環加氧酶－2抑制劑的二元釋放組合物的制作方法

專利名稱：環加氧酶－2抑制劑的二元釋放組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制藥物作為活性成分的可口服給藥的藥物組合物，這些組合物的制備方法，包括經口服給對象施用所述組合物的COX-2介導性疾病的治療方法，和所述組合物在藥物制備中的應用。
背景技術：
迄今已經報導了許多化合物具有治療和/或預防上有效的選擇性COX-2抑制作用，并且在特定的COX-2介導性疾病或此類一般性疾病中的預防中具有實用性。在這些化合物中Talley等在美國專利5,760,068中報導了大量的被取代吡唑基苯磺酰胺類化合物，包括例如化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在此稱作西利考昔(celecoxib)(I)，和化合物4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在此稱作德拉考昔(deracoxib)(II)。 Talley等在美國專利5,633,272中報導的具有治療和/或預防上有效的選擇性COX-2抑制作用的其他化合物是被取代的異噁唑基苯磺酰胺類化合物，包括化合物4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，在此也稱作伐德考昔(valdecoxib)(III)。 Ducharme等在美國專利5,474,995中報導的另外的具有在治療和/或預防上有效的選擇性COX-2抑制作用的化合物是被取代的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮類化合物，包括化合物3-苯基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮，在此稱作羅非考昔(rofecoxib)(IV)。 Belley等在美國專利號5,981,576中公開的另一系列的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮類化合物據稱用作選擇性COX-2抑制藥物，包括3-(1-環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮和3-(1-環丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮。
Dube等在美國專利號5,861,419中公開的被取代的吡啶類化合物據稱可以用作選擇性COX-2抑制藥物，包括例如化合物5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(V)。 歐洲專利申請號0 863 134公開化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環戊烯-1-酮據稱用作選擇性COX-2抑制藥物。
美國專利號6,034,256公開的-組苯并吡喃類化合物據稱用作選擇性COX-2抑制藥物，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(VI)。 許多選擇性COX-2抑制藥物，包括西利考昔、德拉考昔、伐德考昔和羅非考昔在內，是疏水性的并且在水中具有低溶解度。在配制此類用于口服給藥的藥物中這成為實際困難。特別是當希望或需要治療作用的早期啟動時。
舉例說，用于給對象有效口服給藥的西利考昔的制劑由于西利考昔的獨特物理和化學性質而復雜化，特別是其低溶解度和與其結晶結構有關的因素，包括粘結性、低堆密度和低壓縮性。
西利考昔在含水介質中非常不溶。當口服給藥時，例如以膠囊形式口服給藥時，未配制的西利考昔不易溶解和分散以便胃腸道中快速吸收。此外，未配制的西利考昔，其具有易于形成粘性長針型的結晶形態，通常在制片沖模中在壓縮時熔融為整體物質。當與其他物質混合時，西利考昔結晶趨于與其他物質分開且在組合物的混合過程中附聚在一起得到不均勻的混合組合物，其中含有不希望的西利考昔的大聚集體。所以，難以制備具有理想混合均勻性的含西利考昔的藥物組合物。此外，在西利考昔組合物的制備過程中會遇到由于例如西利考昔的低堆密度所產生的操作問題。所以，需要解決許多與制備含西利考昔的組合物和劑型，特別是口服給藥劑量單元有關的問題。
通常，存在對低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物的口服給藥制劑的需求，所述的制劑相對于未配制藥物或該藥物的其他組合物來說具有一個或多個下列特征(1)提高溶解性；(2)縮短崩解時間；(3)較短的溶解時間；(4)降低片劑易碎性；(5)增高片劑硬度；(6)提高可濕性；(7)改進壓縮性；(8)提高液體和顆粒固體組合物的流動性質；(9)改進最終組合物的物理穩定性；(10)減小片劑或膠囊大小；(11)提高混合均勻性；(12)提高劑量均勻性；(13)加強對包封和/或制片過程中重量變化的控制；(14)提高濕法制粒的組合物的顆粒密度；(15)降低濕法制粒的需水量；(16)減少濕法制粒時間；和(17)減少濕法制粒混合物的干燥時間。
更加具體地，特別需要低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物如西利考昔的經口服給藥制劑，此類制劑與未配制藥物或該藥物的已知制劑相比同時提供治療作用的快速起效和較長的治療作用持續時間。由于治療作用的快速起效與藥代動力學參數如藥物的最大血清濃度(Cmax)和口服給藥后達到該最大血清濃度的短時間(Tmax)有關，尤其需要提供比未配制藥物或該藥物的已知制劑更高的Cmax和/或更早的Tmax的該藥物的可口服給藥制劑。同時，由于治療作用的長持續時間與藥代動力學參數，如藥物在達到Cmax后的血清濃度的長半壽期，也稱作終半壽期(T1/2)有關，尤其需要提供比未配制藥物或該藥物的已知制劑更長T1/2的該藥物的可口服給藥制劑。滿足對較高Cmax和/或較早Tmax兩者要求和較高T1/2的要求的單一組合物可以大大提高選擇性COX-2抑制藥物在多種情況中中的治療利用性。
如下所述，用選擇性COX-2抑制藥物的治療是指或潛在地指非常廣泛的COX-2介導的病癥和疾病。這有益于提供具有與治療作用的快速起效和長持續時間相一致的藥代動力學的制劑，尤其是對希望疼痛或其他癥狀盡快減輕和希望或適宜每天給藥1次的疾病的治療。
選擇性COX-2抑制藥物包括在水中溶解度低的西利考昔，其一般被配制成固體顆粒形式。該藥物的單一或初級粒子可以分散在液體介質中，成為混懸劑；或者可以聚集形成二級粒子或顆粒，其可以包封得到膠囊劑型；或壓縮或模制得到片劑劑型。
許多方法業已公知且在所屬領域中用來制備藥物制劑，這種制劑具有介于預定范圍內的初級粒子大小，或具有所需平均粒度；或具有特征在于參數如D90的粒度分布，D90在此定義為直徑的線性量度，其值是使制劑中90％(體積)粒子的粒子最長尺寸小于該直徑。出于實踐的目的，一般適宜D90基于90％重量而不是體積。
為了與現有出版物一致，本文的術語＂微粒＂和＂毫微顆粒＂是如Courteille等在美國專利號5,384,124中的定義，是指分別具有1μm-2000μm的直徑，和小于1μm(1000nm)的直徑的粒子。微粒和毫微顆粒的制備，按照美國專利號5,384,124所述，＂主要用來延遲活性成分的溶解作用＂。然而，Liversidge等在美國專利號5,145,684中公開稱毫微顆粒組合物提供藥物的＂意想不到的高生物利用度＂，特別是在液體介質如水中具有低溶解度的藥物。國際專利公開號WO93/25190提供了大鼠研究中的藥代動力學，表明毫微顆粒(平均粒度240-300nm)的口服給藥比萘普生分散體微粒(平均粒度20-30μm)的口服給藥具有更加高的表觀吸收率。
迄今考慮用來將難溶于水的藥物制備為毫微顆粒的方法公開在下面的專利和出版物中，其各自分別在此引入作為參考。Violanto & Fischer的美國專利號4,826,689.上面引用的美國專利號5,145,684.Na & Rajagopalan的美國專利號5,298,262.Liversidge等的美國專利號5,302,401Na & Rajagopalan的美國專利號5,336,507Illig & Sarpotdar的美國專利號5,340,564Na & Rajagopalan的美國專利號5,346,702Hollister等的美國專利號5,352,459Lovrecich的美國專利號5,354,560上面引用的美國專利號5,384,124June的美國專利號5,429,824Ruddy等的美國專利號5,503,723Bosch等的美國專利號5,510,118Bruno等的美國專利號5,518,187Eickhoff等的美國專利號5,518,738De Castro的美國專利號5,534,270Canal等的美國專利號5,536,508Liversidge等的美國專利號5,552,160Eickhoff等的美國專利號5,560,931Bagchi等的美國專利號5,560,932Wong等的美國專利號5,565,188Wong等的美國專利號5,569,448Eickhoff等的美國專利號5,571,536Desieno & Stetsko的美國專利號5,573,783Ruddy等的美國專利號5,580,579Ruddy等的美國專利號5,585,108Wong的美國專利號5,587,143Franson等的美國專利號5,591,456Wong的美國專利號5,622,938Bagchi等的美國專利號5,662,883Bagchi等的美國專利號5,665,331Ruddy等的美國專利號5,718,919
Wiedmann等的美國專利號5,747,001上面引用的國際專利公開號WO 93/25190國際專利公開號WO 96/24336國際專利公開號WO 97/14407國際專利公開號WO 98/35666國際專利公開號WO 99/65469國際專利公開號WO 00/18374國際專利公開號WO 00/27369國際專利公開號WO 00/30615另外，低水溶性的藥物有時被配制在藥學可接受溶劑如聚乙二醇中成為溶液。
溶液制劑通常允許被溶解藥物迅速吸收，在某些情況中治療作用甚至比可能的毫微顆粒制劑起效更快。
毫微顆粒和/或微粒的溶液和混懸液可以配制為液體劑型，在給藥時例如使用杯子來測量所需劑量。另外，溶液和混懸液可以配制為可流動液體或配制為單位劑量成品的凝膠，例如小藥囊或軟膠囊。打開小藥囊并且只將內含物經口服給予對象；軟膠囊是一種更加常規的劑型，作為整個膠囊經口服給藥。通常軟膠囊壁主要由明膠組成，并且術語＂軟凝膠＂和＂凝膠帽＂有時用來描述這些制劑。
抗炎、解熱和鎮痛藥物，例如非甾類抗炎藥物(NSAIDs)和阿片類物質常常無法配制成口服給藥的速釋溶液、凝膠或軟膠囊。然而，制備此類制劑的方法示例公開于下面的專利和出版物中，其各自分別在此引入作為參考。
Platt的美國專利號5,859,060歐洲專利申請號.0 945 131.
日本待決專利公開號03/106815通過所屬領域已知的不同的控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放技術來延長口服給藥藥物的半壽期。通常這些技術包括將藥物配制在聚合物骨架中，藥物從其中逐漸釋放，或利用屏障層的方式保護藥物不會瞬時釋放，該屏障層在胃腸道中隨時間降解。屏障層的實例包括脂質體、毫微膠囊、微膠囊并在顆粒、珠或片劑上包衣。劑型可以是液體(例如，混懸液)或單位劑量物品(例如，片劑、膠囊、軟膠囊)。
迄今考慮用來制備阿片類物質、NSAIDs和其他鎮痛、解熱和抗炎藥物的控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放制劑的方法示例公開在下面的專利和出版物中，其各自分別在此引入作為參考.
