專利名稱：用于治療對抗高血壓藥的抗藥性和相關病癥的方法和制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于對在缺乏褪黑激素時下對抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者進行治療的方法和藥物制劑、用于在存在或不存在抗高血壓化合物的條件下在存在血壓節律異常的患者中降低夜間血壓的方法、用于降低皮質醇水平和避免心血管事件的方法以及褪黑激素在生產用于上述目的的藥物中的用途。
糖皮質激素在多種機體功能中起重要的作用。在基礎狀態下，糖皮質激素對各種機體功能顯示非強制性的作用，例如維持血壓、血糖的正常以及電解質和水的內環境穩定。在人類中，皮質醇是生命所必需的。通常，皮質醇由腎上腺分泌并且是節律性的，在每天的凌晨達到最大血液濃度，在下午時下降至峰值的一半。在應激狀態下，皮質醇的分泌大大增加以應付嚴重的對整個身體的攻擊。但是，循環中的皮質醇的持續升高對免疫系統以及機體應付應激和疾病的能力有不利影響。更重要的是，皮質類固醇可以誘導海馬的神經變性過程，導致記憶力和認知功能的損傷。大腦與皮質類固醇的長期接觸使其很容易受到由局部缺血和癲癇引起的變性損傷(McEwen，Annals of theNew York Academy of Science，1994，746145-154)。隨著人體的衰老，皮質醇的基礎分泌通過未知的機制增加，并且其峰值在早晨的出現也早于年輕人(Moreley和Korenman編，Blackwell Scientific Publications，1992，70-91頁)。此外還發現在冠脈患者中，夜間的皮質醇水平高于年齡相當的健康個體(Brugger和Herold，Biological Rhythm Research，1995，26373)。在高血壓和高的尿皮質醇值之間存在相互聯系(Lichtenfeld，Hunt等，Hypertension，31569-74，1998)，口服皮質醇可以以劑量依賴性的方式升高血壓(Kelly，Mangos等，Clin ExpPharmacol Physiol Suppl 25S51-6，1998)。以前從未提出過高的皮質醇水平和缺乏夜間血壓下降有關。
褪黑激素是一種由松果體在夜間分泌的激素，在人體出現皮質醇的峰值之前達到其峰值水平。褪黑激素的生產隨著年齡增長而下降。同樣，冠脈患者的夜間褪黑激素水平也低于年齡相當的健康個體。但是，以前從未提出過褪黑激素可以在正常條件下影響皮質醇的分泌。常規釋放的褪黑激素的心血管作用褪黑激素(松果體的激素)通常在夜間分泌并在晝夜節律、包括睡眠的生物學調節中起重要作用(Brzezinski，N Engl J Med 1997；336186-195，Penev和Zee，Ann Neurol 1997；42545-553)。體外在兔主動脈中觀察到了褪黑激素的血管舒張作用(在10-1000μM的高濃度下)(Satake等，Gen.Pharmacol.，1991，22219-221和221127-1133)。
嚙齒動物的研究表明了在某些動脈血管中存在褪黑激素受體及其調節大鼠血管平滑肌緊張性的能力(Capsoni等，Neuroreport 1995；61346-1348，Mahle等，J Biol Rhythms 1997；12690-696)。根據動物的種類，該調節作用可以表現為血管舒張或血管收縮。
褪黑激素對血壓和人類心血管系統的影響是非常復雜的(Lusardi等，Blood Press Monit 1997；299-103，Cagnacci等，1998；274335-338，Arangino等，Am J Cardiol 1999；831417-1419；Terzolo等，J.PinealResearch，1990，9113-124)。血壓正常的年輕個體在就寢時攝入褪黑激素(5mg)4周可以引起整個24小時時間內的收縮期血壓下降、局限于夜間后半段的舒張期血壓下降、心率在日間的輕微下降以及在夜間后半段的加速(Lusardi等，Blood Press Monit 1997；299-103)。在白天向青年女子或男子給藥褪黑激素(1mg)可以在給藥90分鐘后降低收縮期血壓和舒張期血壓(Cagnacci等，1998；274335-338；Arangino等，Am J Cardiol 1999；831417-1419))。在0800向老齡的絕經后婦女給藥褪黑激素出人意料地增加了她們的皮質醇水平(Cagnacci，Soldani和Yen，L Pineal Res，2281-5，1997)。
