制備生物利用度改善的麥角生物堿持續(xù)釋放藥物組合物的方法及其組合物的制作方法

專利名稱：制備生物利用度改善的麥角生物堿持續(xù)釋放藥物組合物的方法及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備麥角生物堿持續(xù)釋放藥物組合物的方法，特別是制備生物利用度改善的麥角生物堿持續(xù)釋放藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
通常，麥角生物堿可按照其不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，例如麥角靈、麥角酸衍生物、麥角肽生物堿和二氫化麥角肽生物堿。麥角肽生物堿及其衍生物的臨床應(yīng)用包括帕金森氏病、偏頭痛、高催乳素血癥和腦血管失調(diào)等疾病的治療。
很多麥角生物堿及其衍生物是已知的。例如美國(guó)專利3,896,228中Richardson討論了利用麥角生物堿來增加尿體積和尿pH。美國(guó)專利3,987,173中Borredon提出利用某些長(zhǎng)春蔓胺和麥角生物堿的混合物來治療血循環(huán)疾病。美國(guó)專利4,229,451中Fehr等人提供用作靜脈收縮藥和靜脈強(qiáng)壯藥的ergopeptine衍生物。美國(guó)專利4,315,937中Maclay等人討論了麥角及其在治療小腦機(jī)能障礙中的應(yīng)用。美國(guó)專利4,366,145中Stoopak等人討論了含有液體麥角生物堿中心填充溶液的軟明膠膠囊。美國(guó)專利4,440,722中Djorjevic等人提供一種藥物，它包含麥角胺、麥角僧寧、麥角隱寧、麥角日亭寧和麥角異柯寧堿的鹽并用于治療高動(dòng)脈壓、心機(jī)能不全、心律失?；蝾^痛。美國(guó)專利4,462,983中Azria等人提出適用于鼻或肺給藥的某些麥角肽生物堿的應(yīng)用。
麥角生物堿的藥理學(xué)作用是不同的和復(fù)雜的，但大多數(shù)似乎是由它們?cè)谀I上腺素能、多巴胺能和5-羥色胺受體的作用產(chǎn)生的。作用范圍依賴于藥物、劑量、物種、組織和實(shí)驗(yàn)或生理?xiàng)l件。一般來說，麥角生物堿的特征是吸收不穩(wěn)定、肝臟首過效應(yīng)高和生物轉(zhuǎn)化范圍寬。尤其，麥角生物堿由于其肝臟首過效應(yīng)高，因此胃腸吸收低并且有時(shí)不穩(wěn)定。而且，給予麥角生物堿有時(shí)候可能與副作用特別是血管和心臟副作用有關(guān)。為了保持血濃度在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)超過最低有效濃度以提供所需要的藥理學(xué)作用，對(duì)肝臟清除率高的藥物麥角生物堿可能需要以較高的劑量給予。然而，當(dāng)使用常規(guī)藥物釋放系統(tǒng)時(shí)，在剛剛給藥后發(fā)生的突發(fā)藥物吸收可能引起血濃度超過最低中毒濃度。一種避免這種有害作用的方法是使用較低的劑量水平和更頻繁地給藥。然而，因?yàn)椴环奖恪①M(fèi)用增加和病人將忘記服藥次數(shù)的可能性增加，頻繁地給藥不是理想的解決方法。另一種保持藥物濃度在狹窄有效治療濃度的方法是利用持續(xù)釋放的藥物釋放系統(tǒng)給藥。
持續(xù)釋放的藥物釋放系統(tǒng)包括可在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物的任何藥物釋放系統(tǒng)。有兩個(gè)一般類型的持續(xù)釋放系統(tǒng)控制釋放和延時(shí)釋放。控制釋放系統(tǒng)在靶組織或細(xì)胞中保持一定的藥物濃度。延時(shí)釋放系統(tǒng)不能保持一定的藥物濃度，但能在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)延長(zhǎng)藥物在血或組織中的治療濃度。
當(dāng)設(shè)計(jì)持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)時(shí)，可以考慮很多變量，包括藥物釋放途徑、釋放系統(tǒng)的類型、所給予藥物的特性和所述藥物的生物利用度。對(duì)于許多不同的藥物來說，已經(jīng)建議使用持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)。例如，美國(guó)專利4,389,393中Schor等人提出了以高分子量羥丙基甲基纖維素為基礎(chǔ)的持續(xù)釋放治療劑組合物。美國(guó)專利5,069,911中Züger提出了口服給藥的9，10-二氫麥角生物堿控制釋放制劑，美國(guó)專利5,128,142中Mulligan等人提出了一種控制釋放制劑，它包含藥用活性組分和吸附在交聯(lián)聚合物上非活性物質(zhì)混合物的被吸收物。
