專利名稱：用作抗腫瘤劑的c7碳酸酯取代的紫杉烷的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有作為抗腫瘤劑的特別用途的新的紫杉烷(taxane)。
萜烯中的紫杉烷類化合物，包括漿果赤霉素III和紫杉醇，在生物學和化學領域都是人們所關注的課題。紫杉醇本身可用作癌癥的化學治療劑，并具有廣泛的腫瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S構型和下面的結構式 其中，Ac為乙酰基。
Colin等人在美國專利US4,814,470中報道了活性顯著大于紫杉醇的某些紫杉醇類似物。這些類似物之一，通常稱docetaxel，具有下面的結構式 盡管紫杉醇和docetaxel都是有用的化學治療劑，但它們的有效性是有限度的，包括局限于特定類型的癌癥的效力和當以不同劑量給藥時對給藥對象的毒性等。因此，需要研制具有更好的效力和較低的毒性的其它化學治療劑。
發明概述因此，本發明的目的之一在于提供在作為抗腫瘤劑的功效方面和毒性方面比紫杉醇和docetaxel更為可取的紫杉烷。通常，這些紫杉烷在C-7位具有碳酸酯取代基，在C-10位具有羥基取代基，且具有一批C(2)、C(9)、C(14)和C(13)側鏈取代基。
因此，簡單地說，本發明涉及紫杉烷組合物，尤其是含有紫杉烷和可藥用載體的藥物組合物，和給藥方法。
本發明的其它目的和特征將在下文中逐步闡明和指出。
優選實施方案詳述在本發明的一個實施方案中，本發明的紫杉烷對應于結構(1) 其中R2為酰氧基；R7為碳酸酯；R9為羰基、羥基、或酰氧基；R10為羥基；R14為氫或羥基；X3為取代的或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、苯基或雜環基，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10、-COOX10、或-CONHX10；X10為烴基、取代烴基、或雜環基；Ac為乙酰基；且
R7，R9和R10獨立地具有α或β立體化學構型。
在一個實施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯基(R2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b獨立為氫、烴基、取代的烴基或雜環基。在一個優選的實施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，其中R2a為芳基或雜芳基。在另一個優選的實施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，其中R2a為取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基、或吡啶基。在一個特別優選的實施方案中，R2為苯甲酰氧基。
在一個實施方案中，R7為R7aOCOO-，其中R7a為(i)取代或未取代的C1到C8烷基(直鏈，支鏈或環狀)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8鏈烯基(直鏈，支鏈或環狀)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜環基，例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。取代基可為烴基或與本文別處取代的烴基定義相同的任何含有雜原子的取代基。在一個優選的實施方案中，R7a為甲基，乙基，直鏈、支鏈或環丙基，直鏈、支鏈或環丁基，直鏈、支鏈或環己基，直鏈或支鏈丙烯基，異丁烯基，呋喃基，或噻吩基。在另一個實施方案中，R7a為取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的丙烯基(直鏈或支鏈)，取代的丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中取代基選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但基團中不含磷(phosphorous)。
在本發明的一個實施方案中R9為酮基，而在其它的實施方案中R9可以具有α或β立體化學構型，優選β立體化學構型，且可以是，例如α-或β-羥基或α-或β-酰氧基。例如，當R9為酰氧基時，它可為酯基(R9aC(O)O-)、氨基甲酸酯基(R9aR9bNC(O)O-)、碳酸酯基(R9aOC(O)O-)、或硫代氨基甲酸酯基(R9aSC(O)O-)，其中，R9a和R9b獨立地為氫，烴基，取代的烴基或雜環基。如果R9為酯基(R9a(O)O-)，則R9a為取代或未取代的烷基，取代或未取代的鏈烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。而且更優選R9為酯基(R9a(O)O-)，其中R9a為取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基。在一個實施方案中R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環狀)，丁基(直鏈，支鏈或環狀)，戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或己基(直鏈，支鏈或環狀)。在另一個實施方案中，R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的丁基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或取代的己基(直鏈，支鏈或環狀)，其中取代基選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但基團中不含磷。
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8鏈烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6個環原子的取代或未取代的雜芳基，和取代或未取代的苯基。優選的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，環丙基，環丁基，環己基，異丁烯基，呋喃基，噻吩基和吡啶基。
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10為取代或未取代的烷基，鏈烯基，苯基或雜芳基。優選的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中X10為(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環狀)，丁基(直鏈，支鏈或環狀)，戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或己基(直鏈，支鏈或環狀)；(ii)取代或未取代的C2-C8鏈烯基，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直鏈，支鏈或環狀)，丁烯基(直鏈，支鏈或環狀)，戊烯基(直鏈，支鏈或環狀)，或己烯基(直鏈，支鏈或環狀)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直鏈或支鏈)，丁炔基(直鏈或支鏈)，戊炔基(直鏈或支鏈)，或己炔基(直鏈或支鏈)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基，例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，其中取代基選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但基團中不含磷。
在一個實施方案中，本發明的紫杉烷對應于下面的結構(2) 其中，R7為碳酸酯；R10為羥基；X3為取代的或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、或雜環基，其中，烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；且X10為烴基，取代的烴基，或雜環基。
