專利名稱：新的藥物聯合形式的制作方法
背景技術：
1.發明領域
本發明描述了新的治療方法，該方法可以迅速緩解多種神經系統疾病，其包括將去甲腎上腺素重攝取抑制劑、優選選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑、首選瑞波西汀和抗毒蕈堿劑、優選托特羅定聯合給藥。具體地講，該聯合形式用于治療失禁。2.技術描述
在20世紀60年代初出現地三環抗抑郁藥對神經精神病的治療提供了重要改進。隨著三環類藥物的出現，以前診斷為預后不良的反應性抑郁和內因性抑郁已經成了可以控制的疾病，并且大大減少了患者和整個社會的花費。
早期的三環化合物是突觸間隙釋放的所有兒茶酚胺的重攝取抑制劑，因此導致多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)和血清素(5-羥色胺＝5-HT)作用的延長和增強。缺乏選擇性還會引起不利的副作用，特別是對乙酰膽堿(特別是毒蕈堿成分)和組胺介導的神經傳遞。
由于這些不希望的藥效學活性，認知損傷、鎮靜、泌尿道和胃腸道紊亂以及眼內壓的增加成了這些化合物臨床應用的限制因素，并且經常需要中斷治療。最使人擔心的是該組藥物的心臟毒性和致驚厥活性。
最近出現了選擇性的血清素重攝取抑制劑(SSRI)，其優點是副作用較少而效力沒有損失。
氟西汀是該類抑制劑的一個例子，其取得了巨大的商業成功。
提出的另一種用于治療抑郁的化合物是選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑。低于正常水平的去甲腎上腺素與各種癥狀有關，包括在生活中缺乏活力、欲望和興趣。因此，正常的去甲腎上腺素水平是保持動力和獎賞能力所必需的。這些神經遞質從神經元的末端轉移通過一個小的間隙(即，突觸間隙)然后結合到第二個神經元表面的受體分子上。該結合引起細胞內的改變，從而引發或激活突觸后神經元的反應或改變。失活主要通過將神經遞質轉運回突觸后神經元(即重攝取)來發生。去甲腎上腺素能神經傳遞的異常會導致由各種癥狀、包括在生活中缺乏活力、欲望和興趣引起的各種類型的抑郁、精神、行為和神經病學病癥。參見，R.J.Baldessarini，精神病學病癥抑郁和躁狂的藥物和治療”，Goodman和Gilman’s The Pharmacological Basisof Therapeutics，McGraw-Hill，NY，NY，432-439頁(1996)。
去甲腎上腺素重攝取抑制劑(選擇性和非選擇性的)的例子包括但不僅限于坦達明(CAS 42408-80-0；US 3904617US 4118394)、吡喃達明(CAS 42408-79-7；US 3995052)、苯嘧吲哚(CAS 37751-39-6；US 3891644；US 3957819；US 3976645)、氟洛克生(US 4880801)、氯他拉明(CAS 70384-91-7；US 4201783)、他舒普侖(CAS 21489-203)、他洛普侖(CAS 7182-51-6)、prindamine、諾米芬辛(US 3577424)、維洛沙秦(US 3712890)、托莫西汀(US 4314081)、度洛西汀(US5023269)、文拉法辛(US 4535186)、米那普侖(US 4478836)和瑞波西汀(US 4229449)。
托莫西汀，(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺公開于美國專利號4,314,081。瑞波西汀，2-[α-(2-乙氧基)苯氧基芐基]嗎啉公開于美國專利號4,229,449。瑞波西汀包括外消旋體以及(-)(R，R)和(+)(S，S)對映體。該產品還可由如下商標確定VESTRA、PROLIFT、NOREBOX和ERDONAX。度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺公開于美國專利號4,956,388。它通常以鹽酸鹽和(+)對映體的形式給藥。文拉法辛等同于美國專利號4,761,501中的化合物A。米那普侖，N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環丙烷甲酰胺公開于美國專利號4,478,836。為了完整，將上述這些文獻引入本文作為參考。
