磷酸鈣鹽水泥和用途及制法的制作方法

專利名稱：磷酸鈣鹽水泥和用途及制法的制作方法
技術領域：
本發明是有關一種磷酸鈣鹽水泥，特別是有關指一種用于牙科及骨頭修補的快速凝固磷酸鈣鹽水泥。
背景技術：
磷酸鈣鹽水泥(calcium phosphate cements，簡稱CPC)已經被廣泛作為生物兼容性植入物(implant)或填充物(filling material)而用于牙科和骨頭的修補。相關專利例如參見美國第4959104，5092888，5180426，5262166，5336264，5525148，5053212，5149368，5342441，5503164，5542973，5545254，5695729，5814681號專利。該等專利的CPC通常具有一或多個如下缺點(1)須使用生物活性較差的添加劑；(2)制程較復雜；(3)操作時間(working time)和凝固時間(setting time)不符需求，也不易調整；(4)無法直接在水中/血液中/體液中固化成所需的形狀；及(5)固化后在相對較短時間不具有適當強度。

發明內容
本發明目的之一，在于提供一種磷酸鈣鹽水泥。
本發明的另一目的，在于提供一種顆粒表面具有須晶/微晶的磷酸鈣鹽水泥。
本發明的又一目的，在于提供一種磷酸鈣鹽水泥的制造方法。
本發明的再一目的，在于提供一種使用磷酸鈣鹽水泥來治療一病人的有缺陷牙齒及骨頭的方法。
為了達成上述發明目的，依據本發明所完成的一種磷酸鈣鹽水泥包含粒徑介于0.05至100微米的磷酸鈣鹽顆粒，其中該磷酸鈣鹽顆粒在它們的外表面上具有須晶/微晶，該須晶/微晶的短徑介于1至100納米，而長徑介于1至1000納米。
本發明可通過調整磷酸鈣鹽顆粒的粒徑，及/或須晶/微晶的長徑及短徑，來符合不同使用目的下的操作時間/凝固時間需求，且本發明的CPC具有易硬化，且在水或水溶液中不易分散(non-dispersive)的特性。
制備本發明的CPC的一合適方法包含混合磷酸鈣鹽粉末或碎屑與一濕化劑，及通過一控制處理控制該磷酸鈣鹽粉末或碎屑的表面上須晶或微晶的成長。
適合作為本發明的磷酸鈣鹽粉末或碎屑，可為任意通常的磷酸鈣鹽，例如磷酸二氫鈣、磷酸二氫鈣水合物、酸性焦磷酸鈣、無水磷酸一氫鈣、磷酸一氫鈣水合物、焦磷酸鈣、三聚磷酸鈣、多聚磷酸鈣、偏磷酸鈣、無水磷酸三鈣、磷酸三鈣水合物、磷灰石(apatite)、羥基磷灰石(hydroxyapatite)，或其混合物或加成物。再者上述的磷酸鈣鹽粉末或碎屑的形狀可為任意形狀的顆粒，可以是圓球形或不規則，而其結晶構造可為單晶、復晶、混晶、半晶形、無晶形。
較佳地，上述制備CPC的方法進一步包含將控制處理后得到的產品加予研磨而形成具有一粒徑為0.05至100微米的磷酸鈣鹽顆粒，其中該須晶或微晶具有一短粒介于1至100nm及一長粒介于1至1000nm。
該控制處理可為一真空處理、有機溶劑處理、微波處理、加熱處理或者其它可控制該須晶或微晶在該磷酸鈣鹽粉末或碎屑的表面上成長的處理。
該濕化劑系用于濕化該磷酸鈣鹽粉末或碎屑，較佳地為一含有磷酸或磷酸鹽的稀磷酸或磷酸鹽水溶液。該濕化劑的用量通常須足夠實質上濕化所有的磷酸鈣鹽粉末或碎屑。但也不一定是必然如此，例如當該控制處理是有機溶劑處理時，即使稀磷酸或磷酸鹽水溶液不足以濕化全部的磷鈣鹽粉末或碎屑，仍能由加入一水可兼容有機溶劑而形成一糊狀物以進行后續步驟。
較佳地，該濕化劑為磷酸或磷酸鹽濃度大于20ppm的稀磷酸或磷酸鹽水溶液，更佳地大于50ppm，以大于100ppm為最佳。
