專(zhuān)利名稱(chēng)：制備－6－(－4－氯苯基)－2,2－二甲基－7－苯基－2,3－二氫－1h－吡咯嗪－5－基乙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基乙酸(ML 3000)的方法和一種新穎的ML 3000多晶型物，稱(chēng)作多晶型物A。
ML 3000是一種有前景的環(huán)氧酶及5-脂氧合酶抑制劑，因而適用于治療各類(lèi)風(fēng)濕疾病及預(yù)防敏感引起的疾病，對(duì)此參看例如，Drugs of theFuture 1995，20(10)1007-1009。在此出版物中也可找到其可能的制備途徑。下列文獻(xiàn)描述了其他的制備可能性EP-A-397175，WO 95/32970，WO95/32971，WO 95/32972，Archiv der Pharmazie 312，896-907(1979)；及321，159-162(1998)，J.Med.Chem.1994(37)，1894-1897，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997)。所有這些合成中，吡咯嗪母結(jié)構(gòu)是根據(jù)下面反應(yīng)圖示表明的方法構(gòu)成。 該反應(yīng)在二氯甲烷，乙醇或二乙醚內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)中生成的溴化氫通過(guò)添加碳酸氫鈉水溶液截留。
然后通過(guò)與重氮基乙酸乙酯或乙基草酰氯反應(yīng)將乙酸根引入5位，隨后水解或水解并用肼還原酮基。
Arch.Pharm.312，896-907(1979)描述了如下反應(yīng)
此反應(yīng)是以苯作溶劑進(jìn)行。然后COCOCl基并不轉(zhuǎn)化成乙酸基而是與二乙基胺反應(yīng)。
WO 95/32970，WO 95/32971及WO 95/32972描述通過(guò)吡咯嗪化合物與草酰氯或乙基草酰氯反應(yīng)然后再用肼及氫氧化鉀還原將乙酸根引入構(gòu)造上與ML-3000相似的化合物內(nèi)(Wolff-Kishner還原反應(yīng)的黃明龍形式)。僅在WO 95/32971的實(shí)施例5C發(fā)現(xiàn)有關(guān)此實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)信息。據(jù)此，吡咯嗪化合物與草酰氯在四氫呋喃(THF)中進(jìn)行反應(yīng)。將水及肼水合物加入反應(yīng)產(chǎn)物，蒸餾除去四氫呋喃，殘余物用乙二醇和氫氧化鉀處理，加熱至140℃，同時(shí)除去水。然后用水處理反應(yīng)混合物，并用二乙醚吸收酸化、沉淀的羧酸。通過(guò)下列步驟純化產(chǎn)物在諸如無(wú)水硫酸鈉或硫酸鎂的干燥劑上攪拌此醚溶液一段時(shí)間，然后任其靜止，再濾去水飽和硫酸鹽，最后熱蒸發(fā)除醚。收集并干燥由此濃縮母液結(jié)晶的物質(zhì)。
工業(yè)上制備ML 3000時(shí)，優(yōu)選使用草酰氯引進(jìn)乙酸根。但是現(xiàn)已證明，在上述為分離及純化粗制產(chǎn)物的反應(yīng)之后，產(chǎn)出率嚴(yán)重下降，并且在純化及進(jìn)一步干燥過(guò)程中新形成了數(shù)個(gè)分解產(chǎn)物，所以為了獲得醫(yī)藥品質(zhì)，有必要對(duì)ML 3000作進(jìn)一步的費(fèi)力的純化，例如重結(jié)晶。
在已經(jīng)提到的制備方法中，結(jié)構(gòu)上類(lèi)似ML 3000的化合物用如下方法純化及結(jié)晶。
在J.Med.Chem.1994，37，1894-1897中，將水解乙基酯所得的ML 3000鈉鹽的乙醇/堿溶液用磷酸酸化，再用三份二乙醚和一份二氯甲烷的混合物萃取。將在硫酸鈉上干燥并脫去了溶劑混合物后的保留的固體再懸浮于二異丙基醚內(nèi)，過(guò)濾并干燥。關(guān)于ML 3000的制備請(qǐng)參考Arch.Pharm.321，159-162(1988)(其討論見(jiàn)下文)。
在Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997)中，由2-氧代乙酸母體依照黃明龍法制成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)的ML 3000類(lèi)似物，通過(guò)濃縮用二乙醚和短的二氧化硅凝膠柱洗提所得到的洗出液獲得。
在Arch.Pharm.321，159-162(1988)中，將結(jié)構(gòu)上與ML 3000有關(guān)的某些酸的乙基酯于乙醇KOH內(nèi)水解，水解后，用6％濃度的磷酸由鉀鹽的水/乙醇母液釋出酸并溶于二乙醚內(nèi)。體積減少后，將酸吸附在中性氧化鋁上。用醚洗脫中性雜質(zhì)后，用磷酸二氫鈉水溶液使羧酸脫離礦物載體，再溶于乙醚中。將第二次的二乙醚萃取物濃縮至結(jié)晶，分離晶體，在加入戊烷沉淀出第二批結(jié)晶后，醚母液的體積再次減少。