抗毒蕈堿劑可用于治療尿失禁。抗毒蕈堿劑的例子包括但不僅限于托特羅定、丙哌維林、奧昔布寧、曲司氯銨、達非那新、temiverine、異丙托溴銨。
托特羅定，(R)-2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-甲基-苯酚，一種具有高度膀胱選擇性的抗毒蕈堿劑，由Pharmacia&Upjohn開發并以商標DETROL上市，用于治療與膀胱活動過度有關的失禁。該產品公開于美國專利號5,382,600中。托特羅定的活性代謝物公開于美國專利號5,559,269中，優選的代謝物是2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥基甲基)苯酚或其羥基(苯基)乙酸鹽的形式。
丙哌維林是1-甲基-4-哌啶基α，α-二苯基-α-(正丙氧基)乙酸酯，其公開于東德專利號106643和CAS 82-155841s(1975)。奧昔布寧是4-(二乙基氨基)-2-丁炔基α-苯基環己烷羥乙酸酯，其公開于UK專利號940540。曲司氯銨是3α-羥基螺[1αH，5αH-降托烷-8，1’-吡咯烷鎓鹽]氯化物二苯乙醇酸鹽，其公開于美國專利號3480623。達非那新是1-[2-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)乙基]-α，α-二苯基-3-吡咯烷乙酰胺，其公開于美國專利號5,096,890。Temiverine是苯乙酸，α-環己基-α-羥基-，4-(二乙基氨基)-1，1-二甲基-2-丁炔基酯，其公開于美國專利號5036098。異丙托溴銨是8-異丙基降阿托品甲基溴化物，其公開于美國專利號3505337。
盡管在本領域中有了上述進展，但仍需開發同時具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑和抗毒蕈堿劑的益處的藥物組合物。發明概述
根據本發明，提供了一種新的藥物組合物。更具體地講，該組合物將一種或多種選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑和一種或多種抗毒蕈堿劑、優選托特羅定組合在了一起。據信該組合物對廣義的失禁、特別是壓迫性失禁特別有效。
本發明的第一個實施方案提供了含有如下成分的組合物(a)藥物有效量的一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其有藥效的鹽；和(b)藥物有效量的一種或多種抗毒蕈堿劑或其有藥效的鹽。
在特別優選的實施方案中，成分(a)包括對映體或外消旋形式的瑞波西汀，成分(b)包括托特羅定，包括其活性代謝物。
在本發明的另一個實施方案中，提供了治療或預防失禁或中樞神經系統疾病或病癥的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的上述組合物。在大多數情況下，哺乳動物是人，所治療的疾病或病癥是失禁。
本發明的另一個實施方案包括上述組合物在制備用于治療或預防失禁或中樞神經系統疾病或病癥的藥物中的用途。
本發明的目的之一是提供新的具有生物學活性的組合物。
本發明的另一個目的是提供使用本發明的新的組合物治療或預防失禁或中樞神經系統疾病或病癥的方法。
本發明的另一個目的是提供對失禁的有效治療。
通過參考對優選實施方案的詳細描述，這些以及其它的目的對于本領域技術人員是顯而易見的。優選實施方案的詳細描述
為了清楚起見，在描述優選的實施方案時將使用某些術語。這些術語旨在包括所列舉的實施方案以及以類似方式操作以達到類似結果為目的的所有技術等同物。就所公開或要求保護的任何藥物活性化合物而言，它旨在包括所有在體內產生的活性代謝物，并且包括其中的化合物能夠以其對映體、異構體或互變異構體形式存在的所有對映體、異構體或互變異構體。
本發明提供了新的組合物，它是不同化學物質的聯合形式，更具體地講，第一種物質是去甲腎上腺素重攝取抑制劑，第二種是抗毒蕈堿劑。