較佳地，本發明制備CPC的方法包含以一濃度大于100ppm的稀磷酸或磷酸鹽水液浸濕該磷酸鈣鹽粉末或碎屑，及進行(a)包含在一高于45℃的溫度干燥所獲得的浸濕的磷酸鈣鹽粉末或碎屑的加熱處理；(b)包含在真空下干燥所獲得的浸濕的磷酸鈣鹽粉末或碎屑的真空處理；或(c)包含通過微波加熱來干燥所獲得的浸濕的磷酸鈣鹽粉末或碎屑的微波處理。更佳地，在進行該(a)，(b)或(c)處理之前，所獲得的浸濕的磷酸鈣鹽粉末或碎屑被充分混合以形成一均一的混合物。
選擇性地，本發明制備CPC的方法包含以濃度大于100ppm的稀磷酸或磷酸鹽水溶液混合該磷酸鈣鹽粉末或碎屑，及進行該有機溶劑處理，包含將所獲得的混合物與一水可兼容有機溶劑混合，及在真空下干燥的。較佳地，該有機溶劑處理系伴隨著攪拌同時被進行。更佳地，在進行該有機溶劑處理之前，濃度大于100ppm的稀磷酸或稀磷酸鹽水溶液與該磷酸鈣鹽粉末或碎屑的混合物被充分混合。
本發明的CPC的磷酸鈣鹽顆粒較佳的具有0.2至80微米的粒徑，以介于0.5至50微米為更佳。
前述所指須晶的短徑是指須晶的橫截面的徑長的一平均值；而前述所指微晶的短徑是指該微晶的徑長分布的前30％部份的一平均值。前述所指微晶的長徑是指該微晶的徑長分布的后70％部份的一平均值。
較佳的，上述須晶/微晶的短徑介于2至70nm及長徑介于5至800nm，以長徑介于10至700nm為更佳。
上述磷酸鈣鹽顆粒，其鈣/磷莫耳比以0.5至2.5為較佳，以0.8至2.3為更佳，以1.0至2.2為最佳。
本發明的CPC為生物兼容的，而由其所調配成的糊狀物具有在水中不分散(non-dispersive)的性質，且該糊狀物具有一操作時間為數分鐘至數小時，及一凝固時間為數分鐘至數小時。因此，由本發明的CPC所制成的糊狀物特別適用于必須與體液或血液接觸的骨頭/牙科修補的植入物或填充料，尤其適用于直接注入一骨頭的缺陷或空穴中作為填充料/植入物。
本發明公開了一種治療一病人的具有缺陷的骨頭或牙齒的方法，包含將本發明的磷酸鈣鹽水泥與一含硬化促進劑水溶液混合而形成一糊狀物，及a)將該糊狀物注入該病人的一骨頭的缺陷或空穴內，或b)將該糊狀物塑成一形狀并植入該病人的一骨頭的缺陷或空穴內。
于本發明的治療方法中的磷酸鈣鹽水泥或者該含硬化促進劑水溶液，必要時可被加入生長因子(growth factor)、醫藥載體(drug-carrier)或BMP(bone morphology protein)等。
上述含硬化促進劑水溶液可為含任意可促進磷酸鈣鹽固化的通常化合物或組成物的水溶液，例如含磷酸鹽、鈣鹽或氟化物的水溶液。即該含硬化促進劑水溶液可為含磷酸鹽離子、含鈣離子或含氟離子的水溶液，或同時含磷酸鹽和氟離子的水溶液。
上述含硬化促進劑水溶液中的硬化促進劑的含量并無特定限制，但以1mM至3M為較佳，10mM至1M為更佳。
上述磷酸鈣鹽水泥和含硬化促進劑水溶液的比例并無特定限制，然而該水溶液的用量必須足以使實質上全部磷酸鈣鹽水泥達到濕化(wetting)的結果即可，不足的水分，可由注入或植入處的體液或唾液補充。只有當該水溶液用量比例減少時，水溶液中的硬化促進劑含量宜相對提高。
本發明提供的磷酸鈣鹽水泥顆粒表面具有須晶/微晶的；本發明可通過調整磷酸鈣鹽顆粒的粒徑，及/或須晶/微晶的長徑及短徑，來符合不同使用目的下的操作時間/凝固時間需求，且本發明的CPC具有易硬化，且在水或水溶液中不易分散(non-dispersive)的特性。