在Kiefer論文中(Frankfurt，1992)，為了制備吡咯嗪-5-基乙酸類(lèi)似物，將對(duì)應(yīng)的2-氧代乙酸作黃明龍還原。在釋出反應(yīng)混合物中的鉀鹽形式的吡咯嗪-5-基乙酸前，先用乙酸乙酯對(duì)水/堿性產(chǎn)物相作初步萃取以除去中性至堿性雜質(zhì)。然后用6N HCl沉淀出羧酸，并溶于二乙醚內(nèi)。用水洗二乙醚萃取物、干燥，完全除去溶劑直至出現(xiàn)結(jié)晶固體，然后該固體再用冷二乙醚洗。
根據(jù)前述已知方法制備的ML 3000結(jié)晶粉末樣品，用X-射線(xiàn)粉末衍射儀測(cè)量，并比較其粉末圖譜。對(duì)物質(zhì)樣品再用差示掃描量熱法(DSC)或熱重分析法(TGA)作進(jìn)一步研究。粉末衍射測(cè)量及DSC測(cè)量顯示，用二乙醚結(jié)晶后開(kāi)始形成的物質(zhì)為棒狀結(jié)晶的醚溶劑合物。再由乙酸乙酯的結(jié)晶的過(guò)程中，類(lèi)似地形成了菱形乙酸乙酯溶劑合物?，F(xiàn)已表明這些溶劑合物是不穩(wěn)定的。它們?cè)谡婵蘸?或高溫下分解，只釋出部分溶劑，成為非晶態(tài)為主的物質(zhì)并仍含有殘余溶劑，干燥后仍可測(cè)出分解物質(zhì)的增加。利用DSC技術(shù)可發(fā)現(xiàn)溶劑合物的典型脫溶劑溫度的發(fā)生變化。
以肼法制得然后又從用礦物酸酸化的反應(yīng)混合物中沉淀出的作為鉀鹽的粗制ML 3000，除了含有不易溶于水的鉀鹽外，也含有肼、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物(脫羧基化產(chǎn)物及二聚物)為污染物。這就有必要再作純化。例如，為除去肼成分，粗制結(jié)晶酸必須用稀礦物酸洗數(shù)次，或萃取其溶液以將純物質(zhì)內(nèi)肼的含量降低到無(wú)害殘留量的范圍內(nèi)。
到現(xiàn)在為止公布的方法中，無(wú)一能產(chǎn)出能夠無(wú)限制地適用于人的物質(zhì)。
所以本發(fā)明的目的在于提供一種制備ML 3000的方法，以此法可制得高純度的有確定結(jié)晶形式的ML 3000。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如果對(duì)應(yīng)的吡咯嗪化合物與草酰氯及肼反應(yīng)，再對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物作特殊加工，就可以達(dá)到上述目的。此外已發(fā)現(xiàn)，在加工過(guò)程中生成了一種新穎多晶型ML 3000(多晶型A)。
所以，本發(fā)明涉及一種制備式I化合物(ML 3000)的方法 其中式III化合物 與草酰氯反應(yīng)，所得產(chǎn)物在升高溫度下、水相內(nèi)用肼及堿金屬的氫氧化物處理，處理完成后通過(guò)添加一種與水不混溶或僅有限度混溶的醚生成三相系統(tǒng)，將中間相酸化即得式I化合物。
圖解簡(jiǎn)述
圖1顯示一種ML 3000多晶型(多晶型A)的DSC圖。
圖2顯示多晶型A的IR譜。
圖3顯示多晶型A的X-射線(xiàn)衍射譜。
圖4顯示ML 3000乙酸乙酯溶劑合物(多晶型C)的DSC譜。
圖5顯示多晶型C的IR譜。
圖6顯示多晶型C的X-射線(xiàn)衍射圖。
圖7顯示ML 3000二乙基醚合物(多晶型E)的DSC譜。
圖8顯示多晶型E的IR譜。
圖9顯示多晶型E的X-射線(xiàn)衍射圖。
根據(jù)本發(fā)明方法制備6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基乙酸(ML 3000)可用如下反應(yīng)方程式表示，起始與于式IV化合物 式IV化合物是已知的。已在例如Arch.Pharm.321，159-162(1998)中描述。如J.Med.Chem.37，1894-1987(1994)所述，其可以通過(guò)氯化芐基鎂與3，3-二甲基-4-氯丁腈反應(yīng)制備。反應(yīng)在惰性溶劑內(nèi)進(jìn)行，例如醚或如甲苯的烴。然后式IV化合物與ω-溴-4-氯乙酰苯V反應(yīng)。ω-溴-4-氯乙酰苯化合物及其制備是已知的，在例如，Bull.Soc.Chim.Fr.21，69(1899)中有描述。
該反應(yīng)一般在極性有機(jī)溶劑內(nèi)進(jìn)行。適宜的極性有機(jī)溶劑具體是，C1-C4-醇，例如甲醇，乙醇，異丙醇或醚，例如二乙醚，THF，或二噁烷。反應(yīng)成分可以等摩爾量使用。但是，ω-溴-4-氯乙酰苯一般過(guò)量使用，例如用量最高可達(dá)40摩爾％。