Jeffries的美國專利號3,362,880Dunn & Lampard的美國專利號4,308,251Alam & Eichel的美國專利號4,316,884Hsias & Kent的美國專利號4,571,333Hanna & Vadino美國專利號4,601,894Popescu等的美國專利號4,708,861Rotman的美國專利號4,749,575Wong等的美國專利號4,765,989Kashdan的美國專利號4,795,641Hsias & Kent的美國專利號4,803,079Ayer & Wong的美國專利號4,847,093Heafield等的美國專利號4,867,985Theeuwes等的美國專利號4,892,778Sparks & Geoghegan的美國專利號4,940,588Stead & Nabahi的美國專利號4,975,284Chavkin & Mackles的美國專利號4,980,175Barry等美國專利號5,055,306Wong等的美國專利號5,082,668Mazer等的美國專利號5,160,742Jao等的美國專利號5,160,744Jao等的美國專利號5,190,765Oshlack等的美國專利號5,273,760Chang的美國專利號5,275,820Valentine & Valentine的美國專利號5,292,534Santus & Golzi的美國專利號5,296,236Pankhania等的美國專利號5,415,871Valentine & Valentine的美國專利號5,427,799
Rencheretal的美國專利號5,451,409Baichwal的美國專利號5,455,046Roche的美國專利號5,460,825Baichwal的美國專利號5,472,711Oshlack等的美國專利號5,472,712Mendell的美國專利號5,478,574Fuisz的美國專利號5,518,730Modi的美國專利號5,523,095Santus等的美國專利號5,527,545Wilson等的美國專利號5,536,505Santus等的美國專利號5,571,533Santus等的美國專利號5,674,533Baichwal的美國專利號5,773,025Muller & Cremer的美國專利號5,858,344Baichwal的美國專利號6,093,420國際專利公開號WO 87/00044國際專利公開號WO 89/08119國際專利公開號WO 91/16920國際專利公開號WO 92/13547國際專利公開號WO 93/10760國際專利公開號WO 93/10769國際專利公開號WO 93/12765國際專利公開號WO 93/17673國際專利公開號WO 95/14460國際專利公開號WO 96/16638國際專利公開號WO 98/01117國際專利公開號WO 99/12524國際專利公開號WO 99/51209國際專利公開號WO 99/61005比利時專利申請號900 824歐洲專利申請號0 147 780歐洲專利申請號0 438 249
歐洲專利申請號0 516 141歐洲專利申請號0 875 245歐洲專利申請號0 945 137法國專利申請號2 584 604日本待決專利公開號56/030402日本待決專利公開號60/072813日本待決專利公開號63/174925日本待決專利公開號10/298064迄今已經嘗試將某些NSAIDs、阿片類物質或其他鎮痛、解熱或抗炎藥物配制為二元釋放組合物，所述組合物同時具有藥物的瞬時釋放部分和藥物的控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放部分。此類組合物業已公開，例如對于一般性NSAIDs來說在下面的專利和出版物中已公開，其各自分別在此引入作為參考。
Schneider等的美國專利號4,98O,170國際專利公開號WO 99/12524對于布洛芬來說，所述的二元釋放組合物業已在下面的專利和出版物中舉例說明，其各自分別在此引入作為參考。
Conte等的美國專利號5,681,583國際專利公開號WO 96/41617對于萘普生來說，所述的二元釋放組合物業已在下面的專利中公開，其各自分別在此引入作為參考。
Rotini & Marchi的美國專利號4,888,178Desai的美國專利號5,609,884多種因素影響著藥物在溶劑介質中從其載體中溶解的作用，包括藥物呈獻給溶劑介質的表面積、藥物在溶劑介質中的溶解度，和被溶解物質在溶劑介質中的飽和濃度的驅動力。盡管存在這些因素，但由劑型測定的體外溶解時間和體內藥物釋放速率之間存在密切關系。這種關系在所屬領域十分確定，溶解時間一般已成為具體單位劑量組合物的活性成分潛在的藥物釋放的說明。鑒于這種關系，顯然由組合物測定出的溶解時間是評估二元釋放組合物時要考慮的一種重要基本特征。
選擇性COX-2抑制藥物先前沒有被配制為二元釋放劑型。此類的某些藥物具有足夠長的半壽期，甚至但常規上配制為口服給藥時，也適合每天給藥1次。譬如，加拿大專利申請號2,254,061公開稱羅非考昔具有的半壽期足以在24小時內產生治療效益。
發明概述按照本發明，低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物配制為具有二元釋放性質的可口服給藥的劑型，與該藥物的已知制劑相比，可以使治療作用的起效更加迅速，同時治療作用的持續時間更長。
可以認為，一旦將含有藥物的組合物口服給藥，此類藥物如西利考昔提供更加快速的治療作用起效，藥物表現出藥代動力學特性能夠產生更高的最大血清濃度(Cmax)和/或在給藥后達到最大(Tmax)或達到治療作用的閾濃度的時間更短。
在西利考昔的情況中，與治療效果一致的閾血清濃度取決于對象個體、被治療疾病的本質和其它因素，但出于此目的約為50ng/ml。對于選擇性COX-2抑制藥物，一般閾濃度是產生與血清濃度約50ng/ml的西利考昔等效治療作用時的濃度。
本發明的一個實施方式是含有低水溶解度的選擇性COX-2抑制藥物(優選西利考昔)的組合物，其在口服給予對象時，顯示出藥代動力學特性產生比現有組合物(a)更高的最大血清西利考昔濃度(Cmax)和/或在給藥后達到治療效應的閾濃度的時間更短，和(b)血清藥物濃度的末期半衰期(T1/2)更長。
人們考慮到，較高的Cmax和/或達到閾濃度的較短時間(即瞬時釋放特性)是由于提供組合物中藥物的第一部分(i)以D50粒度小于約5μm的固體粒子的形式，或(ii)以存在于藥學可接受溶劑中的溶液來獲得。優選該組合物比現有組合物具有更短的Tmax。
還考慮到，較長的T1/2是由于提供組合物中藥物的第二部分(i)以D90粒度大于約25μm的固體粒子的形式，或(ii)以任何提供西利考昔的控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放的常規D90粒度的粒子形式來獲得。優選由此獲得的T1/2在口服給藥后至少約24小時內保持藥物的治療有效血清濃度。
所以，現在提供一種含有一種或多種可口服給藥劑量單元的藥物組合物，各自包括低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物的第一部分，例如含量約10mg-約400mg的西利考昔，這種第一部分是存在于藥學可接受溶劑中的溶液中和/或以瞬時釋放固體粒子存在，所述的固體粒子具有的D50粒度小于約5μm并優選D90粒度小于約5μm；和藥物的第二部分，例如含量約10mg-約400mg的西利考昔，這種第二部分是以D90粒度大于約25μm的固體粒子和/或以控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放的粒子存在；其中所述的藥物的第一部分和第二部分是以約10∶1-約1∶10的重量比例存在。當藥物不是西利考昔時，藥物在第一和第二部分中的含量是治療上等效于約10mg-約400mg的西利考昔時的含量。
在一個實施方式中，瞬時釋放粒子具有小于約1μm的D90粒度。在另一實施方式中，瞬時釋放粒子具有約0.45-約5μm的D50粒度。
含組合物的劑量單元可以是離散的固體成品的形式，例如片劑、丸劑、硬或軟膠囊、糖錠劑、小藥囊或軟錠劑；或者，該組合物可以是基本上均勻的可流動物的形式，例如微粒或顆粒固體或液體混懸液，因此，劑量單元是可適度移動的。
在一個特別優選的實施方式中所述劑量單元是片劑，各自含有低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物的第一部分，例如含量約10mg-約400mg的西利考昔，這種第一部分是以具有小于約5μm的D50粒度的瞬時釋放固體粒子存在；和該藥物的第二部分，例如含量約10mg-約400mg的西利考昔，這種第二部分分布在緩釋骨架中，該骨架含有以2％水溶液時粘度為約100-約8000cP的羥丙基甲基纖維素(HPMC)；其中所述的第一部分和第二部分是以約10∶1-約1∶10的重量比存在。該藥物的兩個部分可以或多或少地均勻分布在各個片劑中，但優選兩個部分獨自被含在各片劑的離散層或帶區中，而且，當所述藥物不是西利考昔時，該藥物在第一和第二部分中的含量分別是治療上等效于約10mg-約400mg的西利考昔的量。
在另一特別優選的實施方式中，劑量單元是片劑，或者更優選是膠囊，各自含有低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物的第一部分，例如含量約10mg-約400mg的西利考昔，這種第一部分是以D50粒度小于約5μm的瞬時釋放固體粒子存在；和該藥物的第二部分，例如約10mg-約400mg的含量，這種第二部分是以多種固體珠球存在，各珠球具有緩釋包衣，其含有一種或多種藥學可接受的可溶脹或可侵蝕聚合物；其中所述的第一部分和第二部分以約10∶1-約1∶10的重量比存在。可溶脹聚合物是一種當置于含水介質中時吸收水并膨脹的聚合物。可侵蝕聚合物在此被定義為一種當置于含水介質中時在介質中逐漸從片劑或珠球的外層向其中心溶解或分散的聚合物。
在有關的實施方式中，聚合物既不非常溶脹也不如上所述可侵蝕，但當作為包衣存在于含有藥物的片劑或珠球上時，具有釋放延長特性。此類聚合物優選與水溶性聚合物合用，從而在將包衣片劑或珠球置于含水介質中時，包衣變得多孔并允許藥物慢釋。
優選的聚合物是乙基纖維素和丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。優選該藥物的第一部分存在于多種固體珠球中，該珠球具有與含第二部分的珠球類似的大小但沒有包衣或者具有非緩釋涂層的包衣。而且，當所述的藥物不是西利考昔時，該藥物在第一和第二部分中的含量分別是治療上等效于約10mg-約400mg西利考昔時的量。
還提供一種在對象中治療醫學疾病或病癥的方法，其中使用COX-2抑制劑的治療是指，包括經口服每天施用1次所述組合物的一個或多個劑量單元，一般為1-約4個劑量單元的組合物。
另外提供一種本發明的組合物在制備用于治療和/或預防COX-2介導性病癥或疾病的藥物中的應用，特別是希望或需要將治療作用的快速起效和長持續時間聯合的病癥或疾病。
本發明的另一特征部分是顯而易見的和部分在下文中指出。
附圖簡述

圖1顯示四種西利考昔膠囊劑A-D與市售西利考昔膠囊比較的體外溶解性能。
發明詳述術語“口服給藥”在此包括治療劑或其組合物對于對象的任何給藥形式，其中該治療劑或組合物置于該對象的口腔中，不管治療劑或組合物是否吞咽。因此“口服給藥”包括經頰和舌下以及食管給藥。治療劑的吸收作用可以發生在胃腸道的任意一個部分或多個部分中，包括口腔、食管、胃、十二指腸、回腸和結腸。
術語“經口腔給藥”在此是指適合口服給藥。
治療劑或其組合物可施用的“對象”在此包括任意性別和任何年齡的人類患者，并且還包括非人類動物，特別是馴養或寵物，例如貓、狗或馬。
術語“劑量單元”在此是指藥物組合物的一個部分，其含有一定量的治療劑，在本發明情況中是選擇性COX-2抑制藥物，其適合單獨口服給藥產生治療效果。通常一個劑量對于，或少量(至多約4)的劑量對于，可以提供足夠量的治療劑來獲得預期效果。
在此用于藥物的術語＂以固體粒子存在＂包括其中所述的固體粒子基本上由藥物組成的組合物；和其中該固體粒子將藥物與一種或多種其它組分含在致密混合物中的組合物。這些其它組分包括一種或多種除該藥物之外的治療劑和/或一種或多種藥學可接受賦形劑。
與粒子或制劑有關的術語＂控釋＂、＂慢釋＂、＂編程釋放＂、＂定時釋放＂、＂脈沖釋放＂、＂緩釋＂和＂延長釋放＂在此具有如上面引用的參考文獻的含義。適合制備所述適合本發明的組合物的＂控釋＂、＂慢釋＂、＂編程釋放＂、＂定時釋放＂、＂脈沖釋放＂、＂緩釋＂和＂延長釋放＂的含西利考昔的粒子的方法包括上面引用的參考文獻中對其它藥物的制備方法。
