經保形膜的藥物傳送的制作方法

專利名稱：經保形膜的藥物傳送的制作方法
技術領域：
本發明涉及在體內向心血管系統和其他機體區域的藥物局部傳送。本發明特別涉及通過在可植入的醫藥裝置上施加可生物吸收/可生物降解或惰性包衣——體內生物相容性保形膜來進行局部藥物傳送。
背景技術：
血管成形術是一種涉及在阻塞區域的血管內放置氣囊導管并使之充氣，從而破碎積聚的斑塊開通血管的手術。雖然此技術短期效應好，但最近的文獻指出，所有進行過血管成形術的人30-50％將在6個月內需要后續治療。這是因為斑塊清除不完全和血管壁受刺激結果形成了瘢痕組織，稱作再狹窄。再狹窄導致高發病率和死亡率，常需進一步的介入療法，如反復的血管成形術、冠狀動脈搭橋術、激光手術或局部藥物傳送。在最近幾年內，保健產業的努力集中于攻克再狹窄，因為反復的血管成形術或外科手術不經濟、不方便，對生命有潛在的威脅。
限制血管成形術長期成功的原因包括血管的突然閉塞(4.4-8.3％)和再狹窄(慢性再閉塞，30-50％)，兩者均伴有過度的血管損傷。
在所述這些關鍵問題上，已證明血管內放置支架(stenting)(在血管內放置支撐結構)有所成功。這些裝置提供的結構性支撐可保持血管壁不閉塞和使充氣后斑塊掉入血管引起動脈阻塞問題減至最少。
支架可用各種成分的材料制成。授予Wiktor的美國專利No.4,886,062描述了低記憶金屬(如銅合金、鈦或金)制成的支架。現時的支架設計有引起血栓形成(引起血塊形成)和免疫刺激(引起細胞形成)的傾向。現時的金屬支架設計不能消除再狹窄問題。如果發生再狹窄，可能需要后續治療，如激光手術或用其他血管成形術裝置進行局部藥物傳送。支架單獨不能限制平滑肌細胞增生，也不能阻止再狹窄或血栓。抗血栓形成藥物和能限制平滑肌細胞增生的藥物局部傳送是合乎需要的。
在制造工藝設計時將藥物摻合在導管或支架上/內，以局部傳送藥物于所述再狹窄、血栓和凝血部位。授予Shockey等的美國專利No.4,994,033、授予Sahatjian等的美國專利No.5,674,192和授予Wolff等的美國專利No.5,545,208公開了包括含有所需劑量藥物的可吸收/可生物降解的聚合物或水凝膠的導管。支架中摻入給藥可見于例如美國專利授予Turnlund等的No.5,766,710、授予Buscemi等的No.5,605,696、授予Buscemi等的No.5,500,013、授予Buscemi等的No.5,551,954和授予Eury的No.5,443,458。
當與裝置的制造相結合來施加藥物或生物調節劑時，有例如以下一些問題1.滅菌加熱或離子輻射可能改變很多藥物和生物調節劑的組成；2.藥物的存在使裝置的保存期短(不依賴于可植入醫藥裝置)，可能需要特殊儲存(即冷藏)；3.藥物劑量不能因病人的需要而異；和4.需要大存貨量的裝置以提供一定范圍的藥物和治療。
本發明的目的是提供一種給藥系統以克服與裝置的制造相結合來施加藥物時所伴有的缺陷。
本發明的進一步目的是提供在裝置使用點施加藥物于裝置上的方法。
發明概述本發明涉及可植入的可傳送藥物的醫藥裝置的制備方法。該方法包括提供可植入的醫藥裝置，用含聚合物的體內生物相容性和可生物降解或可生物吸收或可生物侵蝕的液體或凝膠溶液涂覆該裝置，所述溶液包含所需劑量的一種或多種預定的藥物。將溶液轉變成附著于醫藥裝置的膜，從而形成可植入的可傳送藥物的醫藥裝置。
本發明還涉及一種藥物傳送保形膜系統，所述系統適合于醫務人員在施用點施用于可植入的醫藥裝置(如心血管和泌尿系支架、起搏器、血管移植物、人工心臟瓣膜縫合環、可植入的注射或輸液部件、可植入的藥物傳送泵、矯形硬件和矯正器和神經學刺激裝置)。藥物傳送保形膜包括以下三種體內生物相容、可生物降解、可生物侵蝕或生物惰性材料之一(1)交聯海藻酸鈉；(2)紫外光活性聚合物；或(3)水凝膠。支架或其他可植入的醫藥裝置(如人工心臟瓣膜縫合環)在放置于體內之前即刻，用含藥物的此種可生物降解、可生物侵蝕或生物惰性材料涂覆，交聯或固化或其他處理，以形成一種膜。當將該涂膜裝置導入體內后，膜涂層中所含的藥物在局部區域內釋放。本發明提供體內藥物傳送系統的施用點，從而醫務人員可在植入醫藥裝置之前即刻選擇藥物及其濃度。
