鈉離子通道阻斷劑在制備用于局部神經(jīng)麻醉或鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用的制作方法

專利名稱：鈉離子通道阻斷劑在制備用于局部神經(jīng)麻醉或鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鈉離子通道阻斷劑在制備用于對(duì)局部神經(jīng)組織區(qū)域進(jìn)行阻滯麻醉與鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用，其中所述鈉離子通道阻斷劑能夠與鈉離子通道的α-亞單位的SS1或SS2部位的外端受體位點(diǎn)結(jié)合。該藥物可用于例如眼球部位。
根據(jù)第00124518.X號(hào)中國專利申請(相應(yīng)的美國專利申請?zhí)枮?9/702,826)所述，疼痛是與炎癥、缺血、機(jī)械或其它刺激所致的實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)的。局部麻醉劑由于可以穩(wěn)定局部神經(jīng)纖維的細(xì)胞膜、使動(dòng)作電位無法傳導(dǎo)，因而可以阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，影響知覺和痛覺，并且可以干擾某些炎性介質(zhì)的釋放，從而可以緩解疼痛。同時(shí)，由于在局部麻醉下，病人的神智保持清醒，對(duì)全身生理干擾輕微，麻醉并發(fā)癥和后遺癥很少，因而是一種比較安全而應(yīng)用很廣的麻醉方法?？蓱?yīng)用于全身各部位的許多手術(shù)。
Monheim(Monheim，L.Local Anesthesia and Pain Control in Dental Practice，第2版，C.V.Mosby Co.1961)認(rèn)為，按照不同給藥區(qū)域和給藥方式，局部麻醉可以分為四類1.表面麻醉(Topical)2.浸潤麻醉(Infiltration)3.局域麻醉(Field Block)4.神經(jīng)阻滯麻醉(Nerve Block)神經(jīng)阻滯麻醉應(yīng)屬于其中第四類。早在1884年哈勒斯特德博士(Dr.William S.Halsted)發(fā)現(xiàn)，將麻醉劑注射在神經(jīng)干任何部位上即可實(shí)現(xiàn)對(duì)其支配區(qū)域的麻醉。
目前常用的局麻藥分為兩類酯類(esters)和氨基化合物類(amides)。前者常見的有普魯卡因，丁卡因等，而后者包括利多卡因，布比卡因等。它們的作用方式主要是堵塞鈉離子通道，從而阻斷可因電流刺激而興奮的組織中的傳導(dǎo)，這類組織包括神經(jīng)，心肌以及血管平滑肌。這些常規(guī)局麻藥先要進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，然后從內(nèi)部堵塞鈉離子通道；而河豚毒素的作用方式正相反，是從細(xì)胞膜外堵塞鈉離子通道。
Adams等人(1977)在美國專利4,029,793中指出，未發(fā)現(xiàn)河豚毒素可以在實(shí)踐中作為麻醉劑單獨(dú)使用，理由是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明麻醉劑量僅僅略低于致死劑量。但是中國專利申請00124517.1(相應(yīng)的美國專利申請?zhí)枮?9/695,053)、00124518.X(相應(yīng)的美國專利申請?zhí)枮?9/702,826)分別以試驗(yàn)證明河豚毒素是可以單獨(dú)作為全身或局部的麻醉及鎮(zhèn)痛劑使用的，在治療癌癥疼痛及牙髓神經(jīng)麻醉方面具有明顯的療效和充分的安全性。
眼科手術(shù)一般多采用局部麻醉方法以便取得患者的合作，同時(shí)可以避免全麻后清醒時(shí)的掙扎、惡心嘔吐等反應(yīng)而影響手術(shù)結(jié)果。眼科目前應(yīng)用的局麻方式共有3種(1)表面麻醉指將局麻藥液直接滴于粘膜表面，使粘膜下的感覺神經(jīng)末梢麻醉，臨床上常用于測量眼壓、房角鏡檢查以及拆除傷口縫線等。
