的話為第一個觀察到的)。
以最終log線性濃度-時間值的回歸線的斜率的絕對值評價表觀一階消除速度(Ke)。在回歸分析中包含的這些值是通過測定濃度的自然對數相對時間的單個對象圖確定的。消除半衰期(t-1/2)以0.693/Ke計算。
通過線性梯度法計算至最后非零濃度(Ct)的時間的曲線(AUC)下的面積。通過將量Ct/Ke相加外推AUC計算至無限時間(AUCinf)的面積。B.統計分析使用SAS統計程序的綜合線性模型(GLM)步驟進行統計分析。在α＝0.05下進行治療效果的假定測定。該統計模型含有后續的主要影響、后續內的對象、周期和治療。相對后續對象的III型均方項測定后續影響。相對均方誤差項測定所有其它主要影響。
統計學地比較每個單個收集時間下觀察和計算的藥動學常數以及咖啡因濃度。
以測定差值等于比較中參照處理平均值的20％或者內部轉換的結果的比率為1.25的概率(α＝0.05)計算成對藥動學比較的能力。[Winer，BJ.Statistical Principles In Experimental Design.NEW YORKMcGraw-Hill Book Company(1962)21-26.]通過每邊以α＝0.05的t-試驗方案(2，1-邊的)計算成對面積和峰濃度比較的置信區間(90％)。將這些區間計算為“真”平均試驗與參照處理之比(或者內部轉換結果的幾何平均比)。討論與結果為了比較試驗口香糖和可咀嚼的參照片，對咖啡因數據進行統計分析。還進行面積和Cmax參數的自然對數轉換并進行統計分析。下表1匯總了主要生物利用性參數的統計分析的結果(n＝6)。
每次抽樣時間下的試驗和參照制品的統計比較匯總于表2。結果咖啡因口香糖片比No-Doz咀嚼片呈現更快的吸收速度。該口香糖的面積和峰濃度低于No-Doz的一半，即使該膠基釋放的咖啡因為該片的1半。并且到達該口香糖的峰的時間比該片早30分鐘。
表1在絕食條件下向6個對象以單100mg劑量給藥的50mg口香糖片(試驗)與100mg No-Doz可咀嚼片(參照)的咖啡因結果的比較參數 最小二乘方平均試驗/參 能力390％置信區間值1照比24試驗參照 下限上限AUC 0-t 7.2617.65 0.412*0.50 0.246 0.577(μg-hr/ml)AUCinf9.6023.72 0.405*0.39 0.211 0.598(μg-hr/ml)Cmax 0.922.150.429*0.76 0.309 0.548(μg/ml)Tmax 1.081.580.684 0.22--(小時)Ke0.1241 0.1058 1.173*0.86--(1/小時)Elimhalf 5.976.970.857*0.86--(小時)內部轉換數據AUC 0-t 6.2217.44 0.357*0.15 0.239 0.532(μg-hr/ml)AUCinf 7.6623.00 0.333*0.13 0.212 0.524(μg-hr/ml)Cmax0.842.14 0.391*0.17 0.272 0.562(μg/ml)1內部轉換數據的最小二乘方幾何平均值。
2以試驗平均值除以參照平均值計算的試驗/參照比。
3測定差值為20％(最初數據)或之比為1.25(內部轉換數據)的能力(Power)。
4以該比例計的置信區間。
*通過ANOVA(α＝0.05)以統計顯著性測定的。