為要截留反應(yīng)中釋出的溴化氫，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。優(yōu)選使用無(wú)機(jī)堿，特別是堿金屬的碳酸氫鹽或堿金屬的碳酸鹽，相應(yīng)的鈉和鉀的化合物最優(yōu)選。無(wú)機(jī)堿可以水溶液形式使用。但現(xiàn)已證明優(yōu)選使用固體形式無(wú)機(jī)堿。這樣可以促進(jìn)無(wú)機(jī)產(chǎn)物分離并減少副產(chǎn)物的種類(lèi)。無(wú)機(jī)堿一般根據(jù)釋出的溴化氫的量等摩爾量使用。方便地是使用過(guò)量的無(wú)機(jī)堿，例如最高可達(dá)1.8當(dāng)量。而且已證明該反應(yīng)在避光下進(jìn)行比較有利。反應(yīng)溫度可在較寬的范圍內(nèi)變化。但優(yōu)選在0-50℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
式III化合物可通過(guò)使用通常方法除去生成的鹽和溶劑獲得。以此法得到的式III化合物的產(chǎn)出率至少40％，純度至少97％。具體地說(shuō)，在5-位上有4-氯苯基的異構(gòu)物不多于約1.5％，一般是約1％。
然后，式III化合物與草酰氯反應(yīng)。一般使用有機(jī)溶劑，如醚，特別是二乙醚，甲基叔-丁基醚，四氫呋喃或二噁烷，烴如甲苯，或氯代烴如二氯甲烷。優(yōu)選使用四氫呋喃。
一般，反應(yīng)溫度在-20-+30℃范圍內(nèi)。為達(dá)此要求，通過(guò)草酰氯的加入速度和/或冷卻反應(yīng)混合物控制放熱反應(yīng)。依照此法即可獲得式II化合物。
然后將反應(yīng)混合物與水接觸以水解過(guò)多的草酰氯。令人驚奇的是，這里沒(méi)有出現(xiàn)式II化合物生成對(duì)應(yīng)羧酸的水解反應(yīng)。
然后，反應(yīng)化合物用適于使5-位的酮羰基還原的試劑處理生成乙酸基。為此目的優(yōu)選使用肼(Wolff-Kishner還原)?，F(xiàn)已證明黃明龍法特別有利，其中與肼的反應(yīng)是在堿金屬的氫氧化物存在下于高沸點(diǎn)醇內(nèi)進(jìn)行。較方便的步驟是，將用于草酰氯反應(yīng)的溶劑至少在加入高沸點(diǎn)醇之前或以后除去一部分。然后加肼，特別是水合肼，將溫度升至約70-80℃，以用蒸餾除去可能遺留的任何溶劑。之后，將反應(yīng)溫度升高到120-180℃，特別是130至160℃。堿金屬的氫氧化物以固體形式或以濃縮水溶液加入，但優(yōu)選固體形式。加入時(shí)間并不十分重要，有利的是在除去殘留的用于草酰氯反應(yīng)的溶劑之后加入。優(yōu)選使用氫氧化鉀。
至于高沸點(diǎn)醇，優(yōu)選使用沸點(diǎn)至少140℃的脂族一元醇或二元醇。適宜的醇是乙二醇，乙二醇單甲基醚等，優(yōu)選二甘醇。
反應(yīng)時(shí)間一般是30-300分鐘。
反應(yīng)溫度下?lián)]發(fā)的成分，主要是水、肼以及用于草酰氯反應(yīng)的溶劑的殘留物，可通過(guò)例如蒸餾方便地除去。
反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物與醚(醚性溶劑)和水或含電解質(zhì)的水(例如含NaCl的)混合。優(yōu)選使用與水有限度混溶的醚?？捎玫拿咽牵?，甲基叔-丁基醚，四氫呋喃及特別是二乙醚。
加醚的結(jié)果是形成了一個(gè)三相系統(tǒng)。最上面的相是醚相，內(nèi)含有機(jī)雜質(zhì)。最下面的相是強(qiáng)堿水性相，內(nèi)含無(wú)機(jī)成分。中間相是油相，主要含ML-3000與反應(yīng)中所用的堿金屬氫氧化物所形成的鹽，不易溶于含二甘醇的堿水相。令人驚奇的是，現(xiàn)已表明中間相內(nèi)含有高純度的ML-3000鹽。
分離各相，中間相用水及只與水有限混溶的醚，例如二乙醚或甲基叔-丁基醚的混合物處理，用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸，硫酸、磷酸、乙酸、草酸或檸檬酸，酸化至pH 1-2。然后將ML-3000溶于醚相內(nèi)。如有需要，可用酸或水以常用方式對(duì)醚相作進(jìn)一步萃取。如有需要，可用活性碳或加其它吸附劑如[sic](例如膨潤(rùn)土)作進(jìn)一步純化處理。
為生成三相系統(tǒng)所加入的醚和水的量沒(méi)有限制。一般而言，所加入的醚和水的量應(yīng)足以生成上述相并能夠以簡(jiǎn)單的方式分離。通常，每重量份的起始物質(zhì)用5-10重量份的水及3-20重量份的醚。
由醚相回收ML-3000可以用不同方法進(jìn)行。例如，可將醚蒸發(fā)，由乙酸乙酯或異丙醇結(jié)晶回收ML-3000。醚蒸發(fā)過(guò)程中會(huì)生成醚結(jié)晶溶劑合物，在使用二乙醚的條件下，該醚結(jié)晶溶劑合物含有1溶劑分子比2分子ML3000。如果使用乙酸乙酯，則得到含有1分子乙酸乙酯比2分子ML 3000的相應(yīng)的溶劑合物。