(2)浸潤麻醉指向皮下或較深部組織注射藥液，麻醉感覺神經(jīng)末梢及纖維。如結(jié)膜下麻醉、眼輪匝肌麻醉等。
(3)神經(jīng)干麻醉指將麻醉劑注射于神經(jīng)干周圍或神經(jīng)干內(nèi)，使該神經(jīng)干支配區(qū)域產(chǎn)生麻醉，這種麻醉方法因?yàn)槁樽韯┎皇侵苯幼⑸湓谑中g(shù)區(qū)域，故手術(shù)區(qū)不會(huì)發(fā)生水腫或出血而影響解剖結(jié)構(gòu)以致妨礙手術(shù)進(jìn)行。常用的神經(jīng)阻滯麻醉有球后注射麻醉，球周注射麻醉以及面神經(jīng)阻滯麻醉等。
由于絕大多數(shù)的眼內(nèi)手術(shù)(如白內(nèi)障摘除及人工晶體植入術(shù)、玻璃體切除術(shù)、眼內(nèi)異物取出術(shù)、視網(wǎng)膜脫離復(fù)位術(shù)等)均需要麻醉虹膜、角膜、結(jié)膜、睫狀體、脈絡(luò)膜等。而且要使眼外肌完全不能運(yùn)動(dòng)，故要采用球后或者球周阻滯麻醉方法。
球后注射局部麻醉劑可起到阻滯第III(動(dòng)眼)顱神經(jīng)、IV(滑車)顱神經(jīng)、及VI(外展)顱神經(jīng)、睫狀神經(jīng)節(jié)和睫狀神經(jīng)的作用。不僅能麻醉角膜、結(jié)膜、虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜，使球體深部麻醉，而且可減低眼外肌張力，從而降低眼壓，保證手術(shù)的順利進(jìn)行。
球周麻醉乃是為了克服球后麻醉的一些并發(fā)癥(如球后出血)而采用和推廣的。它是將麻醉藥注射到眼球后肌錐外的眼球周圍軟組織內(nèi)，讓藥物自行擴(kuò)散到肌錐內(nèi)達(dá)到麻醉作用。由于球周麻醉的注射針尖不進(jìn)入眼球后肌錐內(nèi)，故注射深度不如球后麻醉，而且它較之球后麻醉相對(duì)遠(yuǎn)離球后的大血管及神經(jīng)，所以人們一般認(rèn)為它比球后麻醉安全性高，但也正是由于它的注射部位的緣故，僅僅靠局麻藥的自行滲透擴(kuò)散進(jìn)入肌錐內(nèi)，從而以期產(chǎn)生與球后阻滯相同的鎮(zhèn)痛和抑制眼球轉(zhuǎn)動(dòng)的作用(Varvinski等人，Anaesthesia for Opthalmic Surgery Part 1Regional Techniques，Update in Anesthesia，Issue 6，1996)。一般來說，該種局麻方式注入藥量的多少，個(gè)體之間差異較大。
目前眼科臨床上使用的局部麻醉劑有利多卡因、普魯卡因、布比卡因等。利多卡因從1944年開始應(yīng)用，是各科最常見的局麻藥，起效快(2分鐘左右)，相對(duì)較為安全，抑制心血管的可能性很低。眼科局麻作用時(shí)間20多分鐘。但是倘若手術(shù)時(shí)間稍長，則要追加劑量給藥，甚至不得不中止手術(shù)，在某些手術(shù)應(yīng)用有明顯的局限性。布比卡因于1963年開始使用，和利多卡因同屬氨基類麻醉劑，但脂溶性很高，具有起效慢而作用時(shí)間長的特點(diǎn)，可長達(dá)8小時(shí)，常用于脊椎麻醉等。在眼科方面，布比卡因一方面可以抑制術(shù)后疼痛，另外卻也有70％的病人會(huì)感到有復(fù)視的副作用。布比卡因也可能引起致命的心血管中毒，以及較難處理的心室性心律不齊，還可能使中樞神經(jīng)中毒。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，靜脈給予布比卡因比利多卡因更易引起心律失常及心跳驟停；其麻醉起效時(shí)間為10-15分鐘，似乎較長；其制動(dòng)作用(導(dǎo)致不能運(yùn)動(dòng)的作用)較其它局麻藥(如利多卡因)為差。
目前臨床上使用的局麻藥物，或者由于對(duì)角膜上皮有輕度損害，可影響創(chuàng)傷角膜上皮的再生，倘若反復(fù)、頻繁、長期滴眼將加重?fù)p害；或者由于麻醉時(shí)間較短，倘若手術(shù)時(shí)間稍長，則要追加劑量給藥，均存在一定的局限性及缺陷之處，故本領(lǐng)域確實(shí)需要一種具有高效、持續(xù)時(shí)間長，而又無明顯毒副作用的麻醉方法及藥物。
