含有抗生素和祛痰藥的穩定藥物組合物及其制備方法

專利名稱：含有抗生素和祛痰藥的穩定藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及含有抗生素的含水組合物，該組合物適用于藥物領域中，并且優選用于感染人體或農牧和家養動物的細菌性疾病的預防或治療。本發明還涉及一種該組合物的制備方法。
背景技術：
已知喹諾酮-或萘啶酮(naphthyridone)類抗生素是治療感染人體或動物的細菌性疾病的藥物。屬于這個系列的抗生素例如是恩氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、氟甲喹、諾氟沙星、萘啶酸、西諾沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、米洛沙星、那氟沙星、培氟沙星、吡哌酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司氟沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲氟沙星(trovafloxacin)、奧比沙星、馬波沙星、貝諾沙星(benofloxacin)、賓氟沙星、達氟沙星、沙氟沙星、普瑞沙星(premafloxacin)或依巴沙星。
恩氟沙星注射液由例如Bayer AG德國公司以商品名BaytrilTM銷售。恩氟沙星是氟喹諾酮羧酸化合物的通用名。更加具體地，恩氟沙星是1-環丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾酮甲酸。恩氟沙星在溶液中有沉積傾向。
適當的喹諾酮類化合物的鹽是那些選自下列的無機或有機鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、膦酸、蘋果酸、氫氧化(hydroxyde)鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁、哌啶、嗎啉、乙胺和三乙胺。
為了提高抗生素治療的功效業已進行了許多研究。下列實施例指出了研究進行的方向。
Bonse等(US專利5,998,418)描述了含有恩氟沙星與特定多元羧酸或氨基酸的鹽的注射和輸注水溶液，用于對抗動物體內的細菌。該水溶液的pH是3-5.5。根據作者描述，這些溶液的優越性在于，在給藥后活性物質在短時間內以高水平存在于血液中且被迅速消除。
另外，Copeland等(US專利5,756,506)描述了一種治療細菌性感染如牛呼吸疾病或豬胸膜肺炎的方法，該方法通過注射給動物施用含有單一高劑量的7.5-15mg/kg的恩氟沙星。根據作者描述，這種單一高劑量療法可以代替反復性治療。
在另一參考文獻中，Vetter等(US專利5,808,076)描述了可口服給藥的制劑，其中含有喹諾酮-或萘啶酮-羧酸撲酸鹽和賦形劑，如玉米淀粉、膠體二氧化硅、凡士林或石蠟(用作載體)。根據作者所述，在制劑中撲酸的存在具有掩蔽喹諾酮-或萘啶酮-羧酸苦味的優越性，因此改善對象動物對口服給藥制劑的可接受性。
由上述實施例，可以推論為提高抗生素治療的功效，或者作者試圖改變劑量學(改變被注射抗生素的劑量)，或他們嘗試提高對象動物對該物質的吸收作用或可接受性。在后一情況中，組合物中加入其他化合物。
其他改進抗生素治療作用的研究業已通過如聯合療法來進行(一種通過將數種藥物分開但同時給予患者的療法)。
Schmidt等(Tierartzl.Prax.1998，26(G)，127-132頁)描述了利用恩氟沙星和支氣管分泌溶解(secretolytic)藥物，溴己新-HCl的聯合療法。