術語＂賦形劑＂在此是指任何本身不是治療劑的物質，其用作載體或溶媒來把治療劑施用給對象或加入到藥物組合物來改進其操作、儲藏、崩解、分散、溶解、是否或特殊感覺特性或者允許或便于組合物的劑量單元形成離散物品，如適合口服的膠囊或片劑。賦形劑可以包括，舉例但不限于，稀釋劑、崩解劑、粘合劑、濕潤劑、聚合物類、潤滑劑、助流劑、加入以遮蓋或抵消不快味道或氣味的物質、矯味劑、染料、香料和加入來改善組合物外觀的物質。
術語＂基本上均勻＂鑒于含有若干成分的藥物組合物來說是指成分充分混合使各成分在組合物內不會成為離散層并且不會形成濃度梯度。
本發明的新的藥物組合物含有一種或多種可口服給藥劑量單元。各劑量單元含有低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物，例如西利考昔為約20mg-約800mg的治療有效總量的西利考昔，在兩個部分之間分配，各部分含有如本文所述的約10mg-約400mg。當所述藥物不是西利考昔時，該藥物在第一和第二部分中的含量分別是治療上等效于約10mg-約400mg西利考昔的量。
本發明的組合物含有一個或多個可口服給藥劑量單元。各個劑量單元含有治療有效量的藥物，所述治療有效量優選是約5mg-約1000mg，更優選約10mg-約1000mg。
應理解給對象的選擇性COX-2抑制藥物的治療有效量具體取決于該對象的體重。當該藥物是西利考昔時并且該對象為兒童或小動物(例如狗)時，譬如，相對低于優選范圍約10mg-約1000mg的西利考昔的用量似乎提供與治療功效吻合的血清濃度。當該對象是成年人或大型動物(例如馬)時，獲得西利考昔的這種血清濃度可能就需要含有相對更高量的西利考昔的劑量單元。對于成年人來說，在本發明的組合物中每個劑量單元的西利考昔的治療有效量一般是約50mg-約400mg。尤其優選的每個劑量單元中的西利考昔的含量是約100mg-約200mg，例如約100mg或約200mg。
對于其它選擇性COX-2抑制藥物，每個劑量單元中藥物的含量可以在該藥物治療上有效的已知范圍內。更加可取地，每劑量單元的含量是在提供治療上等效于上述劑量范圍內的西利考昔的范圍內。
在一種實施方式中，本發明的組合物中藥物的第一部分是產生瞬時釋放的部分，是D50粒度小于約5μm的粒子的形式，并且優選D90粒度小于約5μm。
在另一實施方式中，瞬時釋放粒子具有小于約1μm的D90粒度。通常在這種實施方式中基本上所有粒子是毫微顆粒，即，固體粒子的直徑沿粒子的最長方向上小于約1μm。在此類粒子中，藥物可以單獨存在或者于一種或多種賦形劑一起成為致密混合物。
從微粒級(直徑大于1μm)到毫微顆粒級的粒度降低對藥代動力學性質的影響對于任何具體藥物或一類的藥物一般來說都是不可預知的。按照本發明，低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物如西利考昔，在毫微顆粒形式時表現出比同一藥物以D90粒度大于約5μm的微粒形式時更高的Cmax，更短的Tmax和/或更短的達到閾濃度的時間。
鑒于本發明的這個實施方式中的組合物僅考慮毫微顆粒組分，平均粒度優選約100nm-約900nm，例如約200nm-約400nm，或約500nm-約900nm。毫微顆粒的藥物可以是結晶或無定形形式。包括碾磨或研磨的制備毫微顆粒的方法一般得到結晶形式的藥物，而包括從溶液中沉淀步驟的方法一般得到無定形形式的藥物。
在一種實施方式中，藥物的毫微顆粒具有吸附在其表面上的表面改性劑。在另一實施方式中，藥物的毫微顆粒被含在由聚合物形成的骨架中。存在優選的賦形劑并且更優選包括水溶性稀釋劑或濕潤劑。當攝入組合物時，所述的水溶性稀釋劑或濕潤劑有助于藥物的分散和溶解。優選水溶性稀釋劑和濕潤劑同時存在。
含有或基本上由低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物組成的毫微顆粒可以按照任何現有用于制備其他難溶于水的毫微顆粒形式的藥物的方法來制備。適用的方法，不限于，例如公開在上面引用的參考文獻中有關其他藥物的內容中。
在另一實施方式，本發明的組合物中選擇性COX-2抑制藥物的第一部分是提供瞬時釋放的部分，是存在于藥學可接受溶劑中的溶液。發現聚乙二醇，例如具有約400平均分子量的聚乙二醇(PEG-400)是適宜的溶劑，其或者單用或者與水成為混合物。例如，2份PEG-400與1份水的混合物對于可口服給藥的西利考昔溶液來說是有效的溶劑基質。根據本發明，溶解形式的經口服給藥的選擇性COX-2抑制藥物比同一藥物以迄今已評估過的其他口服給藥形式具有更高的Cmax、更短的Tmax和/或更短的達到閾濃度的時間。
盡管選擇性COX-2抑制藥物溶液可以以大體積液體形式給予對象，但另外可以是預測定的單位劑量形式，例如作為軟膠囊。任選地可以把藥學可接受膠凝劑加入到溶液中形成凝膠。軟凝膠或凝膠帽是含有凝膠的軟膠囊，是適合本發明組合物的劑型。
當經口服施用給禁食成年人時，100mg劑量單元的本發明組合物優選地表現出Tmax小于約1.5小時，更優選小于約1小時并且首選小于約0.75小時，和Cmax為至少約100ng/ml，更優選至少約200ng/ml。通常，本發明的西利考昔組合物在口服給藥30分鐘內產生至少約50ng/ml的西利考昔的血清濃度；優選的組合物在15分鐘內就獲得這樣的濃度。血清濃度的這種早期升高被確信與由本發明的組合物獲得的治療作用的快速起效有關聯。
除了選擇性COX-2抑制藥物的第一部分以外，其被解釋為瞬時釋放部分，本發明的組合物還含有該藥物的第二部分，其是控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放部分。在一個實施方式中，該部分含有D90粒度大于約25μm的選擇性COX-2抑制藥物微粒。優選這部分的D90粒度是約25μm-約200μm，更優選約25μm-約100μm，例如約40μm-約75μm。
初級粒子例如通過碾磨和研磨得到，或者通過從溶解沉淀得到，該初級粒子可以附聚形成二級聚集粒子。
術語“粒度”在此用來描述初級粒子在最長方向上的大小，成分文中另外要求。
優選的賦形劑與初級微粒有關或存在于初級微粒中，并且這些賦形劑更優選包括水溶性稀釋劑或濕潤劑或兩者。
在另一實施方式，選擇性COX-2抑制藥物的第二部分是任何常規大小的粒子形式，其是通過上述參考文獻所公開的藥物制備方法制備的控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放粒子，所述的方法按具體藥物的特有性質需要相適應。
含有選擇性COX-2抑制藥物的第二部分的粒子可以任選地在液體稀釋劑中以混懸劑分散。在本發明的一個實施方式中，含有第二部分的粒子是含藥物的第一部分的基質溶液中的穩定混懸劑。這種混懸劑可以是大體積液體，或者可以是預定的劑型，例如軟膠囊，任選地是上述的軟凝膠或凝膠帽。
當經口服施用給禁食成年人時，100mg劑量單元的本發明組合物優選具有T1/2至少約9小時，更優選至少約12小時并且首選至少約15小時。T1/2優選在給藥后約18小時，更優選在約24小時內使選擇性COX-2抑制藥物的血清濃度保持在上述治療作用的閾值，例如當藥物是西利考昔時，T1/2優選在給藥后約18小時，更優選在約24小時內使血清濃度維持在至少約50ng/ml，更優選至少約100ng/ml。血清濃度的維持相信與通過口服施用一個劑量的本發明組合物所獲得的長時間的治療作用有關。特別是，可以相信血清濃度的維持能夠確保本發明優選組合物每天給藥1次的方案。
本發明的一個實施方式是含有一個或多個可口服給藥劑量單元的藥物組合物，各自含有選擇性COX-2抑制藥物(優選西利考昔)的第一部分，以瞬時釋放形式含量為約10mg-約400mg，和該藥物的第二部分，以控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放形式含量為約10mg-約400mg，這種組合物，在一次給予對象1-約4個劑量單元時，產生(a)Cmax大于約100ng/ml，(b)達到治療作用的閾濃度所需的時間不超過約30分鐘，和(c)T1/2不超過約9小時。
一種優選的西利考昔組合物，在一次給予對象1-約4個劑量單元時，在給藥后約15分鐘內產生(a)Cmax大于約200ng/ml，(b)Tmax小于約90分鐘，優選小于約60分鐘，(c)血清濃度至少50ng/ml，優選至少100ng/ml，和(d)T1/2，使血清濃度在給藥后至少18小時，優選約24小時內保持在約50ng/ml以上，優選大于約100ng/ml。優選血清濃度應該在給藥大致或少于24小時內降低到低水平，也就是說，該組合物提供的藥物廓清時間與每天給藥1次一致。
在將其口服施用給患有COX-2介導疾病的對象后，優選的組合物具有在約1小時內足以提供治療作用快速起效的藥代動力學特性，和約24小時的治療作用的持續時間。
特別優選的組合物具有該藥物的瞬時釋放形式的第一部分和該藥物脈沖釋放形式的第二部分，該第二部分在給藥后約8小時-約12小時釋放脈沖形式的藥物。該組合物尤其適用于病癥如骨關節炎的治療。譬如，此類組合物在就寢時間時給藥提供了快速起效的疼痛緩解作用并且確保了無痛睡眠，而且脈沖釋放特性定時減輕清晨強直。
在本發明的組合物中該藥物的第一與第二部分的重量比例是約1∶10-約10∶1，優選約1∶5-約5∶1，例如約1∶1或約1∶2。
與毫微顆粒藥物組合物有關的專利和其他文獻教導說，通常，藥物粒度越小，在口服給藥后得到的治療作用或其他藥效益處的起效速度越大。例如，至少下列專利建議粒度可減小到約400nm或更小。
上面引用的美國專利號5,145,684。
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然而，通常藥物粒度越小，制備該粒子所需要的研磨或碾磨時間、能量和勞動就越多，所以，成本更高且加工效率越低。因此，較小的毫微大小的藥物粒子一般明顯更加昂貴，并且比制備一定量的較大毫微大小的藥物粒子付出的勞動更多。
令人驚奇地，我們發現重均粒度約0.45μm-約5μm的選擇性COX-2抑制藥物組合物(在此是指＂近微(peri-micron)＂制劑和粒度)在體外和體內測量中，顯示出的起效時間和生物利用度基本上等于重均粒度約0.2μm-約0.4μm的參比組合物。近微制劑需要比含有較小毫微顆粒的制劑更少的碾磨時間和能量，所述的較小毫微顆粒具有0.2-0.4μm的重均粒度。
進一步考慮到除了降低成本以外近微粒子獲得了較小粒度所不具備的某些優越性。譬如，在超細粒子趨于附聚和無法分散在胃腸液內的情況中，略大的近微粒子卻可以是高分散體。
所以，本發明的特別優選的實施方式中，選擇性COX-2抑制藥物的瞬時釋放部分是以D50粒度介于約0.45μm-5μm內的固體粒子存在；在與具有瞬時釋放部分且D50粒度小于0.4μm的其他相似組合物對比時，所述的瞬時釋放部分提供至少基本上相似的Cmax和/或至少基本上類似的Tmax；和/或在與具有瞬時釋放部分且D50粒度大于1.0μm的其他相似組合物對比時，產生基本上更高的Cmax和/或基本上更短的Tmax。
在這個實施方式的一方面，瞬時釋放部分具有約0.45μm-約1μm的D25粒度，優選約0.45μm-約1μm的D50粒度，例如約0.5μm-約0.9μm。
本發明的組合物可以是基本上均勻的可流動物質，例如微粒和顆粒固體和液體，或者可以是疏散的成品形式，如膠囊或片劑，其各自含有一個劑量單元。
在基本上是均勻的可流動物質的組合物中，可以用適當的容量計量裝置如匙和杯來計量的取出一個劑量單元。適宜的可流動物質包括，但不限于，粉劑和顆粒劑。另外，可流動物質可以是上述流體混懸液。在制備這種混懸劑中，濕潤劑如聚山梨酸酯80的使用似乎有益。通過將毫微顆粒和/或微粒形式的藥物分散在液相中可以制備混懸劑；或者可以從溶劑如醇(優選乙醇)的溶液中沉淀出微粒藥物。液相優選含有可口的溶媒，如水、糖漿和果汁，如蘋果汁。
選擇性COX-2抑制藥物可以是任何該領域中已知的藥物，包括但不限于下列專利和出版物中公開的化合物，其各自分別在此引入作為參考。