第一種成分是去甲腎上腺素重攝取抑制劑，更優選選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑。該化合物包括但不僅限于坦達明、吡喃達明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普侖、他洛普侖、prindamine、諾米芬辛、維洛沙秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖和瑞波西汀，特別優選瑞波西汀。
選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑的有藥效的鹽包括但不僅限于從可藥用酸或堿、包括有機或無機酸和堿制備的鹽。當所用的優選化合物是堿性的時(例如瑞波西汀)，鹽可用可藥用酸制備。適宜的可藥用酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、對溴苯磺酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。所述可藥用鹽的例子包括但不僅限于，乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽、己酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯丙酸鹽、磷酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、phylacetate、丙磺酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、二甲苯磺酸鹽等。
在特別優選的實施方案中，選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑是瑞波西汀，2-[(α-((2-乙氧基苯氧基)芐基]-嗎啉及其可藥用鹽、其對映體(特別是(S，S)對映體)或外消旋的形式。外消旋瑞波西汀的合成詳細記載于美國專利號4,229,449中。瑞波西汀的單個的立體異構體可以通過將對映體的外消旋混合物用本領域技術人員已知的常規方法拆分得到。所述方法包括但不僅限于，例如，按照GB 2,167,407中的描述通過簡單的結晶和色譜技術進行拆分。其它制備方法記載于US 5,068,433和US 5,391,735中。瑞波西汀可以是游離堿的形式或者可以是鹽的形式，優選甲磺酸鹽(也稱為瑞波西汀甲磺酸鹽)。為了完整，將上述專利引入本文作為參考。
第一種成分的劑量選擇是能夠緩解患者病癥的劑量。眾所周知，該成分的劑量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物的效力、給藥方式、患者的年齡和體重、所治療病癥的嚴重程度等。這是本領域技術人員熟知的，本領域技術人員可以參閱現有的關于這些成分的文獻而確定出最佳的給藥劑量。為了完整，在本文的“技術描述”部分所引用的專利或CAS文獻中所描述的這些成分的合成和劑量均引入作為參考。
優選當選擇瑞波西汀作為活性成分時，每日劑量含有約0.1mg至約10mg。更優選該成分的各劑量含有約0.5至約8mg活性成分，仍更優選每劑含有約0.5至約5mg活性成分。該劑量形式允許以一次或兩次口服劑量給藥完整的日劑量。這允許最終的制劑含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5mg活性成分。本發明還包括每天給藥一次或兩次以上(例如，每天給藥3、4、5或6次)。
其它去甲腎上腺素重攝取抑制劑的平均每日成人劑量如下。劑量包括所述范圍內的所有數值，包括整數的或分數的。兒科的劑量可以較小。
第二種成分包括一種或多種抗毒蕈堿劑。這些試劑的例子包括托特羅定、丙哌維林、奧昔布寧、曲司氯銨、達非那新、temiverine和異丙托溴銨。特別優選托特羅定。
托特羅定的化學名稱為(R)-2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-甲基-苯酚，包括其藥物活性的鹽(例如以上關于第一種活性成分所描述的那些鹽)及其在體內產生的活性代謝物。托特羅定的的合成公開于美國專利號5,382,600。為了完整，該專利引入本文作為參考。該化合物特別適于作為抗膽堿能劑，特別是用于治療失禁。