例如，在紫杉烷對應于結構(2)的優選實施方案中，R7可以是R7aOCOO-，其中R7a為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，更優選取代或未取代的甲基、乙基或丙基，還更優選取代或未取代的甲基、乙基，甚至更優選未取代的甲基或乙基。當R7a選自上述這些基團時，在一個實施方案中X3選自取代或未取代的烷基，鏈烯基，炔基，苯基或雜環基，更優選取代或未取代的鏈烯基，苯基或雜環基，還更優選取代或未取代的苯基或雜環基，甚至更優選雜環基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。當R7a和X3選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環基，更優選苯基。或者，當R7a和X3選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環基，更優選苯基，或X5為-COOX10其中X10為烷基，優選叔丁基。因此，在更優選的實施方案中，紫杉烷對應于結構(2)，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，或X5為-COX10，其中X10為苯基，(ii)X3為取代或未取代的環烷基，鏈烯基，苯基或雜環基，更優選取代或未取代的異丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，還更優選未取代的異丁烯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a為未取代的甲基，乙基或丙基，更優選甲基或乙基。
因此，在優選實施方案中，紫杉烷對應于結構(1)或(2)，其中，R7為R7aOCOO-，其中R7a為甲基。在該實施方案中，X3優選為環烷基，異丁烯基，苯基，取代的苯基(例如對硝基苯基)，或雜環基，更優選雜環基，還更優選呋喃基，噻吩基或吡啶基；且X5優選為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在該實施方案的所有這些可替換方案中，當紫杉烷具有結構1時，R7和R10可以都具有β立體化學構型，R7和R10可以都具有α立體化學構型，R7可以具有α立體化學構型而R10具有β立體化學構型，或R7可以具有β立體化學構型而R10具有α立體化學構型。
同樣，在優選實施方案中，紫杉烷對應于結構1或2，其中R7為R7aOCOO-，其中R7a為乙基。在該實施方案中，X3優選為環烷基，異丁烯基，苯基，取代的苯基(例如對硝基苯基)，或雜環基，更優選雜環基，還更優選呋喃基，噻吩基或吡啶基；且X5優選為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在該實施方案的所有這些可替換方案中，當紫杉烷具有結構1時，R7和R10可以都具有β立體化學構型，R7和R10可以都具有α立體化學構型，R7可以具有α立體化學構型而R10具有β立體化學構型，或R7可以具有β立體化學構型而R10具有α立體化學構型。
同樣，在優選實施方案中，紫杉烷對應于結構1或2，其中R7為R7aOCOO-，其中R7a為丙基。在此實施方案中，X3優選為環烷基，異丁烯基，苯基，取代的苯基(例如對硝基苯基)，或雜環基，更優選雜環基，還更優選呋喃基，噻吩基或吡啶基；且X5優選為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在該實施方案的所有這些可替換方案中，當紫杉烷具有結構1時，R7和R10可以都具有β立體化學構型，R7和R10可以都具有α立體化學構型，R7可以具有α立體化學構型而R10具有β立體化學構型，或R7可以具有β立體化學構型而R10具有α立體化學構型。
具有通式1的紫杉烷可通過下面的方法得到，即用具有紫杉烷的四環核心和C-13金屬氧化物取代基的醇鹽(alkoxide)處理β-內酰胺形成在C-13位具有β-酰氨基酯取代基的化合物(詳見Holton美國專利5,466,834)，而后除去羥基的保護基。此β-內酰胺具有下面的結構式(3) 其中P2是羥基的保護基，X3和X5如前面所定義，而醇鹽具有結構式(4) 其中M為金屬或銨，P10為羥基保護基，且R2、R9、R7和R14如前面所定義。
醇鹽4可由10-去乙酰基漿果赤霉素III(或其衍生物)通過下面的方法制備，即選擇性保護C-10羥基，而后酰化C-7位羥基，而后用氨基化金屬(metallic amide)處理。在本發明的一個實施方案中，10-去乙酰基漿果赤霉素III的C(10)位羥基用甲硅烷基選擇性保護，使用例如甲硅烷基酰胺或雙甲硅烷酰胺作為甲硅烷基化劑。優選的甲硅烷基化劑包括三(烴基)甲硅烷基-三氟甲基乙酰胺和雙三(烴基)-甲硅烷基三氟甲基乙酰胺(烴基部分為取代或未取代的烷基或芳基)，例如N，O-雙-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N，O-雙-(三乙基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-三乙基甲硅烷基三氟乙酰胺，和N，O-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。甲硅烷基化劑可以單獨或與催化量的堿例如堿金屬堿結合使用。一般而言，優選氨基化堿金屬(例如氨基化鋰催化劑)，特別地優選六甲基二甲硅烷基氨基化鋰(lithium hexamethyldisilazide)。選擇性甲硅烷基化反應的溶劑優選醚類溶劑例如四氫呋喃。但是，作為替代，也可使用其它溶劑例如乙醚或二甲氧基乙烷。C(10)位進行選擇性甲硅烷基化的溫度不是很苛刻的。但通常在0℃或以上進行。
對C(10)保護的紫杉烷的C(7)羥基進行選擇性酰化形成C(7)碳酸酯可使用任何一類通用的酰化劑如鹵代甲酸酯(haloformate)來實現。通常，C(10)保護的紫杉烷的C(7)羥基的酰化比7，10-二羥基紫杉烷例如10-DAB的C(7)位酰化更有效和更具有選擇性；也就是說，一旦C(10)位羥基被保護了，剩下的C(7)、C(13)和C(1)羥基的反應性就存在顯著的差別。這些酰化反應可任選在存在或不存在胺堿(amine base)的情況下進行。
在C(2)、C(9)和C(14)位具有不同的取代基的10-去乙酰基漿果赤霉素III的衍生物及其制備方法在本領域中是已知的。在C(2)位具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷可按如下制備，例如，按Holton等人在美國專利5,728,725中所述，或Kingston等人在美國專利6,002,023中所述進行。在C(9)位具有酰氧基或羥基取代基代替酮基的紫杉烷可按如下制備，例如，按Holton等人在美國專利6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美國專利5,352,806中所述進行。在C(14)位具有β羥基取代基的紫杉烷可以由天然存在的14-羥基-10-去乙酰基漿果赤霉素III制備。
制備和拆解β-內酰胺原料的方法是眾所周知的。例如，β-內酰胺可按照Holton在美國專利5,430,160中的方法制備，得到的β-內酰胺對映體混合物可通過使用例如Patel在美國專利5,879,929和Patel在美國專利5,567,614中所述的脂肪酶或酶，或使用例如PCT專利申請00/41204中所述的肝勻漿物進行立體選擇性水解而拆解。在β-內酰胺在C(4)位被呋喃基取代的一個優選實施方案中，該β-內酰胺可通過下面的反應路線所示的方法制備 其中Ac為乙酰基，NEt3為三乙胺，CAN為硝酸銨鈰，且p-TsOH為對甲苯磺酸。牛肝拆分可按如下進行，例如，通過將對映體β-內酰胺混合物與牛肝懸浮液(例如按如下制備，向搗碎器中加入20g冷凍的牛肝，而后加入pH8的緩沖液，使總體積為1升)混合進行拆分。
本發明式1化合物在抑制哺乳動物(包括人類)的腫瘤生長方面是有用的，優選以包含抗腫瘤有效量的本發明化合物與至少一種藥學或藥理學可接受的載體的藥物組合物的形式給藥。載體也是本領域已知的，如賦形劑，媒介物，輔助劑，輔藥或稀釋劑，可以是藥學上惰性的、賦予組合物適當的稠度或形式且不降低抗腫瘤化合物的療效的任何物質。如果適當地向哺乳動物或人施用時不會造成不利的、過敏性的或其它不適當的反應，則載體為“藥學或藥理學上可接受的”。