溴己新-HCl是N-(2-氨基-3，5-二溴芐基)-N-甲基-環己基胺鹽酸鹽的通用名并且已知是一種抗組胺藥物、祛痰藥、粘液溶解藥。它由例如Boehringer Ingelheim Vetmedia GmbH公司，Germany以商品名BisolvonTM出售，是干燥的形式或0.2％溶液。已知溴己新-HCl在pH大于6的溶液中是沉淀。
Schmidt等的臨床研究的目的在于決定在恩氟沙星和溴己新-HCl的聯合治療在患呼吸疾病的牛中的臨床功效，由此在溴己新-HCl治療過程中在第一階段經非腸道注射并在第二階段經口服給藥。根據作者所述，當與單獨使用抗生素的治療比較時觀察到利用聯合療法治療可以加速復原。
在其他方面，從文獻獲知(參見Kern等，US專利5,808,076)溴己新-HCl與紅霉素、紅霉素乳糖酸鹽、泰樂菌素、土霉素-HCl、氨芐青霉素或芐星氨芐青霉素聯合，來提高抗菌物質的吸收作用。在這篇參考文獻引用的其他抗生素根據作者描述頁可以與溴己新-HCl或與另一芐胺衍生物，氨溴索聯合。這些抗生素屬于四環素、β-內酰胺、紅霉素、螺旋霉素、泰樂菌素、夾竹桃霉素、氯霉素、甲砜霉素或磺胺類。
然而，現有技術沒有公開過聯合喹諾酮-或萘啶酮類(如恩氟沙星)抗生素和溴己新-HCl的組合物。
本發明人的研究顯示，溴己新-HCl無法增溶在含喹諾酮-或萘啶酮類抗生素如恩氟沙星的常規抗生素組合物中。溴己新-HCl甚至強化恩氟沙星在組合物中的沉淀傾向。
令人驚奇地，本發明的發明人發現，當向該組合物中加入冰醋酸和穩定劑時可以獲得含有必要活性成分恩氟沙星和溴己新-HCl的含水穩定組合物，穩定劑優選選自非離子表面活性劑與單獨和合用的芐醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)的聯合形式。非離子表面活性劑是保持組合物穩定所必需的。
穩定組合物在本發明的含義中是一種組合物，其中該化合物以可溶形式存在，即不是沉淀，該組合物在室溫下保存至少兩年可以維持穩定。
因此，所述的組合物可以在許多國家使用，在那些地方不具備確保在穩定溫度條件下保存的可能性。
本發明人也發現當用任何其它喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其衍生物代替恩氟沙星時可以得到相同的效果。
本發明的發明人還發現，當用任何其他祛痰藥或其鹽，例如氯溴索或其鹽、羧甲半胱氨酸、愈創木酚或其苯甲酸鹽或其磷酸鹽或愈創木酚磺酸鹽或其鹽，代替溴己新-HCl時可以得到相同的效果。
本發明的發明人還發現一種制備該組合物的方法。
本發明的發明人還發現該組合物可以有效預防或治療人體和動物中的疾病，特別是治療由微生物病原體對人體和動物所致的細菌性感染。
所以，本發明的主要目的在于提供作為抗菌藥物的新組合物。
本發明的另一目的是提供組合物，其在寬范圍溫度內可以穩定存在。
本發明的另一個目的是提供這些組合物，其可以經口服或注射給藥。
本發明的另一目的是提供一種制備這些組合物的方法。
所以，本發明的一個優越性在于該組合物在其給藥形式下可以以穩定方式儲藏。
本發明的另一優越性在于該組合物比只含有抗生素的組合物具有更加良好的吸收作用。
現有技術中已知組合物存在的其他問題可以通過本發明解決，這在閱讀了下面的描述之后更顯而易見。
發明概述本發明提供一種解決上述問題的方法。
上述目的是通過具有權利要求1定義的特征并含有基本活性成分喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其衍生物、祛痰藥、冰醋酸、水和穩定劑的組合物來獲得，所述的穩定劑選自非離子表面活性劑與下面物的聯合芐醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(dimethylacetamate)(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)，單用或合用。
