用于加壓計量吸入器的穩(wěn)定藥用溶液制劑的制作方法

專利名稱：用于加壓計量吸入器的穩(wěn)定藥用溶液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與加壓計量吸入器(MDIs)一起應(yīng)用的穩(wěn)定藥用溶液，它適用于氣溶膠給藥。特別是，本發(fā)明涉及與加壓計量吸入器(MDIs)一起應(yīng)用的穩(wěn)定藥用溶液，它適用于含有β2-激動劑的氣溶膠給藥，并且在室溫下在藥物可接受的保存期限內(nèi)是穩(wěn)定的。
已熟知加壓計量吸入器是將藥用產(chǎn)品通過吸入應(yīng)用于呼吸道的裝置。
通常通過吸入釋放的藥物包括諸如β2-激動劑和抗膽堿能劑的支氣管擴張藥、皮質(zhì)類固醇類、抗-白三烯、抗-變應(yīng)性藥以及其它可通過吸入有效給藥而提高治療指數(shù)并減小活性原料副作用的其它原料。
MDI應(yīng)用一種助推劑，將含有藥用產(chǎn)品的小滴噴至呼吸道中，形成一種氣溶膠。通過MDI用于氣溶膠給藥的制劑可以是溶液或懸浮液。溶液的優(yōu)勢在于它是均勻的，其活性成分和賦形劑完全溶解在助推劑載體或者它與諸如乙醇的適宜助溶劑的混合物中。溶液制劑也避免了與懸浮液制劑相關(guān)的物理穩(wěn)定性難題，這樣確保一致均勻的定量給藥。
多年來在藥物應(yīng)用的氣溶膠中應(yīng)用的優(yōu)選助推劑是一組含氯氟烴，它們通常稱為氟利昂或CFC，諸如CCl3F(氟利昂11或CFC-11)、CCl2F2(氟利昂12或CFC-12)和CClF2-CClF2(氟利昂114或CFC-114)。
近來，推斷諸如氟利昂11和氟利昂12等的含氯氟烴(CFC)助推劑對臭氧層造成破壞，它們的產(chǎn)品正在逐步停止使用。
氫氟烷烴[(HFAs)已知也可為氫-氟-碳(HFCs)]不含氯，并且認為它們對臭氧的破壞較小，并且提出這些可替代CFCs。
已經(jīng)認識到HFAs，特別是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是非CFC助推劑最佳的候選者，并且已經(jīng)公開了大量應(yīng)用這種HFA助推劑系統(tǒng)的藥用氣溶膠制劑。
因為HFA助推劑的極性，特別是HFA134a的極性(介電常數(shù)D＞9.5)比CFC載體(D＜2.3)高，HFA溶液制劑與相應(yīng)的CFC制劑相比可能遇到很多化學(xué)穩(wěn)定性問題。
當涉及屬于苯基烷基氨基衍生物的支氣管擴張藥β2-激動劑時，制備穩(wěn)定的HFA溶液制劑是更關(guān)鍵的；所說的藥物，如福莫特羅和沙丁胺醇(舒喘靈)，由于它們對氧化條件的敏感性，它們將面對固有的化學(xué)穩(wěn)定性難題；而且考慮到某些象甲酰胺的官能基團的存在，此載體較高的極性可加速溶劑分解反應(yīng)的速率。
就福莫特羅而言，目前市售的CFC溶液制劑(Foradil)的保存期確實有限，即冰箱溫度4±2℃下12個月，室溫下僅3個月。
對于沙丁胺醇而言，目前市場上尚無任何用于氣溶膠給藥的HFA溶液的制劑。
考慮到上述這些難題，提供一種通過MDI給藥的HFA溶液形式的制劑，目的是提供藥用劑量的β2-激動劑，特征是具有足夠長的保存期，這樣具有明顯的優(yōu)勢。
本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的是提供一種HFA溶液形式的制劑，它是通過MDI給藥、用于將藥用劑量的β2-激動劑提供給肺病(諸如哮喘)患者的下呼吸道、特點是保存期足夠長。特別是，本發(fā)明的目的是提供一種通過MDI給藥的HFA溶液形式的制劑，該制劑用于提供藥用劑量的福莫特羅，其保存期長于目前市售制劑的保存期。
按照本發(fā)明，將提供一種藥用組合物，它包括在一種液體HFA助推劑、一種選自藥物可接受醇的助溶劑中含有屬于苯基烷基氨基衍生物類的一種β2-激動劑，通過加入少量的無機酸已將此溶液表觀pH值調(diào)節(jié)至2.5至5.0之間。將本發(fā)明組合物裝入一種加壓MDI中，此MDI具有部分或全部金屬內(nèi)表面，它由不銹鋼、陽極氧化鋁制成或用惰性有機涂層襯里。