在新發(fā)現(xiàn)的技術(shù)中，Schwartz等人的美國專利6,030,974(2000年2月)論及使用河豚毒素應(yīng)用于眼結(jié)膜下浸潤麻醉，其仍然存在以下缺陷1)其是眼結(jié)膜下浸潤麻醉，而所謂浸潤麻醉是將局部麻醉藥物直接注入待手術(shù)切口部位的組織內(nèi)，以阻滯該部位組織中的神經(jīng)末梢，達(dá)到較為局限的麻醉作用。
2)其方法是將河豚毒素注射在穹窿結(jié)膜下，麻醉該部位的神經(jīng)末梢，部位表淺(進(jìn)針淺)，麻醉范圍狹小，而且由于將局麻藥注射在手術(shù)切口局部，倘注射量過多，則導(dǎo)致局部組織腫脹劇烈，解剖結(jié)構(gòu)模糊，給手術(shù)操作帶來極大的困難。
3)該方法進(jìn)行的是結(jié)膜下浸潤麻醉，由于注射部位局限、表淺、注射量較小，因而麻醉維持時(shí)間常常較短。而且由于這種麻醉是直接將局麻藥注入手術(shù)區(qū)，故倘若手術(shù)區(qū)系感染區(qū)域，則不宜施行這種麻醉方式，以免引起感染的擴(kuò)散。為此，此種局麻方式的麻醉效果相對(duì)較差，眼科臨床常以此作為結(jié)膜下注射藥物，外眼手術(shù)及部分內(nèi)眼手術(shù)的輔助麻醉方式。
另外，由于絕大多數(shù)眼球內(nèi)部的手術(shù)(眼科大手術(shù))除需要完全無痛外，還要達(dá)到眼瞼及眼球完全不能運(yùn)動(dòng)，故幾乎均需要進(jìn)行球后及球周麻醉。因此，該麻醉方法廣泛應(yīng)用于臨床眼科。
因此，本發(fā)明的目的是提供鈉離子通道阻斷劑在制備用于對(duì)局部神經(jīng)組織區(qū)域進(jìn)行阻滯麻醉與鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用，其中所述鈉離子通道阻斷劑能夠與鈉離子通道的α-亞單位的SS1或SS2部位的外端受體位點(diǎn)結(jié)合。
所述的局部神經(jīng)組織區(qū)域包括眼球周圍及眼球后神經(jīng)及其支配區(qū)域。更具體而言，所述的神經(jīng)及其支配區(qū)域包括部分或全部的第III顱神經(jīng)(動(dòng)眼神經(jīng))、第IV顱神經(jīng)(滑車神經(jīng))、第VI顱神經(jīng)(外展神經(jīng))、睫狀神經(jīng)節(jié)和睫狀神經(jīng)支配區(qū)域。其給藥方式包括進(jìn)行眼球后注射，以將藥物輸送到眼球后的肌肉圓錐附近。給藥方式還包括進(jìn)行眼球周注射。其有效劑量不會(huì)引起任何嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或副作用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，在使用本發(fā)明的藥物時(shí)具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明屬于神經(jīng)干阻滯麻醉，是把麻藥直接注射在神經(jīng)干的旁側(cè)，以麻醉該神經(jīng)支配的區(qū)域，可以用較少量麻藥達(dá)到麻醉目的；本發(fā)明施行球后阻滯麻醉，由于是在眼球后的肌錐內(nèi)注入麻醉藥物，以阻滯第III、IV、VI顱神經(jīng)，以及第V顱神經(jīng)的眼神經(jīng)分支，使眼球固定不動(dòng)，并使結(jié)膜、角膜及葡萄膜的知覺消失，并同時(shí)可以降低眼肌張力，令眼眶血管收縮，有降低眼壓的作用，因而麻醉范圍在眼科而言較為廣泛。
以下將參考附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的說明，在附圖中

圖1是河豚毒素(TTX)的局麻作用中時(shí)間與劑量的關(guān)系圖。
