抗感染活性成分組合以及它們用于局部治療腳趾甲和手指甲真菌感染的應用的制作方法

專利名稱：抗感染活性成分組合以及它們用于局部治療腳趾甲和手指甲真菌感染的應用的制作方法
腳趾甲和手指甲真菌感染(甲真菌病)盛行于世。這種慢性病理實體不趨于自愈，且在高度發達的工業化國家中顯得日益重要。甲真菌病是最普遍的指甲疾病，所占的比例高達40％。現有技術中記載的甲真菌病的流行率為2.8％-8.4％。目前指甲真菌病大約占所有皮真菌病的30％。疫學研究表明20％-30％腳癬患者還患有甲真菌病。
許多患者感到其社交受至限制，特別是當甲真菌病位于明顯可見的手指甲處的時候。此外，這種病理事件導致觸感、運動性和手工能力可能受到限制。治療的需要還源于以下事實作為感染源，甲真菌病導致這種疾病從指甲擴散到游離的皮膚。此外，它們還有感染逐漸增多的人口的風險。
20世紀90年代早期以來，已研制出大量的用于治療甲真菌病的新治療方法。一方面，它們是新的系統活性抗真菌劑；如伊曲康唑，參見美國專利4,267,179；(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘-甲基胺，它還稱為特比萘芬；和α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，它還稱為氟康唑；以及局部使用的漆制劑，它使甲真菌病的治療更有希望。
經驗表明系統治療有時可能導致嚴重、不期望的藥物副作用，并在某些情況下可能危及生命，因為活性成分必須通過血液循環到達感染部位。
副作用和與其它藥物的相互作用是不可避免的，尤其是在許多患多種病的年老患者身上。系統抗真菌藥還具有其它不期望的伴隨效果，如可以治療的病原體范圍中的裂隙，或在某些情況下的不安全的吸收。
最近進行的多項研究采用含抗真菌劑的漆制劑與系統伊曲康唑或特比萘芬組合治療顯著的甲真菌病患者。結果表明，對于嚴重甲真菌病的治療，局部漆制劑與伊曲康唑或特比萘芬的系統活性的組合明顯優于伊曲康唑和特比萘芬的單一治療。迄今的結果表明，采用局部活性的含抗真菌劑的漆制劑和系統活性的抗真菌劑的組合治療可以可觀地降低甲真菌病系統治療的不成功率。
在甲真菌病的治療中采用局部活性抗真菌劑和系統活性抗真菌劑的組合治療的缺點是即使采用這種治療策略的患者仍存在所有可能與這種治療相關的副作用系統的壓力。這種治療的另一個重要的缺點是少量的系統活性抗真菌劑到達腳趾甲或手指甲。此外，目前僅可能采用非常復雜和劇烈的方法將系統活性抗真菌劑如伊曲康唑以治療有效濃度局部應用于腳趾甲或手指甲(參見WO 96/19186)。
本發明的目的在于提供了一種不具有已知的與所述的甲真菌病的局部/系統組合治療有關的缺點的配方。
系統抗真菌劑如伊曲康唑僅在破壞指甲角蛋白中的硫橋并通過加入尿素之后才以充足的局部應用濃度滲透進入指甲(WO 96/19186)，與上述的技術偏見相反的是，已意外地發現漆基質中局部活性抗真菌劑與系統活性抗真菌劑的組合能夠在局部應用后以治療學有效濃度滲透進入并通過指甲。而不具有上述措施和所述添加。相比之下，用系統活性的抗真菌治療的患者僅表現出腳趾甲或手指甲處的較低抗真菌劑濃度。
因此，本發明涉及包含在生理學上可接受的漆基質中的局部和系統抗真菌活性成分的組合的藥劑。
本發明具體涉及一種包含以下的藥劑不溶于水的成膜劑，至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑和/或伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑的生理學耐受鹽的系統抗真菌劑，和至少一種來自環吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬和/或環吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬的生理學耐受鹽的局部抗真菌劑，或者一種以上上述抗真菌劑或其鹽的混合物。
優選的藥劑包括環吡酮胺(還稱為6-環己基-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮)和伊曲康唑，或鹽酸布特萘芬和氟康唑，或環吡酮胺和氟康唑，或鹽酸阿莫羅芬和鹽酸特比萘芬，作為抗真菌劑。