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Lau等的美國專利號5,604,253Guay & Li的美國專利號5,604,260Lipsky等的美國專利號5,616,458Khanna等的美國專利號5,616,61Weier等的美國專利號5,620,999上面引用的美國專利號5,633,272Lau等的美國專利號5,639,780Talley等的美國專利號5,643,933Adams等的美國專利號5,658,903Talley等的美國專利號5,668,161Huang & Reitz的美國專利號5,670,510Lau的美國專利號5,677,318Dellaria & Gane的美國專利號5,681,842Nicolai等的美國專利號5,686,460Weier等的美國專利號5,686,470Talley等的美國專利號5,696,143Ducharme等的美國專利號5,710,140Adams等的美國專利號5,716,955Giingor & Teulon的美國專利號5,723,485Reitz等的美國專利號5,739,166Lazer等的美國專利號5,741,798Adams等的美國專利號5,756,499Isakson & Talley的美國專利號5,756,529Kreft等的美國專利號5,776,967Beers & Wachter的美國專利號5,783,597Black等的美國專利號5,789,413Nicolai & Teulon的美國專利號5,807,873Dube等的美國專利號5,817,700Failli等的美國專利號5,830,911Atkinson & Wang的美國專利號5,849,943Sartori等的美國專利號5,859,036Dube等的美國專利號5,861,419
Sartori & Teulon的美國專利號5,866,596Failli的美國專利號5,869,524Adams等的美國專利號5,869,660Rossen等的美國專利號5,883,267Zhi等的美國專利號5,892,053Black等的美國專利號5,922,742Adams & Garigipati的美國專利號5,929,076Talley等的美國專利號5,932,598Khanna等的美國專利號5,935,990Haruta等的美國專利號5,945,539Yamazaki等的美國專利號5,958,978Guay等的美國專利號5,968,958Nicolai & Teulon的美國專利號5,972,950Marnett & Kalgutkar的美國專利號5,973,191Belley等的美國專利號5,981,576Haruta等的美國專利號5,994,381Haruta等的美國專利號6,002,014Li等的美國專利號6,004,960Hopper等的美國專利號6,005,000Belley等的美國專利號6,020,343DeLaszlo & Hagmann的美國專利號6,020,347Carter等的美國專利號6,034,256Corley等的美國專利號6,040,319Davies等的美國專利號6,040,450Adams等的美國專利號6,046,208Friesen等的美國專利號6,046,217Black等的美國專利號6,057,319De Nanteuil等的美國專利號6,063,804Chabrier de Lassauniere & Broquet的美國專利號6,063,807LeBlanc等的美國專利號6,071,954Cook等的美國專利號6,077,868Sui & Wachter的美國專利號6,077,869
Ferro等的美國專利號6,083,969Spohr等的美國專利號6,096,753Wang等的美國專利號6,133,292國際專利公開號WO 94/15932國際專利公開號WO 96/19469國際專利公開號WO 96/26921國際專利公開號WO 96/31509國際專利公開號WO 96/36623國際專利公開號WO 96/38418國際專利公開號WO 97/03953國際專利公開號WO 97/10840國際專利公開號WO 97/13755國際專利公開號WO 97/13767國際專利公開號WO 97/25048國際專利公開號WO 97/30030國際專利公開號WO 97/34882國際專利公開號WO 97/46524國際專利公開號WO 98/04527國際專利公開號WO 98/06708國際專利公開號WO 98/07425國際專利公開號WO 98/17292國際專利公開號WO 98/21195國際專利公開號WO 98/22457國際專利公開號WO 98/32732國際專利公開號WO 98/41516國際專利公開號WO 98/43966國際專利公開號WO 98/45294國際專利公開號WO 98/47871國際專利公開號WO 99/01130國際專利公開號WO 99/01131國際專利公開號WO 99/01452國際專利公開號WO 99/01455
國際專利公開號W0 99/10331國際專利公開號WO 99/10332國際專利公開號WO 99/11605國際專利公開號WO 99/12930國際專利公開號WO 99/14195國際專利公開號WO 99/14205國際專利公開號WO 99/15505國際專利公開號WO 99/23087國際專利公開號WO 99/24404國際專利公開號WO 99/25695國際專利公開號WO 99/35130國際專利公開號WO 99/61016國際專利公開號WO 99/61436國際專利公開號WO 99/62884國際專利公開號WO 99/64415國際專利公開號WO 00/01380國際專利公開號WO 00/08024國際專利公開號WO 00/10993國際專利公開號WO 00/13684國際專利公開號WO 00/18741國際專利公開號WO 00/18753國際專利公開號WO 00/23426國際專利公開號WO 00/24719國際專利公開號WO 00/26216國際專利公開號WO 00/31072國際專利公開號W0 00/40087國際專利公開號WO 00/56348歐洲專利申請號0 799 823歐洲專利申請號0 846 689歐洲專利申請號0 863 134歐洲專利申請號0 985 666本發明的組合物尤其適于式(VI)的化合物 其中R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CR5，其中R5是氫或鹵素，并且Y和Z獨立地是五-至六-員環的相鄰原子限定的碳或氮原子，其未被取代或在一個或多個位置上被氧、鹵素、甲基或鹵代甲基取代。優選五-或六-員環是在不超過1個位置上被取代的環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環。
另外，本發明的組合物適合于西利考昔、德拉考昔、伐德考昔、羅非考昔、5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環戊烯-1-酮和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，更加特別是西利考昔和伐德考昔，并且最特別是西利考昔。
本發明在此用具體參考文獻舉例說明西利考昔，并且應該理解任何在水中低溶解度的其他選擇性COX-2抑制化合物，如果必要，可以全部或部分代替本發明組合物的西利考昔。
本發明的組合物適用于寬范圍由COX-2介導的疾病的治療和預防，包括但不限于特征在于炎性、疼痛和/或發熱的疾病。此類組合物尤其適于用作抗炎劑，例如在關節炎的治療中，同時另外的優越性在于比常規非甾類抗炎藥物(NSAIDs)具有明顯低的副作用，常規非甾類抗炎藥物與COX-1相比缺乏對COX-2的選擇性。特別是，與常規NSAIDs的組合物相比，本發明的組合物具有低胃腸道毒性和胃腸道刺激性，包括上胃腸道潰瘍和出血；降低對腎的副作用，例如減弱腎功能導致液體潴留和加劇高血壓；降低對出血時間的影響，包括血小板功能的抑制；并且可以在阿斯匹林敏感性哮喘對象中減弱引起哮喘發作的能力。所以，本發明的組合物特別適合作為常規NSAIDs的替代品，其中所述的NSAIDs在例如患有下列疾病的患者中是禁忌的消化性潰瘍、胃炎、局部腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或具有胃腸道損傷的復發病史；胃腸道出血；凝血性障礙，包括貧血，如血凝血酶原過少、血友病或其他出血問題；腎臟疾病；或手術前患者或使用抗凝劑的患者。
所述的組合物可以有效治療多種關節炎疾病，包括但不限于類風濕性關節炎、脊椎關節炎、痛風關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡和青年關節炎。
此類組合物適用于下列疾病的治療中哮喘，支氣管炎，經期痛性痙攣，pretermlabor，腱炎，粘液囊炎，變應性神經炎，巨細胞病毒感染；細胞凋亡，包括HIV引起的細胞凋亡；腰痛；肝病，包括肝炎；皮膚相關性病癥，例如牛皮癬、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎，和紫外輻射性損傷，包括曬傷；和術后炎癥(包括下列眼科手術，例如白內障手術或屈光手術。
所述組合物適于治療胃腸道病癥，例如炎性腸病、克羅恩氏病、胃炎、應激性腸道綜合征和潰瘍性結腸炎。
所述的組合物適于治療下面疾病中的炎癥，例如偏頭痛、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病(sclerodoma)、風濕熱、I型糖尿病、神經肌肉接點疾病(包括重癥肌無力)、白質疾病(包括多發性硬化)、肉樣瘤病、腎病綜合征、貝切特氏病、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過敏癥、損傷后出現的腫脹(包括腦水腫)、心肌局部缺血等。
所述的組合物適于治療眼科疾病，例如視網膜炎、結膜炎、視網膜病、眼色素層炎、眼畏光，和眼組織的急性損傷。
所述的組合物適于治療肺炎，例如與病毒感染有關的肺炎和囊性纖維變性；并且適于治療骨吸收，例如與骨關節炎有關的。
所述的組合物適于某些中樞神經系統疾病的治療，例如皮層癡呆，包括阿耳茨海默氏病、神經變性，以及中風、局部缺血和創傷造成的中樞神經系統損傷。術語＂治療＂在本文中包括對癡呆的部分或全部抑制，包括阿耳茨海默氏病、血管性癡呆、多梗塞性癡呆、老年前期癡呆、酒精性癡呆和老年性癡呆。
所述的組合物適于治療變應性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內毒素休克綜合征和肝臟疾病。
所述的組合物適于治療疼痛，包括但不限于術后疼痛、牙痛、肌肉痛和癌癥引起的疼痛。例如，所述的組合物適于減輕許多病癥中的疼痛、發熱和炎癥，所述的病癥包括風濕熱、流行性感冒和其它病毒性感染，其包括感冒、低背和頸部疼痛、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎；關節炎，包括類風濕性關節炎；變性性關節病(骨關節炎)、痛風和關節強直性脊椎炎、燒傷，以及手術和牙科處理后創傷。
所述的組合物適于治療和預防炎性有關的心血管疾病，包括血管性疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排斥(rejection)、動脈硬化；動脈粥樣硬化，包括心臟移植性動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風；血栓形成，包括靜脈血栓形成；絞痛，包括不穩定心絞痛；冠狀斑炎癥；細菌引起的炎癥，包括衣原體引起的炎癥、病毒引起的炎癥，和與手術有關的炎癥，例如血管移植，包括冠狀動脈搭橋術；血管在造術，包括血管成形術、斯藤特氏移植、動脈內膜切除術，或其它包括動脈、靜脈和毛細管在內的介入性手術。
所述的組合物適于治療對象中血管生成相關性疾病，例如抑制腫瘤血管生成。所述的組合物適于治療瘤形成，包括轉移；眼科病癥，例如角膜移植排異，眼新血管形成，包括損傷或感染后新血管形成，糖尿病型視網膜病，黃斑變性、晶狀體后纖維組織形成和新血管青光眼；潰瘍性疾病，如胃潰瘍；病理性但非惡性的病癥，例如血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管壞死；和雌性生殖系統的障礙癥，例如子宮內膜異位。
所述的組合物適于預防和治療良性和惡性腫瘤和瘤形成，包括癌癥，例如結腸直腸癌，骨癌，上皮細胞源瘤形成(上皮癌)如基底細胞癌，腺癌；胃腸道癌，如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌、胃癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌；皮膚癌，例如鱗狀細胞和基底細胞癌；前列腺癌，腎細胞癌，和其它已知的影響機體各處的上皮細胞的癌。認為利用本發明的組合物特別有效的瘤小腸是胃腸道癌、Barrett氏食管癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌。所述的組合物也可以用量治療放射治療中出現的纖維變性。所述的組合物可以用于治療患有腺瘤性息肉的對象，包括那些家族性腺瘤性息肉(FAP)。此外，所述的組合物可以用在具有FAP危險的患者中預防形成息肉。
所述的組合物抑制前列腺素類物質引起的胃肌收縮，其通過抑制收縮性前列腺素類物質的合成，并且由此可以應用于痛經、早產、哮喘和嗜曙紅細胞相關性疾病的治療中。它們也可以用于減少骨損失，特別是絕經后婦女(即骨關節炎的治療)，并且用于青光眼的治療。