上述目的也通過所述組合物在疾病的預防或治療中的應用來實現，并且首選感染人體或動物的細菌性感染。
本發明的優選實施方式，包括本發明的基本化合物的化學衍生物或優選濃度的應用；在組合物中加入任選組分，例如福爾馬林、賦形劑、防腐劑、維生素、其他穩定劑、載體、抗氧劑、光穩定劑、著色劑、其他促吸收物質；或所述組合物在治療人體或動物中的特定細菌性感染中的應用，如獨立權利要求定義。
上述目的也可以通過制備所述組合物的方法來實現，該方法包括(i)在第一階段制備含有存在于部分冰醋酸中的祛痰藥的分散體的溶液A，加入穩定劑(一種或多種)，隨后加入部分的水，并且混合和加熱直至祛痰藥完全溶解；(ii)在第二階段通過在室溫下簡單混合制備含有溶解在余量冰醋酸和水中的喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其衍生物的溶液B；(iii)在第三階段中混合A和B并均化，隨后經60微米濾膜過濾該組合物，再經6微米濾膜過濾。在注射用制劑的情況中，進一步經0.1微米的濾膜過濾。
上述目的也可以通過另一種制備組合物的方法來實現，其中首先將祛痰藥溶解在全部量的冰醋酸中，隨后加入穩定劑(一種或多種)，加入水，混合且加熱直至祛痰藥完全溶解，和隨后加入喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其衍生物并混合直至溶解為止，進而采用與上面相同的過濾方法，條件是僅僅是在加入抗生素之后加入非離子表面活性劑。
除非另外說明，組合物中所用組分的百分比定義為重量/體積。下面提及的優選濃度或濃度的范圍是指更加適宜達到本發明目的的濃度。
優選實施方式的描述本發明的組合物含有作為基本活性成分的喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其活性化學衍生物、祛痰藥、冰醋酸、水和至少一種穩定劑。
優選使用選自下面的喹諾酮-或萘啶酮類抗生素恩氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、氟甲喹、諾氟沙星、萘啶酸、西諾沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、米洛沙星、那氟沙星、培氟沙星、吡哌酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司氟沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲氟沙星(trovafloxacin)、奧比沙星、馬波沙星、貝諾沙星、賓氟沙星、達氟沙星、沙氟沙星、普瑞沙星(premafloxacin)或依巴沙星。優選使用恩氟沙星、環丙沙星、諾氟沙星、達氟沙星或沙氟沙星。
喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其活性化學衍生物在組合物中的含量優選是5-40％重量/體積。首選，所述組合物含有20％重量/體積的喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其活性化學衍生物。
所述的祛痰藥優選選自溴己新-HCl、氨溴索([[(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]氨基]環己醇)或其鹽、羰半胱氨酸(羧甲基半胱氨酸)、愈創木酚(2-甲氧基苯酚)或其苯甲酸鹽或磷酸鹽、愈創木酚甘油醚(3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-丙二醇)、愈創木酚磺酸鉀(4-和5-愈創木酚磺酸的鉀鹽的混合物，也稱作磺基愈創木酚、thiosol或orthosol)。優選使用溴己新-HCl。