然而，優(yōu)選向醚相中添加至少一種沸點(diǎn)比醚高的烴，如有需要，至少蒸餾除去部分醚并以常用方式分離固體結(jié)晶形式的ML-3000沉淀物，例如，以過(guò)濾或離心式方式由母液回收，再于稍高溫度低真空干燥。優(yōu)選使用沸點(diǎn)比醚沸點(diǎn)至少高30℃的烴，最優(yōu)選至少高40℃的烴。如有需要，在蒸餾除醚后使用約過(guò)量2-至15倍(體積)的足量的烴。
烴可以是直鏈或支鏈脂族烴，優(yōu)選含有6至12個(gè)碳原子。例如正-己烷，正-庚烷，正-辛烷，異辛烷，正-癸烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷。優(yōu)選正-庚烷或庚烷異構(gòu)物的混合物，以及環(huán)己烷。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在以烴處理ML 3000的醚溶液時(shí)，例如前述醚相，可制得一種新穎的無(wú)溶劑的ML 3000晶體，即多晶型A。多晶型A在DSC圖(50℃至200℃)上，在155至170℃范圍內(nèi)有單一吸熱峰。其DSC圖見(jiàn)圖1。
多晶型A可由無(wú)定型ML 3000或其它晶體變形(多晶型C和E，見(jiàn)實(shí)施例4及5)，在升高溫度例如40至110℃范圍，用烴處理獲得。通過(guò)攪拌萃取(煮解)進(jìn)行烴處理比較有利。
多晶型A的IR光譜上有如下明顯的峰(以1∶3比例用KBr研磨；Perkin Elmer制造的Spektrum 2000 FT-IR分光計(jì)；儀器控制采用程序Spektrum 2.00；用漫反射進(jìn)行測(cè)定)波數(shù)(cm-1)1706；1601；1536；1487；1463；1450；1441；1413；1395；1383；1369；1293；1219；1177；1099；1013；836；765；698。
IR光譜如圖2所示。
多晶型A的X-射線(xiàn)衍射圖(粉末折射圖)如圖3所示。多晶型A有如下特征d值11.9；4.2；4.0，(2Θ7.5；21.2；22.4)。
多晶型A具有較窄的粒徑分布，平均粒徑(用Helios-Sympatec系統(tǒng)的激光衍射譜儀測(cè)定；干分散劑RODOS；焦長(zhǎng)50毫米)為30至50微米。但溶劑合物的粒徑分布較寬，約10微米的細(xì)晶粒物質(zhì)所占比例較高，約1毫米的粗粒含量也較高，平均粒徑約100至150微米。
與已知溶劑合物和無(wú)定形ML 3000相比，多晶型A有明顯的優(yōu)點(diǎn)。由于晶體結(jié)構(gòu)的關(guān)系，多晶型A在干燥及儲(chǔ)存期間都是穩(wěn)定的。觀(guān)察不到無(wú)定形形態(tài)下存在的相變及二次凝集。此外，因?yàn)榛厥者^(guò)程中晶體結(jié)構(gòu)中不含雜質(zhì)，所以多晶型A純度較高。
多晶型A具有表面積相對(duì)小的緊密晶體系統(tǒng)。與無(wú)定形ML 3000相比，表面現(xiàn)象，如靜電荷，粘附，吸附等，只有很小程度。而且晶體結(jié)構(gòu)需要高的化學(xué)穩(wěn)定性，而無(wú)定形ML 3000具有較高表面積，所以容易受到相對(duì)嚴(yán)重的氧化分解。
溶劑合物在儲(chǔ)存時(shí)是不穩(wěn)定的，因?yàn)楸旧碓谑覝叵箩尫湃軇?。在此過(guò)程發(fā)生的轉(zhuǎn)變成無(wú)溶劑的無(wú)定形物的相變并不是明顯地進(jìn)行。在溶劑合物的老化過(guò)程中，晶體系統(tǒng)中留有空穴。所以此物質(zhì)容易受到較嚴(yán)重的氧化降解。此外，在老化過(guò)程中得到了一個(gè)粒徑分布較寬的產(chǎn)物，該產(chǎn)物對(duì)流動(dòng)性及進(jìn)一步加工有不利影響。
在本發(fā)明方法中，由式III化合物起始，ML-3000的產(chǎn)出率至少為70％。這意味比現(xiàn)有技術(shù)有顯著進(jìn)步。根據(jù)WO 95/32971的實(shí)例5C，類(lèi)似ML-3000化合物的產(chǎn)出率只有29％。令人驚奇的是，所得ML-3000為高純度的無(wú)溶劑結(jié)晶形。以氫氧化四丁基銨滴定所測(cè)得的濃度為100％。重金屬濃度＜10ppm，灰分(ash)量為0％。ML-3000異構(gòu)物和衍生物總量＜0.2％(以HPLC測(cè)定)，殘余溶劑濃度小于0.2％(用頂空氣相色譜法測(cè)定)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物(多晶型A)已證明為有效的環(huán)氧酶及/或脂氧化酶抑制劑。其特點(diǎn)在于有較強(qiáng)的止痛作用及對(duì)環(huán)氧酶(CO)及脂氧化酶(LO)有一致的抑制作用(IC50LO/IC50CO～1)。所以可用于治療伴有花生四烯酸代謝改變的各種疾病。具體地說(shuō)，是風(fēng)濕型疾病及預(yù)防過(guò)敏引起的疾病。因此，本發(fā)明化合物是有效的抗炎劑，止痛劑，退燒劑及抗過(guò)敏劑，并且具有抗氣管收縮活性，更可用于血栓預(yù)防及過(guò)敏與膿毒性休克，以及用于治療皮膚疾病，如牛皮癬，蕁麻疹，急性及慢性過(guò)敏性與非過(guò)敏性皮疹。還可用于治療血膽固醇過(guò)高。