Terzolo等人研究了長期(2個月)、低劑量(每天口服2mg)、定時(1800h)地給藥褪黑激素對成年男性內分泌和心血管可變參數的影響(J.Pineal Research，1990，9113-124)。治療后，記錄到了顯著升高的平均血清褪黑激素水平，并伴有晝夜節律的明顯改善。皮質醇和睪酮的24小時分布型顯示皮質醇的早晨峰值期提前了約1.5小時(不明顯)，而睪酮提前了3小時(明顯)。催乳素的分布型以及三碘甲狀腺氨酸和甲狀腺素的血清水平沒有改變。同樣，促黃體激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)、催乳素、促甲狀腺激素(TSH)、皮質醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)和醛固酮對于促性腺激素釋放激素(GNRH)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)和睪酮對人絨毛膜促性腺激素的刺激試驗的響應也不受影響。晝夜節律對心血管可變參數、即收縮期和舒張期血壓、心率的控制在用褪黑激素治療后未顯示出任何變化。
本發明的目的是降低人類的皮質醇水平，特別是延遲人類皮質醇分布型中皮質醇的峰值。本發明的另一個目的是降低在缺乏褪黑激素時對抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者的血壓，特別是在不下降者中降低夜間血壓。據信這些目的可以潛在地用于降低血壓、預防局部缺血發作并對局部缺血對心臟的有害影響提供預防性的保護作用。根據以下描述，本發明的其它目的將是顯而易見的。
在美國專利號5,700,828中描述了一種通過向遭受缺氧或局部缺血攻擊的哺乳動物施用褪黑激素來治療或盡可能地減少缺氧或局部缺血性腦損傷的方法，所述缺氧或局部缺血攻擊被定義為引起流向大腦的血流缺乏和/或大腦缺氧的創傷。該專利沒有提到褪黑激素可以預防或改善缺氧或局部缺血攻擊本身。
美國專利號5,849,338(1997年8月26日遞交)中描述了一種用于治療血管收縮以及由此引起的生理學病癥的單位劑量形式，其含有Mg、維生素C和E、葉酸、Se和褪黑激素。其包含褪黑激素僅僅是因為在申請日時已知的它的某些特性，在該專利中描述了這些特性。
這些美國專利的全文均引入本文作為參考。
本發明還提供了褪黑激素在生產用于在對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者中預防或治療高血壓癥狀的藥物中的用途，以及在對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者中預防或治療高血壓癥狀的方法，該方法包括向所述患者施用改善或預防在該患者中出現高血壓癥狀有效量的褪黑激素。
另一方面，本發明提供了褪黑激素在生產用于向患者提供至少一種下述作用的藥物中的用途改善情緒和白天的失眠癥、延遲患者的皮質醇峰值水平和對局部缺血對心臟有害作用的潛在的預防性保護作用，所述藥物是含有可以提供至少一種上述作用的有效量褪黑激素的藥物制劑。
另一方面，本發明還提供了向患者提供至少一種下述作用的方法改善情緒和白天的失眠癥、延遲患者的皮質醇峰值水平和對局部缺血對心臟有害作用的潛在的預防性保護作用，該方法包括向患者以可以有效達到所述的至少一種效果的量和方式施用褪黑激素。
本文中的術語“改善情緒”是指避免可能與以常規形式、即非控釋的形式施用褪黑激素有關的情緒抑郁。