祛痰藥在該組合物中的含量優選0.1-4％重量/體積。首選，該組合物含有1％重量/體積的祛痰藥。
冰醋酸在該組合物中的含量優選為5-16％重量/體積。首選，該組合物含有8％重量/體積的冰醋酸。
水在該組合物中的含量優選大于或等于35％重量/體積。
所述的穩定劑可以選自非離子表面活性劑與下列物質的聯合形式芐醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)，單用或合用。
非離子表面活性劑優選選自具有10-18的HLB(親水親脂平衡)的非離子表面活性劑。此類表面活性劑的實例是多元醇如二醇的酯和甘油酯，聚乙二醇酯如硬脂酸-40-聚烴氧基酯、硬脂酸-50-聚烴氧基酯和聚烴氧基40氫化蓖麻油，脫水山梨糖醇酯如脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇一硬脂酸酯，聚山梨酯類如吐溫-80和聚山梨酯60，聚乙二醇醚類如聚乙二醇1000單鯨蠟基醚，聚烴氧基10油基醚和聚烴氧基20十六醇十八醇醚，長鏈醇如十六醇十八醇混合物和十六醇，poloxamer類如poloxamer 188，和聚乙烯醇類。所述非離子表面活性劑也可以是上述非離子表面活性劑的混合物。
更加可取地，所述穩定劑是吐溫-80和2-吡咯烷酮，吐溫-80和N-甲基吡咯烷酮，吐溫-80和二甲基乙酰胺(DMA)，吐溫-80和二甲基甲酰胺(DMF)，吐溫-80和二甲基亞砜(DMSO)，或吐溫-80、2-吡咯烷酮和芐醇的聯合形式。
穩定劑在該組合物中的總量優選是9-30％重量/體積。
吐溫-80在組合物中的總量優選5-20％重量/體積。首選，應使用10％重量/體的吐溫-80。
N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)在組合物中的含量優選2-20％重量/體積。首選，應該使用4％重量/體積的一種上述試劑。
組合物中芐醇的含量優選0.1-5％重量/體積。
穩定劑的含量的變化取決于所用的聯合形式和抗生素和祛痰藥在組合物中的含量。
更加可取地，當該組合物含有20％重量/體積的恩氟沙星和1％重量/體積的溴己新-HCl時，用4％重量/體積的2-吡咯烷酮和10％重量/體積的吐溫-80的聯合形式作為穩定劑。
任選地，在組合物中加入福爾馬林用于口服給藥，因為本發明的發明人發現福爾馬林的加入進一步增強和拓寬了該組合物的抗菌活性。加入到組合物中的福爾馬林的量優選是0.1-3％重量/體積。
福爾馬林是37％(w/w)甲醛水溶液的名稱。這種溶液可以從不同來源購得，其一般含有少于1％-15％甲醇和小于0.05％(w/w)的甲酸。
該組合物也可以任選地含有其他試劑如賦形劑、防腐劑、維生素、其他穩定劑、載體、抗氧劑、光穩定劑、著色劑、其他促吸收物質、增稠劑或任何在獸醫和醫藥組合物中常用的其他試劑或添加劑，例如用于組合物的穩定性或能夠改進特定給藥途徑的制劑但不改變抗菌活性。
當必要時，該組合物一般通過加入去離子水補足至所需終體積。
組合物的制備方法包括(i)在第一階段制備含有存在于部分冰醋酸中的祛痰藥的分散體的溶液A，加入穩定劑(一種或多種)，隨后加入部分的水，并且混合和加熱直至祛痰藥完全溶解；(ii)在第二階段通過在室溫下簡單混合制備含有溶解在余量冰醋酸和水中的喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其衍生物的溶液B；(iii)在第三階段中混合A和B并均化所得的組合物，隨后經60微米濾膜過濾該組合物，再經6微米濾膜過濾。在注射用制劑的情況中，進一步經0.1微米的濾膜過濾，從而確保組合物中不存在大小大于0.1微米的粒子，如微生物。