本發(fā)明化合物可作為單獨(dú)治療活性化合物或作為與其他治療活性化合物的混合物給藥。可以其原形給藥，但一般是以醫(yī)藥組合物形式給藥，即該活性化合物與醫(yī)藥可接受的賦形劑，特別是載體或稀釋劑和/或添加劑的混合物。該化合物或組合物可腸內(nèi)給藥，例如口服或直腸，或腸外給藥，例如皮下、靜脈內(nèi)，或肌肉給藥，但優(yōu)選口服劑型給藥。
醫(yī)藥組合物及醫(yī)藥載劑或稀釋劑的型式取決于所需的給藥型式。口服組合物可制成，例如，片劑或膠囊，而且可含有常用的賦形劑，例如結(jié)合劑(例如糖漿，阿拉伯膠，凝膠，山梨糖醇，黃芪膠或聚乙烯吡咯酮)，填充劑(例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨糖醇，或甘氨酸)，滑潤(rùn)劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅)，分解劑(例如淀粉)或濕潤(rùn)劑(例如月桂醇硫酸酯鈉)?？诜后w制劑可制成水性或油性懸浮液，溶液，乳液，糖漿，酏劑，或噴劑等，也可制成用水或其他適宜載劑重新配制的粉末。這種類(lèi)型的液體制劑可含常用的添加劑，例如懸浮劑，調(diào)味劑，稀釋劑或乳化劑。腸外給藥時(shí)，可用使用普通醫(yī)藥載體的溶液或懸浮液。
按照醫(yī)藥實(shí)踐的原則，使用本發(fā)明的化合物的治療通過(guò)對(duì)待治療的治療對(duì)象個(gè)體，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人，給藥有效量的化合物來(lái)進(jìn)行。該治療的適應(yīng)性和必須采用的方式應(yīng)根據(jù)個(gè)案的具體情況，并且以醫(yī)學(xué)評(píng)估(診斷)、病征、現(xiàn)有的癥狀及/或功能障礙，潛在特定病征、癥狀和/或功能障礙的危險(xiǎn)性以及其他因素為基礎(chǔ)。
原則上，治療采取每日單次和重復(fù)給藥的方式，如果適宜，可與其它活性化合物或含活性化合物的制劑一起或交替地給藥，以使被治療的個(gè)體的每日給藥劑量為約0.1毫克至約1000毫克，優(yōu)選0.5毫克至約100毫克/公斤體重。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。
本發(fā)明說(shuō)明中所指的DSC圖及X-射線(xiàn)衍射譜(粉末衍射圖)的取得方法如下使用Mettler出品的TA 4000系統(tǒng)進(jìn)行DSC分析(測(cè)定池DSC-20；信息處理器T11；使用的分析程序TA-72)。加熱速度為5℃/分鐘，在熔化范圍為2℃/分鐘。
粉末衍射圖是使用Stoe，Darmstadt出品的STOE粉末衍射系統(tǒng)的粉末衍射儀測(cè)定和單色CuKα1輻射測(cè)定的。
將106.3公斤甲苯加入殘余物。內(nèi)部溫度為43℃。然后蒸餾除去醚/甲苯混合物，直至內(nèi)部溫度達(dá)到85-90℃(餾出物約36-40公斤)。
殘余物變成厚稠、但仍可攪拌、無(wú)外皮的懸浮液。將此懸浮液轉(zhuǎn)入已加有76.7公斤冰及38.5公斤濃度32％的鹽酸的反應(yīng)器內(nèi)。加入時(shí)，各相的內(nèi)部溫度由0升至23℃。水相的pH應(yīng)在0.5至1.5間(pH＝1.0)。在將反應(yīng)器內(nèi)部溫度升至40-45℃后，強(qiáng)烈混合攪拌各相1.75-2小時(shí)。然后于此溫度靜置，停止攪拌10-15分鐘以便相分離。分離出含產(chǎn)物的水相(147公斤)。
在萃取裝置內(nèi)將水相冷卻到-8至0℃，然后再用33.2公斤濃度24％的氨水堿化，控制氨的供應(yīng)速度使內(nèi)部溫度最高不超過(guò)5℃。pH是10.5-11。