盡管這些參考中提出可提供在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)緩慢釋放特定藥物的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)，但它們沒能提供與常規(guī)釋放系統(tǒng)相比，也能保持或增加所給予藥物生物利用度的系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供與常規(guī)釋放系統(tǒng)相比，也能保持或增加所給予藥物生物利用度的持續(xù)釋放藥物的釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一目的是提供形成所述釋放系統(tǒng)的方法。
本發(fā)明的這些目的和其它目是提供一種改善麥角衍生物生物利用度的方法，它包括將麥角衍生物或其混合物與藥用親水性膨脹劑或其混合物和一種或多種藥用賦形劑組合。
按照本發(fā)明，所述生物利用度至少等于利用常規(guī)釋放系統(tǒng)給予的麥角衍生物或其混合物的生物利用度。
在優(yōu)選的具體實(shí)例中，麥角衍生物具有式(I)結(jié)構(gòu) 其中R1為氫或鹵素，R2為氫或C1-C4烷基，R3為異丙基、仲丁基、異丁基或芐基，R4為甲基、乙基、異丙基及其混合物，和其中之一R5為氫并且R6為氫或甲氧基，或者R5和R6一起為另一價(jià)鍵，及其混合物。
本發(fā)明也可以提供一種藥物組合物。所述組合物的生物利用度至少等于利用常規(guī)釋放系統(tǒng)給予的麥角衍生物或其混合物的生物利用度。
因此，本發(fā)明方法和藥物組合物可提供持續(xù)釋放特性并改善麥角衍生物的生物利用度。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是單次口服給予10mg α-二氫麥角隱亭常規(guī)片劑或如本發(fā)明實(shí)施例5或6所述配制的持續(xù)釋放片劑后，α-二氫麥角隱亭血漿濃度-時(shí)間圖。
優(yōu)選具體實(shí)例詳述下文將更充分地描述本發(fā)明并顯示本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)例。然而，本發(fā)明可以以很多不同的形式具體體現(xiàn)并且不應(yīng)該解釋為受本文所描述的具體實(shí)例限制；提供這些具體實(shí)例，這樣，本公開將是完整的和圓滿的，并且將充分地向本領(lǐng)域技術(shù)人員表達(dá)本發(fā)明范圍。
本發(fā)明提供持續(xù)釋放的麥角衍生物組合物，它具有改善的、超過常規(guī)組合物的生物利用度。本發(fā)明持續(xù)釋放組合物包含麥角衍生物或其混合物，藥用膨脹劑或其混合物和一種或多種藥用賦形劑。
本文所使用的生物利用度定義為在一段時(shí)間內(nèi)可供全身利用的藥物總量。生物利用度可通過測(cè)量給予本發(fā)明持續(xù)釋放組合物后和給予常規(guī)釋放組合物后一段時(shí)間內(nèi)全身總藥物濃度來測(cè)定。改善的生物利用度定義為曲線下面積(AUC)增加。AUC是在一段時(shí)間內(nèi)全身藥物濃度的積分計(jì)量，以質(zhì)量-時(shí)間/體積為單位。在給予一次劑量藥物后，從給藥到體內(nèi)無藥物殘留這段時(shí)間內(nèi)的AUC是對(duì)病人與藥物接觸的計(jì)量。
本發(fā)明麥角衍生物可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種麥角衍生物。優(yōu)選地，麥角衍生物是麥角生物堿。優(yōu)選的麥角生物堿是麥角肽生物堿和二氫化麥角肽生物堿。特別優(yōu)選的麥角生物堿具有式(I)結(jié)構(gòu) 其中R1為氫或鹵素，R2為氫或C1-C4烷基，R3為異丙基、仲丁基、異丁基或芐基，R4為甲基、乙基、異丙基及其混合物，和其中之一R5為氫并且R6為氫或甲氧基，或者R5和R6一起為另一價(jià)鍵，及其混合物。
或其混合物。
當(dāng)R1為鹵素時(shí)，優(yōu)選為溴。
優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中R1、R5和R6為氫，R2為甲基并且R4為異丙基或甲基，前提條件是只有當(dāng)R3為芐基時(shí)，R4為甲基。