含有本發明的抗腫瘤化合物的藥物組合物可通過任何常規的方法配制。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發明的組合物可以制成任何給藥途徑的制劑，只要通過該途徑可到達靶組織。適宜的給藥途徑包括，但不限于，口服、腸胃外(例如靜脈內、動脈內、皮下、直腸、皮下、肌內、眼眶內、囊內、脊柱內、腹膜內或胸骨內的)、局部的(鼻、經皮(transdermal)、眼內)、膀胱內、鞘內、腸內、肺、淋巴管內、腔內、陰道、經尿道、真皮內、耳、乳房內、頰、常位、氣管內、損傷內、經皮(percutaneous)、內鏡、粘膜內、舌下、和腸內給藥。
用于本發明組合物的藥學可接受的載體是本領域技術人員所熟知的，并根據下面一些因素加以選擇具體使用的抗腫瘤化合物，其濃度、穩定性、和預期的生物利用度；用此組合物所要治療的疾病、失調或情況；對象，其年齡，體重和總體狀況；和給藥的途徑。適宜的載體可由本領域普通技術人員很容易地確定(見，例如，J.G.Nairn，在Reminciton’sPharmaceutical Science(A.Gennaro編)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517頁，其內容在此引作參考)。
該組合物優選制成片劑、散劑、丸劑、膠囊劑、凝膠膠囊、小膠囊、凝膠劑、微脂粒、粒劑、溶液、混懸劑、乳劑、糖漿、酏劑、錠劑、糖衣丸、糖錠、或其它任何可口服給藥的劑型。本發明中用于制備口服劑型的技術和組合物如下面的參考文獻所描述現代藥學7(7 ModernPharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，編，1979)；Lieberman等人，藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；及Ansel，藥物劑型介紹(Introduction to Pharmaceutical DosageForms)第2版(1976)。
本發明口服給藥的組合物包含在藥學可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發明的化合物。固體劑型的適宜載體包括糖、淀粉和其它常規物質，這包括乳糖、滑石粉、蔗糖、明膠、羧甲基纖維素、瓊脂、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸鈉、高嶺土、藻酸、阿拉伯膠、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、糖精鈉、碳酸鎂、西黃蓍膠、微晶纖維素、二氧化硅膠體、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、滑石粉、硬脂酸鎂、和硬脂酸。此外，上述固體劑型可以是沒有包衣的，或根據已知技術包衣的，如用于延緩崩解和吸收。
本發明的抗腫瘤化合物也可以優選制成非腸胃給藥的制劑，如制成經靜脈內、動脈內、皮下、直腸、皮下、肌內、眼眶內、囊內、脊柱內、腹膜內或胸骨內途徑注射的制劑。用于非腸胃給藥的本發明組合物包含在藥學可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發明抗腫瘤化合物。非腸胃給藥的適宜劑型包括溶液、混懸液、分散體、乳劑或其它任何適宜非腸胃給藥的劑型。用于制備非腸胃給藥劑型的技術和組合物是本領域已知的。
用于制備口服或非腸胃給藥的液體劑型的適宜載體包括非水性的、藥學可接受的極性溶劑，例如油類、醇類、酰胺類、酯類、醚類、酮類、烴類和它們的混合物，也包括水、鹽水溶液、葡萄糖溶液(如DW5)、電解質溶液、或任何其它含水的、藥學可接受的液體。
適宜的非水性的藥學可接受的極性溶劑包括，但不限于，醇類(例如，α-丙三醇縮甲醛，β-丙三醇縮甲醛，1，3-丁二醇，具有2-30個碳原子的脂肪醇或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物(amylene hydrate)，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氫糠醇，月桂醇，鯨蠟醇，或十八烷醇，脂肪醇的脂肪酸酯，例如聚(亞烷基)二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)，脫水山梨糖醇，蔗糖和膽固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苯甲酸芐酯DMA(benzyl benzoate DMA)，二甲基甲酰胺，N-(β-羥乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯類(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如一醋精，二醋精，和三醋精，脂肪酯類或芳香酯類例如辛酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸芐酯，乙酸芐酯，二甲亞砜(DMSO)，甘油酯例如檸檬酸或酒石酸單、二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯，甘油酯例如甘油單、二、或三酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯和PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic 60，聚油酸氧乙烯山梨醇酯(polyoxyethylene sorbitol oleic polyesters)例如聚(乙氧基化)30- 60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15 -20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻醇酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，和Polysobate20、40、60或80(產自ICI Americas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，烯氧基修飾的脂肪酸酯，例如聚烴氧基40(polyoxyl 40)氫化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH40溶液)，糖類的脂肪酸酯(即單糖(例如，戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖和木酮糖，己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛醣)、二糖(例如，蔗糖，麥芽糖，乳糖和海藻糖)或寡糖或其混合物與C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，和硬脂酸，及不飽和脂肪酸如棕櫚油酸，油酸，反油酸，順芥子酸，和亞油酸)的縮合物)，或甾族酯)；具有2-30個碳原子的烷基、芳基或環狀醚(例如，乙醚，四氫呋喃，二甲基異山梨醇(dimethylisosorbide)，二甘醇單乙基醚)；glycofurol(四氫糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30個碳原子的酮類(例如，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮)；具有4-30個碳原子的脂肪族、環脂肪族或芳香族烴類(例如，苯，環己烷，二氯甲烷，二氧戊環，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，環丁砜，四氫噻吩砜，四亞甲基亞砜，甲苯，二甲亞砜(DM50)，四亞甲基亞砜)；礦物、植物、動物、天然或合成來源的油類(例如，礦物油如脂肪族或蠟基烴類，芳香烴，混合的脂肪族和芳香族為基礎的烴類，及精煉石蠟油，植物油如亞麻子油，油桐油，紅花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕櫚油，橄欖油，玉米油，玉米胚油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如甘油單、二或三酯，動物油例如魚油，海生動物油，鯨蠟油，鱈魚肝油，鲆魚肝油，角鯊烯，角鯊烷，及鯊魚肝油，油酸的油類，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30個碳原子和任選的一個以上鹵原子取代基的烷基或芳基鹵化物；二氯甲烷；單乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(SolutolHS-15，產自BASF，Ludwigshafen，德國)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉，或脫水山梨醇一油酸酯。