當祛痰藥是溴己新-HCl時該方法最適用。
所用冰醋酸和水在溶液A中的份數優選占這些組分在最終組合物中的總量的約40％。
另一種制備組合物的方法是可以，其中首先將祛痰藥溶解在全部量的冰醋酸中，隨后加入穩定劑(一種或多種)，加入水，混合且加熱直至祛痰藥完全溶解，并且此后加入喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其衍生物并混合直至溶解為止，進而采用與上面相同的過濾方法，條件是只能在加入抗生素之后加入非離子表面活性劑。
當祛痰藥是溴己新-HCl時這種方法最適合。
在一個優選實施方式中可以利用上述兩種方法，加熱所述溶液達到約+50℃至+60℃的溫度直至祛痰藥完全溶解。首選加熱最高至+60℃。
任選的試劑如福爾馬林適宜在該方法結束但在過濾之前進行。
通常，該組合物用于經口服或通過注射給藥并制成適當形式。然而，應該注意，組合物的給藥形式取決于被治療的具體細菌性感染并且可以按需要改變，例如將藥物釋放到接近注射位點。所以，在局部性的感染中，可以制備局部涂敷用的制劑并且可以采用局部涂敷。
所述的組合物可以有效治療或預防人體和動物中的疾病，特別是由微生物病原體對人體和動物造成的細菌性感染的治療。
所述的微生物包括，例如，下列類型的微生物鏈球菌、葡萄球菌、假單胞菌屬、腸桿菌屬(如大腸埃希氏桿菌)、沙門氏菌屬、利斯特氏菌屬、梭狀芽胞桿菌、棒狀桿菌屬、分支桿菌屬、放線菌屬、立克次氏體、衣原體或支原體屬。
劑量和給藥途徑依賴于被治療的對象和感染的階段和嚴重程度。
譬如，為了全身性治療患有肺炎的家畜和小牛，所述的組合物通過肌肉內注射給藥，并且所述抗生素的日劑量是約2.5mg/kg體重，每天一次，一般是連續2-5天。
為了全身性治療被大腸埃希氏桿菌感染的家禽，所述的組合物以1ml組合物/4L飲用水的劑量經口服給藥，并且連續3天。這在雞的情況中相當于抗生素劑量大致為10mg/kg體重。
本發明現在參考下列實施例更加詳細地描述。實施例組合物的含量以％重量/體積計。通過加入去離子水調節體積。
在注射用制劑的情況中，進一步經0.1微米濾膜過濾該濾液。
一種組合物含有恩氟沙星 10％溴己新-HCl0.5％乙酸 8％克列莫佛(Cremophore) 10％2-吡咯烷酮4％水適量100％
溴己新-HCl 1％乙酸 8％吐溫-80 10％DMSO 4％水 適量100％
乙酸 8％吐溫-8010％2-吡咯烷酮 4％福爾馬林(37％) 3％水 適量100％按照CVM準則5進行的加速穩定性研究顯示，所有上述例舉的組合物具有超過2年的保存期。
如實施例1的組合物可以在冰箱中溫度保存一年以上。與此相比，現有技術的恩氟沙星的已知制劑，例如制劑Baytril，如果保存在冰箱內存在在數天內沉淀的趨勢。
當用來預防或治療人體或動物中的細菌性疾病時，本發明的組合物比不含有抗生素和溴己新-HCl的聯合形式的組合物更加有效。
下列實施例舉例說明本發明組合物的功效及其工業實用性。本發明組合物在治療大腸埃希氏桿菌感染的雞這的功效的評估這個研究的目的在于評估本發明組合物的治療對于天然感染了大腸埃希氏桿菌的雞的死亡率和臨床癥狀的作用，并且將這種治療的功效與用只含抗生素的組合物治療的功效進行比較。
所以，進行下面的試驗。
10000只1天齡的小雞用于本試驗。用大腸埃希氏桿菌自然感染幼雞。
隨后將幼雞分為2組，每組分別5000只小雞。第一組用只含有恩氟沙星的組合物治療。第二組用本發明實施例1的組合物治療，其同時含有恩氟沙星和溴己新-HCl。所以，1ml的組合物含有200mg恩氟沙星(用于第一組的治療)或200mg恩氟沙星和10mg溴己新-HCl(用于第二組治療的組合物)。
對于這兩個組，經口服治療，連續3天，并且利用飲用水，劑量為1ml活性組合物/4L的飲用水。
