制備西酞普蘭的方法

專利名稱：制備西酞普蘭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備眾所周知的抗抑郁藥西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的方法。
西酞普蘭最初公開于DE 2,657,013中，其相當(dāng)于US 4,136,193。該專利公開描述了一種制備西酞普蘭的方法，并簡(jiǎn)述了另一種可以用于制備西酞普蘭的方法。
根據(jù)所描述的方法，在存在甲基亞硫酰基甲基化物作為縮合劑的情況下，相應(yīng)的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈與3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化物反應(yīng)。通過與氰化亞銅反應(yīng)從相應(yīng)的5-溴衍生物制備起始物料。
國際專利申請(qǐng)WO 98/019511公開一種制備西酞普蘭的方法，其中(4-(氰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基)-2-羥甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物進(jìn)行了閉環(huán)。所得的5-(烷氧基羰基或烷氨基羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基衍生物，然后為獲得西酞普蘭，使5-氰基衍生物用(3-二甲基氨基)丙基鹵化物進(jìn)行烷基化。
現(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以通過一種新型的便利方法制備西酞普蘭，其中用一種可以轉(zhuǎn)化為二甲基氨丙基的化合物使1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃烷基化。
本發(fā)明的烷基化過程是特別有利的，因?yàn)楸苊饬擞赏榛瘎┚酆闲纬筛碑a(chǎn)品，從而可能會(huì)減少烷基化試劑的使用量。另外，本發(fā)明的方法能提供較高的產(chǎn)率。
在本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方案中，以上i)中提到的雙鍵還原在使基團(tuán)-COR或其還原形式轉(zhuǎn)化為二甲基氨甲基(如以上ii)中所述)之前進(jìn)行。
將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基可以在反應(yīng)過程中任何適合的時(shí)候進(jìn)行。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所使用的式(III)化合物為其中Y為氰基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，式(III)的化合物由式(I)的化合物與式(II)的化合物反應(yīng)形成式(III)的化合物而制備 在式I中，Y為氰基或可以轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)， 在式II中，R為氫、-O-R1、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，其中R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基和任選被烷基取代的芳基或芳烷基。
另一方面，本發(fā)明提供具有通式(III)的新型中間體。
再一方面，本發(fā)明涉及含有通過本發(fā)明方法制備的西酞普蘭的抗抑郁藥物組合物。
可以轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)Y可以選自鹵素、-O-SO2-(CF2)n-CF3(其中n為0-8)，-CHO，-COOR′，-CONR′R″或-NHR，其中R′和R″選自氫、烷基、鏈烯基、炔基或任選被烷基取代的芳基或芳烷基，R為氫或烷基羰基，或Y為如下式(IV)表示的基團(tuán) 其中U為O或S；R12-R13各自獨(dú)立地選自氫和烷基，或R12和R13一起形成C2-5亞烷基鏈，從而形成螺環(huán)；R10選自氫和烷基，R11選自氫、烷基、羧基或其前體基團(tuán)，或R10和R11一起形成C2-5亞烷基鏈，從而形成螺環(huán)；Y可以是任意的可以轉(zhuǎn)化為氰基的其它基團(tuán)。
式(I)化合物與式(II)化合物反應(yīng)的烷基化步驟適宜通過在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中用堿處理式(I)的化合物而進(jìn)行，所述堿的例子如LDA(二異丙基胺鋰)、LiHMDS(六甲基二silasan鋰)、NaH、NaHMDS(六甲基二silasan鈉)或金屬醇鹽，如NaOMe、KOMe、LiOMe、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰，非質(zhì)子有機(jī)溶劑的例子如THF(四氫呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、醚，如二乙醚或二氧六環(huán)(dioxalane)、甲苯、苯、或鏈烷烴及其混合物。然后，形成的陰離子與式(II)的化合物反應(yīng)，借此將式-CH＝CH-COR的基團(tuán)引入到異苯并呋喃基環(huán)體系的1位上。
可適宜地通過在甲苯中使用Red-A1作為還原劑進(jìn)行還原而將其中-COR基團(tuán)為-CON(CH)3的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中這一基團(tuán)為二甲基氨甲基的化合物。
當(dāng)-COR是-CONHCH3或-CONH2時(shí)，可以通過，以任一順序，還原形成胺和甲基化或還原胺化形成二甲基氨甲基而將其轉(zhuǎn)化為二甲基氨甲基。
可以在甲苯中使用Red-Al作為還原劑進(jìn)行酰胺的還原。
