專利名稱：大黃酸在治療胰島素抵抗中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及大黃酸，具體地說是大黃酸在治療胰島素抵抗中的應用。
胰島素抵抗是2型糖尿病的重要病因。它也與高血壓，心血管疾病，肥胖，卵巢囊腫，阿爾茨默氏病，癌癥等疾病的發生以及機體老化過程密切相關。因此，改善胰島素抵抗的藥物學研究具有重要的臨床意義。目前增加胰島素敏感性的藥物主要有噻唑烷二酮類(thiazolidinedi-ones)、二甲雙胍等，它們的毒副作用比較大。
大黃酸是一種天然產物，具有如下分子式 目前尚未有關大黃酸治療胰島素抵抗的報道。
本發明的目的是將大黃酸應用于治療胰島素抵抗。
本發明的技術方案如下一種大黃酸或其鹽的用途，它是用于治療胰島素抵抗。即口服大黃酸或其鹽以治療胰島素抵抗，其劑量為25-100mg大黃酸/日，可分成2次或3次口服，大黃酸或其鹽可以制成膠囊或水劑口服。上述大黃酸鹽是大黃酸鈉或大黃酸鉀。
大黃是我國特產的藥物，是中醫最常用的中藥之一，大黃酸是大黃所含的化學成分之一種，它是一種天然產物，因此毒性小。經大鼠急性毒性實驗結果表明，大黃酸的半數致死量(LD50)為3.2g/kg。
經人體實驗結果表明，大黃酸無明顯的胃腸道反應。當口服大黃酸用藥劑量為200mg/日(100mg/次，每日二次)時，連續服藥三日，36人中只有5人有胃腸道不適主訴，其中3人每日腹瀉2-3次，僅1人腹瀉超過4次。
藥物代謝研究結果表明，大黃酸易被人體吸收，服藥后血藥濃度維持時間較長。單次口服200mg大黃酸，1.5-3小時后血中大黃酸的濃度達到高峰，24小時后其血藥濃度仍保持在200-500ng/mL水平。因此大黃酸作為藥物有其優越性。口服大黃酸或其鹽可以改善胰島素抵抗所致的血糖升高，具有顯著改善胰島素抵抗的效果，也可以增加2型糖尿病患者胰島素敏感性的作用。
以下通過實施例說明本發明。
實施例1大黃酸改善大鼠高脂喂食后所誘發的胰島素抵抗1.1動物及分組處理近交系雌性Wistar大鼠重約180g，隨機分成A、B、C三組。A組喂以常規飼料，B和C組喂以高糖高脂飼料(20％蔗糖，10％豬油，2.5％膽固醇，67.5％常規飼料)。三周后，C組開始喂飼大黃酸(100mg/kg劑量灌胃，以0.5％羧甲基纖維素生理鹽水配制)，A、B組喂以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水作為對照，每日一次，連續四周。
1.2方法1.2.1胰島素抑制試驗實驗時，大鼠過夜禁食。以1％戊巴比妥鈉按20mg/kg劑量麻醉，在大鼠右頸動脈和左頸靜脈分別置入PE50導管。于麻醉清醒后2小時，在可以自由活動狀態下，以微量注射儀從頸靜脈中按20ul/min體積持續灌注葡萄糖(0.22mmolkg/min)、胰島素(30nmol/kg/min)和生長抑素(920pmol/kg/ml)共135min。以90min、120min和135min三點血糖及胰島素平均值作為穩態血糖(steady-state plasma glucose，SSPG)、穩態胰島素(steady-state plasmainsulin，SSPL)值，以衡量胰島素敏感性的程度。
1.2.2高胰島素正常糖鉗夾試驗按上述方法在大鼠右頸動脈和左頸靜脈分別置入PE50導管。大鼠清醒后2小時，在可以自由活動狀態下，以微量注射儀從頸靜脈中按20ul/min體積持續灌注胰島素(108nmol/kg/min)。同時以另一微量注射儀從同一頸靜脈中以不同速度灌注10％濃度的葡萄糖。葡萄糖起始灌注濃度為2mg/min。根據血糖儀測定的血糖結果，每隔5分鐘調整一次葡萄糖灌注率，使之維持在5mmol/L水平。計算血糖維持在5mmol/L穩態時的葡萄糖灌注率(GIR)。
1.3結果大黃酸喂食品后，C組無論是血糖還是血胰島素都要比B組明顯減低(見表1)。這說明大黃酸能增加胰島素轉運糖的效率，改善胰腺的代償性高分泌狀態，從而一方面改善胰島素抵抗所致的血糖升高，另一方面降低血胰島素水平。胰島素抑制試驗顯示，C組的SSPG水平比B組明顯降低(見表2)。糖鉗夾試驗時，當各組大鼠的血糖都鉗夾在同一水平，C組的葡萄糖灌注率明顯高于B組(P＜0.05)。從而進一步證明，大黃酸具有顯著改善胰島素抵抗的效果(見表2)。
表1大鼠實驗七周后，胰島素抑制試驗顯示，高糖高脂加大黃酸喂飼(C組)的SSPG明顯低于高糖高脂喂飼組(B組)(P＜0.05)。每組5只大鼠。
實施例2大黃酸改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗1.1動物及分組處理近交系雌性WISTAR大鼠，重約180g，隨機分成A(正常對照組)、B(模型組)、C(治療組)。A組喂以常規飼料，B組和C組喂以高糖高脂飼料。高糖高脂飲食一個月后，B和C組大鼠腹腔注射25mg/kg STZ，復制出2型糖尿病大鼠模型。于STZ注射后第四個月起，C組喂飼大黃酸100mg/kg/日，連續六個月。
2.2胰島素抑制試驗實驗時，大鼠過夜禁食。以1％戊巴比妥鈉按20mg/kg劑量麻醉，在大鼠右頸動脈和左頸靜脈分別置入PE50導管。于麻醉清醒后2小時，在可以自由活動狀態下，以WZ-50D微量注射儀從頸靜脈中按20ul/min體積持續灌注葡萄糖(16mg/kg/min)、胰島素(5mU/Kg/min)和生長抑素(920pmol/kg/ml)共135min。以90min、120minI和135min三點血糖及胰島素平均值作為穩態血糖(steady-stateplasma glucose，SSPG)、穩態胰島素(steady-state plasma insulin，SSPI)值，以衡量胰島素敏感性的程度。
2.3結果大黃酸治療后，C組血漿穩態葡萄糖(SSPG)水平明顯低于模型組，說明大黃酸有增加2型糖尿病大鼠胰島素敏感性的作用(見表2)。
表1實驗七周后大鼠情況
*表示與高糖高脂飲食組比較P值＜0.05表2大黃酸治療六個月后血漿穩態葡萄糖(SSPG)的變化
*P＜0.05 VS模型組
權利要求
1.一種大黃酸或其鹽的用途，其特征是治療胰島素抵抗癥。
全文摘要
一種大黃酸及其鹽的用途,它用于治療胰島素抵抗。口服大黃酸或其鹽可以改善胰島素抵抗所致的血糖升高,具有顯著改善胰島素抵抗的效果,也可以增加2型糖尿病患者胰島敏感性的作用。
文檔編號A61K31/185GK1333017SQ0110827
公開日2002年1月30日 申請日期2001年2月28日 優先權日2001年2月28日
發明者黎磊石, 劉志紅 申請人:中國人民解放軍腎臟病研究所