對于本發明的組合物優選的用途是類風濕性關節炎和骨關節炎的治療，一般性疼痛的控制(特別是口腔手術后疼痛、全身手術后疼痛、矯形外科術后疼痛，和骨關節炎的急性突發)，用于阿耳茨海默氏病的治療，并且用于結腸癌化學預防中。
對于類風濕性關節炎或骨關節炎，本發明的組合物可以用來提供西利考昔的日劑量是約50mg-約1000mg，優選約100mg-約600mg，更優選約150mg-約500mg，甚至更優選約175mg-約400mg，例如約200mg。當施用本發明的組合物時，一般適合采用的西利考昔的日劑量是約0.7-約13mg/kg體重，優選約1.3-約8mg/kg體重，更優選約2-約6.7mg/kg體重，并且甚至更優選約2.3-約5.3mg/kg體制，例如約2.7mg/kg體重。上述日劑量可以每天給予1-約4個劑量，優選每天給予1或2個劑量。
對于阿爾茨海默氏病或癌癥的治療，本發明的組合物可以用來提供的西利考昔的日劑量是約50mg-約1000mg，優選約100mg-約800mg，更優選約150mg-約600mg，并且甚至更優選約175mg-約400mg，例如約400mg。當給予本發明的組合物時，約0.7-約13mg/kg體重，優選約1.3-約10.7mg/kg體重，更優選約2-約8mg/kg體重，并且甚至更優選約2.3-約5.3mg/kg體重，例如約5.3mg/kg體重的日劑量一般是適合的。上述日劑量可以每天給予1-約4個劑量，優選每天給予1或2個劑量。
對于疼痛控制，本發明的組合物可以用來提供西利考昔的日劑量是約50mg-約1000mg，優選約100mg-約600mg，更優選約150mg-約500mg，和甚至更優選約175mg-約400mg，例如約200mg。當給予本發明的組合物時，一般適合采用的西利考昔的日劑量是約0.7-約13mg/kg體重，優選約1.3-約8mg/kg體重，更優選約2-約6.7mg/kg體重，并且甚至更優選約2.3-約5.3mg/kg體重，例如約2.7mg/kg體重。上述日劑量可以每天施用1-約4個劑量。優選以每天一個50mg劑量單元共4次，每天一個100mg劑量單元或兩個50mg劑量單元二次，或者每天一個200mg劑量單元，兩個100mg劑量單元或四個50mg劑量單元的比率給藥。
對于西利考昔以外的選擇性COX-2抑制藥物，通過參考上面引入的專利文獻可以選擇適合的劑量。
除了對人體治療有效以外，本發明的組合物適用于寵物、外來動物、農畜等，特別是哺乳動物的獸醫學治療。更加具體地，本發明的組合物適用于治療馬、狗和貓中COX-2介導的疾病的治療中。
本發明進一步涉及指定采用COX-2抑制藥物治療病癥和疾病的治療方法，該方法包括給需要的對象口服施用本發明的組合物。為了預防、減輕或緩解病癥或疾病的給藥方案優選相當于每天1次或每天2次的治療，但可以根據多種因素進行改進。這些因素包括對象的種族、年齡、體重、性別、飲食和醫學狀況以及疾病的性質和嚴重性。所以，實際采用的給藥方案可以在寬范圍內變化，并且因此可以脫離上述優選的給藥方案。
初始治療可以從上述劑量方案開始。治療一般根據需要在若干周至若干月或若干年內持續進行直至該病癥或疾病得到控制或被消除為止。接受本發明的組合物治療的對象可以通過所屬領域公知的方法進行常規監測以測定治療的有效性。由監測獲得的數據的連續分析允許在治療過程中對治療方案進行改進，從而可以在任意的時間點施用最佳有效劑量，并且可以測定治療的持續時間。以這種途徑，治療方案和給藥程序表可以在治療的過程中合理調整，從而施用最低量的但具有滿意療效的所述組合物，并且使給藥持續進行，只要是成功治療病癥或疾病需要。
由于本發明組合物所表現出的治療作用的快速起效，這些組合物特別優越于用于治療急性COX-2介導性疾病的現有西利考昔制劑。同時，由于本發明的組合物所表現出的治療作用的長時間持續，這些組合物特別優越于用于治療慢性COX-2介導性疾病的現有西利考昔制劑，其中尤其希望每天1次的治療。本發明的組合物具有獨特優越性，其中希望治療作用的快速起效和長持續時間的聯合。
本發明的組合物可以與阿片類物質和其它鎮痛劑聯合治療，包括麻醉鎮痛劑、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉(即不成癮)鎮痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調節劑、 大麻脂類衍生物、物質P拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻斷劑。優選的聯合療法包括使用本發明的組合物與一種或多種選自下面的化合物醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、對乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水楊酸(阿斯匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬他尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙酰基水楊酸)鋁、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、安曲非寧、阿扎丙宗、芐達酸、貝諾酯、苯洛芬、芐哌立隆、芐達明、芐基嗎啉、柏莫洛芬、苯腈米特、α-沒藥醇、溴芬酸、對溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酸鹽、溴水楊醇、布西汀、布氯酸、布可隆、丁苯羥酸、布馬地宗、丁丙諾啡、布他西丁、布替巴芬、布托啡諾、乙酰水楊酸鈣、卡馬西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙蘭、三氯叔丁醇、氯西諾嗪、水楊酸膽堿、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地索嗎啡、右苯噁啶、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氯芬酸鈉、二苯米唑、聯苯吡胺、二氟尼柳、雙氫可待因、醋氫可待酮、二氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥基鋁、地美沙朵、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、 依托尼秦、丁子香酸、聯苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟苯乙砜、氟吡氨酯、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、水楊酸羥乙酯、愈創藍油烴、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、異拉朵(isoladol)、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、對乳酰乙氨苯胺、來非他胺(lefetamine)、左嗎啡、洛芬太尼、氯那唑酸、芬諾昔康、氯索洛芬、乙酰水楊酸賴氨酸、乙酰水楊酸鎂、甲氯芬那酸、甲芬那酸、哌替啶、美普他芬、美沙拉胺(mesalamine)、美他佐辛、鹽酸美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啡、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、1-萘基水楊酸酯、萘普生、那賽因(narceine)、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟滅酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、阿片、奧沙西羅、奧沙美辛、噁丙嗪、氧可酮、氧嗎啡酮、羥布宗、阿片全堿、瑞尼托林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西汀、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、苯基乙酰水楊酸酯、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、哌普芬(piprofen)、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、吩噻嗪丙酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利馬唑、醋水楊胺、水楊苷、水楊酰胺、柳胺乙酸、水楊酸硫酸酯、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達帕、替諾昔康、特羅芬那酯、漢防己堿、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、托芬那酸、托美丁、曲馬朵、托普辛(tropesin)、維米醇、聯苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(參見默克索引，12版(1996)，Therapeutic Category和Biological Activity Index，在此列出標題＂鎮痛＂、＂抗炎＂和＂解熱＂)。
特別優選的聯合療法包括本發明組合物與阿片樣化合物一起使用，更具體地其中所述的阿片類化合物是可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物。
與選擇性COX-2抑制藥物聯合給藥的化合物可以與該藥物分開配制，或者與本發明組合物中的藥物一起配制。當選擇性COX-2抑制藥物與第二藥物如阿片樣藥物一起配制時，該第二藥物可以配制為瞬時釋放、快速起效、緩釋或二元釋放的形式。
可以對含特定量的選擇性COX-2抑制藥物，優選西利考昔的劑量單元，進行選擇以適應預期的給藥頻率以便獲得所需的日劑量。日劑量和給藥頻率，和由此對適當劑量單元的選擇，取決于多種因素，包括對象的年齡、體重、性別和醫學病癥，以及病癥和疾病的性質和嚴重性，并且可以廣泛變化。
組合物優選含有約1％-約95％，優選約10％-約90％，更優選約25％-約85％，和甚至更優選約30％-約80％，以所述選擇性COX-2抑制藥物的重量計。
本發明的組合物優選制成離散劑量單元的形式，其分別含有預定量的所述選擇性COX-2抑制藥物，例如片劑、丸劑、硬或軟膠囊、糖錠劑、囊形片、可分散散劑、顆粒劑、混懸劑、酏劑，或任何其他適合口服給藥的形式。片劑、丸劑等還可以可有可無的用包衣制備。
本發明的組合物適合經頰或舌下給藥，包括，例如在矯味基質中含有選擇性COX-2抑制藥物的糖錠劑，所述基質例如是蔗糖，和阿拉伯膠或黃芪膠；和在惰性基質中含有西利考昔的軟錠劑，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學可接受混懸劑、糖漿劑和含有該領域常用惰性稀釋劑(如水)的酏劑。此類組合物還可以含有，例如濕潤劑、乳化劑和助懸劑，和甜味劑、矯味劑和香料。
本發明的組合物中所用的賦形劑可以是液體、半固體、固體和其聯合形式。含賦形劑的本發明組合物可以通過任何適當的藥學方法來制備，其包括將一種或多種賦形劑與所述的選擇性COX-2抑制藥物相結合的步驟，采用溶解、懸浮、毫微顆粒、微粒的聯合或其控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放的形式。通常，此類組合物是通過均勻地且緊密地將所述藥物與液體或細分稀釋劑或者兩者混合來制成，并且隨后，如果必要和希望，包封和成形為產品。例如，可以通過壓縮和模制選擇性COX-2抑制藥物的微粒或顆粒和一種或多種賦形劑制成片劑。通過在適當機器中壓縮自由流動的組合物，如粉末和顆粒，可以制備壓縮片劑，其含有任選與一種或多種粘合劑、潤滑劑、濕潤劑和/或分散劑混合的藥物。模制片劑可以通過在中等機器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的藥物來制成。
本發明的組合物一般含有所需量的與一種或多種選自下面的賦形劑混合的選擇性COX-2抑制藥物藥學可接受稀釋劑、崩解劑、粘合劑、膠粘劑、濕潤劑、潤滑劑和抗粘著劑。此外，藥物的毫微顆粒、微粒和/或控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放粒子，如果存在的話，可以任選地含有一種或多種骨架聚合物和/或表面改性劑。藥物粒子可以附聚成珠球，其包封在包衣中給此類珠球中的藥物帶來控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放特性。