令人驚奇的是，向人類施用褪黑激素似乎可以降低排泄速率和每日的變化。此外，在控釋和常規釋放的褪黑激素之間存在差異，控釋的形式可以改變和延遲皮質醇在日間的分布型，而常規的形式只能抑制而不能使峰值的時間發生明顯移動。
至少一種載體、稀釋劑或輔劑可以包含例如至少一種丙烯酸樹脂。
目前考慮的用于預防和治療高血壓的褪黑激素的量應是對該目的有效的量，目前認為，在口服給藥的情況下，為每天0.5mg以上并且不超過100mg，例如0.5-50mg，優選2.5-20mg，而對于胃腸外或經皮給藥，在0.1和50mg之間。根據本發明，可將有效量的褪黑激素和有效劑量的抗高血壓藥配制在一起。本發明的藥物/藥物制劑還可以含有至少一種褪黑激素受體調節劑和/或褪黑激素分布型調節劑。
當根據本發明了解了使用褪黑激素治療或預防高血壓的概念后，將無需要創造性的勞動來確定對于本發明目的的用于各種給藥途徑的褪黑激素有效量的范圍。當藥物制劑含有至少一種抗高血壓藥時，所述的抗高血壓藥可以選自地爾硫、卡托普利、阿替洛爾、苯駢普利、依那普利、纈沙坦、美托洛爾、特拉唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、可樂定、雷米普利及其可藥用鹽。在下表中給出了例舉的抗高血壓化合物用于口服給藥的每日劑量表1抗高血壓化合物化合物每日劑量(mg)可能的劑量 常用量地爾硫HCl 180-300 240卡托普利12.5-50 12.5阿替洛爾100 100苯駢普利HCl 5-2010依那普利馬來酸鹽5-2010纈沙坦 80-160 80美托洛爾酒石酸鹽95-200 100特拉唑嗪HCl 1-101哌唑嗪HCl4-64 0.5-5 0.5-1米諾地爾5 5可樂定HCl 0.150.15雷米普利1.25-5 2.5通過以下實施例對本發明進行舉例說明。
不下降組的高血壓患者顯示鈍的夜間褪黑激素分泌。因此，外源性的褪黑激素可能在血壓的晝夜節律中起作用。褪黑激素對皮質醇分布型和情緒的影響的研究以雙盲、安慰劑對照的交叉方式進行如下實驗。各患者接受所有三種類型的片劑(安慰劑、常規釋放和控釋)，但給藥順序是隨機的，患者或工作人員均不清楚其順序。實驗3向8名患有失眠癥的健康老年人以控釋制劑(SR-Mf)的形式每天一次(晚上10點)施用褪黑激素(2mg)一周，可以引起他們睡眠效率的明顯增加但不增加睡眠潛伏期。(睡眠效率是上床的總時間中處于熟睡的時間量；睡眠潛伏期是從第一次關燈到入睡所需的時間)。另一方面，將相同的個體用常規釋放制劑(RM)形式的褪黑激素(2mg)治療不能改善睡眠效率，但與用安慰劑治療的相同的受試者相比可以縮短睡眠潛伏期。這些結果可以通過褪黑激素在血液中的半衰期短進行解釋。也就是說，控釋制劑可以長時間地降低激素的血液水平，因此，它的作用可能起效緩慢但隨后在夜里可以變得明顯。
通過激素的尿排泄以2小時的間隔在24小時的時間內評估了這些患者中的皮質醇水平。在安慰劑治療組中，患者顯示的皮質醇節律為在836AM達到其峰值，然后皮質醇以對于年齡在40歲以上的個體已知的方式下降(參見Sherman等，Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism 1985，61439)。在對照組中，皮質醇在尿中的平均24小時排泄速率/小時(其近似于血液濃度)為3.2微克/小時。節律的振幅(即24小時的平均值與最大或最低排泄速率的最大偏差)為1.8μg/小時。
用常規釋放的褪黑激素治療一周后，皮質醇排泄的總量下降。24小時的平均排泄速率降至2.5μg/小時，振幅降至1.0μg/小時。此外，峰值的時間略為向后移動，出現在8:27AM。預期在施用常規釋放的褪黑激素后的皮質醇節律與Terzolo等的觀察相符(J.Pineal Research，1990，9113-124)。但是，Terzolo沒有觀察到皮質醇節律的24小時平均水平和振幅的降低。