表2在每次抽樣時間下在絕食條件下向6個對象以單100mg劑量給藥的50mg口香糖片(試驗)與100mg No-Doz可咀嚼片(參照)比較的咖啡因統計比較的匯總抽樣時間 收集(小時)最小二乘方平均值(μg/ml)顯著性*試驗 參照1給藥前 0.00 0.00-2 0.250.23 0.36 0.02693 0.500.79 1.18 無4 1.000.83 1.91 0.00085 1.500.84 2.05 0.00066 2.000.75 2.01 0.00047 2.500.72 1.92 0.00018 3.000.68 1.78.0.00069 4.000.66 1.64 0.0006106.000.57 1.33 0.0046118.000.47 1.10 0.00881210.00 0.37 0.90 0.00521312.00 0.28 0.75 0.00211415.00 0.22 0.56 0.0068*以0.05的水平與進行等價處理效果的試驗的統計比較。在測定統計顯著差異(p＜0.05)時顯示實際p-值；“無”是指在此時測定不顯著(p＜0.05)。
圖3圖示了最小二乘方平均血漿濃度(～＝6)。圖示了相對給藥時間的咖啡因濃度(reg/ml)；提供50mg咖啡因的口香糖與100mg的No-Doz片。應說明的是，盡管圖2中咖啡因的血液濃度水平約約為No-Doz的50％，但是通過口香糖釋放的咖啡因的量為No-Doz的50％。試驗3進行以下方案。使用第15頁中所述標題為咖啡因口香糖的口香糖制品。對象將口香糖咀嚼5分鐘。然后，收集口香糖咀嚼物并分析咖啡因。在T-10分鐘時，收集咀嚼10分鐘的口香糖，然后分析其中的咖啡因。在總計時間為60分鐘的所有時間內將該步驟重復。“時間0”是指未咀嚼的口香糖產品。所有這些T-0至T-60分鐘口香糖樣品來自相同批次的口香糖。
結果如下
圖3圖示了在以分鐘計的整個咀嚼時間內剩余的咖啡因％。試驗4為了測定口腔的吸附性，進行以下試驗。
分析保持機敏的肉桂風味的咖啡因口香糖(Lot 713176)樣品的咖啡因，發現每片含有53.44±0.52mg。征募2名對象(S1和S2)咀嚼口香糖。每個對象將1條口香糖咀嚼20分鐘，將所有唾液吐在一容器中。咀嚼之后，每個用10ml水(總共20ml)沖洗2次，將沖洗水加入收集的唾液中。用蒸餾水使該溶液的體積到達75ml。S2用一條新的口香糖重復該提取過程。
通過氣相色譜法分析口香糖咀嚼物和唾液的咖啡因。(還進行顯示從口香糖咀嚼物和唾液中的咖啡因回收率分別為99.25％和103.50％的摻加研究。當他們實際上與100％沒有顯著區別時不要校正這些回收的測定咖啡因水平。)試驗結果匯報于表4。
據信未回收的咖啡因在口腔中通過粘膜吸附。因此11-25％的釋放咖啡因經口吸收。應說明的是，S2的唾液中高濃度的咖啡因可能已有利于該對象較高的吸附。試驗5制備以下糖芯制品作為口香糖顆粒芯糖芯％膠基47.00山梨糖醇39.52液體山梨糖醇7.50風味劑 2.36包封的風味劑2.00甘油0.75包封的甜味劑0.87100.00用以下口香糖涂層制品涂布該口香糖顆粒芯口香糖涂層％糖漿1％糖漿2木糖醇 63.03 74.35水 11.14 13.1540％塔哈樹膠溶液20.87 7.96二氧化鈦調白料 0.37 0.44
歐薄荷風味劑10.81 0.00咖啡因3.784.10100.00 100.001風味劑在第10次和15次之后分2次加入涂布糖漿1中。
最初的芯糖塊重量是0.956g。口香糖被涂敷至最終糖塊重量是1.46g，得到34.5％的涂層。涂層糖漿1第一次涂敷涂層的60％，使糖塊重量為1.26g。使用涂層糖漿2涂布至最終的糖塊重量。對5個糖塊進行單個糖塊分析，各個糖塊產生26.1mg的咖啡因。對于兩塊的劑量，咖啡因含量是52.2mg。
將該口香糖產品用于咖啡因吸收研究，以比較咖啡因從口香糖和飲料的釋放和吸收攝取。當通過血漿咖啡因測定，與飲料中同樣含量相比時，該試驗結果顯示出口香糖是咖啡因較快釋放的載體。在通過口香糖釋放后，與同樣劑量的咖啡因通過咖啡、可樂和茶釋放之后相比，試驗對象的血漿中咖啡因攝取較快。
在口香糖和三種飲料之間，咖啡因釋放的比較，通過統計證明，在下述一種或多種參數方面差異顯著1.對于口香糖與飲料相比，在釋放咖啡因之后的10至30分鐘內，血漿咖啡濃度明顯較大。這種與較快攝取有關。
2.對于口香糖與一種或多種飲料(2)相比，血漿吸收速率常數(A-速率)較大。對于口香糖與一種或多種飲料(2)相比，血漿吸收半存留期(吸收半存留期)較小。峰值咖啡因血漿的時間。
