專利名稱：：卡維地洛的親水分子分散液的制作方法
技術領域：
：本發明涉及卡維地洛和/或其藥學上可接受的鹽的濃縮的固體或半固體、親水分子分散液，包含這些溶液的給藥劑型和它們用于治療或預防疾病的用途。卡維地洛是一種含血管舒張組分的非選擇性β-阻斷劑，它通過拮抗α-腎上腺素受體而起作用。而且，卡維地洛還具有抗氧化性能。卡維地洛(1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基-氨基]-2-丙醇)是歐洲專利0004920的對象，且可以根據其所述的方法制備。在制藥技術中，固體分子的分散液是固體分散體的一個小組。“固體或半固體分散體”在藥學文獻中理解為一種或多種固體如卡維地洛和/或其藥學上可接受的鹽在惰性、固體或半固體狀的載體中的細小分散分布。活性物質可以分子分散的形式存在，即單分子分布成為一種固體真溶液或在玻璃狀非晶相中的細小結晶分散形式。但是，共晶混合物，即特定混合比的極細分布的活性物質和佐劑的結晶結構也在此常規術語的范圍內。其中，過渡形式是可能的。這種分散材料的尺寸始于原子或分子，并由它們擴大到若干毫米度量的顆粒。因此，平均顆粒直徑用作一種對分散體系進行分類的適宜的度量。一般來說，區分為分子分散(＜1.0μm，固體或半固體溶液)、膠體分散(1-100μm)和粗分散(＜0.5μm)體系。因此，必須考慮到這些分類界限在一定程度上是任意建立的，因為各種體系之間的過渡沒有被清楚地定義。真固體溶液在其嚴格的物理學含義上是指通過將混合結晶形式的組分進行普通結晶而得到的僅有的單相體系。各種可能形式的狀態的組合經常導致固體分散體的產生。可以通過X-射線衍射光譜或差熱分析來確定最為明顯的主要特征。卡維地洛的“藥學上可接受的鹽”包括堿金屬鹽如Na或K鹽，堿土金屬鹽如Ca或Mg鹽，以及與諸如以下有機酸或無機酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或甲苯磺酸，它們對活生物體無毒。當pH值在藥學相關的1-8范圍內時，卡維地洛在含水介質中的溶解度為大約1mg-100mg/100ml(取決于pH值)。已發現此pH值是有問題的，尤其是在高度濃縮的腸胃外配方如注射液或其它用于生產小體積的眼或口給藥劑型的配方的配制中。在快速釋放的卡維地洛配方如商用配方的經口給藥的情況下，達到至多80％的吸收度，其中相當一部分再吸收的卡維地洛被非常快速地代謝。關于卡維地洛的胃腸道再吸收的研究，已確定卡維地洛的再吸收在通過胃腸道如在回腸和結腸期間變弱，僅占胃再吸收的一部分。發現這種情況是非常不利的，特別是在應當在數小時內發生釋放的緩釋劑型的研制過程中。據推測較弱的再吸收全部或至少部分歸因于卡維地洛的溶解度隨pH值的升高而下降。在強酸區(大約pH1-2)也可獲得非常低的溶解度。為了改善再吸收度，特別是在較低的腸區的再吸收度，已分別進行關于佐劑和適于增加卡維地洛的溶解度和/或溶解速度的配方的研究。因此，本發明的基本目的是使用制藥技術中可獲得的試劑改善卡維地洛的再吸收，特別是在經口給藥情況下，具體在較低的腸區的再吸收。從以下的事實出發一方面卡維地洛的pH依賴性溶解度和另一方面卡維地洛的溶解速度代表至少一個卡維地洛再吸收的限制因素，施用溶解形式的卡維地洛應該能夠改善再吸收。但是因為如上所述，在藥學相關范圍內的含水介質中卡維地洛的溶解度非常低，所以由于實際的原因排除使用水溶液形式的最終藥物。已具體嘗試提供濃縮的固體經口配方，其中，活性物質作為一種分子分散體分布，并因此而可以被更快速地再吸收。這種難溶性藥物的“固體”分子分散液的一些實例，所謂的“固體溶液”根據文獻是已知的。因此，可以通過從有機溶劑生產皮質類固醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的共沉淀物而短暫地產生澄清的過飽和溶液。研究已確定卡維地洛可以溶于處在有機溶劑如二氯甲烷中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)的溶液。在除去溶劑之后，由此分別獲得在PVP或HMPC中的固體溶液。未交聯的并具有8000-630000、優選25000分子量的聚乙烯吡咯烷酮可以用于配方中。