專利名稱：消炎止痛藥物蚓哚美辛外用油膏制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥品的制備技術領域，涉及一種消炎止痛外用藥物制劑的制備。
蚓哚美辛(indometacin，消炎痛)是臨床上常用的一種口服消炎止痛藥物，有良好的解熱鎮痛作用，可以用來治療風濕、類風濕、痛風、偏頭痛、痛經、膽絞痛等病癥。但它在臨床應用上也有著較嚴重的副作用，由于采用口服給藥方式，其藥理作用都是全身性的，往往不能使藥物的有效成份達到作用部位，而大量用藥有時則可能引發活動性潰瘍、哮喘、癲癇、帕金森氏癥等，對肝臟和腎臟也有損傷作用，容易引起水鈉潴留，加重出血傾向，此外還容易引起再生障礙性貧血及視網膜病變等，這些都在相當程度上限制了蚓哚美辛藥物的臨床應用。
近年來，隨著醫學領域對皮膚結構、功能和新陳代謝的生物化學過程的深入了解，采用外用劑型給藥的方式已引起業內人士的重視。由于人體皮膚和粘膜組織具有強大的屏障作用，傳統的包括蚓哚美辛在內的大多數藥物很難經皮滲透到相關部位而達到作用濃度，為此在很多方面不得不希翼于借助皮膚滲透增強劑的作用以使藥物能通過皮膚充分滲透到相關組織中，但目前本領域已公知在用的諸多皮膚滲透增強劑，如二甲基亞砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)以及月桂氮卓酮(Laurocapram，Azone)等，實際臨床效果都不夠理想，它們通過軟化皮膚角質蛋白及凝固組織蛋白的方式使上皮細胞膜的通透性改變，以期增強藥物的滲透作用，對皮膚、粘膜組織不可避免地具有刺激和破壞作用，因而也降低了其使用的安全性和有效性。
本發明的目的在于針對本領域前述現有技術所存在的不足之處，提供一種制方科學且具有良好透皮滲透效果和安全性能的消炎止痛藥物蚓哚美辛外用油膏制劑。
本發明所述藥物制劑的制備方案是設計者在現代藥理學實驗基礎上并根據多年臨床實踐而研制獲得的，它以傳統消炎止痛藥物蚓哚美辛為基本配方，以一種由長鏈烷醇和氨基酸結合制成皮膚滲透增強劑——雙甲氨基月桂乙酯(Dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)為輔助配方，以聚乙二醇400(PEG400)為溶劑，經過科學加工后，形成了可通過表皮局部涂敷方法使蚓哚美辛滲透到作用部位的消炎止痛專效外用油膏制劑，由于該制劑中雙甲氨基月桂乙酯的作用，大大增強了蚓哚美辛藥物成份的皮膚滲透性能，從而產生了良好的臨床療效。
該蚓哚美辛外用油膏制劑的實際產品是根據下述制備過程而獲得的將相同摩爾分子數的蚓哚美辛和雙甲氨基月桂乙酯溶解于2～4倍體積的三氯甲烷中，30～35℃水浴攪拌25～45分鐘，64～80℃蒸干氯仿；將蚓哚美辛和雙甲氨基月桂乙酯的化合物取出，以質量分數為5～20％的比例溶解在聚乙二醇400中，即制得產品。
在本發明所述的物質配方中，作為皮膚滲透增強劑的雙甲氨基月桂乙酯(Dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)為一種由長鏈烷醇和氨基酸結合而成的分子結構式為CH3(CH2)nCR3R4OCOCHRNR1R2的長鏈烷醇雙甲氨基醋酸酯制劑，式中n代表一個從4到18的整數，R為氫、C1到C7烷基、苯甲基或4-羥基苯，R1和R2為一組物質，包括氫或C1到C7烷基，或者是R1和R2與它們所連接的氮原子形成的各種雜環化合物，R3和R4為另一組物質，包括氫、甲基或乙基。雙甲氨基月桂乙酯在0.5％～40％的濃度下可以溶解皮膚以及粘膜組織上皮細胞間隙的脂肪微粒，使藥物通過細胞間隙透至相關組織，由于它并不對皮膚角質層和上皮細胞產生作用，因此不會損傷皮膚和粘膜上皮。增強劑在進入組織后可立即被組織細胞分泌的酯酶(Esterases)切割分解成為長鏈烷醇和氨基酸，從而進一步被組織所代謝吸收。在去除透皮增強劑這一作用因子后，上皮細胞間隙的脂肪微粒可以重新自動凝固，因而不會對皮膚以及粘膜組織產生刺激和危害，患者施用后也不會發生過敏現象，無毒副作用和不良反應。這種透皮增強劑和同類產品月桂氮卓酮相比，生物活性物質可以高于月桂氮卓酮5～6倍的速度通過上皮和粘膜屏障而到達作用部位，從而極大地增強了藥物的療效。