眾所周知，第二種成分的劑量和給藥方案(即，每天給藥一次、兩次、三次或多次)取決于在關于第一種成分的劑量選擇中所提到的那些因素。為了完整，在本文的“技術描述”部分所引用的專利或CAS文獻中所描述的這些成分的合成和劑量均引入作為參考。第二種成分的平均成人日劑量為約0.05mg至約5mg/kg體重，以一個或多個劑量給藥，例如每個劑量含有約0.05至約250mg。劑量包括所述范圍內的所有數值，包括整數的或分數的。兒科的劑量可以較小。
本發明的組合物可以方便地以含有活性成分和適宜賦形劑的藥物組合物的形式給藥。所述藥物組合物可以通過本領域已知的方法制備并且可以含有本領域已知的賦形劑。該方法和成分的公認的綱要是Remington’s Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin編(Mark Publ.Co.，第15版，1975)。為了完整，該文獻引入本文作為參考。本發明的組合物可以胃腸外(例如，通過靜脈內、腹膜內、皮下或肌肉內注射)、局部、口服、鼻內、陰道內或直腸給藥，特別優選口服給藥。
對于口服治療給藥，可將本發明的組合物與一種或多種賦形劑混合并以攝入片、頰部含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖、食品的形式給藥。這些組合物和制劑應含有至少0.1％的活性化合物。當然，組合物和制劑的百分比可以改變并且可以在給定的單位劑量形式的約0.1至約100％(重量)之間。在所述治療用組合物中的活性化合物的量是可以達到有效劑量水平的量。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還含有如下成分粘合劑例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；潤滑劑例如硬脂酸鎂；以及甜味劑例如蔗糖、果糖、乳糖或天門冬氨酯或矯味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃香精。以上所列僅僅是代表性的，本領域技術人員可以設想到其它的粘合劑、賦形劑、甜味劑等。當單位劑量形式是膠囊時，除上述類型的物質外，它還可以含有液體載體例如植物油或聚乙二醇。還可以存在各種其它物質作為作為包衣或改善固體單位劑量形式的物質形態。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用明膠、蠟、紫膠或糖等包衣。糖漿或酏劑可以含有活性化合物、甜味劑例如蔗糖或果糖、防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和矯味劑例如櫻桃或橙香精。當然，用于制備單位劑量形式的任何物質均應是可藥用的并且在所用的量下基本上是無毒的。此外，可將活性成分摻入緩釋制劑和裝置中，包括但不僅限于依賴于滲透壓達到所需釋放特性的那些。具體包括各活性成分的每日一次的制劑。
含有兩種活性成分的本發明組合物可以按照上述劑量在上述賦形劑中以相同的物質形態給藥或者共同給藥。各活性成分的劑量可以分別測定并且可以作為單個組合的劑量給藥或者分別給藥。它們可以同時或在不同的時間給藥，只要兩種活性成分在24小時的時間內同時在患者體內即可。共同給藥是指患者在服用一種藥物的5分鐘之內服用另一種藥物。因為目標是提供對患者癥狀的迅速緩解，在大多數情況下，當治療開始時，應將兩種藥物在接近的時間內給藥，一般是共同給藥；此后，各藥物的給藥時間選擇就不重要了。