上述的局部或系統抗真菌劑可以自由形式或作為生理學耐受鹽使用。如果有機堿用于此鹽，則所用的堿包括低揮發性堿，如低分子量鏈烷醇胺如乙醇胺、二乙醇胺、N-乙基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙基氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-正丙醇、二甲基氨基丙醇、2-氨基-2-甲基丙二醇和三異丙醇胺。例如，可以提及的進一步的低揮發性堿為乙二胺、六亞甲基二胺、嗎啉、哌啶、哌嗪、環己基胺、三丁基胺、十二烷基胺、N，N-二甲基十二烷基胺、硬脂酰胺、油胺、芐基胺、二芐基胺、N-乙基芐基胺、二甲基硬脂酰胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌嗪、4-甲基環己基胺和N-羥基乙基嗎啉。還可以使用氫氧化季銨鹽，如三甲基芐基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨或四乙基氫氧化銨，以及胍及其衍生物，特別是它的烷基化產物。但是，還可以使用諸如以下物質作為成鹽劑低分子量烷基胺，如甲基胺、乙基胺或三乙基胺。對根據本發明的化合物，還可以使用適宜的無機陽離子鹽，如堿金屬鹽，例如鈉、鉀或銨鹽，特別是鹽酸鹽；堿土金屬鹽，如鎂或鈣鹽；以及帶雙電荷至帶四電荷的陽離子的鹽，如鋅、鋁或鋯鹽。
本發明還涉及在生理學上可接受的漆基質中的局部和系統抗真菌劑活性成分組合用于生產預防和治療腳趾甲和手指甲真菌感染的藥劑的應用。
本發明還涉及不溶于水的成膜劑，至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑和/或伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑的生理學耐受鹽的系統抗真菌劑，和至少一種來自環吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬、布特萘芬和/或環吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬的生理學耐受鹽的局部抗真菌劑，或者一種以上上述抗真菌劑或其鹽的混合物，用于生產預防和治療腳趾甲和手指甲真菌感染的局部藥劑的應用。
本發明漆制劑中局部和系統活性成分的含量取決于每種活性成分的結構，并因而取決于其從漆膜中的釋放、其在指甲中的滲透特性和其抗真菌性能。
在本發明的治療甲真菌病的藥劑中，局部活性成分一般以0.25-20wt％，優選2-15wt％的量存在，所述的藥劑作為指甲漆，即含溶劑的使用形式。“系統”活性成分的含量一般為0.05-10wt％，優選0.1-5wt％。
除了溶于溶劑或溶劑混合物中的活性成分作為必需成分以外，本發明的指甲漆還包含一種或多種在制劑干燥以后在指甲上形成不溶于水的膜的成膜劑。
適于作為成膜劑的物質的實例基于硝酸纖維素或生理學上可接受的聚合物，如常規用于化妝品的物質，優選與硝酸纖維素混合。例如，可以提及聚乙酸乙烯酯和部分水解的聚乙酸乙烯酯，一方為乙酸乙烯酯而另一方為丙烯酸或巴豆酸或馬來酸單烷基酯的共聚物，一方為乙酸乙烯酯而另一方為巴豆酸和新癸酸乙烯酯，或巴豆酸和丙酸乙烯酯的三元共聚物，甲基乙烯基醚和馬來酸單烷基酯，尤其是馬來酸一丁酯的共聚物，脂肪酸乙烯酯和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物，N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸或丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯丁縮醛，烷基取代的聚-N-乙烯吡咯烷酮，和來自烯烴與馬來酐的共聚物的烷基酯以及松香與丙烯酸的反應產物。酯中的烷基通常是短鏈且含有不超過四個的碳原子。
所用制劑優選包含以下不溶于水的成膜劑丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸酯與部分三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物，甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物，聚乙烯丁縮醛和硝酸纖維素的聚合物，或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
適宜的生理學可接受的溶劑為諸如以下的物質用于化妝品的烴、鹵代烴、醇、醚、酮和酯，尤其一元醇的乙酸酯如乙酸乙酯和丁酯，如果合適的話，與芳烴如甲苯和/或醇如乙醇或異丙醇混合。