其它用于本發明的藥學可接受的溶劑是本領域技術人員所熟知的，并在下面的書中定義化學治療來源名冊(The Chemotherapy SourceBook)(Williams & Wilkens Publishing)，藥學賦形劑手冊(The Handbookof Pharmaceutical Excipients)，(美國藥學協會(AmericanPharmaceutical Association)，Washington，D.C.，和大不列顛藥學會(The Pharmaceutical Society of Great Britain)，倫敦，英國，1968)，現代藥學(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等編，第3版)(Marcel Dekker公司，New York，New York，1995)，治療學的藥理學基礎(The Pharmacological Base of Therapeutics)；(Goodman &Gilman，McGraw Hill Publishing)，藥學劑型(Pharmaceutical DosageForms)(H.Lieberman等編)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro編，第19版)(Mack Publishing，Easton，PA，1995)，美國藥典24(The UnitedStates Pharmacopeia 24)，國家藥品處方集19(The National Formulary19)，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶劑在非腸道產品中的用途(Use of Nonaqueous Solventsin Parenteral Products)，藥學科學雜志(JOURNAL OF PHARMACEUTICALSCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927頁(1963)。
優選的溶劑包括那些已知可穩定抗腫瘤化合物的溶劑，例如，富含甘油三酯的油類，例如紅花油，大豆油或它們的混合物，及烯氧基修飾的脂肪酸酯例如聚烴氧基40氫化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH40溶液)。可商購的甘油三酯包括Intralipid乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，瑞典)，Nutralipid乳劑(McGaw，Irvine，California)，LiposynII20％乳劑(20％的脂肪乳劑溶液，該溶液每毫升含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott實驗室，Chicago，Illinois)，LiposynIII2％乳劑(2％的脂肪乳劑溶液，該溶液每毫升含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott實驗室，Chicago，Illinois)，含有脂肪酸總重量的25％到100％的二十二碳六烯酰基的天然或合成甘油衍生物，(Dhasco(產自MartekBiosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro(產自DaitoEnterprises，Los.Angeles，CA)，Soyacal，和Travemulsion。乙醇是用于溶解抗腫瘤化合物形成溶液、乳劑等的優選溶劑。
用于制藥工業中各種已知用途的另外的次要組分可包含在本發明的組合物中。這些組分多半將賦予如下性質，即增加抗腫瘤化合物在給藥位點的停留，保護組合物的穩定性，控制pH值，便于抗腫瘤化合物加工成藥物制劑等。優選這些組分每種單獨存在的量小于組合物總重量的約15％，更優選小于總重量的約5％，最優選小于組合物總重量的約0.5％。一些組分，例如充填劑或稀釋劑，可如在制劑領域所熟知的那樣，構成多達組合物總重量的90％。這樣的添加劑包括防凍劑以防止紫杉烷的再沉積，表面活性劑、潤濕劑或乳化劑(例如卵磷脂，多乙氧基醚(polysorbate-80)，Tween80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，保存劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯)，微生物防腐劑(例如，芐醇，苯酚，間甲酚，氯丁醇，山梨酸，硫柳汞和對羥基苯甲酸酯)，用于調節pH值的試劑或緩沖劑(例如，酸，堿，乙酸鈉，月桂酸脫水山梨醇酯)，用于調節重量克分子滲透濃度的試劑(例如，甘油)，增稠劑(例如，一硬脂酸鋁，硬脂酸，鯨蠟醇，十八烷醇，瓜爾膠，甲基纖維素，羥丙基纖維素，三硬脂酸甘油酯，鯨蠟基蠟酯，聚乙二醇)，著色劑，染料，助流劑，不揮發的硅氧烷(例如，環(二)甲基硅酮)，粘土(例如，膨潤土)，粘合劑(adhesive)，增量劑，調味料，增甜劑，吸附劑，填料(例如，糖諸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素，或磷酸鈣)，稀釋劑(例如，水，鹽水，電解質溶液)，粘結劑(binder)(例如，淀粉諸如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉或馬鈴薯淀粉，明膠，黃蓍樹膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，糖類，聚合物，阿拉伯膠)，崩解劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，馬鈴薯淀粉，或羧甲基淀粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，藻酸或其鹽，例如藻酸鈉，交聯羧甲纖維素鈉或聚乙烯聚吡咯烷酮)，潤滑劑(例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂，或聚乙二醇)，包衣劑(例如含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝膠、聚乙二醇或二氧化鈦的濃縮糖溶液)，及抗氧化劑(例如，偏亞硫酸氫鈉，重亞硫酸鈉，亞硫酸鈉，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。
在優選的實施方案中，本發明的藥物組合物包含至少一種非水性的、藥學可接受的溶劑和在乙醇中具有至少約100、200、300、400、500、600、700或800mg/ml溶解度的抗腫瘤化合物。不受到具體理論的限制，可認為抗腫瘤化合物的乙醇溶解度可能直接與其效果相關。抗腫瘤化合物也能夠在溶液中結晶出來。也就是說，可將結晶的抗腫瘤化合物，例如化合物1393，溶于一種溶劑中形成溶液，而后蒸發除去溶劑進行重結晶，而不會形成任何非晶形的抗腫瘤化合物。還優選在根據實施例中所示方法測量時，該抗腫瘤化合物具有至少小于帕尼特西4、5、6、7、8、9、或10倍的IC50值(即，造成集落形成50％抑制的藥物濃度)。
根據例如患者的生理條件，給藥的目的是治療性的還是預防性的，以及或其它專業技術人員已知的和可估計的因素，通過這些途徑給藥的劑型可以是連續的或間斷的。