通過賦形劑的選擇和聯合，所述的組合物在其他性質中可以提供有關效價、生物利用度、廓清時間、穩定性、藥物和賦形劑的相容性、安全性、溶解性能、崩解性能和/或其他藥代動力學、化學和/或物理性質方面的改進性能。其中所述的組合物配制為片劑，選用的賦形劑的聯合形式得到片劑，該片劑可以在其它特性中具有改進的溶解性能、硬度、破碎強度和/或脆性。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受稀釋劑作為賦形劑。適用的稀釋劑實例包括，單用和合用的乳糖，包括無水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接壓縮淀粉和水解淀粉(例如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(例如，CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；二堿價磷酸鈣二水合物；含蔗糖稀釋劑；糖果店的糖；一堿價硫酸鈣一水合物；硫酸鈣二水合物；粒狀乳酸鈣三水合物；右旋糖酐(dextrates)；肌醇；水解谷類固體；直鏈淀粉；纖維素，包括微晶纖維素，食品級來源的α-和無定形纖維素(例如，RecelTM)和粉狀纖維素；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮；等等。如果存在，所述的稀釋劑總共占在組合物總重量的約5％-約99％，優選約10％-約85％，并且更優選約20％-約80％。選擇的一種或多種稀釋劑適宜具有適當的流動性，并且當希望是片劑時，適宜具有可壓縮性。
單用或合用的乳糖和微晶纖維素是優選的稀釋劑。兩種稀釋劑在化學上與西利考昔相容。超粒狀(extragranular)微晶纖維素(也就是將微晶纖維素在干燥步驟后加入到濕法制粒得到組合物)可以用來提高硬度(對于片劑來說)和/或崩解時間。乳糖，尤其是乳糖一水合物，特別優選。乳糖通常在較低的稀釋劑成本下提供具有適當西利考昔釋放速率、穩定性、預壓縮流動性和/或干燥特性的組合物。它得到有助于在制粒過程中致密化的高密度物質(當采用濕法制粒時)，并且由此改善混合流動性。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受崩解劑作為賦形劑，特別是片劑制劑。適用的崩解劑包括單用或合用的，淀粉，包括淀粉羥乙酸鈉(例如，PenWest的ExplotabTM)和預膠凝化玉米淀粉(例如，NationalTM1551，NationalTM1550，和ColorconTM1500)，粘土(例如，VeegumTMHV)，纖維素類如純化纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(例如，FMC的Ac-Di-SolTM)，藻酸鹽，聚乙烯聚吡咯烷酮，和樹膠，例如瓊脂、瓜爾膠、槐樹豆膠、刺梧桐膠、果膠和黃芪膠。
可以在組合物制備過程中的任何適當步驟中加入崩解劑，特別是在制粒之前或在壓縮之前的潤滑步驟中。如果存在，所述的崩解劑總共占該組合物總重量的約0.2％-約30％，優選約0.2％-約10％，并且更優選約0.2％-約5％。
交聯羧甲基纖維素鈉對于片劑或膠囊崩解來說是一種優選的崩解劑，并且如果存在，優選占該組合物總重量的約0.2％-約10％，更優選約0.2％-約7％，并且甚至更優選約0.2％-約5％。交聯羧甲基纖維素鈉賦予本發明的粒狀組合物以優異的顆粒內崩解性能。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受粘合劑或膠粘劑作為賦形劑，特別是對于片劑制劑來說。所述的粘合劑和膠粘劑優選給被制片粉末帶來足夠的內聚性以允許正常的加工處理，例如定型、潤滑、壓縮和包裝，但仍然允許片劑崩解并使組合物在攝入后被吸收。適用的粘合劑和膠粘劑包括單用或合用的阿拉伯膠；黃芪膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；淀粉，例如但不限于預膠凝淀粉(例如，NationalTM1511和NationalTM1500)；纖維素類，例如但不限于，甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(例如，TyloseTM)；藻酸和藻酸的鹽；硅酸鎂鋁；PEG；瓜爾膠；多糖酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(例如，KlucelTM)；和乙基纖維素(例如，EthocelTM)。所述的粘合劑和/或膠粘劑，如果存在的話，總共占該組合物總重量的約約0.5％-約25％，優選約0.75％-約15％，和更優選約1％-約10％。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受濕潤劑作為賦形劑。所述的濕潤劑優選維持選擇性COX-2抑制藥物與水密切關聯，這被確信是一種提高組合物生物利用度的條件。
可以在本發明的組合物中用作濕潤劑的表面活性劑的實例包括季銨化合物，例如苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨和氯化十六烷基吡啶，二辛基磺基琥珀酸鈉；聚氧化乙烯烷基苯基醚，例如壬苯聚醇9。壬苯聚醇10和辛苯聚醇9；聚羥體(聚氧化乙烯和聚氧化丙稀嵌段共聚物)、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如具有氧化乙烯(8)辛酸/癸酸單-和二甘油酯(例如，Gattefosse的LabrasolTM)、聚氧化乙烯(35)蓖麻油和聚氧化乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧化乙烯烷基醚，例如聚氧化乙烯(20)鯨蠟硬脂基醚；聚氧化乙烯脂肪酸酯，例如聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯；聚氧化乙烯脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80(例如，ICI的吐溫80)；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefosse的LauroglycolTM)；十二烷基硫酸鈉，脂肪酸及其鹽，例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯，例如甘油基單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，tyloxapol，和它們的混合物。如果存在，此類濕潤劑總共占該組合物總重量的約0.25％-約15％，優選約0.4％-約10％，和更優選約0.5％-約5％。
優選濕潤劑是陰離子表面活性劑。十二烷基硫酸鈉是特別優選的濕潤劑。如果存在的話，十二烷基硫酸鈉占該組合物總重量的約0.25％-約7％，更優選約0.4％-約4％，和甚至更優選約0.5％-約2％。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受潤滑劑(包括抗粘劑和/或助流劑)作為賦形劑。適用的潤滑劑包括，單用和合用的，甘油基behapate(例如，CompritolTM888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、鈣和鈉鹽；氫化植物油(例如，SterotexTM)；膠體二氧化硅；滑石粉；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；PEG(例如，CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉；和十二烷基硫酸鎂。如果存在的話，這些潤滑劑總共占該組合物總重量的約0.1％-約10％，優選約0.2％-約8％，和更優選約0.25％-約5％。
硬脂酸鎂是優選使用的潤滑劑，例如為了在片劑壓縮過程中減少設備和制粒混合物的摩擦。
適用的抗粘劑包括滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸金屬鹽。滑石粉是優選的抗粘劑或助流劑，例如，用來減少制劑粘著在設備表面并且還減小混合物中的靜電。如果存在的話，滑石粉占該組合物總重量的約0.1％-約10％，更優選約0.25％-約5％，和甚至更優選約0.5％-約2％。
其他賦形劑例如著色劑、矯味劑和甜味劑是藥學領域中已知的并可以在本發明的組合物中使用。片劑可以被包衣，例如用腸溶包衣，或者沒有包衣。本發明的組合物可以進一步含有例如緩沖劑。
任選地，一種或多種泡騰劑可以用作崩解劑和/或來改善本發明組合物的感覺特性。當在本發明的組合物中存在以促進劑型崩解時，一種或多種泡騰劑的總量適宜占該組合物重量的約30％-約75％，和優選約45％-約70％，例如約60％。
雖然本發明的單位劑量硬膠囊和片劑組合物可以通過例如制劑包封或制劑壓制來制備，但它們適宜在包封和壓縮之前制粒。在其他作用中，濕法制粒使碾磨的組合物的密度增加，從而得到提高的流動性、改進的壓縮特性并更加易于組合物在包封和制片時計量和稱重分配。由制粒得到的二級粒度(即，顆粒大小)沒有嚴格要求，重要的是平均粒度有利于常規操作和加工，并且對于片劑來說，允許直接壓縮混合物配制形成藥學可接受片劑。
顆粒的預期堆密度一般是約0.3g/ml-約1.0g/ml。
對于片劑制劑，足夠制備一個均勻批次片劑的全部混合物是在常規生產規模制片機中在壓制壓力(例如，在典型制片沖模中使用約1kN-約50kN的外力)下制片。可以采用任何與操作、制造、儲藏和攝取相適應的片劑硬度。對于100mg的片劑，硬度優選至少4kP，更優選至少約5kP，和甚至更優選至少約6kP。對于200mg片劑，硬度優選至少7kP，更優選至少約9kP，和甚至更優選至少約11kP。然而，所述的混合物不能被壓縮到使隨后在與胃液接觸時難以獲得水合作用的程度。
對于片劑制劑，片劑脆性在標準試驗中優選小于約1.0％，更優選小于0.8％，和甚至更優選小于約0.5％。
選擇性COX-2抑制藥物的第一和第二部分可以緊密地一起配制在例如各個顆粒中，其隨后被包封和壓縮為片劑。或者，在本發明的組合物中，第一和第二部分可以在空間上分開。譬如，在一個硬膠囊中，其可以是分開的顆粒或珠球，例如包衣珠球，含有瞬時釋放形式或者控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放形式的藥物。在一個單位劑量的片劑中可以是分開的層，層中含有瞬時釋放形式或者控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放形式的藥物。例如，可以制得一個雙層選擇性COX-2抑制藥物片劑，類似于上面引用的美國專利號5,609,884所述的萘普生。
在特別優選的本發明的實施方式，選擇性COX-2抑制藥物的第二部分分配在緩釋骨架中，該緩釋骨架含有HPMC，該HPMC的2％水溶液的粘度為約100-約8000cP。本發明的這種實施方式的組合物為了方便在此稱作＂二元釋放骨架組合物＂。當配制為片劑時，其對于該實施方式來說是一種優選的劑型，所述的組合物在此被稱作＂二元釋放骨架片＂。
本發明的骨架組合物含有HPMC，其含量足以延長選擇性COX-2抑制藥物的釋放性能。通常，該含量是該組合物重量的約0.1％-約40％(重量)，優選約5％-約30％(重量)，例如約10％(重量)。優選的HPMC與選擇性COX-2抑制藥物的第二部分的重量比是約1∶1-約1∶12，更優選約1∶1-約1∶6。
HPMCs在其纖維主鏈的鏈長度上有所變化。這直接影響HPMC的含水分散體的粘度。粘度一般在水中含有2％(重量)的HPMC濃度下測量。當在水中為2％時粘度小于約100cP的HPMCs可以被采用，例如作為粘合劑，但對于藥劑來說沒有有效的釋放延長性質。所述的HPMCs據稱具有良好的粘合性質和較差的預期延效特性。術語＂粘合特性＂在此是指在通過濕法制粒的片劑生產中作為粘合劑的適合性，其中，例如將HPMC溶解在水中，噴霧在干燥的準備制粒的干粉上。術語＂延效特性＂在此是指作為緩釋骨架的適合性。具有好的延效特性的HPMC通常在濕法制粒技術中作為粘合劑使用時過粘。根據本發明，用來形成二元釋放西利考昔組合物的釋放延長骨架的HPMC(一種或多種)在2％水中粘度應該具有約100-約8000cP，優選約1000-約8000cP的粘度，例如約4000cP。