但是，對于工業化應用，優選在避開使用有機溶劑的情況下制得的藥學上可接受的配方。作為對上述共沉淀物的一種可替代的選擇，還考慮所謂“固化的熔化物”形式的固體溶液。但是作為考慮這些熔化物的基礎的一些佐劑的實驗表明，如果將卡維地洛“埋入”這些佐劑，則也得不到非結晶形態，即在此溶液固化之后得不到作為分子分散體的分布；因而全部或部分得到的非結晶形態僅可保持短時間，或者熔化物的足夠快速的固化不再占主導地位。令驚奇的是，現已發現卡維地洛可以在特定的條件下溶于某些選擇的佐劑中，且其中的活性物質即使在室溫下也保持分子分布。由此，獲得固體或蠟狀配方(所謂的固體溶液)，其中卡維地洛以分子分散形式，即非晶形式存在。關于這些佐劑的實例，可以列舉具體的不具有表面活性的佐劑，如聚乙二醇(PEG)或糖替代物以及非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯硬脂酸酯如Myrj52，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物如PluronicF68。上述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的親水聚氧乙烯基的含量優選為70％-90％。在一個特別優選的實施方案中，親水聚氧乙烯基與親水聚氧丙烯基的比率為大約80∶20，平均分子量優選為大約8750。上述的聚氧乙烯硬脂酸酯優選具有親水親油平衡(HLB)值為10-20，優選14-20，特別是16-18。在糖替代物，尤其是益壽糖(isomalt)(氫化的異麥芽酮糖醇)系列中，發現Palatinit特別合適。Palatinit是一種氫化的異麥芽酮糖醇，它由大約等份的1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨醇和1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘露糖醇二水合物組成。而且，關于本發明，發現分子量為1,000-20,000，優選4,000-10,000，尤其是6,000-8,000的聚乙二醇特別合適。在本發明的一個優選的實施方案中，將卡維地洛溶于非離子表面活性劑，優選Pluronic68，或者溶于不具有表面活性的佐劑，優選聚乙二醇6,000。因此，可以將卡維地洛溶于在約70℃下熔化的聚乙二醇6,000。以這種方式獲得高度濃縮的卡維地洛溶液(最大500mg/ml)，其中的卡維地洛作為一種分子分散體分布在溶液中。而且，可以將其它添加劑，例如纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素混合以控制活性物質的釋放。而且，本發明的組合物可以包含高度分散的二氧化硅作為抗結塊劑。可以用上述的佐劑生產其中卡維地洛作為分子分散體分布的濃縮的藥學上可接受的固體溶液。因此，本發明涉及藥學上可接受的組合物，所述組合物包含作為一種濃度在5％(重量/重量)以上的分子分散體分布的卡維地洛或其藥學上可接受的鹽。作為一種分子分散體分布，應理解為活性物質單分子分布在適宜的載體中。在優選的實施方案變型中，本發明組合物中的卡維地洛含量為5％(重量/重量)-60％(重量/重量)，優選5％(重量/重量)-50％(重量/重量)，特別是10％(重量/重量)-40％(重量/重量)，其中的重量％具體與組合物(活性物質和佐劑)的總重量有關。包含本發明這些固體溶液的卡維地洛配方具有較好的活性物質再吸收度，并因此與含有結晶卡維地洛的配方相比改善了生物利用度，因為活性物質的溶解形式比結晶狀態更快速地被再吸收。可以通過例如X-射線衍射法和/或差示掃描量熱法(DSC)分別檢測和控制卡維地洛作為一種在基質中的分子分散體，即所謂的非結晶形態(與通常的結晶形態相比)的分布。特別優選室溫下為固體的溶液。在一個優選的實施方案中，本發明的佐劑的熔點小于120℃，特別是熔點為30-80℃。上述的佐劑可以單獨或與兩種或更多種佐劑組合使用。