那些治療腫瘤的普通技術人員可以容易地確定本發明藥物組合物的給藥劑量和方案。應該理解，抗腫瘤化合物的劑量將取決于根據接受者的年齡，性別，健康狀況和體重，同時治療的種類(如果有的話)，治療的頻率，以及預期效果的性質。對任何給藥形式，抗腫瘤化合物的實際用量，及到達在此所描述的有益效果所必需的劑量安排，也將要部分地取決于如下因素抗腫瘤化合物的生物利用度，所要治療的疾病，期望的治療劑量，及其它本領域技術人員知曉的因素。在本發明的上下文中，動物，特別是人類的給藥劑量必須足以在一段合理的時間內在動物中達到期望的治療反應。優選抗腫瘤化合物的有效量，不管是口服還是經其它途徑給藥，為當按照該途徑給藥時可導致期望治療反應的任何劑量。優選口服給藥的組合物通過如下方法制備，即在一或多個口服制劑中單個劑量包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物，其中人體的體表面積平均為1.8m2。優選口服給藥的組合物的單劑量包含每平方米患者身體表面積約20mg到約600mg抗腫瘤化合物，更優選為約25到約400mg/m2，甚至更優選約40到約300mg/m2，甚至更優選約50到約200mg/m2。優選非腸胃給藥的組合物可通過如下方法制備，即在單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物。優選地，在一種或多種非腸道制劑的單劑量含有每平方米患者身體表面積約20mg到約500mg抗腫瘤化合物，更優選為約40到約400mg/m2，還更優選約60到約350mg/m2。但是，劑量可根據劑量方案加以改變，如果需要的話，為達到預期的治療效果可以調整劑量方案。應該注意，在此所提供的有效劑量范圍并不意在限制本發明，而是代表優選的劑量范圍。更優選的劑量將根據具體給藥對象進行調整，這由本領域普通技術人員不須過量的實驗就可知道和確定。
在液體藥物組合物中抗腫瘤化合物的濃度優選為每毫升組合物約0.01mg到約10mg之間，更優選在每毫升約0.1mg到約7mg之間，甚至更優選在每毫升約0.5mg到約5mg之間，最優選在每毫升約1.5mg到約4mg之間。通常相對低的濃度是優選的，因為在較低的濃度下抗腫瘤化合物在溶液中最易溶解。用于口服給藥的固體藥物組合物中抗腫瘤化合物的濃度優選為組合物總重量的約5％到約50％，更優選約8％到約40％，最優選約10％到約30％。
在一個實施方案中，口服給藥的溶液是按如下制備的，即將抗腫瘤化合物溶于任何藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向該溶液加入適當體積的溶液狀的載體，例如CremophorEL溶液，攪拌形成用以對患者口服給藥的藥學可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制劑，因為本領域中已知在口服制劑中某些濃度的乙醇可導致不利的生理作用。
在另一實施方案中，口服給藥的粉末或片劑是按如下制備的，即將抗腫瘤化合物溶于任何藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。該溶液任選在對其真空干燥時是可揮發的。在干燥前向溶液中加入另外的載體，例如CremophorEL溶液。得到的溶液在真空中干燥形成玻璃狀物質。該玻璃狀物質與粘結劑混合形成粉末。該粉末可與填料或其它常規的制片劑混合，加工成對患者口服給藥的片劑。也可以將粉末加入到上述的任何液體載體中形成口服給藥的溶液、乳劑、混懸劑等。
非腸胃給藥的乳劑可按如下制備，即將抗腫瘤化合物溶于任何藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向該溶液加入適當體積的乳劑載體，例如LiposynII或LiposynIII乳劑，攪拌形成用以對患者非腸胃給藥的藥學可接受的乳劑。如果需要，這樣的乳劑可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor溶液的制劑，因為本領域中已知其在非腸道制劑中以某些濃度施用時可導致不利的生理作用。
非腸胃給藥的溶液可按如下制備，即將抗腫瘤化合物溶于任何藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向該溶液加入適當體積的溶液載體，例如Cremophor溶液，攪拌形成用以對患者非腸胃給藥的藥學可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor溶液的制劑，因為本領域中已知其在非腸道制劑中以某些濃度施用時可導致不利的生理作用。
如果需要，上述的口服或非腸胃給藥的乳劑或溶液可以以濃縮的形式包裝在IV包、小瓶或其它常規容器中，并可在使用前如本領域已知的那樣用任何可藥用液體(如鹽水)稀釋形成可接受的紫杉烷濃度。定義術語“烴”和“烴基”在本文中是指僅由碳和氫構成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基，鏈烯基，炔基或芳香基部分。這些部分也包括被其它脂肪族或環狀烴基取代的烷基、鏈烯基、炔基或芳香基，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另外指明，這些部分優選含有1到20個碳原子。
“取代的烴基”部分在本文中是指被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括一個碳鏈原子為雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵原子取代的部分。這些取代基包括鹵素，雜環，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，硝基，腈基，巰基，縮酮，縮醛，酯基和醚基。
除非另外指明，這里所描述的烷基優選為主鏈上具有1到8個碳原子，且最多含有20個碳原子的低級烷基。它們可為直鏈或支鏈或環狀，并包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等。
除非另外指明，這里所描述的鏈烯基優選為主鏈上具有2到8個碳原子，且最多含有20個碳原子的低級烯基。它們可為直鏈，或支鏈或環狀，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，己烯基等。
除非另外指明，這里所描述的炔基優選為主鏈上具有2到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級炔基。它們可為直鏈或支鏈，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基等。
術語“芳基”或“芳”在此單獨或作為其它基團的一部分是指任選被取代的碳環芳香基團，優選在環部分含有6到12個碳原子的單環或雙環基團，例如苯基，聯苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯苯基，或取代的萘基。苯基或取代的苯基為最優選的芳基。
術語“鹵素”或“鹵”在此單獨或作為其它基團的一部分是指氯，溴，氟和碘。
術語“雜環”或“雜環的”在此單獨或作為其它基團的一部分是指任選被取代的，全部飽和或不飽和的，單環或雙環的，芳香或非芳香的，在至少一個環中具有至少一個雜原子，且優選在每個環中有5或6個原子的基團。雜環基團優選在環中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其余部分相鍵合。雜環的例子包括雜芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，酰基，酰氧基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰胺基，氨基，硝基，腈基，巰基，縮酮，縮醛，酯基或醚基。
術語“雜芳族的”在此單獨或作為其它基團的一部分是指任選被取代的，在至少一個環中具有至少一個雜原子，且優選在每個環中有5或6個原子的芳香基團。雜芳香基團優選在環中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其它部分相鍵合。雜芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，酰基，酰氧基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰胺基，氨基，硝基，腈基，巰基，縮酮，縮醛，酯基或醚基。
術語“酰基”在此單獨或作為其它基團的一部分是指從有機羧酸的-COOH基團除去羥基而形成的部分，例如RC(O)-，其中R為R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1為烴基，雜取代的烴基，或雜環，R2為氫，烴基或取代的烴基。
術語“酰氧基”在此單獨或作為其它基團的一部分是指通過一個氧鍵(-O-)成鍵的上述酰基基團，例如RC(O)O-，其中R如上述的術語“酰基”中所定義。
除非另外指明，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低級烴或取代的烴或取代的烴的部分。