進行臨床試驗研究，其中有六個對象參與其中，抽取血液，并分離血漿。事先采集血樣，且在預定的時間間隔后通過試驗釋放載體釋放50-55mg的咖啡因。完成5個不同的研究口香糖(吞咽唾液，G2)，口香糖(咳出唾液，G3)，咖啡(咽下COF)，可樂(咽下COK)和茶(咽下T)。搜集5ml的血樣，并分離血漿部分、貯存，提取和分析。對于流體中咖啡因的提取和分析，開發出一種方法，其報告結果作為血漿中咖啡因的濃度。
對來自于六個參與研究的對象的數據進行收集、分析，并用在特定時間間隔測定的平均血漿咖啡因濃度作出圖表。基于平均值進行差異分析(ANOVA)以確定統計顯著性。
通過Wagner 1967年的Residuals方法使用藥動學軟件包確定藥動學參數。通過對線性回歸分析這些圖的吸收相，也確定了吸收速率常數和吸收半存留期，這是因為吸收相遵循著零級動力學。
結論如下1.與通過咖啡和可樂釋放同樣劑量咖啡因的血漿咖啡因相比，通過口香糖釋放，在服藥之后的10至25分鐘(T10-T25)的早期時間間隔內，血漿中的咖啡因攝入較快。例如，與咖啡0.186μg/ml和可樂0.236μg/ml相比，在咀嚼口香糖后的血漿咖啡因的平均含量(在T＝10分鐘時)是0.545μg/ml。換言之，從3種不同的載體釋放同樣劑量的咖啡因，在T10時，在咀嚼口香糖之后血漿中存在的咖啡因是從咖啡攝取的3倍，是來自可樂的2倍。茶研究的結果證實變化太大，這是由于儀器問題和對樣品反復冷凍/解凍。它們沒有包括在計算內。
2.在該研究中，典型的藥動學參數、T-max，A-速率常數、吸收半存留期不能解釋在這段感興趣時間間隔(T10-T25)快速攝取的真相。這部分是由于使用了Residuals方法計算的結果。該方法起源于使用典型藥動學曲線，在數據上該曲線沒有太多的波動，其中藥濃度(通常每隔1小時測定)增長達到峰T-max，接著降低，沒有任何波動。與之相比，數據含較小的波動，這最有可能是以下因素的組合每隔5分鐘而不是每隔一刻鐘至1小時測量一次血漿濃度，咖啡因與血漿蛋白結合，發現舌下和腸吸收的組合。該血漿咖啡因濃度遵循典型的藥動學曲線同樣的趨勢，不同之處在于濃度增長到了一個寬闊T-max，接著降低，而曲線中的一些點上下波動。
A-速率常數和吸收半存留期也通過線性回歸進行了測定。在該平均值中沒有注意到顯著差異，然而注意到了一個趨勢對于對象1-4口香糖研究(G2)的A-速率大于咖啡和可樂的，而對于對象1-4 G2研究的吸收半存留期小于咖啡和可樂的。例如，對于對象1-4，G2的吸收半存留期平均是13±4分鐘，對于對象5和6是28±2分鐘，說明這些對象之間吸收較快。對于對象1-4舌下的咖啡因吸收量是21±7mg，而對于對象5和6是10±1mg，這可以解釋為對象1-4中A-速率增加，而吸收半存留期降低。將對象1-4和對象5和6分別進行ANOVA，顯示出統計學上對象1-4的可樂的吸收半存留期大于G2的吸收半存留期(p＝0.10)，而統計學上G2的A-速率大于可樂和咖啡的A-速率(p＝0.05)。
3.通過口香糖的釋放，顯示出舌下吸收的大量咖啡因直接進入了血流。這證明經過唾液咳出的咖啡因化口香糖的測試。盡管唾液被咳出，卻有20-50％的咖啡因通過口腔被吸收。這解釋為早期攝入血流中。
試驗6制備以下制品糖芯％膠基33.00碳酸鈣 13.00山梨糖醇44.23甘油4.00風味劑 2.32包封的咖啡因21.50自由咖啡因 0.45卵磷脂 0.60包封的甜味劑0.90
100.002噴霧干燥50％活性咖啡因的麥芽糖糊精/咖啡因。
口香糖涂層％涂層糖漿3％涂層糖漿4木糖醇64.14 76.23水11.14 13.1540％塔哈樹膠溶液 20.87 7.96二氧化鈦調白料0.40 0.40歐薄荷風味劑31.40 0.00甜味劑0.27 0.27巴西棕櫚蠟/滑石拋光劑 0.0 0.274咖啡因1.781.72100.00 100.003以3個獨立的糖漿添加到涂層糖漿1之后，再分3次加入風味劑。