本發明的CPC為生物兼容的，而由其所調配成的糊狀物具有在水中不分散(non-dispersive)的性質，且該糊狀物具有一操作時間為數分鐘至數小時，及一凝固時間為數分鐘至數小時。因此，由本發明的CPC所制成的糊狀物特別適用于必須與體液或血液接觸的骨頭/牙科修補的植入物或填充料，尤其適用于直接注入一骨頭的缺陷或空穴中作為填充料/植入物。


圖1為本發明實施例6所制備的磷酸鈣鹽水泥的正規化(normalized)粒子量(％)對粒徑(μm)的作圖，顯示出其粒徑分布。
圖2為本發明實施例6所制備的磷酸鈣鹽水泥的掃描式電子顯微鏡放大照片(SEM)。
圖3及4分別為本發明實施例6磷酸鈣鹽水泥通過穿透式電子顯微鏡放大照片(TEM)所測定的顆粒表面的須晶/微晶的長徑及短徑分布圖。
圖5-a至5-c為通常CPC在調配成糊狀物后3，10及30秒以針筒注入水中后的照片。
圖6-a至6-c為通常本發明實施例7所制備的CPC在調配成糊狀物后3，10及30秒以針筒注入水中后的照片。
圖7-a至7-c為CPC和本發明實施例7所制備的CPC分別被調配成糊狀物及塑成圓柱后，浸在水中5，20及60秒后的照片。
圖8及9均為本發明實施例7所制備的CPC的TEM照片。制備本發明的CPC的一合適方法包含混合磷酸鈣鹽粉末或碎屑與一濕化劑，及通過一控制處理控制該磷酸鈣鹽粉末或碎屑的表面上須晶或微晶的成長。
具體實施例方式
本實施例的糊狀物在形成后立即被置于大量的去離子水中，觀察到其不會分散。
本實施例的糊狀物在形成后立即被置于大量的去離子水中，觀察到該糊狀物不會分散。實施例3有機溶劑處理法將DCPA粉末5gm與1.6ml的25mM稀磷酸水溶液充分混合攪拌一分鐘，再加入1.6ml的丙酮使糊狀物充分混合后，置于-100Pa的真空環境中抽氣1小時，直到其完全干燥后取出以機械研磨機研磨20分鐘，粉碎成細微顆粒。秤量1gm細微顆粒與0.4ml(1.0M，pH＝6.0)的磷酸鹽水溶液混合而形成一糊狀物后，每隔30秒測量此糊狀物的操作時間和凝固時間。本實施例的糊狀物的操作時間為20.0分，凝固時間為22.0分。
本實施例的糊狀物在形成后立即被置于大量的去離子水中，觀察到該糊狀物不會分散。
本實施的例糊狀物在形成后立即被置于大量的去離子水中，觀察到其不會分散。
本實施例的糊狀物在形成后立即被置于大量的去離子水中，觀察到該糊狀物不會分散。
表1


比較例1和實施例7的糊狀物分別在制備完成后的3，10及30秒時，以注射筒將其注入水中。結果被分別示于圖5a至5c，及圖6a至6c。圖5a至5c可看出通常的CPC所制成的糊狀物在水中分散；而相反地，本發明的CPC所制成的糊狀物在水中則不會分散如圖6a至6c所示。
比較例1和實施例7的糊狀物分別塑制成圓柱體后，被置入水中。圖7a至7c示出圓柱體在被置入水中5秒，20秒及60秒后的情形，從圖中可看出左邊的比較例1的圓柱體會崩塌，而右邊的實施例7的圓柱體則維持原狀。
從圖5a至圖7c的結果可以結論出使用本發明的CPC所制成的糊狀物可以直接被注入或植入，或塑成一塊狀物物被植入一帶缺陷的骨頭或牙齒的骨頭空穴中。
取實施例7所制得的CPC的二樣品，分別照穿透式電子顯微鏡放大照片(TEM)并示于圖8和圖9，該二圖顯示CPC的顆粒大小即或不同，但它們的表面上均具有須晶。
上述實施例6所制得的CPC，以粒徑分布儀(日本，Shimadzu Co.，Sald-2001)測顆粒粒徑分布，結果如圖1。圖1的顯示實施例6所制得的CPC的粒徑分布在0.47微米至93.49微米間。圖2顯示實施例6所制得的CPC的掃瞄式電子顯微鏡照片(SEM)(日本Hitachi公司S-2500掃瞄式電子顯微鏡)。實施例6所制得的CPC的顆粒表面上的須晶/微晶的長徑及短徑直接由TEM圖片直接測得(日本JEOL公司JXA-840穿透式電子顯微鏡)，如圖3及4所示。圖3及4分別顯示須晶/微晶的長徑分布介于于1至625納米，及短徑分布介于1至65納米。