除非另外指明，在此所描述的氨甲酰氧基部分為氨基甲酸的衍生物，其中氨基的一個或兩個氫任選被烴基、取代的烴基或雜環部分所替代。
本文所用術語“氫氧基保護基”和“羥基保護基”是指可保護游離的羥基(“被保護的羥基”)的基團，在采取保護的反應之后，該基團可被除去而不干擾分子的其余部分。用于羥基的各種保護基及其合成可參見“有機合成中的保護基”(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)T.W.Greene著，John Wiley and Sons，1981，或Fieser& Fieser。羥基保護基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(聯苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基碳基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
如在此所用的，“Ac”指乙酰基；“Bz”指苯甲酰基；″Et″指乙基；″Me″指甲基；″Ph″指苯基；“iPr”指異丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“R”指低級烷基，除非另有定義；“Py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氫化鋁鋰；“10-DAB”指10-去乙酰漿果赤霉素III；“氨基保護基”包括，但不限于，氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“被保護的羥基”指-OP，其中P為羥基保護基團；“tBuOCO”和“Boc”指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基羰基；“2th”是指2-噻吩基；“PhCO”是指苯基羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”指丁烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指異丁烯基羰基；“iBuCO”指異丁基羰基；“iBuOCO”指異丁氧基羰基；“iPrOCO”指異丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“ibue”指異丁烯基；“THF”指四氫呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二甲硅烷基氨基化鋰。
用下面的實施例舉例說明本發明。
實施例1 10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基漿果赤霉素III在-10℃及氮氣氛下，在3分鐘內，向1.0克(1.84毫摩爾)10-去乙酰基漿果赤霉素III于50毫升THF中形成的溶液中加入0.857毫升(2.76毫摩爾，1.5摩爾當量)N，O-(二)-TES-三氟乙酰胺。隨后加入0.062毫升0.89M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(lithiumbis(trimethylsilyl)amide)的THF溶液(0.055毫摩爾，0.03摩爾當量)。10分鐘后，加入0.038毫升(0.92毫摩爾，0.5摩爾當量)甲醇，再過5分鐘后，加入4毫升(0.055毫摩爾，0.03摩爾當量)乙酸。將該溶液用300毫升乙酸乙酯稀釋，然后用100毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次。合并的水層用100ml乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。在殘留物中加入100毫升己烷，過濾收集固體(1.23克，101％)。通過將該固體溶于沸騰的乙酸乙酯(20毫升，17毫升/克)并冷卻至室溫重結晶，得到1.132克(94％)白色固體。熔點242℃；[α]D25-60.4(c0.7，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(p.p.m)8.10(2H，d，Jm＝7.5Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝7.5Hz，Bzp)，7.47(2H，t，Jo＝7.5Hz，Bzm)，5.64(1H，d，J3＝6.9Hz，H2)，5.26(1H，s，H10)，4.97(1H，dd，J6β＝2.2Hz，J6α＝9.9Hz，H5)，4.85(1H，dd，J14α＝8.9Hz，J14β＝8.9Hz，H13)，4.30(1H，d，J20β＝8.5Hz，H20α)，4.23(1H，ddd，J7OH＝4.5Hz，J6α＝6.6Hz，J6β＝11.0Hz，H7)4.15(1H，d，J20α＝8.5Hz，H20β)，4.00(1H，d，J2＝6.9Hz，H3)，2.58(1H，ddd，J7＝6.6Hz，J5＝9.9Hz，J6β＝14.5Hz，H6α)，2.28-2.25(5H，m，4Ac，H14α，H14β)，2.02(3H，s，18Me)，1.97(1H，d，J7＝4.5Hz，H7OH)，1.78(1H，ddd，J7＝11.0Hz，J5＝2.2Hz，J6α＝14.5Hz，H6β)，1.68(3H，s，19Me)，1.56(1H，s，OH1)，1.32(1H，d，J13＝8.8Hz，OH13)，1.18(3H，s，17Me)，1.06(3H，s，16Me)，0.98(9H，t，JCH2(TES)＝7.3Hz，CH3(TES))，0.65(6H，dq，JCH3(TES)＝7.3Hz，CH2(TES)). 10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-甲氧基羰基-漿果赤霉素III在0℃及氮氣氛下，在9.3克(14.1毫摩爾)10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基漿果赤霉素III和10.35克(84.6毫摩爾)DMAP于500毫升二氯甲烷里中形成的溶液中加入2.15毫升(22.7毫摩爾，1.5摩爾當量)氯甲酸甲酯。將該混合物在0℃下攪拌4小時，用300毫升氯化銨飽和水溶液稀釋，然后用200毫升乙酸乙酯萃取兩次。有機層用500毫升10％硫酸銅水溶液、500毫升碳酸氫鈉飽和水溶液、100毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將粗產物于乙酸乙酯重結晶，得到8.92克(88％)10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-甲氧基羰基-漿果赤霉素III。m.p.260-262℃；[α]D25-54.3(c0.89，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)8.10(2H，d，Jm＝8.5Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝8.5Hz，Bzp)，7.47(2H，t，Jo＝8.5Hz，Bzm)，5.64(1H，d，J3＝7.0Hz，H2)，5.31(1H，dd，J6α＝7.0Hz，J6β＝10.0Hz，H7)，5.28(1H，s，H10)，4.96(1H，d，J6α＝8.5Hz，H5)，4.86(1H，t，J14α＝14.0Hz，J14β＝7.0Hz，H13)，4.31(1H，d，J20β＝8.0Hz，H20α)，4.16(1H，d，J20α＝8.0Hz，H20β)，4.06(1H，d，J2＝7.0Hz，H3)，3.77(3H，s，OMe)2.65(1H，ddd，J7＝7.0Hz，J5＝8.5Hz，J6β＝10.0Hz，H6α)，2.29-2.26(5H，m，4Ac，H14α，H14β)，2.08(3H，s，18Me)，2.01(1H，d，13OH)，1.92(3H，ddd，J7＝10.0Hz，J5＝2.3Hz，J6α＝10.0Hz，H6β)，1.80(3H，s，19Me)，1.18(3H，s，17Me)，1.05(3H，s，16Me)，0.97(9H，t，JCH2(TES)＝8.0Hz，CH3(TES))，0.59(6H，dq，JCH3(TES)＝8.0Hz，CH2(TES)).