HPMCs在纖維主鏈上羥基被甲氧基和羥丙氧基取代的程度也有所變化。隨著羥丙氧基取代的增加，所得的HPMC在性質上變得更加親水。本發明的二元釋放骨架組合物優選使用具有約15％-約35％，更優選約19％-約30％，和首選約19％-約24％的甲氧基取代以及和具有約3％-約15％，更優選約4％-約12％，和首選約7％-約12％羥丙氧基取代的HPMCs。
在性質上相對親水并且可用于本發明組合物中的HPMCs例如是在下列商標名稱下出售的產品Dow Chemical Co.的MethocelTM和Shin-Etsu Chemical Co.的MetoloseTM。低粘度級的HPMCs的實例，除了作為粘合劑之外，一般不適合本發明的組合物包括MethocelTME5、MethocelTME15 LV、MethocelTME50 LV、MethocelTMK100 LV和MethocelTMF50 LV，它們的2％(重量)的水溶液分別具有5cP、15cP、50cP、100cP和50cP。具有中等粘度的HPMCs的實例包括MethocelTME4M和MethocelTMK4M，其各自的2％(重量)水溶液具有4000cP的粘度。具有高粘度的HPMCs的實例包括MethocelTME10M、MemocelTMK15M和MethocelTMK100M，它們的2％(重量)水溶液分別具有10,000cP、15,000cP和100,000cP的粘度。許多HPMC產品公開在Anon.(1997)Formulating for Controlled Release with MethocelPremium Cellulose Ethers，Dow Chemical Co。所選擇HPMC產品的甲氧基和羥丙氧基取代類型和含量如下表1所述。
表1.選擇的HPMC產品的性質
一種具有延效性質的示例優選HPMC是具有取代型2208的HPMC，表示約19％-約24％甲氧基取代和約7％-約12％羥丙氧基取代，和在2％水中時標稱粘度為約4000cP。尤其優選＂控釋＂級，具有的粒度使至少90％通過100目篩。符合這些規格的市售HPMC的實例是DowChemical Co.的MethocelTMK4M。
關于本發明的HPMC骨架如何提供優異緩釋特性，不受任何具體假說的約束，可以確信在口服攝取并與胃腸液接觸時，HPMC在片劑表面上或接近于片劑表面處發生部分水合，并且由此溶脹形成具有活性成分的凝膠層，例如西利考昔分配在其中的三維骨架內。還可以確信三維外凝膠骨架層減慢片劑的溶解作用。隨著外凝膠層緩慢溶解、分散或侵蝕，西利考昔從該層釋放到胃腸液內，在其中被吸收利用。同時，HPMC骨架的水合作用逐漸向片劑的中心推進，通過上面所述的相同假設使西利考昔隨時間進一步釋放。由于活性成分在整個HPMC骨架中以均勻程度不同的濃度分配于片劑，按照本發明的非限定理論，體內通過溶解、分散或侵蝕片劑的外部可以在每單位時間內釋放相當恒定量的活性成分。
總的釋放率和藥物的生物利用度取決于藥物通過外凝膠層的擴散速率和片劑的該層的侵蝕速率。優選體內T-90％(使90％藥物釋放的時間)小于24小時，這樣，廓清時間適合片劑每天給藥1次。
本發明的二元釋放骨架片劑可以例如通過共壓縮含選擇性COX-2抑制藥物的毫微顆粒形式的第一粒狀混合物與在HPMC骨架內含有選擇性COX-2抑制藥物的第二粒狀混合物來制備。第一制粒的混合物可以按照上面所提供的信息來制備。第二粒狀混合物可以按照下面舉例說明來制備。
混合器(例如，60L的Baker Perkins攪拌機)中加入乳糖、微粉化選擇性COX-2抑制藥物、微晶纖維素(例如，Avicel產品)、HPMC(例如，MethocelTMK4M)和粘合劑(例如，Pha rmacoatTM603)，優選以這種順序。混合這些物質，例如用慢速主葉片裝置和緩慢切碎葉片裝置混合3分鐘，形成干粉混合物。
將干燥粉末混合物濕法制粒，一般是在同一攪拌機中用主葉片和切碎葉片在快速裝置上進行。水以一定量并在適合干粉混合物的量的速率下加入，例如約1-1.5kg/分鐘約3分鐘。所得的濕法制粒混合物繼續混合一定時間以確保水在制粒中的均勻分配。濕法制粒混合物含有約30％(重量)的水。
將濕法制粒的混合物干燥，例如在空氣動力學(Aeromatic)流化床干燥器中，其具有約60℃的內部氣溫設定，使含水量降低至約1％-約3％(重量)。顆粒的含水量可以受到監測，例如利用Computrac MoistureAnalyzer。
碾磨和篩分所得的干燥顆粒，例如令其通過帶有20目篩、刀向(knives towards)和中速設備(1500-2500rpm)的Fitzpatrick磨(D6A)。
將所得的過篩顆粒置于混合器中，例如Paterson-Ke11ey 2立方英尺V-攪拌機。向顆粒加入滑石粉并將顆粒攪拌約5分鐘。隨后將硬脂酸鎂加入到顆粒中且將顆粒混合約3分鐘。所得的潤滑顆粒準備與第一粒狀混合物一起壓縮形成二元釋放骨架片。
在另一特別優選的本發明實施方式中，選擇性COX-2抑制藥物的第二部分是以多種固體珠球、丸劑或顆粒存在，各自具有含聚合物的包衣，優選釋放延長聚合物。所述的珠球、丸劑或顆粒在此被稱作＂珠球＂和＂包衣珠球＂并且一般致密、硬、基本上為球形而且脆性低。本發明的這種實施方式的組合物在此一般稱作＂二元釋放包衣珠球組合物＂。當配制為膠囊時，其是這種實施方式的優選劑型，所述的組合物在此稱作＂二元釋放包衣珠球膠囊＂。在這種二元釋放包衣珠球膠囊中，可以是分開的緩釋和瞬時釋放珠球，或各個珠球可以含有瞬時釋放和緩釋兩個部分并且由此具有二元釋放特性。所述的二元釋放珠球如下文詳述。
在本發明的二元釋放包衣珠球組合物中，無論包封或制片，選擇性COX-2抑制藥物的第一部分可以以任何適當的瞬時釋放形式存在，但優選是毫微顆粒形式且優選配制為與包衣珠球大小類似的珠球，其含有西利考昔的第二緩釋部分。含有第一瞬時釋放部分的珠球或者未包衣或用不會減慢或延長西利考昔的釋放的物質包衣。令人驚奇地是，通過二元釋放包衣珠球制劑可以很好地符合二元釋放選擇性COX-2抑制藥物組合物的要求，其中含選擇性COX-2抑制藥物的緩釋部分的珠球用含有至少一種釋放延長聚合物的屏障層包衣。所述的珠球任選地含有藥學可接受賦形劑，例如乳糖和微晶纖維素，并且直徑優選是約0.1mm-約1.0mm，更優選約0.15mm-約0.5mm。譬如，該珠球的大小可以在使其通過0.425mm篩但保留在0.18mm篩的范圍內。通過將選擇性COX-2抑制藥物與一種或多種賦形劑混合和制粒可以制備所述的珠球，隨后通過擠出、球化、干燥和篩分粒子達到所需大小的范圍內，此后將聚合物，優選釋放延長聚合物包衣涂覆在珠球上，該珠球含有選擇性COX-2抑制藥物的部分，其表現出緩釋。
在另一實施方式中，珠球具有一個含藥學可接受賦形劑如淀粉或蔗糖的核芯，其被一個或多個外殼包圍，所述的外殼包括一個含藥物內層和一個聚合物屏障外層。按照這個實施方式，該珠球的直徑優選約0.5mm-約2mm，更優選約0.5mm-約1mm。
在本發明優選的緩釋包衣中，含有選擇性COX-2抑制藥物的第二部分以及一種或多種賦形劑的珠球用一種或多種選自下列的聚合物包衣HPMC、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素(例如，Colorcon的SureleaseTM)、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚合物以及丙烯酸和甲基丙烯酸和其酯的共聚物(例如，EudragitTMRL，EudragitTMRS，EudragitTML100，EudragitTMS100，EudragiTMNE)、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。聚合物可以與水溶性物質如糖、乳糖和鹽混合形成包衣，提供非pH依賴性或pH依賴性的釋放率。
Rohm Pharma的EudragitTM是一類產品的商品名，其適合于緩釋粒子的薄膜包衣。這些產品在胃腸液中的溶解度有所不同。EudragitTMRL和EudragitTMRS是由具有低含量的季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯合成的共聚物。EudragitTMRL和EudragitTMRS在銨基與保持中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比上存在不同(分別為1∶20和1∶40)。EudragitTMNE是基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物的含水分散體。EudragitTM聚合物的特征公開在EudragitSustained-release Formulations for Oral Dosage Forms. RohmBasic Info 2中。
乙基纖維素是另一種適用的物質，可以得到其含水分散體，例如商品名SureleaseTM，其以不同的級別和特定的品質市售，用來制備屏障包衣。按照本發明，優選乙基纖維素具有約5cP-約15cP的粘度，但可以使用其他種類的纖維素基聚合物。尤其優選使用與HPMC聯合的乙基纖維素。
包衣方法可以通過常規裝置進行，例如噴霧設備、流化床和干燥和大小分級的設備。包衣方法中使用的液體含有一種或多種屏障層形成成分和一種或多種溶劑，例如乙醇、丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)、水和其他在該技術領域中熟知的溶劑。包衣液體可以是溶液、分散體、乳液和熔融物的形式，這取決于包衣成分的特有性質。
增塑劑和顏料可以任選地用來改進包衣的技術特性和改變滲透性。所述的包衣優選在1.0-7.0的pH范圍內具有非pH依賴性滲透性。可以觀察到當pH越高時，某些藥物如西利考昔的釋放速率會有所降低，但這不是由聚合物層的性質造成的，這是因為在高pH值下藥物溶解度有所降低。
按照本發明舉例的適合包衣的組合物含有乙基纖維素和HPMC以及增塑劑如檸檬酸三乙酯或椰油。這種含有90％聚合物的包衣組合物的具體實例由乙基纖維素和HPMC以55∶35-80∶10的重量比以及10％檸檬酸三乙酯組成。
每個含有選擇性COX-2抑制藥物的包衣珠球代表一個獨立控釋單元以預定速率釋放藥物，優選與其在胃腸道內的位置無關。總的溶解性能和藥物有效性取決于藥物穿過緩釋包衣的擴散速率和/或取決于包衣在胃腸道內的侵蝕速率。
在制備包衣珠球組合物的方法中，將選擇性COX-2抑制藥物和稀釋劑，優選乳糖和/或微晶纖維素，通過下列方法混合并制粒。將藥物加入到總量為1000-4000g的乳糖和微晶纖維素(例如，AvicelTMPH-101，AviceITMRC-581，AvicelTMRC-591或其混合物)的混合物中并在高剪切混合器中(例如，Niro-Fielder混合器)以高混合速率干混2-5分鐘。加入水(300-700g)并將所得的物塊在高速下制粒2-5分鐘。
所得的物質的擠出可以在例如NICA E-140擠出機(Lejus MedicalAB，Sweden)中通過鉆口直徑為0.25-1.0mm的多孔篩。攪拌器和進料器的速率優選設定在最低值。
所得擠出物的球化可以在例如NICA球形造粒機(Ferro Mecano AB，Sweden)中進行。球形造粒機平板的速度調至500-10,000rpm。每次對平板上的約1000g濕擠出物連續球化2-10分鐘。
所得的球形珠粒的干燥可以在流化床干燥器中在50-90℃的內溫下進行(例如，Aeromatic AG，West Germany)。將網裝置安放在流化床的頂部以避免珠粒損失于除塵機出口。該批次適宜再分為200-800g的分批次。各個分批次在100-400m3/小時的風量下干燥10-60分鐘，從而得到不會附聚的獨立珠球。如果必要的話，分批次隨后被混合且整個批次在40-60℃下干燥5-30分鐘得到終產物。可以預期產量為1600-2000g的干燥珠球。
利用分析篩可以將所得干燥珠球的大小分級。兩個篩選自一組篩子尺寸，例如850μm、600μm、425μm、300μm、250μm和180μm。
由上制備的選擇性COX-2抑制藥物珠球可以用聚合物包衣，優選釋放延長聚合物來制備緩釋包衣珠球。瞬時釋放珠球并不如此包衣。兩種緩釋和瞬時釋放珠球存在本發明的二元釋放組合物。例如，利用噴霧包衣設備(例如，Wurster)可以涂覆作為10-20％(重量)固體分散體的ReleaseTM或EudragitTMRS。噴霧槍安裝在距床底部0.25cm-5cm的高度處。由上制備的珠球優選被預熱。利用下列典型加工參數涂覆包衣霧化壓力1.0-3.0巴，氣溫50-80℃，空氣速率100-400m3/小時和溶液流速10-80ml/分鐘。
通過常規包封方法將上面制備的包衣珠球與瞬時釋放珠球一起包封。