優選實施例的詳細描述現參見優選實施例對本發明進行詳細討論。除非另有說明，所有百分數均為重量百分數。
摻入本發明的藥物傳送保形膜系統的藥物或其他生物活性物質旨在發揮各種功能，包括(但不限于)抗凝血或抗血小板形成，以及阻止血管壁上平滑肌細胞的生長。預期要傳送的藥物包括抗生素、抗凝劑、組織增代因子(tissue generationfactor)和血管生成藥物。藥物還包括(但不限于)抗血栓形成藥物(肝素、PPACK、依諾肝素、阿斯匹林、香豆素、hirudin、TPA、尿激酶和鏈激酶)、抗增殖藥物(單克隆抗體、肝素、angiopeptin、enxoaprin、氨甲蝶呤、順鉑、氟尿嘧啶、阿霉素)、抗代謝物、血栓烷抑制劑、非甾類和甾類抗炎藥、β-阻斷劑和鈣通道阻斷劑、基因物質(包括DNA和RNA片段)及生物活性物質(如纖連蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白、膠原和intergrins)。
如前所述，本發明的藥物傳送保形膜包括以下三種體內生物相容、可生物降解、可生物侵蝕或生物惰性材料之一(1)交聯海藻酸鈉；(2)紫外光活性聚合物；或(3)水凝膠，如熱不可逆水凝膠。這些實例中以交聯海藻酸鈉為佳。
優選交聯海藻酸鈉，是因為其生物相容性和體內可生物降解性及形成交聯膜的性質。一種滅菌的低內毒素型海藻酸鈉最近可購自Monsanto，800 N LindbarghBlvd.St.Louis，MO，產品編號K8P569，或可購自Pro Nova，Strandveien 18，N-1324 Lysaker，Norway，產品編號UP MVG。用高度特異性純化方法可得到極低內毒素水平的海藻酸鹽。水凝膠形式的海藻酸鹽通過與鈣鹽或鎂鹽的反應具有形成彈性膜的獨特能力。一旦交聯，這些膜保持其形狀并抗應力。
本發明的優選實施例是包含滅菌、低內毒素海藻酸鈉和低熱原質水(用氯化鈣溶液通過交聯獲得明膠)的醫用釋藥傳遞保形膜系統。本發明所選用的海藻酸鈉含有甘露糖醛酸含量約58-62％，Guluronic acid含量約42-38％。這樣制得的海藻酸鹽膜具有已知的、可接受的體內長時間生物相容性和可生物降解性，并制成賦予膜滅菌和與人組織、器官和體液相容的形式。純化形式的海藻酸鈉(如Monsanto產品編號K8P569和ProNova產品編號UP MVG)作為含可接受水平低熱原質水中的溶液，是優選的組合物，其滿意的體內生物相容性和已知的體內可生物降解性已獲得證明。
海藻酸鹽(如海藻酸鈉)形成水溶液，有液體形式或凝膠形式。在海藻酸鹽溶液中增加非水性水可混合溶劑(即二元醇類)的量可增加非水溶性化合物的溶解度。由于本發明中的海藻酸鹽溶液目的是作為藥物傳送膜，在用≤10％丙二醇或其他生物相容性溶劑代替水制得的海藻酸鹽溶液中可加入非水溶性藥物。或者，水和特定的二元醇可在加海藻酸鹽之前混合。此外，可在加海藻酸鹽之前將藥物加入水/二元醇混合物中。
海藻酸鈉在pH3-5范圍內通過交聯形成凝膠。選擇氯化鈣，因其pH低及體內生物相容性，用以交聯藻酸銨凝膠形成牢固的膜。海藻酸鹽與氯化鈣交聯時，形成光滑的可生物降解/可生物吸收的膜，從而提供光滑的涂層。該光滑的涂層可有助于醫藥裝置插入人體。
本發明實施例中使用的海藻酸鈉還可包含Monsanto Keltone HVCR。從代表甘露糖醛酸和guluronic acid含量的HVCR級制得制劑，它可產生合適的藻酸銨溶液，在性能上類似于本發明的最佳海藻酸鹽聚合物Monsanto產品編號K8P569和ProNova產品編號UP MVG。該溶液具有可接受的粘度、成膜流變學和膜機械性能，以及產生體內生物相容性溶液和膜。
海藻酸鹽溶液可用于涂覆可植入醫藥裝置的施用點，通過將涂過海藻酸鹽溶液的裝置浸入氯化鈣中從而使加入了藥物的高粘度海藻酸鹽溶液形成膜。為了將膜限定于裝置的外部和穿孔部，在涂層過程中可用例如球囊堵塞該裝置的內徑。借助其可生物降解性能，該膜在長時間內可在施用點以已知濃度傳送控制量的加在海藻酸鹽溶液中的藥物。根據涂層厚度的均衡性，可均衡地或非均衡地傳送藥物。