本發明的組合物可用于治療失禁或各種中樞神經系統疾病或病癥。這些疾病和病癥定義于The Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders-IV(DSM-IV)(美國精神病學聯合會(1995))。為了完整，將該文獻的內容以及所有定義的疾病或病癥引入作為參考。還可用于治療各種類型的失禁。代表性的疾病或病癥包括但不僅限于肥胖、抑郁、精神分裂、與壓力有關的疾病(例如泛化性焦慮癥)、恐慌癥、恐怖癥、強迫癥、創傷后精神緊張綜合征、免疫系統抑制、失禁、緊張引起的泌尿系、胃腸或心血管系統問題(例如、壓迫性失禁)、神經變性疾病、孤獨癥、化療引起的嘔吐、高血壓、偏頭痛、偏頭神經痛、哺乳動物(例如人)的性功能障礙、成癮性疾病和戒斷綜合征、適應失調、與衰老有關的學習和精神疾病、神經性厭食癥、無情感、由于一般的醫學病癥引起的注意力缺乏、注意力缺乏活動過強癥、雙相性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、行為紊亂、循環情感性精神障礙、情緒惡劣性障礙、纖維肌痛和其它軀體疾病、泛化性焦慮癥、吸入癥、中毒癥、運動障礙(例如、Tourette綜合征)、對抗挑釁癥、疼痛、外周神經病、創傷后精神緊張狀態、月經前的焦慮癥、精神病、季節性的情感障礙、睡眠障礙、特殊發育障礙(specificdevelopmental disorder)和選擇性的血清素重攝取抑制(SSRI)“poopout”綜合征。以上疾病或病癥的治療可以通過向哺乳動物輸送治療有效量的本發明組合物來完成。在大多數情況下，這些哺乳動物是人，但本發明也包括對食用動物(例如家畜和家禽)以及寵物(例如狗、貓和馬)的治療。
具體地講，本發明的組合物可用于治療失禁(即，壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)。壓迫性尿失禁是一種在完成會增加腹內壓力的動作例如咳嗽或打噴嚏時不自主地排尿的癥狀。壓迫性失禁也是一種臨床征兆，由護理人員觀察到的當患者咳嗽或緊張時從尿道口噴射出尿液的現象。真性壓迫性失禁(urge失禁)是通過尿動力試驗診斷出的尿道括約肌機能不全的病理學診斷。混合型失禁是壓迫性失禁和urge失禁的組合。后者是膀胱活動過度綜合征的一部分。潴留可能是由于外流不通(例如高的尿道壓力)、逼肌(膀胱肌肉)收縮力差或逼肌收縮和尿道松弛之間不協調造成的。本發明的藥物聯合形式可由于壓迫性失禁、urge失禁或混合型失禁。
預期新的組合物可以使那些患有上述疾病或病癥的患者得到迅速緩解并且有害副作用的量最少。
通過以下非限定性實施例對本發明進行更詳細的描述。
實施例1
通過將外消旋或(S，S)對映體形式的瑞波西汀與托特羅定在可藥用載體載體中混合來制備藥物組合物。組合物含有各自量的瑞波西汀和托特羅定，可以輸送(以每日計)約0.1mg至約10mg瑞波西汀和約0.05mg至約4mg托特羅定每公斤患者體重(例如，對于體重60kg的患者，3mg至240mg托特羅定)。將組合物向患者給藥以治療失禁、特別是壓迫性失禁、urge失禁或混合型失禁。
實施例2
通過將外消旋或+(S，S)對映體形式的瑞波西汀在可藥用載體中混合來制備第一種藥物組合物，其可以輸送約0.1mg至約10mg瑞波西汀(以每日計)。通過將托特羅定在可藥用載體中混合來制備第二種藥物組合物，其可以輸送約0.05mg至約4mg托特羅定/kg患者體重(以每日計)。將第一種組合物向患有一種或多種形式的失禁的患者每天給藥一次、兩次、三次、四次或六次，每日劑量為約0.1至約10mg。將第二種組合物向同一患者在給藥第一種組合物的同時給藥或在給藥第一種組合物24小時內的任何時間給藥，每天給藥一次、兩次、三次、四次或六次，每日劑量為約0.05mg至約4mg托特羅定/kg患者體重。或者，可以首先給藥第二種組合物，然后按照以上描述同時或24小時內給藥第一種組合物。
已參照優選的實施方案對本發明進行了詳細描述，顯然可以進行修飾和改變而不超出所附權利要求的范圍。
權利要求
1.一種組合物，含有(a)藥物有效量的一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其有藥效的鹽；和(b)藥物有效量的一種或多種抗毒蕈堿劑或其有藥效的鹽。
2.權利要求1所述的組合物，其中成分(a)選自坦達明、吡喃達明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普侖、他洛普侖、prindamine、諾米芬辛、維洛沙秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖和瑞波西汀及其混合物，其中的成分(b)選自托特羅定、丙哌維林、奧昔布寧、曲司氯銨、達非那新、temiverine和異丙托溴銨及其混合物。