根據(jù)本發(fā)明，所述能夠與鈉離子通道的α-亞單位的SS1或SS2部位的外端受體位點(diǎn)結(jié)合的鈉離子通道阻斷劑是選自于以下組中的一種或多種組分河豚毒素、去水河豚毒素、胺基河豚毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脫氧河豚毒素及河豚酸。其劑量范圍優(yōu)選是0.1μg到100μg，更優(yōu)選為0.5μg到50μg。該劑量的河豚毒素可以產(chǎn)生持續(xù)時(shí)間為0.5到6小時(shí)的麻醉和鎮(zhèn)痛作用。
所述的能夠與鈉離子通道的α-亞單位的SS1或SS2部位的外端受體位點(diǎn)結(jié)合的鈉離子通道阻斷劑還可以是蛤蚌毒素及其衍生物。其有效劑量范圍是0.1μg到100μg。所述蛤蚌毒素的分子式為C10H17N7O4·2HCl。
本發(fā)明的藥物還包括藥物學(xué)上合適的載體，該載體的pH值為3-8，優(yōu)選為4.5-7.5。
所述的載體還包括一種或多種選自于以下組中的酸性助溶劑稀醋酸、稀鹽酸、檸檬酸溶液。
所述的載體還包括一種或多種選自于以下組中的pH穩(wěn)定劑醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、硫酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑。
本發(fā)明首次揭示了在眼球后部位注射鈉離子通道阻斷劑如河豚毒素以達(dá)到局部麻醉及鎮(zhèn)痛的可行性，實(shí)際測定了眼球后注射河豚毒素的有效濃度，局麻的持續(xù)時(shí)間和與利多卡因的相對(duì)作用強(qiáng)度和顯效時(shí)間的對(duì)比，另外又測得了防止毒副作用的安全劑量，因此眼球后局部注射河豚毒素的新方法，將會(huì)推動(dòng)眼科中河豚毒素的廣泛應(yīng)用。
本發(fā)明所提供的制劑可用于任何情況下眼部組織的疼痛，包括眼科手術(shù)的局部麻醉，以及眼部組織受損及刺激等，具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，例如可以產(chǎn)生至少半小時(shí)進(jìn)而三小時(shí)、甚至長達(dá)六小時(shí)長效強(qiáng)力的局部麻醉和鎮(zhèn)痛，而沒有明顯的副作用。在一項(xiàng)實(shí)施例中，河豚毒素的藥物劑量為5μg，而產(chǎn)生的局麻和鎮(zhèn)痛作用時(shí)間長約6小時(shí)。
在本發(fā)明應(yīng)用中所述藥劑并不產(chǎn)生明顯的毒副作用。
根據(jù)眼科的專家意見，使用同樣的麻醉劑，球周注射和球后注射可以達(dá)到相同程度的局部麻醉作用和運(yùn)動(dòng)抑制作用。因此我們可以合理地推論，如果河豚毒素經(jīng)球后注射方式可以產(chǎn)生有效的局部麻醉作用和運(yùn)動(dòng)抑制作用，也可以經(jīng)球周注射方式產(chǎn)生同樣的作用。<給藥方法>
如前所述，本發(fā)明提供了一種對(duì)哺乳類動(dòng)物眼晴神經(jīng)組織，在眼球后注射有效劑量的鈉離子通道阻斷劑如河豚毒素的局部麻醉及鎮(zhèn)痛的新方法。河豚毒素(Tetrodotoxin，TTX)存在于河豚魚的睪丸、卵巢、卵、肝等多種器官內(nèi)，為一種氨基全氫喹啉型化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為籠型原酸酯類，系小分子非蛋白類神經(jīng)毒素，它是引起食用河豚魚中毒死亡的主要原因。河豚毒素也在很多其它動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，TTX也在其它動(dòng)物甚至海藻中發(fā)現(xiàn)，包括蜥蜴、加州蠑螈、虎蝦魚、藍(lán)環(huán)章魚等。
在我們的試驗(yàn)中，河豚毒素是以局部給藥的方式給予眼部位，可以有長效強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛作用而沒有全身或局部毒性反應(yīng)。本發(fā)明的方法可用于各種眼部疾病及眼科手術(shù)所致疼痛，局部麻醉及鎮(zhèn)痛。<河豚毒素及蛤蚌毒素的處方及劑量>