可以用甲基化劑，如MeI或Me2SO4(其中Me為甲基)進(jìn)行胺的甲基化。進(jìn)行甲基化時(shí)使用進(jìn)行這種反應(yīng)的通用方法。
做為選擇，可通過還原胺化進(jìn)行甲基化來形成二甲基氨甲基。根據(jù)這一方法，帶有NH2或NHCH3基團(tuán)的化合物在還原劑，如NaBH4或NaBH3CN的存在下，與如甲醛、低聚甲醛或三噁烷的化合物反應(yīng)。進(jìn)行還原胺化時(shí)使用進(jìn)行這種反應(yīng)的通用方法。
當(dāng)R為-CHO時(shí)，可以通過用二甲胺或其鹽進(jìn)行還原胺化而將其轉(zhuǎn)化為二甲基氨甲基。適宜通過在還原劑，如NaBH4或NaBH3CN的存在下與二甲胺進(jìn)行反應(yīng)。二甲胺可以以二甲基氯化銨鹽或二甲胺金屬鹽的形式加入到反應(yīng)中。
當(dāng)R為-COOR1時(shí)，可以通過先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，然后還原，和任選甲基化或還原胺化形成二甲基氨甲基而實(shí)現(xiàn)向二甲基氨甲基的轉(zhuǎn)化。
酰胺可以通過酯與胺，優(yōu)選NH(Me)2或其鹽反應(yīng)得以制備。
當(dāng)R為-COOR1時(shí)，也可以通過先還原成相應(yīng)的醇，然后將醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)和隨后進(jìn)行如下的反應(yīng)而將這一基團(tuán)轉(zhuǎn)化為二甲基氨甲基，所述反應(yīng)為a)與二甲胺或其鹽反應(yīng)，b)與甲胺反應(yīng)，然后經(jīng)甲基化或還原胺化形成二甲基氨基，或c)與氮化物反應(yīng)，然后還原形成相應(yīng)的氨基化合物，之后經(jīng)甲基化或還原胺化形成二甲基氨基。
可通過使用Red-A1作為還原劑進(jìn)行酯還原而從其中-COR為-COOR1的化合物制備醇。
通過與如亞硫酰氯、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等試劑反應(yīng)，可將醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)，如鹵素、或符合式-O-SO2-R0的磺酸根，其中R0為烷基、鏈烯基、炔基或任選被烷基取代的芳基或芳烷基。
然后，所得帶有適宜離去基團(tuán)的化合物與二甲基胺或其鹽，如M+，-N(CH3)2(其中M+為Li+或Na+)反應(yīng)，反應(yīng)適宜在非質(zhì)子有機(jī)溶劑，如THF(四氫呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、醚，如二乙醚、或二氧六環(huán)、甲苯、苯、或鏈烷烴及其混合物中進(jìn)行。離去基團(tuán)也可以通過在堿存在下與二甲基氯化銨反應(yīng)而被二甲基氨基替換。做為選擇，帶有適宜離去基團(tuán)[如式-O-SO2-R0(R0定義如上)的磺酸根]的化合物可以與氮化物，如氮化鈉反應(yīng)，然后使用Pd/C作為催化劑進(jìn)行還原形成游離氨基，之后經(jīng)甲基化或還原胺化形成二甲基氨基。
離去基團(tuán)也可以通過與甲胺反應(yīng)，然后經(jīng)甲基化或還原胺化形成二甲胺而被二甲基氨基替換。
可以使用甲基化劑，如MeI和Me2SO4(其中Me為甲基)進(jìn)行甲基化。進(jìn)行甲基化時(shí)使用進(jìn)行這種反應(yīng)的通用方法。
做為選擇，通過如上所述的還原胺化進(jìn)行甲基化。
當(dāng)Y為鹵素或CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8)時(shí)，可以通過在鈀催化劑和催化量的Cu+或Zn2+存在下，與氰化物源，例如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R15)4NCN反應(yīng)，或在鈀催化劑存在下與Zn(CN)2反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)向氰基的轉(zhuǎn)化，其中(R15)4表示可以相同或不同，選自氫和直鏈或支鏈烷基的四個(gè)基團(tuán)。可以按照WO 0013648所述，在鈀催化劑存在下將Y為鹵素或CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8)的化合物與氰化物源反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)其轉(zhuǎn)化。
當(dāng)Y為Cl或Br時(shí)，也可以通過在鎳催化劑存在下與氰化物源，例如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R15)4NCN反應(yīng)實(shí)現(xiàn)向氰基的轉(zhuǎn)化，其中(R15)4表示可以相同或不同，選自氫和直鏈或支鏈烷基的四個(gè)基團(tuán)。可以按照WO 0011926所述，在鎳催化劑存在下使Y為鹵素或CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8)的化合物與氰化物源反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化。
當(dāng)Y為通式(IV)表示的噁唑啉或噻唑啉基時(shí)，可以按照WO 0023431所述實(shí)現(xiàn)向氰基的轉(zhuǎn)化。
當(dāng)Y為CHO時(shí)，可以通過使甲?；c反應(yīng)劑R16-V-NH2反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為肟或類似的基團(tuán)，然后用通用的脫水劑，例如亞硫酰氯、乙酸酐/吡啶、吡啶/HCl或五氯化磷脫水而實(shí)現(xiàn)向氰基的轉(zhuǎn)化，其中R16為氫、烷基、芳基或雜芳基，V為O、N或S。優(yōu)選的反應(yīng)劑R16-V-NH2是羥胺和其中R16為烷基或芳基，V為N或O的化合物。