事實上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對某些諸如β2-激動劑的活性成分而言，通過一種適宜的、罐的種類和表觀pH范圍的聯(lián)合選擇，可顯著地提高它們在HFA溶液制劑中的化學(xué)穩(wěn)定性。應(yīng)用屬性“表觀”是因為pH值確實是水為主要組分(摩爾分數(shù)＞0.95)的含水液體的特性。在相對質(zhì)子惰性溶劑諸如這些研究中所用的HFA-乙醇載體中，質(zhì)子是非水合的；它們的活性系數(shù)明顯與含水溶液中的系數(shù)不同。盡管采用與EMF相關(guān)的Nernst等式，而且按照質(zhì)子濃度和載體極性，pH計玻璃電極系統(tǒng)將產(chǎn)生一個可變的毫伏輸出，pH計讀數(shù)不是一個真實的值。此pH計讀數(shù)代表一個表觀pH或酸度函數(shù)(pH’)。
當在一種市售模型載體系統(tǒng)中(HFA43-10MEE，Vertrel XF，Dupont)用一種強酸滴定活性成分時，此pH’曲線表現(xiàn)一個淺負值，至pH’＝5.5；此后酸度函數(shù)急劇下降。令人意外的是，相應(yīng)的HFA制劑在pH’5.5以下更穩(wěn)定。
另一方面，應(yīng)用惰性容器可避免由于此制劑中所含的酸作用于容器內(nèi)壁而發(fā)生的金屬離子或堿的浸出。分別來源于常規(guī)鋁或玻璃罐的諸如Al3+的金屬離子或堿反過來可催化活性成分的自由基氧化或其它化學(xué)反應(yīng)，這可引起降解產(chǎn)物的形成。
按照本發(fā)明的一個特別實施方式，也提供了另外還含有一種低揮發(fā)性成分的藥用組合物，通過這種方式，除了可在開動吸入器的時候增加此氣溶膠顆粒的堆平均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)(此在下面進行說明)，而且還可提高此制劑的穩(wěn)定性。事實上，加入諸如一種酯的其具有比助溶劑的極性低的低揮發(fā)性成分，既可減少調(diào)節(jié)pH的酸的加入量，也可減小介質(zhì)的極性，這樣可限制環(huán)境水可能的攝取。對于諸如福莫特羅的活性成分，已熟知后者(例如濕度)可損害貯存期間活性成分的穩(wěn)定性。因此，還提供了一種用于藥用定量給藥的加壓MDI，它由裝有藥用組合物的一種陽極氧化鋁容器組成，此藥用組合物由一種在HFA 134a中的福莫特羅延胡索酸酯溶液組成，在此HFA 134a充當一種助推劑，它依次含有充當助溶劑的12％w/w乙醇和充當?shù)蛽]發(fā)性成分的1.0％w/w異丙基十四酸酯，加入少量鹽酸已將所述溶液的表觀pH調(diào)節(jié)至3.0和3.5之間?！埃/w”的表達是指成分與此組合物總重量的重量百分比。
可以預(yù)言置于本發(fā)明裝置中的制劑的保存期在冰箱溫度下(4-10℃)大于2年，在室溫下大于3個月。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可采用本發(fā)明的方法容易地制備含有其它活性成分的HFA溶液制劑，這些活性成分具有對水解和/或氧化反應(yīng)敏感的官能基團，分別例如甲酰胺和cathecol。
WO 97/47286、EP 513127、EP 504112、WO 93/11747、WO 94/21228、WO 94/21229、WO 96/18384、WO 96/19198、WO 96/19968、WO 98/05302、WO 98/34595和WO 00/07567公開了懸浮液形式的HFA制劑，其中的β2-激動劑例如福莫特羅和沙丁胺醇，被列舉和/或要求了保護。
WO 99/65464提出了含有兩個或多個活性成分的HFA制劑，其中至少1個為懸浮液形式。優(yōu)選的制劑在懸浮液中含有硫酸沙丁胺醇。
在WO 98/34596中，申請人描述了在一種氣溶膠吸入器中應(yīng)用的溶液組合物，它包括一種活性原料，一種含有氫氟烷烴(HFA)的助推劑，一種助溶劑，并且還包括一種低揮發(fā)性成分，以增加吸入器開動時氣溶膠顆粒的堆平均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)。所述申請沒有處理活性成分化學(xué)穩(wěn)定性的技術(shù)難題，相反它只涉及藥物至肺的傳輸。