特別優(yōu)選的其中R2為甲基，R1、R5和R6為氫的化合物為α-二氫麥角隱亭(R4＝異丙基，R3=異丁基)，β-二氫麥角隱亭(R4=異丙基，R5＝仲丁基)，麥角考寧(R3＝R4＝異丙基)，二氫麥角日亭(R4＝異丙基，R3＝芐基)和二氫麥角胺(R4＝甲基，R3＝芐基)及它們的鹽形式。優(yōu)選的其中R1為溴的化合物為溴隱亭，R2＝甲基，R3=異丁基，R4＝異丙基并且，R5和R6為第二鍵。適宜的鹽形式為可藥用酸的鹽；例如，甲磺酸鹽、馬來酸鹽和酒石酸鹽形式。最優(yōu)選的化合物為提出以甲磺酸鹽形式使用的二氫麥角隱亭。它適用于治療帕金森氏病、高催乳素血癥過多和偏頭痛。所述藥物可以每日兩次給予，每日劑量大約為10-60mg，優(yōu)選大約為20-40mg。
本發(fā)明可藥用膨脹劑典型地為親水性聚合物，如樹膠、纖維素醚和由蛋白質(zhì)衍生的物質(zhì)。優(yōu)選地，這些親水性聚合物包括羥基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇和泊咯沙姆(poloxamers)。優(yōu)選地羥基烷基纖維素包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
最優(yōu)選的親水性膨脹劑為羥丙基甲基纖維素?？稍诒景l(fā)明中使用的羥丙基甲基纖維素包括Methocel K4M和Methocel K15M，二者都可以通過商業(yè)渠道購(gòu)于Colorcon of West Point，Pennsylvania。Methocel K4M和Methocel K15M含有19-24wt％的甲氧基和4-12wt％的羥丙基。2％Methocel K4M水溶液的具有4,000cps的粘度和89,000的平均分子量，而在相同的條件下，Methocel K15M具有15,000cps的粘度和124,000的平均分子量。
本發(fā)明制劑中也包含賦形劑。一般地，賦形劑包括潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、稀釋劑、調(diào)味劑、著色劑、分散劑和濕潤(rùn)劑，其應(yīng)用是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。特別適宜的賦形劑為填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑如微晶纖維素、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。
本發(fā)明制劑優(yōu)選地包含大約5-80mg麥角肽生物堿。麥角肽生物堿與膨脹物的比例優(yōu)選地大約為1∶0.5-1∶10，更優(yōu)選大約為1∶2-1∶8。二氫麥角隱亭與膨脹物的比例大約為1∶0.5-1∶5，更優(yōu)選大約為1∶1-1∶4。麥角肽生物堿與賦形劑的比例優(yōu)選地大約為1∶3-1∶100，更優(yōu)選大約為1∶5-1∶80并且最優(yōu)選大約為1∶10-1∶50。
本發(fā)明制劑提供的生物利用度提高超過其它持續(xù)釋放制劑。更重要的是，本發(fā)明制劑提供的生物利用度提高超過常規(guī)制劑。本發(fā)明制劑的生物利用度優(yōu)選地比常規(guī)制劑的生物利用度高至少大約5％，更優(yōu)選至少大約15％并且最優(yōu)選至少大約25％。
本發(fā)明制劑可按照常規(guī)方法，通過將藥物與除潤(rùn)滑劑之外的所有賦形劑混合在一起形成混合的粉劑來制備。將所述粉劑與潤(rùn)滑劑混合并將所得到的粉劑壓片形成片劑。
提供下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)該解釋為限制本發(fā)明。在這些實(shí)施例中，“mg”是指毫克，“ng”是指納克，“pg”是指微微克，“mL”是指毫升，“mm”是指毫米，“℃”是指攝氏度，“M”是指平均值，“SD”是指標(biāo)準(zhǔn)差，“mpa·s”是指毫帕·秒，“PVP”是指聚乙烯吡咯烷酮，“h”是指小時(shí)并且“kp”是指kiloponds。
實(shí)施例1-7比較本發(fā)明制劑的釋放特性與常規(guī)制劑的釋放特性實(shí)施例1α-二氫麥角隱亭20mg持續(xù)釋放片劑每片成分α-二氫麥角隱亭 20.0mgCellactose203.0mg1Methocel K15M25.0mg2Syloid 2241.2mg3硬脂酸鎂 0.8mg注意1、75％的乳糖和25％的微晶纖維素，購(gòu)于德國(guó)Wasserburg的Meggle GmbH。
2、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；15,000mpa s購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。