在制備本發明的具有二元釋放珠球的組合物的示例方法中，藥物的第一部分分散在液體介質中，在其中藥物基本上不溶，優選含水介質，形成第一藥物混懸液，隨后濕法碾磨。所屬領域技術人員可以很容易最佳化碾磨條件，得到具有所需粒度范圍的藥物粒子。濕法碾磨藥物混懸液隨后噴霧包衣在糖球上。隨后，制成一種含有一種或多種釋放延長聚合物和水的液體聚合物包衣。此后用適當噴霧裝置將聚合物包衣噴霧到藥物包衣的糖珠球的上部形成緩釋珠球。
此后，按照與第一藥物混懸液相似的方式制備含有藥物的第二部分的第二藥物混懸液。此外，制備崩解混懸液，例如含有崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)和水，并且濕法碾磨。此后將第二藥物混懸液和碾磨的崩解劑混懸液混合在一起形成藥物/崩解劑混懸液。隨后利用適當的噴霧包衣設備將藥物/崩解劑混懸液噴霧在如上制備的緩釋珠球的頂部。所屬領域技術人員很容易使所用噴霧包衣條件最佳化以提供所需的包衣率和包衣厚度。
通過常規包含方法將如上制備的二元釋放珠粒包封。
1.制備一種含有13.8％西利考昔、2.8％聚乙烯吡咯烷酮K30、0.1％十二烷基硫酸鈉和83.3％去離子水的含水藥物混懸液。
2.用Wily A Bachofen DynoMill model KDL濕磨在下列條件下碾磨該藥物混懸液(a)研磨室0.15升，批量法；(b)研磨介質0.7-1.0mm無鉛玻璃珠；(c)研磨介質體積125ml(總體積)；(d)攪拌速率3000rpm；(e)持續時間60分鐘。被碾磨混懸液的中位體積(median volume)粒度通過光衍射測定為0.8μm。
3.無水乳糖(11％重量)溶于碾磨藥物混懸液。
4.隨后在Yamato GB-21噴霧干燥器中在下列條件下使被碾磨混懸液噴霧干燥(a)粉末的收集除塵器；(b)入口溫度110-130℃；(c)出口溫度60-70℃；(d)噴霧速率3-5ml/分鐘；(e)氣流30-50％滿載；(f)噴霧壓力1巴。
噴霧干燥粉末的最終理論組合物(總量的％)如下48.3％西利考昔、41.5％乳糖、9.7％聚乙烯吡咯烷酮和0.5％十二烷基硫酸鈉。實施例2緩釋西利老昔薄膜包衣珠球的制備1.制備一種含水藥物混懸液，含有30％西利考昔、1.1％聚乙烯吡咯烷酮K30和68.9％去離子水。
2.用Wily A Bachofen DynoMill model KDL濕磨在下列條件下碾磨該藥物混懸液(a)研磨室0.3升，批量法；(b)研磨介質0.7-1.0mm無鉛玻璃珠；(c)研磨介質體積240ml(總體積)；(d)攪拌速率3000rpm；(e)流量40ml/分鐘。
3.制備一種含水分散體，含有ReleaseTME-7-19010 Clear(Colorcon)(41.2％)、HPMC 2910 USP(4.5％)和去離子水(53.5％)。
4.用常規構造的、切向噴霧3.5英寸旋轉制作機在下列條件下將該藥物混懸液噴霧在糖球上(25g的20-25目糖球NF)(a)噴嘴Paasche VLS，5號噴嘴口；(b)噴霧壓力17psi；(c)轉速300rpm；(d)干燥空氣體積3cfm；(e)干燥空氣溫度70℃；(f)噴射速率0.2-0.4g/分鐘。
5.隨后用相同的流化床包衣機將聚合物包衣涂覆在藥物混懸液包衣的頂部，構造和加工條件如步驟4所述。采用6％的理論包衣水平(基于最終包衣珠球重量計)。基于95％的包衣效率，薄膜包衣珠球的最終組成如下所述(總量的％)52.5％糖球；40.0％西利考昔；1.5％聚乙烯吡咯烷酮；4.0％ ReleaseTM固體；1.5％ HPMC。實施例3西利者昔二元釋放珠球的制備1.制備一種含水崩解劑混懸液，含有5.0％交聯羧甲基纖維素鈉NF和95％去離子水。
2.該崩解劑混懸液在McCrone微粒化磨(Model 232)中在下列條件下濕法碾磨(a)研磨室聚乙烯，McCrone model 232J帶有232P帽蓋；(b)研磨介質48瑪瑙圓筒，232A型；(c)碾磨量3g交聯羧甲基纖維素鈉，20ml水；(d)漂洗的水量57ml(與碾磨混懸液混合)；(e)研磨時間10分鐘。
3.制備一種含水藥物混懸液，含有30％西利考昔、1.1％聚乙烯吡咯烷酮K30和68.9％去離子水并且按照與實施例2相同的方式碾磨。
4.步驟2中制備的崩解劑混懸液與步驟3中制備的藥物混懸液混合形成藥物/崩解劑，以重量計組成如下22.6％西利考昔，0.9％聚乙烯吡咯烷酮，1.3％交聯羧甲基纖維素鈉和75.2％去離子水。
5.利用常規構造的、切向噴霧3.5英寸旋轉制作機在下列條件下將所述的藥物/崩解劑混懸液噴霧在薄膜包衣珠球(實施例2中制備的)上(a)噴嘴Paasche VLS，5號噴嘴口，(b)噴霧壓力17psi；(c)轉速300rpm；(d)干燥空氣體積3cfm；(e)干燥空氣的溫度70℃；(f)噴霧速率0.2-0.4g/分鐘。
假設包衣效率為90％-95％，二元釋放珠球的最終組合物如下所述(總量的％)40.8％糖球；31.3％西利考昔(緩釋層)；1.1％聚乙烯吡咯烷酮；3.1％ SureleaseTM固體；1.3％ HPMC；20.5％西利考昔(瞬時釋放層)；0.8％聚乙烯吡咯烷酮(瞬時釋放層)；1.1％交聯羧甲基纖維素鈉(瞬時釋放層)。實施例4制備四種不同原型的硬明膠膠囊制劑(二元釋放膠囊A和B，緩釋膠囊C和瞬時釋放膠囊D)含有上述實施例1-3的珠球和/或粉末。所有膠囊是利用不透明白色0號膠囊ConiSnapTM硬明膠膠囊制成。
制劑設計如下表2所述。膠囊A和B分別同時含有瞬時釋放組分和緩釋組分。膠囊C只含有緩釋組分，而膠囊D只含有瞬時釋放組分。
表2.膠囊A-D的制劑設計
如表2所示，膠囊A含有160mg按照實施例1制備的瞬時釋放噴干粉末(含有約80mg西利考昔)和實施例2制備的300mg的緩釋薄膜包衣珠球(含有約120mg西利考昔)。膠囊B含有實施例3制備的400mg的二元釋放珠球。膠囊C含有500mg的實施例2制備的薄膜包衣珠球。膠囊D含有400mg的如實施例1制備的噴干粉末。四種膠囊制劑各自的總西利考昔含量約為200mg。實施例5利用Hanson model SIP自動取樣器在下列條件下在標準USP溶解試驗中對膠囊A-D和市售西利考昔200mg(瞬時釋放)膠囊進行測試(a)溶解介質是1L的0.05M磷酸鈉，含有1％十二烷基硫酸鈉；(b)槳葉以50rpm旋轉；(c)每個燒瓶中用銅線膠囊錘(3-4股)負載1個膠囊；(d)在0-1小時內采用45μm手動過濾并且在2-24小時內采用Hanson自動取樣；和(e)使用帶有UV檢測的HPLC分析濾液。
溶解試驗的結果如圖1所示，其證實含有噴干粉末和薄膜包衣珠球的膠囊A以及含有二元釋放珠球的膠囊B均獲得了西利考昔的二元釋放。應該注意選擇在30分鐘內達到溶解作用的溶解介質，未必反應在體內的溶解作用。
權利要求
1.一種藥物組合物，含有一種或多種可口服給藥的劑量單元，各自含有約10mg-約400mg的低水溶性的選擇性環加氧酶-2抑制藥物的第一部分，所述的第一部分是存在于藥學可接受溶劑中的溶液和/或以D50粒度小于約5μm的瞬時釋放固體粒子存在；和約10mg-約400mg的該藥物的第二部分，所述的第二部分是以D90粒度大于約25μm的固體粒子和/或以控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放粒子存在；其中藥物的所述第一部分和所述第二部分是以約10∶1-約1∶10的重量比存在。
2.權利要求1的組合物，其中所述的選擇性環加氧酶-2抑制藥物是下式的化合物 其中R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CR5，其中R5是氫或鹵素，并且Y和Z獨立地是五-至六-員環的相鄰原子限定的碳或氮原子，其未被取代或在一個或多個位置上被氧、鹵素、甲基或鹵代甲基取代。
3.權利要求2的組合物，其中該五-至六-員環選自在不超過一個位置上取代的環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環。
4.權利要求1的組合物，其中所述的選擇性環加氧酶-2抑制藥物選自西利考昔、德拉考昔、伐德考昔、羅非考昔、5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環戊烯-1-酮和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
5.權利要求1的組合物，其中所述的選擇性環加氧酶2抑制藥物是西利考昔。
6.權利要求1的組合物，其中所述的藥物的第一部分是存在于藥學可接受溶劑中的溶液。
7.權利要求6的組合物，其中所述的溶劑含有聚乙二醇。
8.權利要求6的組合物，其中含有所述藥物的第二部分的粒子是在含有該藥物的第一部分的基體溶液中的穩定混懸液中。
9.權利要求8的組合物，其是單位劑量的軟膠囊的形式。
10.權利要求1的組合物，其中該藥物的所述第一部分是以D50粒度小于約5μm的瞬時釋放固體粒子存在。
11.權利要求10的組合物，其是單位劑量硬膠囊的形式。
12.權利要求11的組合物1，其中該藥物的所述第一部分和所述的第二部分是以分開的顆粒或珠球存在于膠囊內。
13.權利要求12的組合物，其中藥物的所述第二部分是以多種具有控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放性質的包衣珠球存在。
14.權利要求13的組合物，其中所述珠球各自具有含一種或多種藥物可接受釋放延長聚合物的緩釋包衣。
15.權利要求14的組合物，其中藥物的所述第一部分是以多種大小與含有藥物的第二部分的珠球相似的珠球存在，但沒有包衣或具有不是控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放包衣的包衣。
16.權利要求14的組合物，其中所述的釋放延長聚合物選自乙基纖維素以及丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。
17.權利要求11的組合物，其中藥物的所述第一部分和所述第二部分一起存在于珠球內，各個獨立珠球具有二元釋放特性。
18.權利要求17的組合物，其中各個珠球具有含藥物的第二部分的緩釋內層和含藥物的所述第一部分的瞬時釋放外層。
19.權利要求10的組合物，其是單位劑量片劑的形式。
20.權利要求19的組合物，其中藥物的所述第一部分和所述第二部分是以分開的層存在于片劑中。
21.權利要求20的組合物，其中藥物的所述第二部分是以具有控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放特性的粒子存在。
22.權利要求21的組合物，其中藥物的所述第二部分分布在含羥丙基甲基纖維素的緩釋骨架中，所述羥丙基甲基纖維素當以2％存在于水中時粘度為約100-約8000cP。
23.一種含有一個或多個可口服給藥劑量單元的藥物組合物，各自含有瞬時釋放形式的含量為約10mg-約400mg的西利考昔的第一部分，和控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放形式的含量為約10mg-約400mg的西利考昔的第二部分，所述組合物在一次給對象口服施用1-約4個劑量單元后，產生(a)Cmax大于約100ng/ml，(b)給藥后約30分鐘內血清濃度至少50ng/ml，和(c)T1/2超過約9小時。
24.權利要求23的組合物，在一次給對象口服施用1-約4個劑量單元后，產生(a)Cmax大于約200ng/ml，(b)Tmax少于約90分鐘，(c)給藥后約15分鐘內西利考昔的血清濃度至少50ng/ml，和(d)T1/2使西利考昔的血清濃度在給藥后至少18小時內維持在約50ng/ml以上。
25.權利要求23的組合物，其在口服給予患有環加氧酶-2介導病癥或疾病的對象后具有足以在約1小時內提供治療作用的起效的藥代動力學特性，并且治療作用的持續時間至少為約24小時。
26.一種指定以環加氧酶-2抑制藥物治療對象中的醫學病癥或疾病的方法，該方法包括每天口服一次1-約4個權利要求1組合物的劑量單元。
27.一種指定以環加氧酶-2抑制藥物治療對象中的醫學病癥或疾病的方法，該方法包括每天口服給予一次1-約4個權利要求23組合物的劑量單元。
全文摘要
本發明提供含有一個或多個可口服給藥劑量單元的藥物組合物，其各自在瞬時釋放部分和控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈沖釋放、緩釋或延長釋放部分中含有低水溶性的選擇性環加氧酶－2抑制藥物，例如西利考昔。所述的組合物適用于環加氧酶－2介導的病癥和疾病的治療或預防。
文檔編號A61K31/42GK1433309SQ00818847
公開日2003年7月30日 申請日期2000年12月20日 優先權日1999年12月22日
發明者S·德賽, S·納德卡尼, R·J·瓦爾德, G·A·德布林卡特 申請人:法馬西亞公司