在99年11月23日提交的國際申請PCT/EP99/09002中，申請人公開了用于一種活性成分的分配溶液的加壓MDI，此活性成分在一種氫氟碳助推劑、一種助溶劑和可選的一種低揮發(fā)性成分中，其特征是所述吸入器的部分或全部內(nèi)表面由不銹鋼、陽極氧化鋁組成，或者用惰性有機涂層襯里。所涉及的實例僅為類固醇和抗膽堿能劑，而沒有預(yù)見任何酸化溶液。如本申請實施例1中所說明的，應(yīng)用涂層容器，甚至在一種有機酸存在的情況下，也不足以提供一種諸如沙丁胺醇的苯基烷基氨基衍生物穩(wěn)定的溶液制劑。
EP 673240提出將酸用作穩(wěn)定劑，以防止含有HFA的氣溶膠溶液制劑中活性成分的化學(xué)降解。大多數(shù)實例涉及異丙托溴銨，它是一種抗膽堿能藥物，而僅有一個實例是關(guān)于β2-激動劑，即非諾特羅。沒有提出任何沙丁胺醇的例證制劑。從此申請的實施例1所報告的數(shù)據(jù)可清楚的得出加入有機酸并不能使沙丁胺醇穩(wěn)定，甚至將其貯存在涂層罐中時也如此。而且，除了異丙托溴銨以外，在EP 673240中沒有對必須加入以穩(wěn)定藥物而不損害罐中整個組合物的穩(wěn)定性的酸用量進行指導(dǎo)?？稍诘?頁15至16行發(fā)現(xiàn)僅有的暗示加入的無機酸的量應(yīng)當使pH值為1至7，這是一個非常寬泛和一般性的范圍。
WO 98/34596涉及含有一種助推劑和一種生理可接受的聚合物的溶液制劑，此聚合物可有助于活性成分的增溶和穩(wěn)定性。
WO 00/06121涉及懸浮液和溶液氣溶膠制備中的氣溶膠一氧化二氮和一種氫氟烷烴的助推劑混合物。應(yīng)用一氧化二氮可提高貯存中氧化敏感的活性成分的穩(wěn)定性。對于β2-激動劑而言，諸如硫酸左旋沙丁胺醇、福莫特羅延胡索酸酯和沙美特羅xinafoate，僅報道了涉及懸浮液的實例。
WO 99/65460對含有懸浮液或溶液形式的一種β2-激動劑的穩(wěn)定制劑的加壓MDI要求了保護。實例涉及的福莫特羅延胡索酸酯溶液包括一種HFA助推劑和充當助溶劑的乙醇，它們裝在常規(guī)鋁或塑料涂層玻璃罐中。
在加速條件(40℃，75％相對濕度)下貯存很短時間(1個月)的樣品喪失約10％的藥物。按照藥用穩(wěn)定性原則，10％活性成分的喪失不符合可接受的標準。而且，從該申請實施例2所報告的數(shù)據(jù)可明顯地的看出，WO 99/65460的方法不能提供穩(wěn)定的福莫特羅溶液制劑。申請人確實已經(jīng)證明低揮發(fā)性成分實質(zhì)上沒有影響此組合物的化學(xué)穩(wěn)定性。在某些情況下，它們甚至可能會促進它。
按照本發(fā)明的另一個方面，提供一種將本發(fā)明的組合物裝入氣溶膠吸入器的方法，此方法包括(a)制備一種溶于一個或多個助溶劑中的一個或多個活性成分的溶液，可任選含有適宜量的低揮發(fā)性成分，(b)將所述溶液裝入此裝置，(c)加入預(yù)定量的強無機酸，(d)加入一種含有氫氟烷烴(HFA)的助推劑，(e)卷曲閥門，并充氣。
可用于本發(fā)明氣溶膠組合物的活性成分是短效和長效β2-腎上腺素能激動劑，諸如沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、TA-2005、它們的鹽以及它們與類固醇的組合，類固醇例如為二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德及其22R-差向立體異構(gòu)體。具有對氧化和/或水解反應(yīng)敏感的官能基的其它氨基類型的藥物，可以應(yīng)用。
優(yōu)選將此組合物裝入陽極氧化的鋁罐中。也可應(yīng)用適宜的涂層裝置。
可優(yōu)選應(yīng)用裝配氯丁二烯橡膠制成的墊圈的計量閥，以減少水分的進入，如前所述，這些水分對貯存期間的藥物可產(chǎn)生不良影響?？蛇x擇地，將此產(chǎn)品包裝在一個密封的鋁箔袋中可進行進一步保護。