3、二氧化硅，購(gòu)于馬里蘭州巴爾的摩的W.R.Grace。實(shí)驗(yàn)方法每片含20mg(8％)α-二氫麥角隱亭的片劑(250mg)可用80％Cellactose作為直接壓片的賦形劑、10％Methocel K15M作為可膨脹控制釋放的聚合物、1.2％Syloid 224作為助流劑和0.8％硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑制備。將藥物和除潤(rùn)滑劑外的所有賦形劑按照幾何學(xué)方法用篩手工混合，然后用Turbula混合器混合10分鐘。加入硬脂酸鎂后，將該混合物再混合5分鐘。利用安裝有粉末自動(dòng)進(jìn)料器和膠囊加工工具的旋轉(zhuǎn)式8-位實(shí)驗(yàn)室壓片機(jī)(12×5mm)壓片。片劑的測(cè)試?yán)脴?biāo)準(zhǔn)的藥物試驗(yàn)方法和設(shè)備來測(cè)定下列參數(shù)硬度平均18.6kp(Schleuniger 4M)易碎性0.081％溶出試驗(yàn)，按照美國(guó)藥典XXIII版，第1792頁，裝置2進(jìn)行，1000ml H2O，50轉(zhuǎn)/分鐘

α-二氫麥角隱亭20mg的常規(guī)片劑含有下列成分α-二氫麥角隱亭20.0mg；乳糖148mg；微晶纖維素70mg；交聯(lián)羧甲基纖維素6mg；硬脂酸鎂4mg和聚乙烯吡咯烷酮2mg。在與該實(shí)施例中所描述的本發(fā)明持續(xù)釋放制劑相同的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，0.5小時(shí)后，α-二氫麥角隱亭釋放96.3±3.6％。
實(shí)施例2α-二氫麥角隱亭20mg持續(xù)釋放片劑每片成分α-二氫麥角隱亭20.0mgMethocel K4M13.2mg1羧甲基纖維素鈉 26.8mg乳糖 48.0mgPVP K30 6.7mg滑石粉 4.0mg
硬脂酸鎂 1.3mg注意1、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；4,000mpas購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。實(shí)驗(yàn)方法每片含20mg(16.7％)α-二氫麥角隱亭的片劑(120mg)可按照下文所描述的方法制備和測(cè)試。該制劑可用40％乳糖作為稀釋劑、11％Methocel K4M和22.3％羧甲基纖維素鈉(中等粘度)作為可膨脹控制釋放的聚合物、5.6％PVP作為粘合劑、3.3％滑石粉作為抗粘劑和1.1％硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑來制備。
制備10％PVP水溶液。將藥物、稀釋劑和聚合物粗略地混合。將PVP水溶液加到該粉末混合物中形成濕團(tuán)塊，并相繼通過8目篩過篩。濕顆粒在60℃下干燥，然后再通過16目篩過篩。加入滑石粉和硬脂酸鎂后，將該混合物在V型混合器中混合5分鐘。利用安裝有粉末自動(dòng)加料器和平整片劑工具、直徑為7mm的旋轉(zhuǎn)式8-位實(shí)驗(yàn)室壓片機(jī)壓片。片劑的測(cè)試?yán)脴?biāo)準(zhǔn)的藥物試驗(yàn)方法和設(shè)備來測(cè)定下列參數(shù)硬度平均11.2kp(Schleuniger 4M)易碎性0.12％溶出試驗(yàn)，按照美國(guó)藥典XXIII版，第1792頁，裝置2進(jìn)行，1000ml H2O，50轉(zhuǎn)/分鐘

α-二氫麥角隱亭20mg的常規(guī)片劑含有與實(shí)施例1相同的成分。在與該實(shí)施例中所描述的本發(fā)明持續(xù)釋放制劑相同的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，0.5小時(shí)后，α-二氫麥角隱亭釋放98.1±5.2％。
實(shí)施例3α-二氫麥角隱亭40mg持續(xù)釋放片劑每片成分α-二氫麥角隱亭 40.0mg乳糖DCL1192.5mg1Avicel PH10176.0mg2Methocel K4M37.5mg3硬脂酸鎂4.0mg注意1、噴霧干燥的乳糖是由德國(guó)Wasserburg的Meggle GmbH生產(chǎn)的。
2、微晶纖維素購(gòu)于賓夕法尼亞費(fèi)城的FMC公司藥品部。