以表2所列的磷酸鈣鹽粉末及濕化溶液來重復實施例7的步驟。結果列于表2。
表2

*TCP為無水三鈣磷酸鹽粉末。TTCP＋DCPA為莫耳比為1∶1的TTCP和DCPA的混合粉末。TTCP＋DCPA＋TCP為該TTCP＋DCPA混合粉末再與TCP以重量比1∶1混合得到的粉末。DCPA＋TCP為莫耳比為1∶2的CPA和TCP的混合粉末。比較例2-6比較例1的步驟被重復但使用表2所列的磷酸鈣鹽粉末及濕化溶液來形成糊狀物，結果列于表2。
表3

權利要求
1.一種磷酸鈣鹽水泥，包含粒徑介于0.05至100微米的磷酸鈣鹽顆粒，其中該磷酸鈣鹽顆粒在它們的外表面上具有須晶/微晶，該須晶/微晶的短徑介于1至100納米，而長徑介于1至1000納米。
2.如權利要求1所述的磷酸鈣鹽水泥，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有介于0.2至80微米的粒徑。
3.如權利要求2所述的磷酸鈣鹽水泥，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有介于0.5至50微米的粒徑。
4.如權利要求1、2或3所述的磷酸鈣鹽水泥，其中該須晶/微晶具有介于2至70納米的短徑，及介于5至800納米的長徑。
5.如權利要求4所述的磷酸鈣鹽水泥，其中該須晶/微晶具有介于10至700納米的長徑。
6.如權利要求1至5中任一項所述的磷酸鈣鹽水泥，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有一介于0.5至2.5的鈣/磷莫耳比。
7.如權利要求6所述的磷酸鈣鹽水泥，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有一介于0.8至2.3的鈣/磷莫耳比。
8.如權利要求7所述的磷酸鈣鹽水泥，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有一介于1.0至2.2的鈣/磷莫耳比。
9.一種使用磷酸鈣鹽水泥來制備一糊狀物的方法，包含將磷酸鈣鹽水泥與含硬化促進劑水溶液混合以形成一糊狀物，其特征在于該磷酸鈣鹽水泥，包含粒徑介于0.05至100微米的磷酸鈣鹽顆粒，其中該磷酸鈣鹽顆粒在它們的外表面上具有須晶/微晶，該須晶/微晶的短徑介于1至100納米，而長徑介于1至1000納米。
10.如權利要求9所述的使用方法，其中該含硬化促進劑水溶液為含磷酸鹽離子、含鈣離子或含氟離子的水溶液，或同時含磷酸鹽和氟離子的水溶液。
11.如權利要求9或10所述的使用方法，其中該含硬化促進劑水溶液含1mM至3M的硬化促進劑。
12.如權利要求11所述的使用方法，其中該含硬化促進劑水溶液含10mM至1M的硬化促進劑。
13.如權利要求9、10、11或12所述的使用方法，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有介于0.2至80微米的粒徑，而該須晶/微晶具有介于2至70納米的短徑，及介于5至800納米的長徑。
14.如權利要求13所述的使用方法，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有介于0.5至50微米的粒徑，而該須晶/微晶具有介于10至700納米的長徑。