氫氟碳助推劑，優(yōu)選選自HFA 134a、HFA 227及其混合物。
助溶劑通常為一種醇，優(yōu)選乙醇。
當存在低揮發(fā)性成分時，其在25℃下的蒸汽壓小于0.1kPa，優(yōu)選小于0.05kPa。低揮發(fā)性成分，可選自乙二醇，特別是丙二醇，聚乙二醇和丙三醇，酯例如抗壞血酸棕櫚酸酯，十四酸異丙酯和生育酚酯。
本發(fā)明組合物中所述低揮發(fā)性成分的含量可以為0.2至10％w/w，優(yōu)選為0.5至2.0％w/w。
丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和酯為優(yōu)選的低揮發(fā)性成分。
低揮發(fā)性成分的作用是調(diào)節(jié)氣溶膠顆粒的MMAD，并優(yōu)選進一步提高此制劑的穩(wěn)定性。對于后一方面，特別優(yōu)選應(yīng)用異丙基十四酸酯。
表觀pH范圍在2.5至5.0之間是有利的，優(yōu)選在3.0至4.5之間，更優(yōu)選在3.0至3.5之間。優(yōu)選應(yīng)用諸如鹽酸、硝酸、磷酸的強無機酸調(diào)節(jié)表觀pH值。
將在前面報告的模型載體中預(yù)測達到需要的表觀pH所要加入酸的量，該量依賴于活性成分的類型和濃度。在福莫特羅的條件下，優(yōu)選加入3至3.5μl的1.0M的鹽酸。
下面的實施例將對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例1沙丁胺醇(100μg/劑)-HFA 134a溶液本身和在不同有機酸存在情況下的穩(wěn)定性將在HFA 134a中含有24mg沙丁胺醇(100μg/劑)、10-20％(w/w)乙醇的組合物放入12ml涂有環(huán)氧酚樹脂的罐中，加或不加不同的有機酸，將此組合物在40-50℃下貯存。
穩(wěn)定性的結(jié)果用剩余藥物的百分率表示，通過HPLC進行測定，結(jié)果顯示在表1中。
表1％沙丁胺醇酸 t＝42天 t＝1.5月，在4℃下無 69％ -油酸 69-70％ -Xinafoic 70％ -檸檬酸(0.41w/w) - 40.0檸檬酸(0.02w/w) - 55.130％乙酸(0.4％w/w) - 49.630％乙酸(0.14％w/w) - 73.8結(jié)果顯示即使應(yīng)用涂層的罐，加入有機酸也沒有提高沙丁胺醇的穩(wěn)定性。
實施例2環(huán)氧酚樹脂涂層罐中福莫特羅(12μg/100μl)-HFA 134a組合物的穩(wěn)定性將1.44mg福莫特羅延胡索酸酯溶解在HFA 134a中，其中分別含有15％w/w乙醇和1.3％w/w丙三醇，通過這樣制備溶液制劑。將pMDIs在4-50℃下垂直貯存達28天。通過HPLC測定福莫特羅的含量，并與12μg/顆粒標準劑相比計算剩余濃度百分率。剩余福莫特羅濃度百分率顯示在表2中。應(yīng)用導(dǎo)出的Arrhenius參數(shù)估計環(huán)境溫度下(18-25℃)的速率常數(shù)，并將溶液貯存在一個家用冰箱中(4-10℃)；這些速率常數(shù)用于計算福莫特羅5％降解和10％降解的預(yù)測保存期(表3)。
表3中計算的保存期數(shù)據(jù)提示福莫特羅在這種HFA 134a-乙醇-丙三醇載體中是不穩(wěn)定的。表2福莫特羅-HFA 134a pMDI溶液(12μg/100μl)的降解速率數(shù)據(jù)載體HFA 134a，含有1.3％w/w丙三醇、15.0％w/w乙醇在環(huán)氧酚涂層罐中垂直貯存時間(天)福莫特羅剩余濃度百分率50℃43℃ 40℃ 25℃ 4℃起始 99.799.7 99.7 99.7 99.72 92.5- - - -4 87.289.4 - - -6 80.6- - - -7 - - 89.0 - -10 74.9- - - -12 72.179.4 - - -14 67.0- 81.7 92.0 -16 64.475.7 - - -18 59.5- - - -20 59.574.5 - - -24 54.668.6 - - -28 47.263.3 71.3 86.6 96.7r 0.995 0.989 0.993 0.997 -速率常數(shù)2.531.49 1.17 0.51 0.11(天-1×102)Arrhenius繪圖參數(shù)K＝AeE/RTA＝2.28×106天-1 E＝49.4kJmol-1；r＝0.9985表3預(yù)測的福莫特羅-HFA 134a pMDI溶液(12μg/100μl)的保存期載體HFA 134a，含有1.3％w/w丙三醇、15％w/w乙醇在環(huán)氧酚涂層罐中垂直貯存