在10-25℃，將堿化的水相與106.3公斤二乙醚徹底攪拌30-40分鐘，然后靜置25-30分鐘使相分離。分離并排出透明、淺黃色的水相(170公斤)。透明、黃綠色的醚相在真空(0.7-0.8毫巴)下完全濃縮，獲得95公斤醚餾出物(1.40小時(shí))。得到的蒸餾殘余物為20.6公斤淡綠色油體，內(nèi)含86.7％2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉。將20.6公斤殘余物(86.7％濃度)，相應(yīng)于17.9公斤(95.5摩爾)2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉，29.7公斤(127.2摩爾，1.33當(dāng)量)ω-溴-4-氯乙酰苯及226.6公斤甲醇引入反應(yīng)器(500升)內(nèi)。加入12.7公斤(151.2摩爾，1.58當(dāng)量)碳酸氫鈉后，混合物在17-24℃避光攪拌生成米色懸浮液。繼續(xù)反應(yīng)至混合物內(nèi)吡咯啉殘余含量＜5％。17小時(shí)后，取樣用氣相色譜測(cè)定吡咯啉化合物的含量。分析顯示濃度為2％。然后在內(nèi)部溫度18-22℃下將懸浮液離心分離，離心分離所得固體用14.4公斤甲醇分二部分清洗。仍然潮濕的淺黃色產(chǎn)物重25.8公斤。
將該仍然潮濕的粗產(chǎn)物(25.8公斤)懸浮于150公斤水內(nèi)，然后用時(shí)15分鐘加熱至內(nèi)部溫度50-60℃，并在此溫度下攪拌40分鐘。懸浮液冷卻至40℃(40分鐘)后離心分離，接著離心分離得到的灰黃色結(jié)晶固體相繼用27公斤水分二部分清洗。在50-60℃真空條件下干燥產(chǎn)物12-24小時(shí)。得到18.6公斤6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪，其灰分含量為0.33％，5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪異構(gòu)物的含量為1.0％。
加完后，將現(xiàn)已成暗綠色的稀薄懸浮液于內(nèi)部溫度18-25℃下攪拌20-30分鐘。
將18公斤碎冰加于一個(gè)500升反應(yīng)器內(nèi)。再用時(shí)5分鐘將溫?zé)岬?25℃)懸浮液加入冰內(nèi)，使內(nèi)部溫度不超過(guò)20℃。
反應(yīng)混合物在內(nèi)部溫度25-35℃下再攪拌10-20分鐘。在25-35℃下，將仍為綠色的溶液用62.2公斤二甘醇稀釋。然后用加料管歷時(shí)10-15分鐘加入14.9公斤(298摩爾)水合肼。內(nèi)部溫度最高升至40-45℃。經(jīng)過(guò)1.5小時(shí)的逐步升溫，將現(xiàn)為米色的懸浮液加熱至內(nèi)部溫度70-75℃，蒸餾除去THF。收集45.4公斤THF餾出液直至內(nèi)部溫度達(dá)75℃。
將反應(yīng)混合物冷至50-55℃，用總量26.4公斤的氫氧化鉀碎片(KOH)分成8至10批處理45分鐘，第一批5公斤KOH加入后內(nèi)部溫度已升至65-70℃，原先的厚稠懸浮液變成黃色，呈現(xiàn)高度流動(dòng)并出現(xiàn)短期的平緩回流。
現(xiàn)在以15℃/小時(shí)的加熱速度將懸浮液加熱至90℃，由85℃開(kāi)始出現(xiàn)輕微起泡，懸浮液變稠。再以2℃/小時(shí)加熱速度將內(nèi)部溫度加熱至102℃，同時(shí)通過(guò)浸入管將氮?dú)獯等敕磻?yīng)混合物內(nèi)，攪拌速度同時(shí)加快。強(qiáng)烈起泡及放出氣體的結(jié)果導(dǎo)致反應(yīng)器內(nèi)容物的體積倍增。如有需要，冷卻降低反應(yīng)溫度。在內(nèi)部溫度100-105℃時(shí)，泡沫開(kāi)始皺縮并形成稀薄的紅棕色懸浮液，再以15℃/小時(shí)加熱速度加熱至內(nèi)部溫度為140-145℃。如起泡過(guò)度，可通過(guò)冷卻暫時(shí)降低反應(yīng)溫度。同時(shí)，收集總重44公斤的水餾分。
將該批量在120-145℃下保持2-2.5小時(shí)。然后反應(yīng)器溫度冷卻至30-40℃并加入74.7公斤水及56.7公斤二乙醚。反應(yīng)混合物在30-33℃反應(yīng)10-15分鐘，然后使各相沉降。分離得到的三相系統(tǒng)。最下層為強(qiáng)堿性水相，重154.9公斤，無(wú)色，稍濁。將其當(dāng)作廢水處理。中間為稍濁、黃色油相，重29.6公斤，含大量鉀鹽產(chǎn)物。最上層為透明黃色醚相，將其置于萃取裝置內(nèi)，在30℃內(nèi)部溫度下用10公斤水強(qiáng)烈攪拌10分鐘。關(guān)閉攪拌器10分鐘后分離水相。將中間相(29.6公斤)及醚相的水萃取物(10.9公斤)與126.2公斤二乙醚及59.7公斤水于萃取裝置內(nèi)混合，冷卻混合物至內(nèi)部溫度0-5℃。
通過(guò)加料導(dǎo)管，用時(shí)15分鐘時(shí)間計(jì)量加入6.0公斤32.5％濃度的鹽酸與6.0公斤水的混合物，使內(nèi)部最高溫度不超過(guò)10℃，pH達(dá)到1-2。如果不能達(dá)到這個(gè)pH值，再加入0.2公斤32.5％濃度的鹽酸與0.2公斤水的混合物。達(dá)到此pH值后，徹底攪拌各相5-10分鐘，然后關(guān)閉攪拌靜置10-20分鐘以使相分離。