3.權利要求2所述的組合物，其中成分(a)是外消旋或+(S，S)對映體形式瑞波西汀，成分(b)是托特羅定、其活性代謝物或它們的混合物。
4.權利要求3所述的組合物，含有約0.1mg至約10mg瑞波西汀和約0.05mg至約4mg托特羅定每公斤患者體重。
5.權利要求1所述的組合物，其中成分(a)和成分(b)是在相同的輸送賦形劑中。
6.權利要求1所述的組合物，其中成分(a)和成分(b)是在不同的輸送賦形劑中。
7.在哺乳動物中治療失禁或中樞神經系統疾病或病癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用藥物有效量的組合物，所述組合物含有(a)藥物有效量的一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其有藥效的鹽；和(b)藥物有效量的一種或多種抗毒蕈堿劑或其有藥效的鹽。
8.權利要求7所述的方法，其中所述的疾病或病癥選自肥胖、抑郁、精神分裂、與壓力有關的疾病(例如泛化性焦慮癥)、恐慌癥、恐怖癥、強迫癥、創傷后精神緊張綜合征、免疫系統抑制、失禁、緊張引起的泌尿系、胃腸或心血管系統問題、神經變性疾病、孤獨癥、化療引起的嘔吐、高血壓、偏頭痛、偏頭神經痛、哺乳動物性功能障礙、成癮性疾病和戒斷綜合征、適應失調、與衰老有關的學習和精神疾病、神經性厭食癥、無情感、由于一般的醫學病癥引起的注意力缺乏、注意力缺乏活動過強癥、雙相性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、行為紊亂、循環情感性精神障礙、情緒惡劣性障礙、纖維肌痛和其它軀體疾病、泛化性焦慮癥、吸入癥、中毒癥、運動障礙、對抗挑釁癥、疼痛、外周神經病、創傷后精神緊張狀態、月經前的焦慮癥、精神病、季節性的情感障礙、睡眠障礙、特殊發育障礙和選擇性的血清素重攝取抑制(SSRI)“poop out”綜合征。
9.權利要求7所述的方法，其中所述的組合物通過直腸、局部、口服、舌下、鼻內、經皮或胃腸外給藥。
10.權利要求7所述的方法，其中所述組合物的成分(a)和成分(b)同時給藥。
11.權利要求7所述的方法，其中所述組合物的成分(a)和成分(b)共同給藥。
12.權利要求7所述的方法，其中所述的疾病或病癥包括失禁。
13.權利要求12所述的方法，其中所述的失禁是壓迫性失禁、真性壓迫性失禁或混合型的失禁。
14.權利要求13所述的方法，其中所述組合物的成分(a)包括外消旋或其對映體形式的瑞波西汀，所述組合物的成分(b)包括托特羅定、其活性代謝物或它們的混合物。
15.權利要求12所述的方法，其中所述的組合物含有約0.1mg至約10mg瑞波西汀和約0.05mg至約4mg托特羅定每公斤患者體重。
16.藥物組合物，其基本上由如下成分組成(a)藥物有效量的外消旋或其對映體形式的瑞波西汀或其有藥效的鹽；和(b)藥物有效量的托特羅定、其活性代謝物或其組合或其有藥效的鹽；其中成分(a)和(b)是在相同或不同的輸送賦形劑中。
17.含有如下成分的組合物在制備用于治療或預防失禁或中樞神經系統疾病或病癥的藥物中的用途(a)藥物有效量的一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其有藥效的鹽；和(b)藥物有效量的一種或多種抗毒蕈堿劑或其有藥效的鹽。
18.權利要求17所述的用途，其中的成分(a)包括外消旋或其對映體形式的瑞波西汀，成分(b)包括托特羅定、其活性代謝物或它們的混合物。
19.含有(a)藥物有效量的一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其有藥效的鹽和(b)藥物有效量的一種或多種抗毒蕈堿劑或其有藥效的鹽的組合物用作藥物。
20.一種組合物，含有(a)藥物有效量的一種或多種選自坦達明、吡喃達明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普侖、他洛普侖、prindamine、諾米芬辛、維洛沙秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖和瑞波西汀及其混合物或其有藥效的鹽的去甲腎上腺素重攝取抑制劑；和(b)藥物有效量的一種或多種選自托特羅定、丙哌維林、奧昔布寧、曲司氯銨、達非那新、temiverine和異丙托溴銨及其混合物或其有藥效的鹽的抗毒蕈堿劑。