3、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；4,000mpas購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。實(shí)驗(yàn)方法每片含40mg(16％)α-二氫麥角隱亭的片劑(250mg)可按照下文所描述的方法制備和測(cè)試。該制劑可用37％乳糖和30.4％微晶纖維素作為可直接壓片的賦形劑、15％Methocel K4M作為可膨脹控制釋放的聚合物和1.6％硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑來制備。
將藥物和除潤(rùn)滑劑外的所有賦形劑按照幾何學(xué)方法用篩手工混合，然后用Turbula混合器混合10分鐘。加入硬脂酸鎂后，將該混合物再混合5分鐘。利用安裝有粉末自動(dòng)進(jìn)料器和膠囊加工工具的旋轉(zhuǎn)式8-位實(shí)驗(yàn)室壓片機(jī)(12×5mm)壓片。片劑的測(cè)試?yán)脴?biāo)準(zhǔn)的藥物試驗(yàn)方法和設(shè)備來測(cè)定下列參數(shù)硬度平均14.9kp(Schleuniger 4M)易碎性0.072％溶出試驗(yàn)，按照美國(guó)藥典XXIII版，第1792頁，裝置2進(jìn)行，1000ml H2O，50轉(zhuǎn)/分鐘

α-二氫麥角隱亭40mg的常規(guī)片劑含有下列成分α-二氫麥角隱亭40.0mg；乳糖128mg；微晶纖維素70mg；羧甲基纖維素6mg；硬脂酸鎂4mg和聚乙烯吡咯烷酮2mg。在與該實(shí)施例中所描述的本發(fā)明持續(xù)釋放制劑相同的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，0.5小時(shí)后，α-二氫麥角隱亭釋放93.3±5.0％。
實(shí)施例4α-二氫麥角隱亭40mg持續(xù)釋放片劑每片成分α-二氫麥角隱亭 40.0mg乳糖DCL11105.0mg1Avicel PH10176.0mg2卡波姆(Carbopol)93425.0mg3硬脂酸鎂4.0mg注意1、噴霧干燥的乳糖是購(gòu)于德國(guó)Wasserburg的Meggle GmbH。
2、微晶纖維素購(gòu)于賓夕法尼亞費(fèi)城的FMC公司藥品部。
3、卡波姆購(gòu)于俄亥俄克利夫蘭的BF Goodrich。實(shí)驗(yàn)方法每片含40mg(16％)α-二氫麥角隱亭的片劑(250mg)可按照下文所描述的方法制備和測(cè)試。該制劑可用42％乳糖和30.4％微晶纖維素作為可直接壓片的賦形劑、10％卡波姆作為可膨脹控制釋放的聚合物和1.6％硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑來制備。
將藥物和除潤(rùn)滑劑外的所有賦形劑按照幾何學(xué)方法用篩手工混合，然后用Turbula混合器混合10分鐘。加入硬脂酸鎂后，將該混合物再混合5分鐘。利用安裝有粉末自動(dòng)進(jìn)料器和膠囊加工工具的旋轉(zhuǎn)式8-位實(shí)驗(yàn)室壓片機(jī)(12×5mm)壓片。片劑的測(cè)試?yán)脴?biāo)準(zhǔn)的藥物試驗(yàn)方法和設(shè)備來測(cè)定下列參數(shù)硬度平均13.2kp(Schleuniger 4M)易碎性0.2％溶出試驗(yàn)，按照美國(guó)藥典XXIII版，第1792頁，裝置2進(jìn)行，1000ml H2O，50轉(zhuǎn)/分鐘

α-二氫麥角隱亭40mg的常規(guī)片劑含有與實(shí)施例3相同的成分。在與該實(shí)施例中所描述的本發(fā)明持續(xù)釋放制劑相同的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，0.5小時(shí)后，α-二氫麥角隱亭釋放97.7±6.0％。
實(shí)施例5α-二氫麥角隱亭10mg持續(xù)釋放片劑每片成分α-二氫麥角隱亭 10.0mgCellactose184.3mg1Methocel K4M22.0mg2Methocel K15M9.7mg3羧甲基纖維素鈉 2.0mg4滑石粉 20.0mg硬脂酸鎂2.0mg注意1、由75％的乳糖和25％的微晶纖維素組成，購(gòu)于德國(guó)Wasserburg的Meggle GmbH。
2、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；4,000mpas購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。
3、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；15,000mpas購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。