特別優選不具有表面活性的佐劑(優選聚乙二醇)與非離子表面活性劑(優選聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物如PluronicF68)的組合。使用這些佐劑混合物，一方面可以生產穩定的卡維地洛固體溶液，另一方面表面活性物質的加入可以加快活性物質從固體溶液中釋放。發現含有佐劑聚乙二醇(優選聚乙二醇6,000)以及0.1％-50％、優選0.1％-10％的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物如PluronicF68的卡維地洛的固體溶液特別合適。在本發明的一個具體的實施方案中，上述不具有表面活性的佐劑如聚乙二醇6,000與表面活性佐劑如PluronicF68的比率為1000∶1至1∶1，優選100∶1至10∶1。本發明的卡維地洛的固體溶液和由其生產的藥物還可以包含其它添加劑，如粘合劑、增塑劑、稀釋劑、載體物質、潤滑劑、抗靜電劑、抗氧劑、吸附劑、分離劑、分散劑、糖衣噴漆(drageeinglacquer)、消泡劑、成膜劑、乳化劑、膨脹劑和填充劑。上述的添加劑可以是有機或無機物質，如水、糖、鹽、酸、堿、醇、有機聚合物等等。優選的添加劑為乳糖、蔗糖、α-乳糖-水合物的聚合物(tablettose)、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、各種纖維素和取代的纖維素如甲基羥丙基纖維素、聚合纖維素化合物、高度分散的二氧化硅、玉米淀粉、滑石、各種聚合聚乙烯吡咯烷酮化合物以及聚乙烯醇及其衍生物。先決條件是在生產中所用的所有添加劑是無毒的，且有利地不改變活性物質的生物利用度。在優選的實施方案中，本發明的組合物包含卡維地洛、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以及高度分散的二氧化硅。在特別優選的實施方案中，本發明的組合物包含10-20％(重量/重量)卡維地洛、65-85％(重量/重量)聚乙二醇、1-10％(重量/重量)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和0.1-10％(重量/重量)高度分散的二氧化硅，其中的百分比涉及四種指定物質的總重量，而不管組合物中是否存在附加的佐劑。當使上述佐劑中的卡維地洛的熔化物在室溫下固化時，此熔化物中存在的任何結晶組分可以導致加快從無定形卡維地洛中結晶。令人驚奇的是，現在已發現佐劑和溶解的活性物質的熔化物盡可能快地固化(優選通過噴霧固化)得到特別穩定的固體溶液。總之，卡維地洛分散體的分子分散狀態的迅速“凍結”似乎特別有助于保持非結晶形態。這種情況也適用于在已用噴霧干燥法生產固體溶液時，由還包括除卡維地洛以外的纖維素衍生物、特別是羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維作為“固體溶液”的基質的溶液生產固體溶液。在噴霧干燥的情況下，在寬大的圓柱形容器上端通過一種噴霧器設備將欲干燥的材料作為溶液或懸浮液噴霧，得到一種滴霧。將所得的滴霧與熱空氣(優選＞100℃)或被導入噴霧區附近的干燥器的惰性氣體混合。所得的溶劑蒸汽被干燥空氣吸收并被送走，通過分離器從此容器中移出分離的粉末。在噴霧固化的情況下，在寬大的圓柱形容器上端通過一種可加熱的噴霧器設備將欲固化的材料作為熔化物噴霧，得到一種滴霧。將所得的滴霧與冷卻的空氣(優選＜25℃)混合，然后將其導入噴霧區附近的干燥器。釋放出的固化熱由空氣吸收并被送走，通過分離器從此容器中移出分離的固化粉末。關于噴霧器的設置，要將(可加熱的)旋轉壓力噴嘴、氣動噴嘴(二元/四元噴嘴)或離心噴霧器考慮在內。卡維地洛的固體溶液可以有利地進行多種形式的藥用。因此，這種作為分子分散體分布的埋入的卡維地洛可以被進一步加工成快速釋放的給藥劑型，如具有改善的再吸收度的片劑、薄膜片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑等。這與已采用結晶卡維地洛生產的常規的快速釋放經口藥物相比，使某些情況下的劑量減小。卡維地洛固體溶液還可以特別有利地用于生產具有改良的釋放特征的藥物。