當(dāng)Y為-COOH時(shí)，向氰基的轉(zhuǎn)化可以經(jīng)由相應(yīng)的酰氯、酯或酰胺進(jìn)行。
酰氯可通過用POCl3、PCl5或SOCl2本身處理酸或在適合的溶劑，如甲苯或含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中對(duì)酸進(jìn)行處理而方便地獲得。酯可以通過在酸，優(yōu)選無機(jī)酸或路易斯酸，如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2存在下，用醇處理酸而獲得。做為選擇，酯可以通過將酰氯與醇反應(yīng)而獲得。然后通過用氨或烷基胺，優(yōu)選叔丁胺進(jìn)行酰胺化可以將酯或酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺。
向酰胺的轉(zhuǎn)化也可能通過在加壓和加熱條件下使酯與氨或烷基胺反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
然后通過脫水將酰胺基轉(zhuǎn)化為氰基。脫水劑可以是任意適合的脫水劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地確定最佳脫水劑。適合的脫水劑的例子為SOCl2、POCl3和PCl5，優(yōu)選SOCl2。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，羧酸與醇，優(yōu)選乙醇在POCl3存在下反應(yīng)以得到相應(yīng)的酯，然后該酯與氨反應(yīng)從而得到相應(yīng)的酰胺，隨后在含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中，使酰胺與SOCl2反應(yīng)。
做為選擇，為了形成腈，其中Y為-COOH的化合物可以與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，或如WO 0044738所述用脫水劑和磺酰胺對(duì)其進(jìn)行處理。
當(dāng)Y為-NHR(其中R為氫)時(shí)，優(yōu)選通過重氮化然后與CN-反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化為氰基，最優(yōu)選使用NaNO2和CuCN和/或NaCN。當(dāng)R為烷基羰基時(shí)，首先將化合物進(jìn)行水解，得到相應(yīng)的R為H的化合物，然后按以上所述方法將其轉(zhuǎn)化，水解可以在酸性或者堿性環(huán)境中進(jìn)行。
其中Y為鹵素的式(I)的起始物質(zhì)可以按GB 1526331中所述的方法制備，其中Y為-O-SO2-(CF2)n-CF3的式(I)化合物可以按照類似于WO99/00640所述化合物的方法進(jìn)行制備，其中Y為噁唑啉或噻唑啉基團(tuán)的式(I)化合物可以用類似于WO 00/23431所述化合物的方法進(jìn)行制備，其中Y為甲醛的化合物可以用類似于WO 99/30548所述化合物的方法進(jìn)行制備，其中Y為-COOH的化合物，及其酯和酰胺可以以類似于WO98/19511所述化合物的方法進(jìn)行制備，其中Y為-NHR的式(I)化合物可以以類似于WO 98/19512所述化合物的方法進(jìn)行制備。
用于上述反應(yīng)的反應(yīng)條件、溶劑等是進(jìn)行這種反應(yīng)的通用條件，所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員可以很容易對(duì)其進(jìn)行確定。
其中Y為氰基的式(I)的起始物料可以按US 4,136,193或WO98/19511所述進(jìn)行制備。
式(II)的化合物是市場(chǎng)上可買到的或可以使用通用的方法用市售的起始物質(zhì)進(jìn)行制備。
作為抗抑郁藥出售的西酞普蘭呈外消旋體形式。但是，在不久的將來，西酞普蘭的活性S-對(duì)映體也將上市。
S-西酞普蘭可以通過用色譜法分離旋光異構(gòu)體而制備。
在整個(gè)說明書和權(quán)利要求中，術(shù)語“烷基”指的是含有1-6(包括端值)個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
類似地，鏈烯基和炔基分別表示含有2-6個(gè)碳原子的分別包含一個(gè)雙鍵和三鍵的基團(tuán)，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語“芳基”指的是單或雙環(huán)碳環(huán)的芳基，如苯基和萘基，尤其是苯基。
術(shù)語“芳烷基”指的是芳基烷基，其中芳基和烷基如上定義。
“任選被烷基取代的芳基和芳烷基”指的是可任選被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的芳基和芳烷基。
鹵素意指氯、溴或碘。
西酞普蘭可以以游離堿，尤其是結(jié)晶形狀的游離堿，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。作為酸加成鹽，可以使用與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的鹽。此類有機(jī)鹽的例子為與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙甲撐水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙二醇酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿，如8-溴代茶堿形成的那些有機(jī)鹽。此類無機(jī)鹽的例子為與鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸和硝酸形成的那些無機(jī)鹽。