4、介質(zhì)粘度級(jí)。實(shí)驗(yàn)方法每片含10mg(4％)α-二氫麥角隱亭的片劑(250mg)可按照下文所描述的方法制備和測(cè)試。該制劑可用73.3％Cellactose作為直接壓片的賦形劑、8.8％Methocel K4M、3.9％Methocel K15M和0.8％羧甲基纖維素鈉作為可膨脹控制釋放的聚合物、8％滑石粉作為抗粘劑和0.8％硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑制備。
將藥物和除潤(rùn)滑劑外的所有賦形劑按照幾何學(xué)方法用篩手工混合，然后用Turbula混合器混合10分鐘。加入硬脂酸鎂后，將該混合物再混合5分鐘。利用安裝有粉末自動(dòng)進(jìn)料器和膠囊加工工具的旋轉(zhuǎn)式8-位實(shí)驗(yàn)室壓片機(jī)(12×5mm)壓片。片劑的測(cè)試?yán)脴?biāo)準(zhǔn)的藥物試驗(yàn)方法和設(shè)備來測(cè)定下列參數(shù)硬度平均19.1kp(Schleuniger 4M)易碎性0.26％溶出試驗(yàn)，按照美國(guó)藥典XXIII版，第1792頁，裝置2進(jìn)行，500ml0.01N HCl，50轉(zhuǎn)/分鐘

α-二氫麥角隱亭10mg的常規(guī)片劑含有下列成分α-二氫麥角隱亭10mg；乳糖158mg；微晶纖維素70mg；交聯(lián)羧甲基纖維素6mg；硬脂酸鎂4mg和聚乙烯吡咯烷酮2mg。在與該實(shí)施例中所描述的本發(fā)明持續(xù)釋放制劑相同的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，0.5小時(shí)后，α-二氫麥角隱亭釋放9 6.9±4.8％。
實(shí)施例6α-二氫麥角隱亭10mg持續(xù)釋放片劑每片成分α-二氫麥角隱亭 10.0mgCellactose216.0mg1Methocel K4M15.0mg2Methocel K15M5.0mg3羧甲基纖維素鈉 2.0mg4硬脂酸鎂2.0mg注意1、由75％的乳糖和25％的微晶纖維素組成，購(gòu)于德國(guó)Wasserburg的Meggle GmbH。
2、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；4,000mpas購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。
3、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；15,000mpas購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。
4、介質(zhì)粘度級(jí)。實(shí)驗(yàn)方法每片含10mg(4％)α-二氫麥角隱亭的片劑(250mg)可按照下文所描述的方法制備和測(cè)試。該制劑可用86.4％Cellactose作為可直接壓片的賦形劑，6％Methocel K4M、2％Methocel K15M和0.8％羧甲基纖維素鈉作為可膨脹控制釋放的聚合物0.8％硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑來制備。
將藥物和除潤(rùn)滑劑外的所有賦形劑按照幾何學(xué)方法用篩手工混合，然后用Turbula混合器混合10分鐘。加入硬脂酸鎂后，將該混合物再混合5分鐘。利用安裝有粉末自動(dòng)進(jìn)料器和膠囊加工工具的旋轉(zhuǎn)式8-位實(shí)驗(yàn)室壓片機(jī)(12×5mm)壓片。片劑的測(cè)試?yán)脴?biāo)準(zhǔn)的藥物試驗(yàn)方法和設(shè)備來測(cè)定下列參數(shù)硬度平均16.1kp(Schleuniger 4M)
易碎性0.16％溶出試驗(yàn)，按照美國(guó)藥典XXIII版，第1792頁，裝置2進(jìn)行，500ml0.01N HCl，50轉(zhuǎn)/分鐘

α-二氫麥角隱亭10mg的常規(guī)片劑含有與實(shí)施例5相同的成分。在與該實(shí)施例中所描述的本發(fā)明持續(xù)釋放制劑相同的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，0.5小時(shí)后，α-二氫麥角隱亭釋放93.7±3.1％。
實(shí)施例7溴隱亭5mg持續(xù)釋放片劑每片成分溴隱亭 5.0mgCellactose189.3mg1Methocel K4M22.0mg2Methocel K15M9.7mg3羧甲基纖維素鈉 2.0mg4滑石粉 20.0mg硬脂酸鎂 2.0mg注意1、由75％的乳糖和25％的微晶纖維素組成，購(gòu)于德國(guó)Wasserburg的Meggle GmbH。