實施例3鹽酸對溶液pH’(酸度函數(shù))的影響(a)將1.0M鹽酸增量地加入含有20％w/w乙醇的50ml HFA43-10MEE(Vertrel XF)中，并在每次加入等份酸后測定pH’。附

圖1顯示所得滴定曲線，它是用一個pMDI罐(12ml)常用填充量進行標準化的。pH’曲線顯示一種淺的負性斜率，至pH’約為5.5。此后，酸度函數(shù)急劇下降。
(b)用含有較低濃度乙醇(12％w/w)的福莫特羅制劑重復(fù)試驗(a)，并加入1.0％異丙基十四酸酯。所得重現(xiàn)批量溶液的pH曲線顯示在附圖2中，其形狀與每單位增量的酸pH’的急劇下降相似，也是在大約pH’＝5.5時開始。但是，獲得相同pH’的下降，僅需要大約一半的酸。這主要是因為乙醇含量的減小；附圖2還顯示加入異丙基十四酸酯和不加它所獲得的曲線是相似的。
實施例4pH’對含有20％w/w乙醇的在HFA43-10MEE中的福莫特羅溶液的影響將等份1.0M鹽酸加入玻璃管形瓶中的12ml福莫特羅溶液中。測定其pH后，卷曲閥門，在50℃下將管形瓶直立進行貯存。貯存10和20天后，分析含有不同濃度酸的管形瓶樣品的剩余福莫特羅。貯存40天后，測定第3個小瓶的pH’。所得結(jié)果顯示在表4中。表4顯示貯存后pH的變化；這可能主要與堿從小瓶的軟玻璃中浸出有關(guān)。但是，對pH’和福莫特羅含量數(shù)據(jù)整體考慮提示，加入無機酸將制劑的pH’調(diào)整至2.5-5.0之間，通過這樣可提高此藥物在HFA中的溶液制劑的穩(wěn)定性。
表4福莫特羅-Vertrel XF/HFA溶液(12μg/100μl)的pH’和福莫特羅含量載體含20％乙醇和鹽酸的Vertrel XF/HFASt Gobain玻璃管形瓶直立貯存
實施例5陽極化罐中酸化福莫特羅-HFA 134a溶液的穩(wěn)定性將1.44mg福莫特羅延胡索酸酯溶解在含有12％w/w乙醇的HFA134a中，其中含有或不含1.0％w/w異丙基十四酸酯，通過這樣制備福莫特羅制劑(12μg/100μl)。后者可作為一種非揮發(fā)性賦形劑，如果需要，它可潛在地提高MMAD。與加入丙三醇相比，它也可提高載體中福莫特羅的溶解度，并降低此載體的極性。
將含3.1-3.4μl 1.0M鹽酸的pMDI罐貯存在4℃至50℃下，直立或倒置，并間隔適當?shù)臅r間抽取樣品分析福莫特羅含量。
貯存70天后獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示在表5中。
在含有12.0％w/w乙醇的HFA 134a中制備一種含有1.44mg(12μg/100μl)福莫特羅延胡索酸酯的制劑基質(zhì)，其中可含或不含充當非揮發(fā)性賦形劑的1.0％w/w異丙基十四酸酯。將等份藥物濃縮物轉(zhuǎn)移至陽極化罐中，并在卷曲50μl閥門和充氣前加入3.15-3.35μl 1.0M鹽酸，制備每個酸強度下的22和28個復(fù)制品。
為測定剩余福莫特羅，將30×50μl顆粒排出至DUSA試管中。選擇酸的范圍，希望將pH’值調(diào)整至3.0-3.5，并期望測定此制劑對酸濃度小變化的穩(wěn)定性。將罐直立和倒置(閥門分別向上和下)放置在25-50℃下貯存。
表5顯示貯存11-40天后40和50℃下獲得的結(jié)果。每個值(表示為標準藥物濃度百分率)是從不同的罐中獲得的。
起始值是從每種酸強度的2個罐中獲得的。數(shù)據(jù)的檢查表明所有分析值符合HPLC的重現(xiàn)性，并且不依賴于酸的強度。貯存時間點的復(fù)制品得出相似的結(jié)論，即不依賴酸強度(3.2-3.3μl)，或者不論罐直立或倒置。最后，起始(n＝10)和后續(xù)時間點(n＝6)的均值用于動力學(xué)計算。