15.如權利要求9至14中任一項所述的使用方法，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有一介于0.5至2.5之鈣/磷莫耳比。
16.如權利要求15所述的使用方法，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有一介于0.8至2.3的鈣/磷莫耳比。
17.如權利要求16所述的使用方法，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有一介于1.0至2.2之鈣/磷莫耳比。
18.如權利要求9至17中任一項所述的使用方法，其中該磷酸鈣鹽水泥或含硬化促進劑水溶液進一步含生長因子或醫藥載體。
19.一種磷酸鈣鹽水泥的制造方法，包含混合磷酸鈣鹽粉末或碎屑與一濕化劑，及通過一控制處理控制該磷酸鈣鹽粉末或碎屑的表面上須晶或微晶的成長。
20.如權利要求19所述的方法，其進一步包含將控制處理后得到的產品加予研磨而形成具有一粒徑為0.05至100微米的磷酸鈣鹽顆粒，其中該須晶或微晶具有一短粒介于1至100納米及一長粒介于1至1000納米。
21.如權利要求20所述的方法，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有介于0.2至80微米的粒徑，而該須晶/微晶具有介于2至70納米的短徑，及介于5至800納米的長徑。
22.如權利要求21所述的方法，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有介于0.5至50微米的粒徑，而該須晶/微晶具有介于10至700納米的長徑。
23.如權利要求19、20、21或22所述的方法，其中該濕化劑為含有一濃度大于20ppm的磷酸或磷酸鹽的水溶液。
24.如權利要求23所述的方法，其中該濕化劑為含有一濃度大于50ppm的磷酸或磷酸鹽的水溶液。
25.如權利要求24所述的方法，其中該濕化劑為含有一濃度大于100ppm的磷酸或磷酸鹽的水溶液。
26.如權利要求19至25中任一項所述的方法，其中該控制處理為直空處理，有機溶劑處理，微波處理或加熱處理。
27.如權利要求26所述的方法，其中以該濕化劑浸濕該磷酸鈣鹽粉末或碎屑，及該控制處理為該加熱處理包含在一高于45℃的溫度干燥所獲得的浸濕的磷酸鈣鹽粉末或碎屑。
28.如權利要求26所述的方法，其中以該濕化劑浸濕該磷酸鈣鹽粉末或碎屑，及該控制處理為該真空處理包含在真空下干燥所獲得的浸濕的磷酸鈣鹽粉末或碎屑。
29.如權利要求26所述的方法，其中以該濕化劑浸濕該磷酸鈣鹽粉末或碎屑，及該控制處理為該微波處理包含通過微波加熱來干燥所獲得的浸濕的磷酸鈣鹽粉末或碎屑的微波處理。
30.如權利要求26所述的方法，其中以該濕化劑與該磷酸鈣鹽粉末或碎屑混合，及該控制處理為該有機溶劑處理，包含將所獲得的混合物與一水可兼容有機溶劑混合，及在真空下干燥的。
31.如權利要求20所述的方法，其中該磷酸鈣鹽顆粒具有一介于0.5至2.5的鈣/磷莫耳比。
全文摘要
一種用于牙科及骨頭修補的磷酸鈣鹽水泥,包含粒徑介于0.05至100微米的磷酸鈣鹽顆粒,其中該磷酸鈣鹽顆粒外表面具有須晶/微晶,該須晶/微晶的短徑介于1至100納米,而長徑介于1至1000納米。
文檔編號A61K6/033GK1333196SQ0111998
公開日2002年1月30日 申請日期2001年7月5日 優先權日2000年7月13日
發明者陳瑾惠, 朱建平, 陳文正 申請人:陳瑾惠, 朱建平