在眼科上應(yīng)用，河豚毒素及蛤蚌毒素通常以溶液的方式給藥。典型地說，活性成份河豚毒素或蛤蚌毒素可用純水或生理鹽水作為主要的載體。然而，眼科應(yīng)用的處方可以含有其它成份，包括但不限于調(diào)節(jié)或維持pH值的緩沖劑，河豚毒素的給藥方法已經(jīng)在一些動(dòng)物種屬上進(jìn)行了深入的研究，大鼠的肌肉注射半致死劑量約為11至18μg/kg。對(duì)體重為70kg的人注射半致死劑量估計(jì)為500μg<實(shí)驗(yàn)方法>
將實(shí)驗(yàn)用家兔隨機(jī)分為若干組，雌雄各半，6只/組。實(shí)驗(yàn)前先將兔雙眼睫毛剪除，以防止試驗(yàn)時(shí)誤觸睫毛而導(dǎo)致的判斷錯(cuò)誤。
將兔固定于實(shí)驗(yàn)用專用兔盒內(nèi)，左眼球后注射溶劑對(duì)照液50μl，右眼球后注射不同濃度的TTX溶液或鹽酸利多卡因注射液50μl，球后注射給藥后立即計(jì)時(shí)，進(jìn)行角膜知覺實(shí)驗(yàn)(角膜反射)。采用手術(shù)縫合絲線(5個(gè)零)作為刺激物，每次連續(xù)測試3次，觀察家兔眨眼情況并記錄生效和維持時(shí)間。觀察時(shí)間分別為注射前、注射后、立即、1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘.......1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí).......10小時(shí)，以眨眼指數(shù)2為有局麻作用。
同時(shí)使用熒光素鈉對(duì)角膜進(jìn)行染色，以了解角膜上皮情況。給藥后12和24小時(shí)用裂隙燈顯微鏡觀察眼前節(jié)情況；間接檢眼鏡了解眼底狀況；給藥后1周有無全身情況的改變；給藥后24小時(shí)采用眼電理檢查儀對(duì)該藥的視網(wǎng)膜毒副作用(即對(duì)視網(wǎng)膜功能的影響)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。測量前先用1％復(fù)方托品酰胺充分散瞳，暗適應(yīng)30分鐘，測量時(shí)以復(fù)方氯胺酮0.15ml/kg肌肉注射，眼局部滴以0.4％Beroxil眼液表面麻醉，參考電極及地電極采用皮膚針電極，分別置于兔前額皮膚和耳根部皮下，記錄電極為角膜接觸鏡電極，通過的0.5％甲基纖維素附于角膜中央，采用單次閃光刺激的方法，雙眼同時(shí)記錄，重復(fù)進(jìn)行三次，測定b波的振幅，取三次的平均值。1周后靜脈注氣處死動(dòng)物，常規(guī)行光學(xué)顯微鏡及透射電子顯微鏡檢查。
觀察發(fā)現(xiàn)注入TTX藥物劑量為250μg、125μg、25μg組的動(dòng)物均在不同的時(shí)間導(dǎo)致家兔的抽搐、僵直、死亡；TTX 2.5μg注入組則呈現(xiàn)了一定的局麻作用(結(jié)果見表1所示)。TTX 2.5μg組有1只動(dòng)物發(fā)現(xiàn)TTX注入眼結(jié)膜充血、水腫(++)、流淚，該只動(dòng)物并發(fā)生哮喘約1.5小時(shí)，以后自行緩解，該組其余兔內(nèi)外眼及全身均未見明顯異常，溶劑對(duì)照眼均無局麻作用。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，可以確定安全劑量范圍在2.5μg附近(劑量折算到人兔劑量/兔體重×標(biāo)準(zhǔn)體重×14.2＝70kg標(biāo)準(zhǔn)體重人的劑量，得出5微克兔劑量對(duì)應(yīng)于50微克人劑量，約差10倍)。二、眼球后注射TTX的局麻作用的起效及維持試驗(yàn)將家兔隨機(jī)分為6組，雌雄各半，6只/組。觀察發(fā)現(xiàn)；其中除注入TTX藥物劑量為10μg的動(dòng)物在注入后的不同時(shí)間發(fā)生抽搐、僵直、死亡外，其余TTX 5μg、2.5μg、1μg和0.5μg注入組的動(dòng)物均表現(xiàn)了不同程度的眼部局麻作用，其中0.5μg組的局麻作用已較弱，較高劑量組(5μg組)局麻作用時(shí)間長約6小時(shí)。1.