為了評價治療的功效，在治療后10天內記錄各組這動物的死亡率和體重。結果概括在下表I中。
表I
如表I所示，恩氟沙星和溴己新-HCl的聯合治療在控制與細菌性感染有關的死亡率中比只使用恩氟沙星的治療更有效。此外，用恩氟沙星和溴己新-HCl的聯合形式治療的小雞組顯示出體重明顯增加。
所以，本發明的組合物對被大腸埃希氏桿菌感染的小雞具有明確的治療作用。本發明的組合物在治療患有肺炎感染的牛中的功效的評估這個研究的目的是評估本發明組合物的治療對于患有肺炎感染的牛的死亡率和臨床癥狀的作用，并且將這種治療的功效與用只含抗生素的組合物治療的功效進行比較。
所以，進行下面的試驗。
本試驗使用20頭1-4月齡的牛。這些動物患有肺炎感染，特征在于嚴重的呼吸疾病，包括咳嗽、羅音、和體溫升高(測量在+39.5℃至+41℃內)。
隨后將牛分為2組，每組分別10頭牛。第一組用只含恩氟沙星的組合物治療。第二組用本發明實施例1的組合物治療，其同時含有恩氟沙星和溴己新-HCl。所以，1ml的組合物含有200mg恩氟沙星(用于第一組的治療)或200mg恩氟沙星和10mg溴己新-HCl(用于第二組治療的組合物)。
對于這兩個組，經肌肉內治療，每天一次并且連續4天，劑量為1ml活性組合物/80kg動物體重。
為了評價治療的功效，在治療后10天內記錄各組這動物的死亡率和體重。5天后的結果概括在下表II中。
表I
如表I所示，恩氟沙星和溴己新-HCl的聯合治療在控制與感染有關的死亡率中比只使用恩氟沙星的治療更有效，因為5天后用恩氟沙星和溴己新-HCl治療的動物的體溫降低至正常值，而在只用抗生素治療的動物中觀察到幾乎沒有變化。此外，用恩氟沙星和溴己新-HCl的聯合形式治療的組中沒有動物死亡。
所以，本發明的組合物對患有感染如肺炎的牛具有明確的治療作用。溴己新-HCl對于本發明組合物中恩氟沙星的促吸收作用的評估試驗測量用本發明的組合物或只含抗生素的組合物治療的動物血液中的抗菌活性的藥代動力學參數。
本研究的目的是評估溴己新-HCl對恩氟沙星的促吸收作用。該試驗在雞、綿羊、山羊和牛上進行，并且在雞的情況中是經口服治療，或者在其它動物的情況中是經肌肉內注射治療。
在所有情況中，結果顯示當抗生素與溴己新-HCl聯合給藥時恩氟沙星的血液水平明顯升高。當抗生素與溴己新-HCl聯合給藥時，恩氟沙星的吸收半衰期明顯變短。這些結果清楚地證實了溴己新-HCl對于恩氟沙星的促吸收作用。
所以本發明的組合物可以用來感染細菌性疾病的動物或人體的預防或治療。
雖然本發明參考具體組合物和組分濃度的若干實施例和實施方式進行描述，但這不是對本發明的限定而僅僅是舉例說明。
具體地說，可以使用其它化合物，例如本文所述活性化合物的化學衍生物，只要修飾不會導致該化合物活性的總體損失。例如喹諾酮-或萘啶酮類抗生素的衍生物包括其酯，例如C1-C4烷基酯。
權利要求
1.一種組合物，含有喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其活性化學衍生物、祛痰藥、穩定劑、冰醋酸和水，所述的穩定劑選自非離子表面活性劑與單用或合用的芐醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)的聯合形式。
2.按照權利要求1的組合物，其中所述的負離子表面活性劑選自HLB在10-18之間的非離子表面活性劑。
3.按照權利要求1或2的組合物，其中所述的非離子表面活性劑是吐溫-80或克列莫佛。
4.按照權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的祛痰藥選自溴己新-HCl、氨溴索或其鹽、羧甲半胱氨酸、愈創木酚或其苯甲酸鹽或磷酸鹽、愈創木酚甘油醚、愈創木酚磺酸鉀。
5.按照權利要求4的組合物，其中所述的祛痰藥是溴己新-HCl。