西酞普蘭的酸加成鹽可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備。堿或者與計(jì)算量的酸在水溶性的溶劑，如丙酮或乙醇中反應(yīng)，隨后經(jīng)濃縮和冷卻分離出鹽，或與過量的酸在水不混溶的溶劑，如乙醚、乙酸乙酯或者二氯甲烷中反應(yīng)，自然分離出鹽。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任何適宜的方式和任何適宜的形式給藥，如以片劑、膠囊、粉末或糖漿口服或以通常的滅菌注射液腸道外給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過本領(lǐng)域的通用方法制備。例如，片劑可以通過使活性成分與普通助劑和/或稀釋劑混合，隨后在通用的壓片機(jī)中壓縮該混合物而制備。助劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？梢允褂萌魏纹渌闹鷦┗蛱砑觿?、著色劑、香料、防腐劑等，條件是它們能與該活性成分相容。
可以通過如下的方法制備注射液使活性成分和可能的添加劑在用于注射的少量溶劑，優(yōu)選無菌水中溶解，把溶液調(diào)節(jié)到所想要的量，對(duì)溶液進(jìn)行無菌處理，和將其裝填到適宜的安瓿或小瓶(vial)中?？梢约尤氡绢I(lǐng)域中通用的任何適宜的添加劑，如肌肉強(qiáng)健劑、防腐劑、抗氧化劑等。
下面還將通過以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種制備西酞普蘭的方法，包括使如下式(III)的化合物， 其中Y為氰基或可以轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R為氫、-OR1、NH2、NHCH3或-N(CH3)2，其中R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基和任選被烷基取代的芳基或芳烷基；以任一順序進(jìn)行如下的反應(yīng)i)還原側(cè)鏈-CH＝CH-COR中的雙鍵；和ii)使基團(tuán)-COR或其還原形式轉(zhuǎn)化為二甲基氨甲基；和iii)如果Y不是氰基，使基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后分離西酞普蘭的堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(III)的化合物是使式(I)的化合物與式(II)的化合物反應(yīng)形成式(III)的化合物而制備的， 在式I中，Y為氰基或可以轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)， 在式II中，R為氫、-O-R1、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，其中R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基和任選被烷基取代的芳基或芳烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中-COR為-CON(CH)3，并且通過還原使這一基團(tuán)轉(zhuǎn)化為二甲基氨甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中-COR為-CONHCH3或-CONH2，并且通過以任一順序的還原和甲基化或還原胺化形成二甲基氨甲基來實(shí)現(xiàn)這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R為-CHO，且通過用二甲胺或其鹽進(jìn)行還原胺化實(shí)現(xiàn)向二甲基氨甲基的轉(zhuǎn)化。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R為-COOR1，且通過先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，然后還原，和任選甲基化或還原胺化形成二甲基氨甲基而實(shí)現(xiàn)向二甲基氨甲基的轉(zhuǎn)化。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R為-COOR1，且通過還原成相應(yīng)的醇，然后將醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)和隨后進(jìn)行如下的反應(yīng)而將這一基團(tuán)轉(zhuǎn)化為二甲基氨甲基，所述反應(yīng)為a)與二甲胺或其鹽反應(yīng)，b)與甲胺反應(yīng)，然后經(jīng)甲基化或還原胺化形成二甲基氨基，或c)與氮化物反應(yīng)，然后還原形成相應(yīng)的氨基化合物，之后經(jīng)甲基化或還原胺化形成二甲基氨基基團(tuán)。
8.具有如下式(III)的化合物或其酸加成的鹽 其中Y為氰基或可以轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R為氫、-OR1、NH2、NHCH3或-N(CH3)2，其中R1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基和任選被烷基取代的芳基或芳烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7的方法制備的西酞普蘭。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，包括使如式(III)的化合物，其中Y為氰基或可以轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R為氫、－OR
文檔編號(hào)A61K31/343GK1418205SQ01806482
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月14日
發(fā)明者H·彼得森 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司