眼部檢查及全身一般狀態(tài)的觀察在給藥前及給藥后12和24小時(shí)分別對(duì)存活的動(dòng)物進(jìn)行了熒光素鈉染色下的裂隙燈顯微鏡檢查及間接檢眼鏡檢查，結(jié)果均未見明顯異常。2.局麻作用的起效及維持時(shí)間總結(jié)如圖1所示。3.眼視覺電生理檢查結(jié)藥后24小時(shí)，應(yīng)用視覺電生理檢查儀進(jìn)行了視網(wǎng)膜電流圖的檢查，結(jié)果顯示TTX在2.5μg及其以下劑量組動(dòng)物眼的ERG b波振幅較對(duì)照眼均未見明顯變化，對(duì)照組利多卡因在1000μg下動(dòng)物眼的ERG b波振幅較對(duì)照眼也未見明顯變化。但TTX在5μg劑量下動(dòng)物眼的ERGb波振幅較對(duì)照眼有所降低，說明TTX在5μg劑量下對(duì)動(dòng)物眼視網(wǎng)膜有一定的毒性作用。4.全身一般狀態(tài)的觀察觀察發(fā)現(xiàn)TTX 5μg及其以下劑量組注入后大多數(shù)動(dòng)物的進(jìn)食習(xí)慣、活動(dòng)情況、呼吸情況及警覺狀態(tài)無任何改變。其中僅有TTX 1μg組有一只動(dòng)物在20分鐘發(fā)生哮喘，持續(xù)約25分鐘左右后自行緩解。
另外該組尚有一只動(dòng)物在注藥后次晨出現(xiàn)后肢癱瘓，因?yàn)橥醚矍蚝蟮奈恢门c顱腔極為接近，推測可能是由于注射給藥時(shí)操作不當(dāng)所致。5.光學(xué)及電子顯微鏡檢查將動(dòng)物處死后，按常規(guī)行光鏡及透射電子顯微鏡檢查結(jié)果顯示TXX 5μg及其以下劑量組在光學(xué)顯微鏡下均未見明顯的病理性改變，透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)僅TTX 5μg組動(dòng)物的視網(wǎng)膜可見光感受細(xì)胞外段盤膜排列紊亂，變薄，線粒體排列紊亂，色素上皮細(xì)胞內(nèi)吞噬顆粒增多，外核層細(xì)胞減少，并可見一些空泡變性。說明TTX在5μg劑量下對(duì)動(dòng)物眼視網(wǎng)膜有一定的毒性作用。<結(jié)論>
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TTX兔眼球后注射5μg及其以下劑量有明顯的局部麻醉作用，當(dāng)TTX兔眼球后注射的劑量分別為0.5、1.0、2.5和5.0μg時(shí)，其局麻作用的持續(xù)時(shí)間分別為0.37、2.0、2.7和5.7小時(shí)，而對(duì)照組利多卡因在1000μg下其局麻作用的持續(xù)時(shí)間為0.34小時(shí)，表明TTX眼球后注射的局麻作用遠(yuǎn)大于目前臨床常用麻醉藥利多卡因；TTX兔眼球后注射產(chǎn)生局麻作用的顯效時(shí)間要遲于目前臨床常用麻醉藥利多卡因。當(dāng)TTX兔眼球后注射的劑量分別為0.5、1.0、2.5、5.0和10μg時(shí)，其局麻作用的顯效時(shí)間分別為9.65、7.30、5.19、4.30和3.80分鐘，而對(duì)照組利多卡因在1000μg下其局麻作用的顯效時(shí)間為1.94分鐘。
TTX兔眼球后注射給藥后，其顯效時(shí)間隨劑量的增大而縮短，而作用持續(xù)時(shí)間則隨劑量的增大而延長，有明顯的規(guī)律性；TTX兔眼球后注射10μg及其以上劑量組均可導(dǎo)致兔在不同時(shí)間死亡；TTX兔眼球后注射5μg劑量組有一定的視網(wǎng)膜毒性作用，而TTX兔眼球后注射2.5μg及其以下劑量組未見眼部毒性作用，溶劑對(duì)照(檸檬酸鈉緩沖液，pH4.3)雖為酸性，但未觀察到明顯的眼部刺激作用。
權(quán)利要求
1.鈉離子通道阻斷劑在制備用于對(duì)局部神經(jīng)組織區(qū)域進(jìn)行阻滯麻醉與鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用，其中所述鈉離子通道阻斷劑能夠與鈉離子通道的α-亞單位的SS1或SS2部位的外端受體位點(diǎn)結(jié)合。
2.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的局部神經(jīng)組織區(qū)域包括眼球周圍及眼球后神經(jīng)及其支配區(qū)域。