改良的釋放特征，應理解為例如在大于2小時、優選2-24小時以后釋放95％，或者是其釋放按時延遲的pH依賴性釋放。為此目的，可以將所述的卡維地洛固體溶液加工成具有改良釋放的常規口服藥物，或與具有改良釋放的常規口服藥物一起加工。具有改良釋放特征的藥物的實例為抗胃液的薄膜片劑或緩釋制劑，如水膠體基質或其中的活性物質通過腐蝕或擴散過程而釋放的類似藥物。可以通過加入進一步的佐劑或薄膜包衣，或者通過加入常規藥學釋放體系，將本發明的配方加工成具有改良的活性物質釋放的配方。因此，可以將本發明的配方加到例如水膠體基質體系，特別是基于纖維素衍生物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或聚丙烯酸酯衍生物如EudragitRL的那些。上述的基質可以另外或任選地包含依賴pH而膨脹的水膠體基質形成劑，例如藻酸鈉或羧甲基纖維素鈉。通過加入這種佐劑，可以實現單獨確定的目標釋放。因此，與結晶的活性物質相比，本發明的固體溶液導致明顯的再吸收改善。因此，可以將本發明的卡維地洛的噴霧固化的固體溶液，優選含PluronicF68、聚乙二醇6000、高度分散的二氧化硅和卡維地洛的那些(優選根據實施例4)加工成片劑，加工方法例如為直接壓片法、制粒法或與如下控制釋放的親水基質形成劑共同壓制平均粘度為大約100mPa.s的羥丙基甲基纖維素2208(MethocelK100LV-Premium)和平均粘度為大約4000mPa.s的羥丙基甲基纖維素2208(MethocelK4M-Premium)，以及與潤滑劑或抗結塊劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素(AvicelPH102)共同壓制。此外，可以用常規的噴漆如OpadrylIIWhiteY-30-18037和OpadrylClearYS-1-7006將片劑包衣。本發明的藥物配方適于生產常規的給藥劑型，優選口服給藥劑型，以用于治療和/或預防心臟和循環疾病，如高血壓、心機能不足和心絞痛。本發明藥物配方的給藥劑量取決于患者的年齡、患者的需求和給藥途徑。一般考慮大約1mg-50mg卡維地洛/天的劑量。為此，使用卡維地洛活性物質含量大約為1mg-50mg的配方。本發明還涉及一種生產卡維地洛的濃縮的固體或半固體分子分散液的方法，包括卡維地洛和親水佐劑如聚乙二醇、和/或表面活性物質如PluronicF68的摻混物。在優選的實施方案中，所得的配方然后進行噴霧固化。而且，本發明涉及一種用于治療疾病如高血壓、心機能不足或心絞痛的方法，所述方法包括施用包含上述藥物配方的藥物。以下的實施例意在描述本發明的優選實施方案，而不是對其進行限定。實施例1卡維地洛固體溶液卡維地洛50.0g聚乙二醇6,000250.0g總重300.0g70℃下熔化聚乙二醇6,000。將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。實施例2卡維地洛固體溶液卡維地洛50.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物250.0g總重300.0g70℃下熔化聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。實施例3卡維地洛固體溶液卡維地洛50.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物15.0g聚乙二醇6,000235.0g總重300.0g70℃下熔化聚乙二醇6,000。然后將聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物攪拌加到上述熔化物中，同樣地熔化并將熔化物均化。將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。如果需要，可以通過進一步加入佐劑改善固體溶液的技術加工性能如流動性，參見實施例4。實施例4卡維地洛固體溶液卡維地洛50.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物15.0g聚乙二醇6,000232.0g高度分散的二氧化硅3.0g總重300.0g70℃下熔化聚乙二醇6,000。