6.按照權利要求1-5任一項的組合物，其中所述的抗生素優選選自恩氟沙星、環丙沙星、諾氟沙星、達氟沙星或沙氟沙星。
7.按照權利要求1-6任一項的組合物，其中抗生素的含量是5％-40％重量/體積。
8.按照權利要求7的組合物，其中抗生素的含量是20％重量/體積。
9.按照權利要求1-8任一項的組合物，其中祛痰藥的含量是0.1％-4％重量/體積。
10.按照權利要求9的組合物，其中所述的祛痰藥的含量是1％重量/體積。
11.按照權利要求1-10任一項的組合物，其中乙酸的含量是5％-16％重量/體積。
12.按照權利要求11的組合物，其中乙酸的含量是8％重量/體積。
13.按照權利要求1-12任一項的組合物，其中水的含量大于或等于35％重量/體積。
14.按照權利要求1-13任一項的組合物，其中所述的穩定劑是吐溫-80和2-吡咯烷酮，吐溫-80和N-甲基吡咯烷酮，吐溫-80和二甲基乙酰胺(DMA)，吐溫-80和二甲基甲酰胺(DMF)，吐溫-80和二甲基亞砜(DMSO)，或吐溫-80、2-吡咯烷酮和芐醇的聯合形式。
15.按照權利要求1-14任一項的組合物，其中穩定劑的含量是9％-30％重量/體積。
16.按照權利要求1-15任一項的組合物，其含有20％重量/體積的恩氟沙星，1％重量/體積的溴己新-HCl，4％重量/體積的2-吡咯烷酮和10％重量/體積的吐溫-80。
17.按照權利要求1-16任一項的組合物，其進一步含有福爾馬林。
18.按照權利要求17所述的組合物，其中福爾馬林的含量是0.1-3％重量/體積。
19.按照權利要求1-18任一項的組合物，其進一步含有其它試劑如賦形劑、防腐劑、維生素、其它穩定劑、載體、抗氧劑、光穩定劑、著色劑、其它促吸收物質，或增稠劑。
20.按照權利要求1-19任一項的組合物用作藥物。
21.權利要求1-20任一項的組合物在制備預防或治療細菌性疾病的藥物中的應用。
22.制備權利要求1-16任一項的組合物的方法，包括(i)在第一階段制備含有存在于部分冰醋酸中的祛痰藥的分散體的溶液A，加入穩定劑(一種或多種)，隨后加入部分的水，并且混合和加熱直至祛痰藥完全溶解；(ii)在第二階段通過在室溫下簡單混合制備含有溶解在余量冰醋酸和水中的喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其衍生物的溶液B；(iii)在第三階段中混合A和B并均化所得的組合物。
23.按照權利要求22的方法，其中溶液A中所用的冰醋酸和水的份數占這些組合物在最終組合物中的總量的約40％。
24.按照權利要求1-16任一項的組合物的制備方法，包括下列步驟首先將祛痰藥溶解在全部量的冰醋酸中，隨后加入穩定劑(一種或多種)，加入水，混合且加熱直至祛痰藥完全溶解，并且此后加入喹諾酮-或萘啶酮類抗生素或其衍生物并混合直至溶解為止，條件是只能在加入抗生素之后加入非離子表面活性劑。
25.按照權利要求21-24任一項的方法，其中加熱溶液使祛痰藥完全溶解所達到的溫度是約+50℃至+60℃。
26.按照權利要求25的方法，其中加熱溶液使祛痰藥完全溶解所達到的溫度是+60℃。
27.按照權利要求21-26的方法，進一步包括過濾該組合物的步驟。
全文摘要
本發明涉及預防或治療人體或動物中的細菌性疾病的組合物，含有疾病活性成分喹諾酮－或萘啶酮類抗生素或其活性化學衍生物和賦形劑、冰醋酸、水和穩定劑。該組合物可以穩定保存在寬范圍的溫度內。本發明還涉及喹諾酮－或萘啶酮類抗生素或其活性化學衍生物與祛痰藥在治療人體和動物中的細菌性感染中的聯合應用，和制備上述組合物的方法。
文檔編號A61K47/10GK1396834SQ01804341
公開日2003年2月12日 申請日期2001年1月29日 優先權日2000年1月31日
發明者A·R·舒艾阿 申請人:新藥物研究瑞典股份公司