下面的實施例采用非滅菌的Monsanto海藻酸鹽，產品編號HVCP，其性質與純化形式的Monsanto產品編號K8P569海藻酸鹽和ProNova產品編號UP MVG相當。
為了制備生物相容性保形膜溶液，推薦采用Good Manufacturing Procedures(GMP)和使用滅菌的低內毒素海藻酸鈉和滅菌的低內毒素10％氯化鈣，以確保原材料和終產物的質量。
在本發明的優選實施例中，將海藻酸鈉與滅菌的低熱原質水混合，該水也稱作“注射用水”，以形成溶液。可用約1％-8％濃度和分子量在12,000-190,000范圍內(較佳分子量為120,000-190,000)的海藻酸鈉形成適合于使用的具有所需流變學性質的可傾倒的溶液。
在水中溶解凍干的海藻酸鈉必須采用合適的混合技術。推薦使用高剪切混合器形成渦流。混合器槳葉放置在混合容器的中央。混合槳葉的位置接近溶液底部，以避免產生過量空氣。將凍干海藻酸鹽慢慢篩入渦流中。加熱以助海藻酸鹽粉末的溶解。混合時，慢慢升溫至135°F，混合約30分鐘。
下面的實施例例示了可用于制備適用于醫藥植入術的海藻酸鹽溶液的優選組合物和配方。
用上面列出的制備方法，制得兩種海藻酸鹽溶液以測定其生理膜性能。制備下面的實施例實施例1第一部分第二部分8％Grade HVCR海藻酸鈉10％氯化鈣溶液92％滅菌低熱原質水實施例2第一部分第二部分4％Grade HVCR海藻酸鈉10％氯化鈣溶液98％滅菌低熱原質水體內可生物降解性保形膜系統的本發明裝置實施方式的最佳配方是實施例2中所用的配方，即采用4％海藻酸鈉(第一部分)。
一旦在起始液體(水或水和丙二醇)中加入聚合物制成海藻酸鹽聚合物溶液(液體或凝膠形式)，即可通過將藥物混合到該溶液中將其加到使用點。或者，可將藥物加到液體中再在其中加入聚合物以形成溶液。然后，將裝置浸入溶液，用飽含藥物的溶液涂覆該裝置。或者，可將溶液刷到或噴霧到裝置上。如前所述，為了將膜限定于裝置的外部和穿孔部，在涂層過程中可用例如球囊堵塞裝置的內徑。然后，將裝置放入滅菌的無熱原質的10％氯化鈣(第二部分)中達10分鐘，將凝膠交聯，形成牢固的彈性膜。
在上述實施例中，所形成的膜的彈性超過200％。此彈性使膜非常適合于植入裝置，該裝置一旦放入所需部位即擴張(即血管支架)。
采用海藻酸鹽之外的聚合物系統(如體內生物相容和可生物降解和可用光(例如紫外光)固化或簡單地干燥形成膜的聚合物系統)，可實現本發明。例如，可以采用可生物降解的PEG聚合物(聚乙二醇)或其衍生物和共聚物，它們在使用點通過暴露于紫外光而固化。這種性質的聚合物可從商業上購得，如從ShearwaterPolymers of Huntsville，Alabama，它們以水溶性干粉的形式供給，可在使用點與滅菌水或其他生物相容性溶劑混合。PEG聚合物載藥膜與裝置的粘結可因表面氨基的存在而增強，氨基錨住了保形膜。
還可用前述體內生物相容和可生物降解水凝膠(如熱不可逆性水凝膠)實現本發明。一個例子是PEO/PEG聚合物(如BASF制造的Pluronic)與海藻酸鹽如海藻酸鈉合用，與水混合形成溶液并通過與鈣離子相互作用(如浸入10重量％氯化鈣中)而交聯。含水凝膠的膜可能比上面討論的交聯海藻酸鈉膜彈性弱。但是，這種水凝膠膜非常適合作為靜態的或非擴張裝置(如縫合環)的涂層。
雖然優選的交聯劑是氯化鈣，但可使用其他可溶性物質，例如鈣化合物(如CaSO4)、鎂化合物(如MgCl或MgSO4)或鋇化合物也被考慮用于本發明的交聯。
上面參照優選實施例描述了本發明，但要理解的是，本發明并不限于其細節。本發明旨在包括與主題有關的對本領域技術人員來說顯而易見的改動，這些改動不脫離所附權利要求的精神和范圍。
權利要求
1.一種制備可植入的可傳送藥物的醫藥裝置的方法，其特征在于所述方法包括提供一種可植入的醫藥裝置，用含一聚合物的體內生物相容和可生物降解或可生物吸收或可生物侵蝕的液體或凝膠溶液對所述裝置作涂層，所述溶液包含所需劑量的一種或多種預定的藥物，將所述液體或凝膠溶液轉變成附著于所述醫藥裝置的膜，從而形成可植入的可傳送藥物的醫藥裝置。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述聚合物包含海藻酸鈉，所述溶液包含水和所述海藻酸鈉。