然后將聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物攪拌加到上述熔化物中，同樣地熔化并將熔化物均化。將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。用高度分散的二氧化硅處理卡維地洛固體溶液并均勻混合。而且，更高含量的表面活性佐劑提供穩定的非結晶埋入。實施例5卡維地洛固體溶液卡維地洛50.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物125.0g聚乙二醇6,000125.0g總重300.0g70℃下熔化聚乙二醇6,000。然后將聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物攪拌加到上述熔化物中，同樣地熔化并將熔化物均化。將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。實施例6卡維地洛固體溶液卡維地洛50.0g益壽糖450.0g總重500.0g將益壽糖在其熔點以上熔化。然后，將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。實施例7快速釋放卡維地洛片劑使用固體溶液卡維地洛50.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物15.0g聚乙二醇6,000232.0g高度分散的二氧化硅3.0gα-乳糖-水合物的聚合物146.0g羧甲基淀粉鈉15.0g高度分散的二氧化硅4.0g硬脂酸鎂10.0g總重475.0g70℃下熔化聚乙二醇6,000。然后將聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物攪拌加到上述熔化物中，同樣地熔化并將熔化物均化。將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。隨后用高度分散的二氧化硅處理卡維地洛固體溶液并均勻混合。用α-乳糖-水合物的聚合物處理所得的混合物并混合。將由羧甲基淀粉鈉、高度分散的二氧化硅和硬脂酸鎂組成的外相(潤滑劑、流動劑、分離劑和增量劑)加到以上混合物中并均勻混合。然后以常規方式，考慮目標活性物質的含量，將所得的混合物壓成藥劑或填充至膠囊。實施例8卡維地洛緩釋片卡維地洛50.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物15.0g聚乙二醇6,000232.0g高度分散的二氧化硅3.0gα-乳糖-水合物的聚合物146.0g羥丙基甲基纖維素2208240.0g高度分散的二氧化硅4.0g硬脂酸鎂10.0g總重700.0g70℃下熔化聚乙二醇6,000。然后將聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物攪拌加到上述熔化物中，同樣地熔化并將熔化物均化。將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。隨后用高度分散的二氧化硅處理卡維地洛固體溶液并均勻混合。用α-乳糖-水合物的聚合物處理所得的混合物并混合。將由羥丙基甲基纖維素2208、高度分散的二氧化硅和硬脂酸鎂組成的外相(潤滑劑、流動劑、分離劑和增量劑)加到以上混合物中并均勻混合。然后以常規方式，考慮目標活性物質的含量，將所得的混合物壓成藥劑或填充至膠囊。實施例9卡維地洛緩釋片卡維地洛50.0g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物15.0g聚乙二醇6,000232.0g高度分散的二氧化硅3.0gα-乳糖-水合物的聚合物96.0g羥丙基甲基纖維素2208240.0g藻酸鈉50.0g高度分散的二氧化硅4.0g硬脂酸鎂10.0g總重700.0g70℃下熔化聚乙二醇6,000。