2、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；4,000mpas購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。
3、羥丙基甲基纖維素USP 2208型；15,000mpas購(gòu)于賓夕法尼亞West Point的Colorcon。
4、介質(zhì)粘度級(jí)。實(shí)驗(yàn)方法每片含5mg(2％)溴隱亭的片劑(250mg)可按照下文所描述的方法制備和測(cè)試。該制劑可用75.7％ Cellactose作為直接壓片的賦形劑、8.8％Methocel K4M、3.9％Methocel K15M和0.8％羧甲基纖維素鈉作為可膨脹控制釋放的聚合物、8％滑石粉作為抗粘劑和0.8％硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑制備。
將藥物和除潤(rùn)滑劑外的所有賦形劑按照幾何學(xué)方法用篩手工混合，然后用Turbula混合器混合10分鐘。加入硬脂酸鎂后，將該混合物再混合5分鐘。利用安裝有粉末自動(dòng)進(jìn)料器和膠囊加工工具的旋轉(zhuǎn)式8-位實(shí)驗(yàn)室壓片機(jī)(12×5mm)壓片。片劑的測(cè)試?yán)脴?biāo)準(zhǔn)的藥物試驗(yàn)方法和設(shè)備來測(cè)定下列參數(shù)硬度平均16.4kp(Schleuniger 4M)易碎性0.02％溶出試驗(yàn)，按照美國(guó)藥典XXIII版，第1792頁，裝置2進(jìn)行，500ml0.01N HCl，50轉(zhuǎn)/分鐘

溴隱亭2.5mg的常規(guī)片劑含有下列成分溴隱亭2.5mg；乳糖115.5mg，聚乙烯吡咯烷酮4mg，馬來酸2mg，硬脂酸鎂1.3mg，二氧化硅collodial 0.35mg和玉米淀粉14mg。在與該實(shí)施例中所描述的本發(fā)明持續(xù)釋放制劑相同的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，0.5小時(shí)后，α-二氫麥角隱亭釋放96.9±4.8％。
比較本發(fā)明持續(xù)釋放制劑生物利用度與常規(guī)制劑生物利用度的實(shí)例實(shí)施例8比較臨床試驗(yàn)該研究的目的是通過比較健康志愿者口服實(shí)施例5和6中所描述的本發(fā)明持續(xù)釋放片劑和實(shí)施例5中所描述的常規(guī)片劑來評(píng)價(jià)α-二氫麥角隱亭的藥動(dòng)學(xué)特性和生物利用度。該研究設(shè)計(jì)是開放的、交叉、3期設(shè)計(jì)。12名男性志愿者隨機(jī)分到三個(gè)治療順序中的任一順序中并通過一周的洗凈期間隔開。所述藥物在早晨禁食狀況(禁食狀況在治療后保持4小時(shí))下，以10mg的單次劑量口服給予。在最高至給藥后72小時(shí)的指定時(shí)間點(diǎn)，通過留置導(dǎo)管獲得血樣。
整個(gè)觀察期的血漿濃度描述于圖2中。對(duì)血漿濃度進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析，結(jié)果見表(以平均值表示)。

這些數(shù)據(jù)清楚地表明，兩個(gè)持續(xù)釋放制劑明顯地降低和延遲峰濃度，特別是實(shí)施例6中所描述的持續(xù)釋放制劑。這些數(shù)字表示吸收速度減慢和通常在給予常規(guī)制劑后發(fā)生的濃度突然增大現(xiàn)象顯著性地減少。
觀察到，實(shí)施例6中所描述的持續(xù)釋放制劑的消除半衰期增加3倍，這是與常規(guī)片劑相比吸收過程延長(zhǎng)的指標(biāo)。通過測(cè)定AUC發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明持續(xù)釋放制劑的生物利用度意外地高于常規(guī)片劑獲得的生物利用度。
以上內(nèi)容用于說明本發(fā)明而不解釋為限制本發(fā)明。本發(fā)明可由下列權(quán)利要求和其中所包含的相當(dāng)權(quán)利要求的內(nèi)容定義。
權(quán)利要求
1.一種利用持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)改善給予的麥角衍生物生物利用度的方法，它包括將麥角衍生物或其混合物與藥用親水性膨脹劑或其混合物和一種或多種藥用賦形劑組合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物利用度至少等于利用常規(guī)藥物釋放系統(tǒng)給予的麥角衍生物或其混合物的生物利用度。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物利用度至少比利用常規(guī)藥物釋放系統(tǒng)給予的麥角衍生物或其混合物的生物利用度高25％。