4在完成涂布之后拋光。
最初的糖芯塊重量是0.995g。口香糖被涂敷至最終糖塊重量是1.52g，得到34.5％的涂層。涂層糖漿3第一次涂敷涂層的60％，使糖塊重量為1.30g。使用涂層糖漿4涂敷至最終糖塊重量。對5個糖塊進行單個糖塊分析，每個糖塊產生20.0±0.8mg的咖啡因。對于兩塊的劑量，咖啡因含量是40.0mg。
將該口香糖產品用于咖啡因吸收研究，以比較咖啡因從口香糖和丸劑的釋放和吸收攝取。當通過血漿咖啡因測定，與丸劑中同樣含量相比時，該試驗結果顯示出口香糖是咖啡因較快的釋放載體。在通過口香糖釋放后，與同樣劑量的咖啡因通過丸劑釋放之后相比，試驗對象的血漿中咖啡因攝取較快。
對來自于六個參與各項研究的對象的數據進行收集、分析，并用在特定時間間隔測定的平均血漿咖啡因濃度作圖。基于平均值進行差異分析(ANOVA)和學生t-試驗以確定統計顯著性。使用藥動學軟件包進行藥動學參數測試。測試的口香糖是試驗5的顆粒，在涂層中含所有的咖啡因，在咀嚼兩顆口香糖(命名為G2、G4或50mg顆粒)后，釋放約50mg咖啡因，而在試驗6，在涂層和糖芯中含咖啡因，在咀嚼兩顆口香糖(命名為G5或40mg顆粒)后，釋放約40mg咖啡因。所述的兩種口香糖與如下授權廠商制造的Pro-PlusTM50mg丸劑進行比較PP Products，40 Broadwater Road，Welayn Garden City Harts，AL7 Bay，UK。以每丸劑48.3mg±1.4mg咖啡因進行咖啡因分析(平均n＝5)。
基于如下作出口香糖比丸劑在血流中咖啡因攝取較快的結論1.與通過丸劑(50mg)釋放同樣劑量咖啡因相比，通過口香糖釋放，在服藥5至50分鐘(T5-T50)之后的早期時間間隔內，發現血漿中的咖啡因攝入較快。例如，同樣劑量的咖啡因通過兩種不同的載體釋放，基于平均值，在咀嚼口香糖后，測定T5的血漿咖啡因的平均含量是30倍(0.205μg/ml)。平均血漿咖啡因含量明顯大于丸劑的，在T5以a＝0.01，在T10以a＝0.005。
2.通過50mg顆粒口香糖(試驗5)釋放咖啡因與通過50mg丸劑釋放相比，典型的藥動學參數、T-max(峰值血漿咖啡因濃度的時間)和吸收半存留期(吸收度半存留期，咖啡因濃度是峰值1/2的時間)差異顯著。與丸劑相比，通過口香糖釋放，證明吸收的血漿咖啡因較快，這是由于口香糖的平均血漿吸收半存留期和平均血漿T-Max比丸劑的明顯要小。對于50mg顆粒口香糖，平均吸收半存留期＝12.84分鐘，而平均T-Max＝36.5分鐘，而50mg的丸劑，其平均吸收半存留期＝24.47分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.0075)，平均T-Max＝73.67分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.0075)。而平均T-Max＝73.67分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.005)。換言之，與口香糖釋放同樣的咖啡因劑量相比，在咽下丸劑之后，需要花費更長的時間達到1/2的峰值血漿咖啡因濃度和峰值血漿咖啡因濃度。
3.與50mg丸劑相比，50mg顆粒口香糖(試驗5)的吸收速率常數(咖啡因吸收進入血流的速率)明顯大，表明以口香糖釋放之后的咖啡因吸收速率大于以丸劑釋放同樣劑量咖啡因的咖啡因吸收速率。對于50mg的顆粒口香糖，平均吸收速率常數＝0.060，而50mg丸劑的平均吸收速率常數＝0.031(口香糖明顯大于丸劑，a＝0.005)。