21.權利要求20所述的組合物，其中成分(a)是外消旋或+(S，S)對映體形式的瑞波西汀，成分(b)是達非那新。
22.權利要求20所述的組合物，其中成分(a)是外消旋或+(S，S)對映體形式的瑞波西汀，成分(b)是曲司氯銨。
23.權利要求20所述的組合物，其中成分(a)是外消旋或其+(S，S)對映體形式的瑞波西汀，成分(b)是異丙托溴銨。
24.權利要求20所述的組合物，其中成分(a)是度洛西汀。
25.權利要求23所述的組合物，其中成分(b)選自托特羅定、達非那新、曲司氯銨、異丙托溴銨及其混合物。
26.權利要求25所述的組合物，含有約1mg至約200mg度洛西汀和約0.05mg至約5mg成分(b)每公斤患者體重。
27.權利要求20所述的組合物，其中成分(a)和成分(b)是在相同的輸送賦形劑中。
28.權利要求20的組合物，其中成分(a)和成分(b)是在不同的輸送賦形劑中。
29.在哺乳動物中治療失禁或中樞神經系統疾病或病癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用藥物有效量的組合物，所述組合物含有(a)藥物有效量的一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑坦達明、吡喃達明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普侖、他洛普侖、prindamine、諾米芬辛、維洛沙秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖和瑞波西汀及其混合物或其有藥效的鹽；和(b)藥物有效量的一種或多種選自托特羅定、丙哌維林、奧昔布寧、曲司氯銨、達非那新、temiverine和異丙托溴銨及其混合物或其有藥效的鹽的抗毒蕈堿劑。
30.權利要求29所述的方法，其中所述的疾病或病癥選自肥胖、抑郁、精神分裂、與壓力有關的疾病(例如泛化性焦慮癥)、恐慌癥、恐怖癥、強迫癥、創傷后精神緊張綜合征、免疫系統抑制、失禁、緊張引起的泌尿系、胃腸或心血管系統問題、神經變性疾病、孤獨癥、化療引起的嘔吐、高血壓、偏頭痛、偏頭神經痛、哺乳動物性功能障礙、成癮性疾病和戒斷綜合征、適應失調、與衰老有關的學習和精神疾病、神經性厭食癥、無情感、由于一般的醫學病癥引起的注意力缺乏、注意力缺乏活動過強癥、雙相性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、行為紊亂、循環情感性精神障礙、情緒惡劣性障礙、纖維肌痛和其它軀體疾病、泛化性焦慮癥、吸入癥、中毒癥、運動障礙、對抗挑釁癥、疼痛、外周神經病、創傷后精神緊張狀態、月經前的焦慮癥、精神病、季節性的情感障礙、睡眠障礙、特殊發育障礙和選擇性的血清素重攝取抑制(SSRI)“poop out”綜合征。
31.權利要求30所述的方法，其中所述組合物的成分(a)和成分(b)同時給藥。
32.權利要求30所述的方法，其中所述組合物的成分(a)和成分(b)共同給藥。
33.權利要求30所述的方法，其中所述的疾病或病癥包括失禁。
34.權利要求33所述的方法，其中所述的失禁是壓迫性失禁、真性壓迫性失禁或混合型的失禁。
全文摘要
本發明提供了含有(a)藥物有效量的一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其有藥效的鹽；和(b)藥物有效量的一種或多種抗毒蕈堿劑或其有藥效的鹽的組合物。該組合物可用于治療中樞神經系統的病癥或疾病，特別是用于治療失禁。
文檔編號A61K31/535GK1396829SQ0180403
公開日2003年2月12日 申請日期2001年1月23日 優先權日2000年2月24日
發明者K·羅格斯基, D·喬恩 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司