已知溶劑的組合對漆或漆膜的干燥時間、擴散性和其它重要性質非常關鍵。此溶劑系統優選由低沸點物(＝沸點至高為100℃的溶劑)和中沸點物(＝沸點至高為150℃的溶劑)的混合物組成，如果合適的話，含有少部分高沸點物(＝沸點至高為200℃的溶劑)。
本發明的指甲漆還可以包含常規的化妝品添加劑，如基于鄰苯二甲酸酯和樟腦的增塑劑，染料和染色色素，珠光劑，沉積抑制劑，磺胺樹脂，硅酸鹽，芳香劑，潤濕劑如二辛基鈉磺基琥珀酸酯、羊毛脂衍生物，光保護劑如2-羥基-4-甲氧基二苯酮，具有抗菌活性的物質，和具有溶角蛋白和/或角膜成形效果的物質如尿素、尿囊素、酶和水楊酸。
染色或著色指甲漆具有優點，例如本發明的制劑可以適合患者的美觀感覺，且指甲上存在的變化不會直接被其它人看到。
用于生產不溶于水的指甲漆的方法由以下步驟組成將溶解形式的生理學上可接受的漆基質與抗真菌劑混合，如果需要的話，進一步加工此制劑。
本發明的藥劑中存在的抗真菌劑的量在每一種情況下一般占不揮發性成分的2-80wt％，優選10-60wt％，尤其20-40wt％；所述的不揮發性成分的量是成膜劑、任選存在的色素、增塑劑和其它不揮發性添加劑以及所用的有效抗真菌劑的總量。
采用本發明的漆制劑可以使甲真菌病的治療完全痊愈-不發生系統副作用和藥物相互作用。根據迄今的治療經驗，這是一種特別重要的發現。進一步的優點是采用本發明的藥劑可觀地縮短治療時間。它具體表現在局部應用之后的相當高濃度的系統抗真菌劑。
本發明的藥劑還適于預防甲真菌病，在這種情況下，足夠大量的活性成分沉積在指甲上，從而在真菌污染的情況下不發生由真菌導致的指甲感染。用于預防的藥劑包含少量的用于治療的抗真菌劑。在用于預防甲真菌病的藥劑中，活性成分的用量優選一般為0.25-4wt％，優選1-4wt％，所述藥劑用作指甲漆，即含溶劑的使用形式。“系統”活性成分的含量一般為0.05-3wt％，優選0.1-1wt％。與系統單一治療相比，需要較少量的物質形成適宜的活性成分的沉積。
本發明還涉及本發明的制劑在化妝品中的應用。
通過以下實施例詳細解釋本發明，但本發明不限于這些。除非另外指出，所述的數量都基于重量。
實施例1鹽酸阿莫羅芬 5.0％鹽酸特比萘芬 2.5％丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯與部分三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物(如EUDRAGIT RL 100) 20.0％豆蔻酸異丙酯 2.5％異丙醇 70.0％實施例2鹽酸布特萘芬 5.0％氟康唑 5.0％甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物 25.0％96％乙醇 65.0％實施例3環吡酮胺 8.0％伊曲康唑 0.5％豆蔻酸異丙酯 5.0％1，2-丙二醇 4.0％甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物 7.5％乙酸乙基酯 25.0％異丙醇 50.0％實施例4環吡酮胺 7.5％氟康唑5.0％甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物15.0％乙酸乙酯 30.0％96％乙醇 42.5％實施例5通過HPLC測定法，在提取切下志愿者指甲時得到的未梢指甲物質之后，測定指甲中應用本發明制劑后的活性成分組合。
在進行6周每周2次治療之后，發現的實施例3的制劑的值如下伊曲康唑 800μg/g指甲環吡酮胺 140μg/g指甲在進行3個月的每天100mg伊曲康唑的口服給藥之后，現有技術中在未梢指甲平皿中的伊曲康唑濃度為100μg/g指甲。因此，采用本發明的藥劑可以在短時間內在指甲中獲得大約比通過系統治療高8倍的伊曲康唑濃度實施例6在進行2周每周2次治療之后，發現的實施例4的制劑的值如下氟康唑17μg/g指甲環吡酮胺 92μg/g指甲
權利要求
1.一種制劑，所述制劑包含局部和系統抗真菌活性成分與生理學上可接受的漆基質的組合。
2.如權利要求1所要求的制劑，所述制劑包含不溶于水的成膜劑，至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑和/或伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑的生理學耐受鹽的系統抗真菌劑，至少一種來自環吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬和/或環吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬的生理學耐受鹽的局部抗真菌劑，或者一種以上上述抗真菌劑或它們的鹽的混合物。