2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-三乙基甲硅烷基-7-甲氧基羰基泰索帝(taxotere)。
在-45℃氮氣氛下，向495毫克(0.690毫摩爾)10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-甲氧基羰基漿果赤霉素III于4毫升無水THF內形成的溶液中加入0.72毫升(0.72毫摩爾)LiHMDS于THF中形成的1M溶液。0.5小時后，加入278毫克(0.814毫摩爾)b-內酰胺于2毫升無水THF中形成的溶液。將該混合物溫熱至0℃，2小時后加入0.5毫升碳酸氫鈉飽和水溶液。將該混合物用50毫升乙酸乙酯稀釋，用5毫升鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到淡黃色固體。將固體通過溶于12毫升回流的乙酸乙酯和己烷的1∶5混合物，冷卻至室溫，進行重結晶，得到679毫克(93％)白色結晶固體，直接用于接下來的反應中。 3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-7-甲氧基羰基泰索帝。
在0℃下，在211毫克(0.199毫摩爾)2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-三乙基甲硅烷基-7-甲氧基羰基泰索帝于1.7毫升吡啶和5.4毫升乙腈內形成的溶液中加入0.80毫升49％HF水溶液(2.0毫摩爾)。將該混合物溫熱至室溫14小時，用20毫升乙酸乙酯稀釋，用2毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌三次，然后用8毫升鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到174毫克(100％)白色固體。將粗產品用2毫升溶劑(二氯甲烷∶己烷＝1∶1.7)結晶，得到168毫克(97％)白色結晶。m.p.142.5-143℃；[a]D25-25.1(c0.53，CHCl3)；C43H53NO16S的理論值C，59.23；H，6.13。實測值C，58.99；H，6.25。1H NMR(500MHz，CDCl3)質子 d(ppm) 類型 J(Hz)2 5.69d H3(6.5)苯甲酸酯基鄰位8.12d 苯甲酸酯基間位(7.5)苯甲酸酯基間位7.51t 苯甲酸醚基鄰位(7.5)，苯甲酸酯基對位(7.5)苯甲酸酯基對位7.62t 苯甲酸酯基間位(7.5)3 4.01d H2(6.5)4Ac 2.39s5 4.93d H6a(8.0)6a2.53dddH7(7.5)，H5(9.5)，H6b(15.0)6b2.00dddH7(11.0)，H5(2.5)，H6a(15.0)7 5.29dd H6a(7.5)，H6b(11.0)OMe 3.76s105.39s10-OH 4.06br s136.23t H14a(9.0)，H14b(9.0)14a+14b 2.34m16Me 1.11s17Me 1.23s18Me 1.93s19Me 1.86s20a 4.33d H20b(8.5)20b 4.21d H20a(8.5)2’ 4.64br2’OH 3.43br3’ 5.51br3” 7.10d H4”(3.5)4” 7.01dd H5”(5.0)，H3”(3.5)5” 7.28d H4”(5.0)NH5.34d H3’(9.5)(CH3)3C 1.35實施例2重復實施例1所述的步驟，但使用其它被適當地保護的β-內酰胺代替實施例1的β-內酰胺外，制備具有結構式(13)和下表所示取代基組合的系列化合物。
實施例3按照實施例1和本文別處所述的方法，可制備下列具有結構式14的特定紫杉烷，其中R7如前定義，包括R7aOCOO-，R7a為(i)取代的或未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環狀)如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8鏈烯基(直鏈，支鏈或環狀)如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜環基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。取代基可以為烴基或任何含雜原子的取代基，這些取代基選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯和醚部分，但不包括含磷部分。
實施例4按照實施例1和本文別處所述的方法，可制備下列具有結構式15的特定紫杉烷，在這些系列的所有化合物(即，系列“A”到“K”的所有化合物)中R10為羥基，R7如前定義，包括R7為R7aOCOO-，R7a為(i)取代或未取代的，優選未取代的，C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環狀)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的，優選未取代的，C2到C8鏈烯基(直鏈，支鏈或環狀)，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，優選未取代的，C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的，優選未取代的，苯基；或(v)取代或未取代的，優選未取代的，雜芳基，如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。
在“A”系列化合物中，X10為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低級烷基(例如叔丁基)，R7和R10都具有β立體化學構型。
在“B”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低級烷基，且R7和R10都具有β立體化學構型。
在“C”系列化合物中，X10和R9a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基(例如叔丁基)，R9a優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低級烷基，且R7、R9和R10都具有β立體化學構型。
在“D”和“E”系列化合物中，X10為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基(例如叔丁基)，且R7、R9(僅系列D)和R10都具有β立體化學構型。
在“F”系列化合物中，X10、R2a和R9a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基，且R7、R9和R10都具有β立體化學構型。
在“G”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基，且R7、R9和R10都具有β立體化學構型。
在“H”系列化合物中，X10為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基，且R7和R10都具有β立體化學構型。
在“I”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基，且R7和R10都具有β立體化學構型。
在“J”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基，且R7、R9和R10都具有β立體化學構型。
在“K”系列化合物中，X10、R2a和R9a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，X10優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選為取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、或低級烷基，且R7、R9和R10都具有β立體化學構型。
X3、X5、R2、R7、R9和R10每一個的任何取代基都可以是烴基或任何含雜原子的取代基，這些含雜原子的取代基選自雜環基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、被保護的羥基、酮基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基、巰基、縮酮基、縮醛基、酯基和醚基部分，但含磷的部分除外。
實施例5通過細胞集落形成測定法測量體外細胞毒性將四百個細胞(HCT116)接種在含有2.7毫升培養基(含10％胎牛血清和100單位/毫升青霉素和100克/毫升鏈霉素的修飾McCoy’s 5a培養基)的60毫米培養皿中。在37℃的CO2培養箱中將這些細胞培養5小時，使其貼附在培養皿的底部。將實施例2所述的化合物在培養基中以最終濃度十倍的濃度新鮮制備，然后將0.3毫升上述溶液加入培養皿中的2.7毫升培養基中。然后將細胞與藥物在37℃培養72小時。培養結束后，輕輕倒出含藥培養基，將培養皿用4毫升Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)沖洗，加入5毫升新鮮培養基，將培養皿再置于培養箱中進行集落形成。培養7天后，使用集落計數器計數細胞集落。計算細胞的存活率，測定各測試化合物的ID50值(使集落形成產生50％抑制的藥物濃度)。
權利要求
1.具有下式的紫杉烷 其中R2為酰氧基；R7為碳酸酯基；R9為羰基、羥基、或酰氧基；R10為羥基；R14為氫或羥基；X3為取代的或未取代的烷基，鏈烯基，炔基，苯基或雜環基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代的烴基，或雜環基；且Ac為乙酰基。
2.權利要求1的紫杉烷，其中R7為R7aOCOO-，R7a為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
3.權利要求2的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
4.權利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10，且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
5.權利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
6.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫。
7.權利要求6的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
8.權利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
9.權利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
10.權利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
11.權利要求10的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
12.權利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
13.權利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
14.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，且R9為酮基。
15.權利要求14的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
16.權利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
17.權利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
18.權利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
19.權利要求18的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
20.權利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
21.權利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
22.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
23.權利要求22的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
24.權利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
25.權利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
26.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
27.權利要求26的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
28.權利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
29.權利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
30.權利要求1的紫杉烷，其中R7是R7aOCOO-，且R7a為C1-C8烷基。
31.權利要求30的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
32.權利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
33.權利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
34.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫。
35.權利要求34的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
36.權利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
37.權利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
38.權利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
39.權利要求38的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
40.權利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
41.權利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
42.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
43.權利要求42的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
44.權利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
45.權利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
46.權利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
47.權利要求46的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
48.權利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
49.權利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
50.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
51.權利要求50的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
52.權利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
53.權利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
54.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
55.權利要求54的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
56.權利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
57.權利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
58.權利要求1的紫杉烷，其中R7是R7aOCOO-，且R7a為甲基或乙基。
59.權利要求58的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