在用控釋的褪黑激素治療一周后發現，與常規的褪黑激素一樣，皮質醇的分泌減弱(24小時的平均速率為2.5μg/小時)并且振幅(1.2μg/小時)與常規釋放的相似，但峰值明顯推遲到了白天的晚些時候，出現在12∶06PM。因此，施用控釋褪黑激素引起了峰值的推遲而不是保持不變或輕微的提前。在用控釋制劑治療了一個月的患者中發現了相同的皮質醇分布型(24小時的平均排泄2.5μg/小時，振幅1.0μg/小時，峰值時間12∶08)。結論這些結果表明，機體對褪黑激素的反應并不明顯機體可以讀出褪黑激素的分布型而不僅僅是它在某個時間存在。有趣的是，與老年個體相比，在不到40歲的人中，皮質醇的節律也推遲了(Sherman等，出處同上)。因此，在用控釋褪黑激素治療后，在老年人中產生的皮質醇分布型與年輕的個體相似。討論最近發現在冠脈患者中夜間的褪黑激素很低而皮質醇水平很高(Brugger和Herold，Biological Rhythm Research，1995，26373)。應當注意，皮質醇是一種應激激素，它在早晨時的高含量可能與凌晨時心臟病發作的增加有關。本實驗表明，施用常規釋放的褪黑激素可以減少皮質醇的生產，但施用控釋褪黑激素不僅可以降低皮質醇水平，而且還可以推遲它的峰值，因此可以潛在地降低在凌晨時出現局部缺血發作的危險性。實驗4該實驗在10名年齡為26-30歲的年輕的健康男性中進行。他們每天接受一片含有褪黑激素(2mg)的控釋(SR-Mf)或常規釋放的(RM)片劑或安慰劑，在不同的治療之間有一天的洗除期。在1100AM服用片劑并要求受試者在12-15點之間睡眠。在睡眠前后通過Lader-Bond視同源量調查表對情緒進行評估。結果表明，常規的褪黑激素(2mg)可以明顯縮短小睡的睡眠潛伏期并提高睡眠效率。控釋制劑也有類似的作用。但是，常規的釋放形式產生了敵對和瞌睡的感覺，而控釋形式對情緒沒有負面的影響。這些數據還表明，褪黑激素對情緒的影響取決于所產生的分布型。應當注意，對情緒沒有影響不能通過控釋制劑在血液中產生的褪黑激素濃度較低進行解釋，因為許多研究已經證實了類似濃度的褪黑激素(常規的)可以影響情緒和睡意。因此，褪黑激素的給藥時間和給藥模式對于影響生理學參數都是非常重要的。在不同的時間或者以不同的模式給藥相同的劑量可能產生不同的影響。
雖然以上對本發明的具體實施方案進行了具體描述，但應當理解，本發明并不僅限于此，可以對其進行多種改變和修飾，這對于技術人員是顯而易見的。這些未在文中詳細描述的改變和修飾可以看作是本發明的顯而易見的等同物。例如，基本可以在人體內模擬褪黑激素功能的褪黑激素的結構類似物可以看作是褪黑激素的顯而易見的化學等同物。
權利要求
1.一種藥物制劑，其特征在于該藥物制劑含有至少一種載體、稀釋劑或輔劑，以及在對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者中改善或預防出現高血壓癥狀有效量的褪黑激素；至少一種可以在褪黑激素的存在下在需要所述治療的患者中產生抗高血壓作用的有效量的抗高血壓化合物。
2.權利要求1所述的藥物制劑，其進一步的特征在于至少包括一個下述的特征(i)它適于口服、胃腸外或經皮給藥；(ii)它是單位劑量形式，每一單位劑量含有2.5-20mg的褪黑激素；(iii)它是控釋制劑形式，其中的褪黑激素優選以預定的控制速率釋放；(iv)它還含有至少一種褪黑激素受體調節劑和/或褪黑激素分布型調節劑；(v)所述的抗高血壓化合物選自地爾硫、卡托普利、阿替洛爾、苯駢普利、依那普利、纈沙坦、美托洛爾、特拉唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、可樂定、雷米普利及其可藥用鹽；(vi)所述的載體、稀釋劑或輔劑包括至少一種丙烯酸樹脂。
3.褪黑激素在生產用于在對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者中預防或治療高血壓癥狀的藥物中的用途。
4.權利要求3所述的用途，其特征在于其中所述的藥物為藥物制劑的形式，其含有至少一種如下的附加成分(a)和(b)(a)至少一種載體、稀釋劑或輔劑；(b)至少一種可以在需要所述治療患者中產生降血壓作用有效量的抗高血壓化合物。