4.該試驗也證明了，與通過丸劑釋放50mg咖啡因相比，通過試驗6的產品-40mg顆粒口香糖釋放，在服藥之后的10至30分鐘(T10-T30)的早期時間間隔內，血漿咖啡因的攝取較快。顯著水平在a＝0.05至a＝0.20。例如，與丸劑0.034μg/ml相比，在咀嚼40mg顆粒口香糖后的血漿咖啡因的平均含量(在T＝10分鐘時)是0.228μg/ml(差異略為顯著，a＝0.2)。換言之，使用兩種不同的載體釋放咖啡因，在T10時，在咀嚼試驗6的咖啡因口香糖產品之后，測定血漿中的咖啡因是服用丸劑的6.7倍，即使丸劑釋放約50mg咖啡因，而試驗6產品釋放約40mg。在T5時，在咀嚼試驗6口香糖之后，測定血漿中的咖啡因平均是服用丸劑的13倍。
5.通過試驗6的40mg顆粒口香糖產品釋放咖啡因與通過50mg丸劑釋放相比，典型的藥動學參數、T-max和吸收半存留期差異顯著。與丸劑相比，通過試驗6口香糖產品釋放，證明血漿咖啡因攝取較快，這是由于口香糖的平均血漿吸收半存留期和平均血漿T-Max比丸劑顯著要小。對于50mg試驗5的口香糖，平均吸收半存留期＝18.33分鐘，而平均T-Max＝45分鐘，而50mg的丸劑，其平均吸收半存留期＝24.47分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.05)，而平均T-Max＝73.67分鐘(丸劑明顯地大于口香糖，a＝0.15)。即使試驗6產品釋放40mg咖啡因，與通過丸劑釋放50mg相比，丸劑比口香糖需要花費更長的時間達到1/2的峰值血漿咖啡因濃度和峰值血漿咖啡因濃度。
6.基于如下所述，可以判定所有咖啡因都在顆粒涂層中配制的口香糖其釋放到血漿中的咖啡因的速度，比咖啡因摻加在涂層和糖芯之間配制的口香糖的更快
對于50mg顆粒口香糖和試驗5的口香糖，典型的藥動學參數T-max和吸收半存留期比丸劑大，盡管對于50mg顆粒口香糖(試驗5)(分別是a＝0.0075，a＝0.005)差異顯著性水平比試驗6的產品的(a＝0.05，a＝0.15)大得多。丸劑的吸收速率常數明顯低于50mg顆粒口香糖或試驗6的產品的。而且，50mg顆粒口香糖(試驗5)的差異顯著性水平為a＝0.005，大于試驗6產品的0.20。
7.綜合兩個完整的咖啡因研究的結論，顯示出通過不同釋放載體測定的血漿中咖啡因攝取速率遵循以下模式所有咖啡因在涂層中的顆粒口香糖＞咖啡因在涂層和糖芯之間的顆粒口香糖＝飲料咖啡/可樂＞丸劑選擇咖啡因作為藥物釋放試驗的模型，這是因為它被核準為食用級的、藥理學活性劑，它容易在血漿中以寬范圍的藥劑量被發現。通過許多釋放載體，包括液體(咖啡、可樂和丸劑)，被廣泛食用。通過不同的釋放載體，即液體糖漿和丸劑這樣兩種口服釋放載體給藥。咖啡因化的飲料和丸劑與咖啡因化的口香糖相比進行試驗，將揭示出以液體或涂敷的丸劑與涂敷的口香糖服用同樣藥物，會發生怎樣的變化。
應理解的是，本領域技術人員對本文所述的本優選實施方式的各種改變和改進是顯而易見的。這些改變和改進可以在不背離本發明精神和范圍并在不消除其預料優點的情況下進行。因此所附加的權利要求書將包括這些改變和改進。
權利要求
1.一種向個體釋放藥物的方法，包括步驟提供含有片狀糖芯和涂層的口香糖，該涂層基本上圍繞片狀糖芯，該涂層占口香糖重量的至少50％，并且該涂層含有藥物；咀嚼該口香糖，使藥物從口香糖組合物中釋放到個體的口腔中；和連續咀嚼該口香糖，由此產生使藥物通過個體的口腔粘膜進入個體的體循環的液壓。
2.如權利要求1的方法，其中該涂層含有高強度甜味劑。
3.如權利要求1的方法，其中該高強度甜味劑選自阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、糖精和乙酰舒泛-K。
4.如權利要求1的方法，其中該涂層是通過在片狀糖芯上交替形成粉末和糖漿層生產的。
5.如權利要求1的方法，其中片狀糖芯含有至少50wt％的水不溶性膠基。
6.如權利要求1的方法，該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、消炎劑、解酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質和心血管藥。