抽出HCl-酸性水相。經(jīng)加料導(dǎo)管，用9.5公斤鹽酸與19公斤水的混合物再次處理醚相，并內(nèi)部溫度不超過(guò)10℃下徹底攪拌5-10分鐘。分離各相，如有需要可用HCl重復(fù)處理多達(dá)3次。
然后用30公斤去礦物質(zhì)水處理醚相，徹底攪拌10-20分鐘，并加熱至15-20℃。分離各相，重復(fù)萃取。
對(duì)經(jīng)清洗完全無(wú)酸的醚相，用懸浮于1公斤二乙醚內(nèi)的6.5公斤無(wú)水硫酸鎂及0.4公斤活性碳(Acticarbon 2S)處理，并在18℃攪拌30-45分鐘。通過(guò)蒸餾裝置內(nèi)涂覆有0.5公斤過(guò)濾器助劑(Cell Flock)的壓力過(guò)濾器，對(duì)懸浮液作澄清過(guò)濾。然后用8公斤二乙醚沖洗過(guò)濾器及裝置。
將95.6公斤正-庚烷加入醚相，并在真空、內(nèi)部溫度15-20℃條件下蒸餾除醚。將蒸餾除醚后得到的晶體懸浮液冷卻至內(nèi)部溫度13-18℃，并在此溫度下攪拌0.5-1.5小時(shí)，然后離心分離晶體。用23.0公斤正-庚烷分二部分沖洗所得濕產(chǎn)物。將濕產(chǎn)物于50-60℃真空干燥箱內(nèi)過(guò)夜干燥，如有必要再磨細(xì)。獲得10.5公斤(77.2％)ML-3000。產(chǎn)物說(shuō)明該產(chǎn)物為淺黃至象牙色。在四氫呋喃中的溶液呈無(wú)色(Y7)透明。用DSC法測(cè)定(非上述條件下測(cè)定)的熔點(diǎn)為157℃。第二次按照上述條件測(cè)定熔點(diǎn)所得到的DSC圖示于圖1。
其IR譜及粉末衍射圖示于圖2和圖3。晶格間距(d值)如下(所有達(dá)到2Θ＝34的峰都考慮再內(nèi))
以四丁基銨氫氧化物滴定測(cè)定的含量為100.9％。重金屬含量＜10ppm。灰分含量0％殘留溶劑含量(以GC測(cè)定)0.11％二乙醚及0.04％庚烷肼含量＜0.3ppm。實(shí)施例3由二乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶制備6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基乙酸的多晶型A將水濕的粗制6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基乙酸(500克)在升高溫度(40-50℃)和攪拌作用下完全溶于二乙醚(13升)內(nèi)，用氧化鋁Al2O3過(guò)濾，自濾出液中除去溶劑。將以殘余物形式獲得的粗制晶體懸浮于環(huán)己烷(3.6升)內(nèi)，加熱消化。冷卻到室溫后，濾除晶體，先后用冷的環(huán)己烷和冷甲醇洗，然后在50-60℃干燥數(shù)小時(shí)。獲得470克(相對(duì)所用的母體為73％)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基乙酸的多晶型A，純度99.69％。
將新得到的晶體擠壓并空氣干燥后，用1H-NMR-(CDCl3)測(cè)定乙酸乙酯含量?；具_(dá)到了2∶1溶劑合物(半溶劑合物)的期望理論值10.38％重量。根據(jù)乙酸乙酯的乙酰基甲基的共振線(xiàn)上的積分值(d＝2.04，3H)與ML 3000的亞甲基在d(ppm)＝2.85(2H)的共振線(xiàn)上的積分值之比得到了半溶劑合物的期望數(shù)值比3∶4。DSC圖，IR譜及粉末衍射圖示于圖4，5和6。
將新得到的晶體傾析并空氣干燥后，以1H-NMR-(CDCl3)測(cè)定二乙醚含量。基本達(dá)到了2∶1溶劑合物(半溶劑合物)的期望理論值8.87％重量。根據(jù)二乙醚的乙基甲基的三重峰以上的積分值(δ＝1.21，6H)與ML3000(δ＝1.29，6H)的成對(duì)的二甲基共振線(xiàn)上的積分值之比得到半溶劑合物的期望數(shù)值比1∶2。
DSC圖，IR譜及粉末衍射圖示于圖7，8和9。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法 其中式III化合物 與草酰氯反應(yīng)，所得產(chǎn)物在升高溫度下、水相內(nèi)用肼及堿金屬氫氧化物處理，處理完成后通過(guò)添加醚生成三相系統(tǒng)，將中間相酸化即得式I化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所用的醚為二乙醚，甲基叔-丁基醚或四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中用肼及堿金屬氫氧化物的處理在脂族一元或二元醇存在下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中用肼及堿金屬氫氧化物的處理在二甘醇存在下進(jìn)行。