60.權利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
61.權利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
62.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫。
63.權利要求62的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
64.權利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
65.權利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
66.權利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
67.權利要求66的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-吡啶基、C2-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
68.權利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX20且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
69.權利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
70.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
71.權利要求70的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
72.權利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
73.權利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
74.權利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
75.權利要求74的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
76.權利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
77.權利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
78.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，且R2為苯甲酰氧基。
79.權利要求78的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
80.權利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
81.權利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
82.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
83.權利要求82的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
84.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
85.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
86.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COOX10且X10為叔丁基。
87.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
88.權利要求86的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
89.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基。
90.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基。
91.權利要求86的紫杉烷，其中X3為環烷基。
92.一種具有下式的紫杉烷 其中R2為苯甲酰氧基；R7為R7aOCOO-；R10為羥基；X3為取代的或非取代的烷基、鏈烯基、炔基、或雜環基；X5為-COX10、-COOX10、或-CONHX10；X10為烴基、取代烴基、或雜環基；且R7a為烴基、取代的烴基、或雜環基，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R7a取代的碳的α和β位含有碳原子；且Ac為乙酰基。
93.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
94.權利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
95.權利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
96.權利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
97.權利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
98.權利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
99.權利要求93的紫杉烷，其中X3為環烷基。
100.權利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
101.權利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
102.權利要求93的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
103.權利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
104.權利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
105.權利要求92的紫杉烷，其中R7是R7aOCOO-，且R7a為甲基、乙基或丙基。
106.權利要求105的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
107.權利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
108.權利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
109.權利要求105的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
110.權利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
111.權利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
112.權利要求105的紫杉烷，其中X3為環烷基。
113.權利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
114.權利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
115.權利要求105的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
116.權利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
117.權利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
118.權利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基，R7a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
119.權利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R7a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
120.權利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R7a為甲基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
121.權利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
122.權利要求92的紫杉烷，其中X3為烷基，R7a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
123.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R7a為甲基或乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
124.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，R7a為甲基或乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
125.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基，R7a為甲基或乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
126.權利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
127.權利要求92的紫杉烷，其中X3為環烷基，R7a為甲基或乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
128.一種藥物組合物，其包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
129.權利要求128的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
130.權利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
131.權利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
132.權利要求128的藥物組合物，其中R7a為甲基、乙基或丙基。
133.權利要求132的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
134.權利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
135.權利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
136.權利要求129的藥物組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R7a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
137.權利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R7a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
138.權利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R7a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
139.權利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，R7a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
140.權利要求129的藥物組合物，其中X3為烷基，R7a為甲基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
141.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R7a為甲基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
142.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
143.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
144.權利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
145.權利要求129的藥物組合物，其中X3為環烷基，R7a為甲基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
146.一種藥物組合物，其包含權利要求92的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
147.一種藥物組合物，其包含權利要求96的紫杉烷和至少一種藥學可接受的的載體。
148.一種口服給藥的組合物，其包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
149.權利要求148的組合物，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
150.權利要求149的組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
151.權利要求149的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
152.權利要求148的組合物，其中R7a為甲基、乙基或丙基。
153.權利要求152的組合物，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
154.權利要求153的組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
155.權利要求153的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
156.一種口服給藥的組合物，其包含權利要求92的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
157.一種口服給藥的組合物，其包含權利要求96的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
158.一種在哺乳動物中抑制腫瘤生長的方法，所述方法包括口服給予包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受載體的治療有效量的組合物。
159.權利要求158的方法，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
160.權利要求159的組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
161.權利要求159的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
162.權利要求158的方法，其中R7a為甲基、乙基或丙基。
163.權利要求162的方法，其中X3為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
164.權利要求163的方法，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
165.權利要求163的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
166.一種在哺乳動物中抑制腫瘤生長的方法，所述方法包括口服給予包含權利要求92的紫杉烷和至少一種藥學可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
167.一種在哺乳動物中抑制腫瘤生長的方法，所述方法包括口服給予包含權利要求96的紫杉烷和至少一種藥學可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
全文摘要
具有C(7)位碳酸酯基取代基,C(10)位羥基取代基,和一系列C(2)、C(9)、C(14)和C(13)位側鏈取代基的紫杉烷。
文檔編號A61K31/397GK1362958SQ01800313
公開日2002年8月7日 申請日期2001年2月2日 優先權日2000年2月2日
發明者R·A·霍爾頓 申請人:佛羅里達州立大學研究基金有限公司