7.如權利要求1的方法，其中該涂層為無光澤磨光層。
8.如權利要求1的方法，其中該涂層不含蟲膠層。
9.一種口香糖，含有片狀糖芯，它包括水溶性部分和不溶于水的部分；和含有藥物的涂層，它包圍了片狀糖芯，該涂層占口香糖產品重量的至少50％。
10.如權利要求9的口香糖，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、興奮劑、抗組胺劑、減充血劑、消炎劑、解酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質和心血管藥。
11.如權利要求9的口香糖，其中該涂層包括足夠量的味道掩蔽劑，從而賦予可接受的口感性能。
12.如權利要求11的口香糖，其中該味道掩蔽劑選自葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、噴霧干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內酯、乙基香蘭素、葡萄糖、三氯半乳蔗糖、香蘭素和乙基麥芽糖醇。
13.如權利要求11的口香糖，其中該味道掩蔽劑占涂層重量的約30％-約99％。
14.如權利要求9的口香糖，其中該涂層含有約0.5-約5wt％的高強度甜味劑，該高強度甜味劑選自阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、糖精和乙酰舒泛-K。
15.如權利要求9的口香糖，其中該片狀糖芯含有至少50wt％的水不溶性膠基。
16.如權利要求9的口香糖，其中該涂層沒有蟲膠層。
17.如權利要求9的口香糖，其中該片狀糖芯和涂層不含糖。
18.一種含藥物的產品，含有片狀糖芯，它包括水溶性部分和不溶于水的部分，該水溶性部分占片狀糖芯重量的至少30％；和涂層，它至少基本上包圍了片狀糖芯并含有藥物和高強度甜味劑，該涂層占產品重量的至少50％。
19.如權利要求18的產品，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、興奮劑、抗組胺劑、減充血劑、消炎劑、解酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質和心血管藥。
20.如權利要求18的產品，其中該涂層包括足夠量的味道掩蔽劑，從而賦予可接受的口感性能。
21.如權利要求18的產品，其中該味道掩蔽劑選自葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、噴霧干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內酯、乙基香蘭素、葡萄糖、三氯半乳蔗糖、香蘭素和乙基麥芽糖醇。
22.如權利要求18的產品，其中該味道掩蔽劑占涂層重量的約30％-約99％。
23.如權利要求18的產品，其中該涂層含有約0.5-約5wt％的高強度甜味劑，該高強度甜味劑選自阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、糖精和乙酰舒泛-K。
24.如權利要求18的產品，其中該涂層當涂布于片狀糖芯時含有至少70wt％的粉末。
25.如權利要求18的產品，其中該產品無糖。
26.如權利要求18的口香糖，其中該涂層沒有蟲膠層。
27.一種釋放藥物的方法，包括步驟提供一口香糖，它有一片狀糖芯和基本上圍繞該糖芯的涂層，該涂層占口香糖重量的至少50％，該涂層含有藥物并且不含蟲膠層；和將該口香糖在咀嚼該口香糖的個體口腔中咀嚼至少2分鐘。
28.如權利要求27的方法，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、消炎劑、解酸劑、精神治療劑和心血管藥。