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求其中一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)與草酰氯反應(yīng)得到的產(chǎn)物首先用肼處理然后再用堿金屬氫氧化物處理。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中用堿金屬氫氧化物的處理在120至180℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中處理溫度下的揮發(fā)性成分在處理過(guò)程中至少被部分除去。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求其中一項(xiàng)所述的方法，其中中間相在酸化前用水及不與水混溶的醚處理。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中通過(guò)向醚相中加入沸點(diǎn)比醚高的脂族或環(huán)脂族烴獲得需要的產(chǎn)物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中至少蒸餾除去部分醚以獲得所需產(chǎn)物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求其中一項(xiàng)所述的方法，其中，為制備式III化合物，在固體堿金屬碳酸氫鹽和/或堿金屬碳酸鹽存在下，2-芐基-4，4-二甲基-1-吡咯啉與ω-鹵素-4-氯乙酰苯在極性有機(jī)溶劑內(nèi)反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所用極性有機(jī)溶劑為甲醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，反應(yīng)是在固體碳酸氫鈉存在下進(jìn)行。
14.一種式II化合物
15.一種結(jié)晶形的式I化合物 其DSC圖在155至170℃范圍內(nèi)有一單獨(dú)吸熱峰，。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，在IR譜(波數(shù)，厘米-1)上有如下的明顯峰1706；1601；1536；1487；1463；1450；1441；1413；1395；1383；1369；1293；1219；1177；1099；1013；836；765；698。
17.顯著具有如圖2所示的IR譜的根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17其中一項(xiàng)所述的、在X-射線(xiàn)衍射圖上有如下特征d值(晶格間距)的化合物11.9；4.2；4.0。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述具有下列d值的化合物11.9；8.2；7.9；6.4；5.9；5.8；5.6；5.3；5.0；4.9；4.7；4.5；4.4；4.3；4.2；4.05；4.0；3.9；3.7；3.6；3.55；3.5；3.4；3.3；3.25；3.2；3.1；2.95；2.9；2.85；2.8；2.75；2.7；2.65；2.6。
20.含有根據(jù)權(quán)利要求15-19其中一項(xiàng)所述的化合物的醫(yī)藥組合物，如果合適同時(shí)含有常用的賦形劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求15-19其中一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)治療風(fēng)濕型疾病醫(yī)藥組合物上的用途。
22.一種制備根據(jù)權(quán)利要求15-19所述的化合物的方法，其中向式I化合物的醚溶液中加入沸點(diǎn)高于醚的脂族或環(huán)脂族烴，根據(jù)需要至少蒸餾除去一部分醚從而得到式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式I化合物的方法，其中式III化合物與草酰氯反應(yīng)，所得產(chǎn)物在升高溫度下、水相內(nèi)用肼及堿金屬氫氧化物處理。處理完成后通過(guò)添加醚生成三相系統(tǒng)，將中間相酸化即得式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種式I化合物的多晶型物。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1396922SQ01804235
公開(kāi)日2003年2月12日 申請(qǐng)日期2001年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月28日
發(fā)明者T·卡默邁爾, S·勞弗, P·默克勒, H-G·施特里格爾 申請(qǐng)人:默克勒有限公司