然后將聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物攪拌加到上述熔化物中，同樣地熔化并將熔化物均化。將卡維地洛攪拌加到所得的熔化物中并均勻地溶解。然后將熔化物噴霧固化成卡維地洛固體溶液。或者，如果固化迅速發生的話，可以通過其它方法將熔化物固化。隨后用高度分散的二氧化硅處理卡維地洛固體溶液并均勻混合。用α-乳糖-水合物的聚合物處理所得的混合物并混合。將由藻酸鈉、高度分散的二氧化硅和硬脂酸鎂組成的外相(潤滑劑、流動劑、分離劑和增量劑)加到以上混合物中并均勻混合。然后以常規方式，考慮目標活性物質的含量，將所得的混合物壓成藥劑或填充至膠囊。權利要求1.一種藥學上可接受的組合物，包含作為一種濃度在5％(重量/重量)以上的分子分散體分布的卡維地洛或其藥學上可接受的鹽。2.根據權利要求1的組合物，所述組合物為固體或半固體溶液。3.根據權利要求1-2之任一項的組合物，其中存在一種或多種不具有表面活性的佐劑。4.根據權利要求3的組合物，其中聚乙二醇作為不具有表面活性的佐劑存在。5.根據權利要求4的組合物，其中所述聚乙二醇的分子量為1,000-20,000，優選4,000-10,000。6.根據權利要求1-5之任一項的組合物，其中一種糖替代物作為不具有表面活性的佐劑存在。7.根據權利要求6的組合物，其中益壽糖作為糖替代物存在。8.根據權利要求1-7之任一項的組合物，其中存在一種或多種非離子表面活性劑。9.根據權利要求8的組合物，其中，所述溶液包含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作為非離子表面活性劑。10.根據權利要求7-8之任一項的組合物，其中所述的溶液包含聚氧乙烯硬脂酸酯作為非離子表面活性劑。11.根據權利要求7-9之任一項的組合物，其中不具有表面活性的佐劑與非離子表面活性劑的比率為1000∶1至1∶1，優選100∶1至10∶1。12.根據權利要求1-11之任一項的組合物，其中所述卡維地洛的濃度為5％(重量/重量)-60％(重量/重量)。13.根據權利要求1-11之任一項的組合物，其中所述卡維地洛的濃度為10％(重量/重量)-40％(重量/重量)。14.根據權利要求1-13之任一項的組合物，其中存在高度分散的二氧化硅。15.根據權利要求1-14之任一項的組合物，其包含10-20％(重量/重量)卡維地洛、65-85％(重量/重量)聚乙二醇、1-10％(重量/重量)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和0.1-10％(重量/重量)高度分散的二氧化硅。16.一種包含權利要求1-15之任一項的組合物的藥學上可接受的給藥劑型。17.根據權利要求16的藥學上可接受的給藥劑型，所述給藥劑型具有改良的活性物質釋放，其中95％的活性物質在2-24小時內釋放。18.根據權利要求16或權利要求17的藥學上可接受的給藥劑型，所述給藥劑型是固體給藥劑型。19.根據權利要求16或權利要求17的藥學上可接受的給藥劑型，所述給藥劑型是口服給藥劑型。20.一種用于生產權利要求1-15之任一項的組合物的方法，所述方法包括將卡維地洛與不具有表面活性的佐劑和/或非離子表面活性劑混合。21.根據權利要求20的方法，其中通過噴霧固化將所得的熔化物固化。22.根據權利要求1-15之任一項的組合物用于治療和/或預防疾病如高血壓、心機能不足或心絞痛的用途。23.根據權利要求1-15之任一項的組合物用于生產治療或預防疾病如高血壓、心機能不足或心絞痛的藥物的用途。24.上述的發明。全文摘要本發明涉及藥學上可接受的組合物，其包含作為一種濃度在5％(重量/重量)以上的分子分散體分布的卡維地洛或其藥學上可接受的鹽，以及涉及包含這些組合物的給藥劑型和它們用于治療和/或預防疾病如高血壓、心機能不全或心絞痛的用途。文檔編號A61K9/14GK1420771SQ01807427公開日2003年5月28日申請日期2001年3月28日優先權日2000年4月3日發明者R－D·格貝爾,A·維爾,W·普雷斯,G·諾伊格鮑爾申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司