3.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的神經(jīng)及其支配區(qū)域包括部分或全部的第III顱神經(jīng)、第IV顱神經(jīng)、第VI顱神經(jīng)、睫狀神經(jīng)節(jié)和睫狀神經(jīng)支配區(qū)域。
4.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物是通過眼球后注射來給藥，以將藥物輸送到眼球后的肌肉圓錐附近。
5.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物是通過眼球周注射來給藥。
6.如權(quán)利要求4或5的應(yīng)用，其中所述藥物的給藥劑量不會(huì)引起任何嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或副作用。
7.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的鈉離子通道阻斷劑是選自于以下組中的一種或多種組分河豚毒素、去水河豚毒素、胺基河豚毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脫氧河豚毒素及河豚酸。
8.如權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述的河豚毒素的給藥劑量范圍是0.1μg到100μg。
9.如權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述的河豚毒素的給藥劑量范圍是0.5μg到50μg。
10.如權(quán)利要求8或9的應(yīng)用，其中所述的劑量的河豚毒素可以產(chǎn)生持續(xù)時(shí)間為0.5到6小時(shí)的麻醉或鎮(zhèn)痛作用。
11.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物還包括藥物學(xué)上合適的載體，該載體的pH值為3-8。
12.如權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述載體的pH值為4.5-7.5。
13.如權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中，所述載體還包括選自于以下組中的一種或多種酸性助溶劑稀醋酸、稀鹽酸、和檸檬酸溶液。
14.如權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中，所述載體還包括選自于以下組中的一種或多種pH穩(wěn)定劑醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、硫酸鹽緩沖劑、和磷酸鹽緩沖劑。
15.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述鈉離子通道阻斷劑是蛤蚌毒素及其衍生物。
16.如權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述蛤蚌毒素的給藥劑量范圍是0.1μg到100μg。
全文摘要
本發(fā)明涉及鈉離子通道阻斷劑在制備用于對(duì)局部神經(jīng)組織區(qū)域進(jìn)行阻滯麻醉與鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用,其中所述鈉離子通道阻斷劑能夠與鈉離子通道的α－亞單位的SS1或SS2部位的外端受體位點(diǎn)結(jié)合。所述鈉離子通道阻斷劑例如是即河豚毒素或蛤蚌毒素及其類似物,而且該藥物可用于例如眼球部位。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1382443SQ01110498
公開日2002年12月4日 申請日期2001年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月25日
發(fā)明者劉瑜玲, 殷文娟 申請人:威克斯醫(yī)療儀器有限公司