3.如權利要求1或2所要求的制劑，所述制劑包含如下抗真菌劑環吡酮胺和伊曲康唑，或鹽酸布特萘芬和氟康唑，或環吡酮胺和氟康唑，或鹽酸阿莫羅芬和鹽酸特比萘芬。
4.如權利要求1-3之一或多項所要求的制劑，所述制劑包含基于以下物質的成膜劑作為生理學上可接受的漆基質硝酸纖維素，聚乙酸乙烯酯和部分水解的聚乙酸乙烯酯，一方為乙酸乙烯酯而另一方為丙烯酸或巴豆酸或馬來酸單烷基酯的共聚物，一方為乙酸乙烯酯而另一方為巴豆酸和新癸酸乙烯酯，或巴豆酸和丙酸乙烯酯的三元共聚物，甲基乙烯基醚和馬來酸單烷基酯，尤其是馬來酸一丁酯的共聚物，脂肪酸乙烯酯和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物，N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸或丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯丁縮醛，烷基取代的聚-N-乙烯吡咯烷酮，和來自烯烴與馬來酐的共聚物的烷基酯以及松香與丙烯酸的反應產物；酯中的烷基通常是短鏈且含有不超過四個的碳原子。
5.如權利要求4所要求的制劑，所述制劑包含如下不溶于水的成膜劑丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸酯與部分三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物，甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物，聚乙烯丁縮醛和硝酸纖維素的聚合物，或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
6.如權利要求1-5之一或多項所要求的制劑，所述制劑包含含量為0.25-20wt％，優選2-15wt％的局部抗真菌劑，和含量為0.05-10wt％，優選0.1-5wt％的系統抗真菌劑。
7.一種生產權利要求1-6之一或多項所要求的藥劑的方法，所述方法包括將溶解形式的生理學上可接受的漆基質與抗真菌劑混合，如果需要進一步加工此制劑。
8.在生理學上可接受的漆基質中的局部和系統抗真菌活性成分的組合用于生產如在權利要求1-6之一或多項中所要求的預防和治療腳趾甲和手指甲真菌感染的藥劑的應用。
9.權利要求1-6中所述的不溶于水的成膜劑，至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑和/或伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑的生理學耐受鹽的系統抗真菌劑，和至少一種來自環吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬、布特萘芬和/或環吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬的生理學耐受鹽的局部抗真菌劑，或者一種以上上述抗真菌劑或其鹽的混合物，用于生產預防和治療腳趾甲和手指甲真菌感染的藥劑的應用。
10.權利要求1-6之一或多項所要求的制劑在化妝品中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種含有活性成分組合的制劑，所述組合包含局部抗真菌劑、系統抗真菌劑和生理學上安全的漆基質。本發明的制劑適于治療甲真菌病。本發明優選使用不溶于水的漆制劑和至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑或它們的鹽的系統抗真菌劑與至少一種來自環吡酮胺、6－(2，4，4－三甲基戊基)－1－羥基－4－甲基－2(1H)－吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬或它們的鹽的局部抗真菌劑的組合。
文檔編號A61K8/00GK1416353SQ01806207
公開日2003年5月7日 申請日期2001年2月28日 優先權日2000年3月9日
發明者M·博恩, K·T·克拉默 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司