在表6中報告了4、10和25℃下的Arrhenius參數(shù)以及估計的保存期。預(yù)計t5％在環(huán)境溫度下大于3個月，在4℃下約為2年。
表5含12.0％乙醇±1.0％異丙基十四酸酯的HFA 134a中的福莫特羅延胡索酸酯溶液(12μg/100μl)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(值表達為標準百分率)裝有50μl閥門的陽極化罐/每罐收集30劑評價每個條件下不同的罐罐直立貯存(*倒置)
表6含12％w/w乙醇±1.0％w/w異丙基十四酸酯(IPM)的HFA 134a中酸化福莫特羅延胡索酸酯溶液(12μg/100μl)的預(yù)測保存期陽極氧化鋁罐
權(quán)利要求
1.一種氣溶膠組合物，它在一種液化HFA助推劑、一種選自藥物可接受醇的助溶劑的溶液中含有一種氨基類型藥物，此藥物具有對氧化和/或水解反應(yīng)敏感的官能基，其中通過加入少量無機酸已將此溶液的pH調(diào)節(jié)為2.5至5.0，所用無機酸例如為鹽酸、硝酸和磷酸。
2.一種按照權(quán)利要求1的組合物，其中此溶液的pH已調(diào)節(jié)為3.0至3.5。
3.一種按照權(quán)利要求1-2的組合物，其中此溶液包括一種低揮發(fā)性成分，其蒸氣壓在25℃不大于0.1kPa，優(yōu)選不大于0.05kPa。
4.一種按照前面任一個權(quán)利要求的組合物，其中低揮發(fā)性成分至少為此溶液重量的0.2％，并且不大于10％。
5.一種按照權(quán)利要求1-4的組合物，其中助溶劑為一種醇，優(yōu)選乙醇。
6.一種按照前面任一權(quán)利要求的組合物，其中低揮發(fā)性成分選自乙二醇或一種酯。
7.一種按照權(quán)利要求6的組合物，其中低揮發(fā)性成分為異丙基十四酸酯。
8.一種按照前面任一權(quán)利要求的組合物，其中助推劑包括一個或多個HFA，它選自HFA 134a和HFA 227。
9.一種按照前面任一權(quán)利要求的組合物，其中活性成分為一種β2-激動劑，它選自沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅和TA-2005和它們的鹽或它們與諸如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德及其22R-差向立體異構(gòu)體的類固醇的組合。
10.一種用于氣溶膠給藥的加壓計量吸入器，它由一種具有部分或全部金屬內(nèi)表面的容器組成，其內(nèi)表面由不銹鋼、陽極氧化鋁制成或用一種惰性有機涂層襯里，容納有一種按照權(quán)利要求1-9的組合物。
11.一種填充權(quán)利要求10的吸入器的方法，此方法包括(a)制備一種溶于一個或多個助溶劑中的一個或多個活性成分的溶液，可任選含有適宜量的低揮發(fā)性成分，(b)將所述溶液裝入此裝置，(c)加入預(yù)定量的強無機酸，(d)加入一種含有氫氟烷烴(HFA)的助推劑，(e)卷曲閥門，并充氣。
全文摘要
一種用于氣溶膠吸入器的氣溶膠溶液組合物，它包括一種活性原料、一種含有一種氫氟烷烴的助推劑、一種助溶劑和一種任選的提高吸入器啟動時氣溶膠顆粒的堆平均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)的低揮發(fā)性成分。通過應(yīng)用小量的無機酸和一種適宜的罐穩(wěn)定此組合物，此罐具有部分或全部金屬內(nèi)表面，其內(nèi)表面由不銹鋼、陽極氧化鋁制成或用一種惰性有機涂層襯里。
文檔編號A61L9/04GK1452479SQ00819564
公開日2003年10月29日 申請日期2000年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月22日
發(fā)明者D·李維斯, D·詹德頓, B·麥金, G·布拉姆比拉, A·費拉里斯 申請人:奇斯藥制品公司