29.如權利要求27的方法，其中該片狀糖芯含有約30-約90wt％的不溶于水的膠基。
30.一種向個體釋放藥物的方法，包括步驟提供一口香糖產品，該產品包括基本上被一制品涂敷的片狀糖芯，該制品含有藥物和足夠量的掩蔽劑，從而賦予可接受的口感性能，該制品占口香糖產品重量的至少50％；和咀嚼該口香糖產品，使藥物從制品釋放到個體口腔中。
31.如權利要求30的方法，其中該制品含有高強度甜味劑。
32.如權利要求30的方法，該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、消炎劑、解酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質和心血管藥。
33.如權利要求30的方法，其中該味道掩蔽劑選自葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙酰舒泛-K、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、噴霧干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內酯、香蘭素、葡萄糖、三氯半乳蔗糖和乙基麥芽糖醇。
34.如權利要求30的方法，其中該味道掩蔽劑占涂層重量的約30％-約99％。
35.一種含試劑的產品的生產方法，包括步驟通過使水溶性部分和水不溶性部分成片狀生產片狀糖芯來制備具有水溶性部分和水不溶性部分的糖芯；和通過在該糖芯上交替放置粉末層和糖漿層涂布該糖芯，從而產生一涂布產品，粉末層或糖漿層中至少一種含有至少一種試劑。
36.如權利要求35的方法，其中該涂布產品含有至少50wt％的糖漿層和粉末層。
37.如權利要求35的方法，其中該片狀糖芯含有至少50wt％的不溶于水的膠基。
38.如權利要求35的方法，其中該涂層含有高強度甜味劑。
39.如權利要求35的方法，其中該試劑為藥物。
40.如權利要求35的方法，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、消炎劑、解酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質和心血管藥。
41.如權利要求35的方法，其中在該糖芯上涂布至少兩個交替層。
42.如權利要求35的方法，其中該粉末占涂層重量的至少70％。
43.如權利要求35的方法，其中該涂層不含蟲膠層。
44.一種提供含有藥物的口香糖的方法，包括步驟通過使水溶性部分和水不溶性部分成片至預定形狀來制備具有水溶性部分和水不溶性部分的糖芯；和用至少一個含藥物的層涂布該預定形狀。
45.如權利要求44的方法，其中該涂布產品含有至少50wt％的糖漿層和粉末層。
46.如權利要求44的方法，其中該藥物選自止痛劑、肌肉松弛劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、減充血劑、消炎劑、解酸劑、精神治療劑、胰島素、維生素、礦物質和心血管藥。
47.如權利要求44的方法，其中該涂層包括高強度甜味劑。
全文摘要
本發明提供了向個體釋放藥物或試劑的方法和產品，以及該產品的生產方法。該產品含有帶藥物或試劑的涂層。該藥物或試劑存在于包圍片狀糖芯(水溶性部分和不溶性基料部分)的涂層中。通過咀嚼該口香糖，該藥物或試劑從該產品中釋放。連續咀嚼該口香糖將在口腔內產生一迫使試劑或藥物通過口腔中所含的粘膜直接進入個體體循環的壓力。這大大增強了藥物向體循環的吸收以及藥物在體循環中的生物利用性。
文檔編號A61P43/00GK1455666SQ01808513
公開日2003年11月12日 申請日期2001年7月17日 優先權日2000年7月18日
發明者羅納德·L·里姆, 倫納德·馬圖列維克茲, 威廉丁·沃卡斯 申請人:Wm·雷格利Jr·公司