4.權(quán)利要求2的方法，其中麥角衍生物具有式(I)結(jié)構(gòu) 其中R1為氫或鹵素，R2為氫或C1-C4烷基，R3為異丙基、仲丁基、異丁基或芐基，R4為甲基、乙基、異丙基及其混合物，或其中之一，R5為氫并且R6為氫或甲氧基，或者R5和R6一起為另一價(jià)鍵，及其混合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述麥角衍生物為α-二氫麥角隱亭。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述親水性膨脹劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇和泊咯沙姆及其混合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中一種或多種可藥用賦形劑選自潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、稀釋劑、調(diào)味劑、著色劑、分散劑和濕潤(rùn)劑。
8.權(quán)利要求1的方法，其中麥角衍生物與親水性膨脹劑的比例大約為1∶0.5-1∶10。
9.權(quán)利要求5的方法，其中α-二氫麥角隱亭與親水性膨脹劑的比例大約為1∶0.5-1∶5。
10.權(quán)利要求1的方法，其中包含大約5-80mg麥角衍生物。
11.一種持續(xù)釋放的組合物，它包含麥角衍生物或其混合物；可藥用膨脹劑或其混合物；和一種或多種可藥用賦形劑；所述組合物的生物利用度至少等于利用常規(guī)藥物釋放系統(tǒng)給予的麥角衍生物或其混合物的生物利用度。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述生物利用度至少比利用常規(guī)藥物釋放系統(tǒng)給予的麥角衍生物或其混合物的生物利用度高25％。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中麥角衍生物具有式(I)結(jié)構(gòu) 其中R1為氫或鹵素，R2為氫或C1-C4烷基，R3為異丙基、仲丁基、異丁基或芐基，R4為甲基、乙基、異丙基及其混合物，或其中之一R5為氫并且R6為氫或甲氧基，或者R5和R6一起為另一價(jià)鍵，及其混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述麥角衍生物為α-二氫麥角隱亭。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述親水性膨脹劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇和泊咯沙姆及其混合物。
16.權(quán)利要求11的方法，其中一種或多種可藥用賦形劑選自潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、稀釋劑、調(diào)味劑、著色劑、分散劑和濕潤(rùn)劑。
17.權(quán)利要求11的方法，其中麥角衍生物與親水性膨脹劑的比例大約為1∶0.5-1∶10。
18.權(quán)利要求14的方法，其中α-二氫麥角隱亭與親水性膨脹劑的比例大約為1∶0.5-1∶5。
19.權(quán)利要求11的方法，其中麥角衍生物的量大約為5-80mg。
全文摘要
一種改善利用持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)給予的麥角衍生物生物利用度的方法，它包括將麥角衍生物或其混合物與藥用親水性膨脹劑或其混合物和一種或多種藥用賦形劑組合。本發(fā)明持續(xù)釋放制劑的生物利用度至少等于利用常規(guī)釋放系統(tǒng)給予的麥角衍生物或其混合物的生物利用度。本發(fā)明也提供了改善了生物利用度的持續(xù)釋放組合物。本發(fā)明的方法和組合物可以提供具有持續(xù)釋放特征同時(shí)改善了生物利用度的麥角衍生物。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1433311SQ00818825
公開日2003年7月30日 申請(qǐng)日期2000年11月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者F·麥蘭德 申請(qǐng)人:聚合化學(xué)股份公司