本發明所述配方的另一個關鍵內容是蚓哚美辛的配伍技術。由于蚓哚美辛不溶于水和一般臨床上可以接受的油性溶劑，不利于藥物的經皮滲透，只能作用于皮膚表層，為此，本發明采用聚乙二醇400(PEG400)為溶劑。PEG400是由環氧乙烷與水或乙二醇逐步加成而制得的一種水溶性直鏈聚合物，根據相對分子質量的大小不同，其物理形態可以從白色的粘液直至堅硬的蠟狀固體。PEG400的分子量為380～420，在常溫下是無色粘稠的液體，在100℃高溫下則可以完全溶解許多離子型和非離子型藥物，并且在常溫下保持穩定。另外，PEG400是非離子型惰性溶劑，在一般條件下非常穩定，不會和透皮劑等活性物質發生反應并因此影響到臨床效果。美國、日本和歐共體已將聚乙二醇列入食品添加劑中，其配方具有溫和性，使用后皮膚濕潤、柔軟、有愉悅的用后感覺。
綜上所述，本發明通過使蚓哚美辛和新型皮膚滲透增強劑雙甲氨基月桂乙酯發生化合反應，將傳統的口服型蚓哚美辛制劑改變為外用制劑，使用時通過表皮涂敷的方法使蚓哚美辛滲透到作用部位，既增加了患病局部的藥物濃度，也避免了全身給藥的一系列毒副反應。實驗證明，本發明所提供的制劑技術有利于藥物的經皮滲透，可以發揮藥物的臨床作用，從而也大大提高了臨床治療效果。
應用實施例一、制備工藝將相同摩爾分子數的蚓哚美辛和雙甲氨基月桂乙酯溶解于4倍體積的三氯甲烷中，32℃水浴攪拌0.5小時，70～80℃蒸干氯仿；將蚓哚美辛和雙甲氨基月桂乙酯的化合物取出，以質量分數為10％的比例溶解在聚乙二醇400中，制成蚓哚美辛油膏。
二、使用方法裁取與患病部位大小相當的普通醫用橡皮膏，將大約1毫米厚度的無紡布貼敷在橡皮膏中央，四周留出約15毫米的橡皮膏邊沿，將蚓哚美辛油膏約1毫升滴在無紡布中央，然后將橡皮膏貼敷在患者的患病部位處。外用藥，嚴禁口服。
權利要求
1.一種消炎止痛藥物蚓哚美辛外用油膏制劑，其特征在于它由蚓哚美辛、雙甲氨基月桂乙酯和聚乙二醇400制備而成，其中所用的雙甲氨基月桂乙酯是一種分子結構式為CH3(CH2)nCR3R4OCOCHRNR1R2的皮膚滲透增強劑，式中n代表一個從4到18的整數，R為氫、C1到C7烷基、苯甲基或4-羥基苯，R1和R2為一組物質，包括氫或C1到C7烷基，R3和R4為另一組物質，包括氫、甲基或乙基。
2.一種專用于制備權利要求1所述消炎止痛藥物蚓哚美辛外用油膏制劑的方法，其特征在于將相同摩爾分子數的蚓哚美辛和雙甲氨基月桂乙酯溶解于2～4倍體積的三氯甲烷中，30～35℃水浴攪拌25～45分鐘，64～80℃蒸干氯仿；將蚓哚美辛和雙甲氨基月桂乙酯的化合物取出，以質量分數為5～20％的比例溶解在聚乙二醇400中，制得產品。
全文摘要
本發明涉及一種消炎止痛藥物蚓哚美辛的外用制劑,它由蚓哚美辛、雙甲氨基月桂乙酯和聚乙二醇400制備而成,配方中使用高效皮膚滲透增強劑雙甲氨基月桂乙酯,使蚓哚美辛藥物能迅速滲透至作用部位,產品具有制備方便、透皮滲透治療效果好及使用安全等優點。
文檔編號A61K9/06GK1371686SQ01106768
公開日2002年10月2日 申請日期2001年2月27日 優先權日2001年2月27日
發明者杜琳 申請人:杜琳