3.如權利要求2所述的方法，其中海藻酸鈉的量為約1重量％至約8重量％。
4.如權利要求3所述的方法，其中海藻酸鈉的量為約4重量％。
5.如權利要求1所述的方法，其中涂層和轉變步驟在所述可植入的醫藥裝置的使用點進行。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述轉變包括交聯所述溶液形成所述膜。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述交聯用氯化鈣溶液來進行。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述氯化鈣溶液包含約10重量％氯化鈣。
9.如權利要求3所述的方法，其中所述海藻酸鈉分子量約為12,000-190,000。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述海藻酸鈉分子量約為120,000-190,000。
11.如權利要求3所述的方法，約10所述海藻酸鈉含有58-62重量％的甘露糖醛酸和42-38重量％的Guluronic acid。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括聚環氧乙烷、聚乙二醇和海藻酸鹽。
13.如權利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括聚乙二醇。
14.如權利要求1所述的方法，其中將所述液體或凝膠溶液轉變成膜的步驟包括將所述溶液暴露于光。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述光包括紫外光。
16.如權利要求2所述的方法，其中所述一種或多種藥物是非水溶性的，其中所述的水約10％以丙二醇代替。
17.如權利要求1所述的方法，其中所述可植入的醫藥裝置包括支架。
18.如權利要求1所述的方法，其中所述可植入的醫藥裝置包括起搏器、血管移植物、縫合環、可植入輸液部件、可植入藥物傳送泵、矯形硬件和矯正器及神經學刺激裝置中的至少一種。
19.一種可植入的可傳送藥物的醫藥裝置，其中所述裝置包括可植入的醫藥裝置，附著于所述裝置的膜，所述膜包含體內生物相容和可生物降解或可生物吸收或可生物侵蝕的聚合物，所述聚合物還包含所需劑量的一種或多種預定的藥物。
20.如權利要求19所述的裝置，其中所述聚合物包括海藻酸鈉。
21.如權利要求19所述的裝置，其中所述聚合物包括聚乙二醇或聚環氧乙烷和聚乙二醇的混合物。
22.如權利要求19所述的裝置，其中所述可植入的醫藥裝置包括支架。
23.如權利要求19所述的裝置，其中所述可植入的醫藥裝置包括起搏器、血管移植物、縫合環、可植入輸液部件、可植入藥物傳送泵、矯形硬件和矯正器及神經學刺激裝置中的至少一種。
全文摘要
由醫務人員將本發明的藥物傳送保形膜系統混合并施用于醫藥裝置，如心血管和泌尿系支架、起搏器、血管移植物、心瓣膜縫合環、可植入輸液部件、可植入藥物傳送泵、矯形硬件和矯正器及神經學刺激裝置的使用點。該藥物傳送保形膜包括以下三種體內生物相容、可生物降解性、可生物侵蝕性或生物惰性材料之一(1)交聯海藻酸鈉；(2)紫外光活性聚合物；或(3)水凝膠。用含聚合物和藥物的生物相容、可生物降解、可生物侵蝕或可生物吸收的溶液涂覆所述裝置，放入體內前使溶液在裝置上交聯或固化成膜。該裝置放入體內后涂層中所含藥物在局部釋放。醫務人員可在植入醫藥裝置前選擇藥物及其濃度。
文檔編號A61M29/00GK1416918SQ0113772
公開日2003年5月14日 申請日期2001年10月29日 優先權日2001年10月29日
發明者馬利安·L·拉森, 猶金·A·拉森 申請人:馬利安·L·拉森, 猶金·A·拉森