5.權利要求4所述的用途，其中所述的藥物制劑進一步的特征在于至少包括一個下述的特征(i)它適于口服、胃腸外或經皮給藥；(ii)它是單位劑量形式，每一單位劑量含有2.5-20mg的褪黑激素；(iii)它是控釋制劑形式，其中的褪黑激素優選以預定的控制速率釋放；(iv)它還含有至少一種褪黑激素受體調節劑和/或褪黑激素分布型調節劑；(v)當存在時，所述的抗高血壓化合物選自地爾硫、卡托普利、阿替洛爾、苯駢普利、依那普利、纈沙坦、美托洛爾、特拉唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、可樂定、雷米普利及其可藥用鹽；(vi)所述的載體、稀釋劑或輔劑包括至少一種丙烯酸樹脂。
6.在對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者中預防或治療高血壓癥狀的方法，其特征在于該方法包括向所述患者施用改善或預防在該患者中出現高血壓癥狀有效量的褪黑激素。
7.權利要求6所述的方法，其特征在于其中所述的褪黑激素以藥物制劑的形式給藥，其含有至少一種如下的附加成分(a)和(b)(a)至少一種載體、稀釋劑或輔劑；(b)至少一種可以在需要所述治療患者中產生降血壓作用有效量的抗高血壓化合物。
8.權利要求7所述的方法，其特征在于其中所述的藥物制劑進一步的特征在于至少包括一個下述的特征(i)它適于口服、胃腸外或經皮給藥；(ii)它是單位劑量形式，每一單位劑量含有2.5-20mg的褪黑激素；(iii)它是控釋制劑形式，其中的褪黑激素優選以預定的控制速率釋放；(iv)它還含有至少一種褪黑激素受體調節劑和/或褪黑激素分布型調節劑；(v)當存在時，所述的抗高血壓化合物選自地爾硫、卡托普利、阿替洛爾、苯駢普利、依那普利、纈沙坦、美托洛爾、特拉唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、可樂定、雷米普利及其可藥用鹽；(vi)所述的載體、稀釋劑或輔劑包括至少一種丙烯酸樹脂。
9.褪黑激素在生產用于向患者提供至少一種下述作用的藥物中的用途，其特征在于改善情緒和白天的失眠癥、延遲患者的皮質醇峰值水平和對局部缺血對心臟有害作用的潛在的預防性保護作用，所述藥物是含有可以提供至少一種上述作用的有效量褪黑激素的藥物制劑。
10.權利要求9所述的用途，其中的藥物制劑進一步的特征在于至少一個下述的特征(i)它是適于在向人類患者給藥后在預定的一段時間內釋放褪黑激素的控釋制劑；(ii)它是適于按照模擬具有正常內源性褪黑激素夜間分布型的人類血漿中的夜間分布型的分布型釋放褪黑激素的控釋制劑；(iii)它適于以選自口服、胃腸外、直腸和經皮給藥的給藥方式給藥；(iv)它是每劑量單位含有1mg至80mg褪黑激素的單位劑量形式。
11.權利要求10所述的用途，其中的制劑是含有包衣顆粒的顆粒形式的控釋制劑，所需的控釋特性通過至少一個下述的特征達到，即(a)改變褪黑激素的粒度；(b)使用至少兩種以不同速率在人體內溶解的不同包衣材料；(c)改變包衣材料的厚度，從而將顆粒形式的褪黑激素用不同厚度的在人體內以不同速率溶解的包衣材料包衣。
12.權利要求11所述的用途，其特征在于其中的制劑含有用至少一種聚合物包衣材料包衣的顆粒形式的褪黑激素。
13.權利要求9所述的用途，其特征在于其中的制劑含有至少一種選自褪黑激素受體調節劑和褪黑激素分布型調節劑的其它成分。
14.權利要求13所述的用途，其特征在于其中的制劑含有至少一種選自苯二氮褪黑激素受體調節劑、苯二氮褪黑激素分布型調節劑、β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑和5-羥色胺攝取抑制劑的其它藥物。
15.向患者提供至少一種下述作用的方法，其特征在于改善情緒和白天的失眠癥、延遲患者的皮質醇峰值水平和對局部缺血對心臟有害作用的潛在的預防性保護作用，該方法包括向患者以可以有效達到所述的至少一種作用的量和方式施用褪黑激素。
16.權利要求15所述的方法，其中褪黑激素以藥物制劑的形式給藥，所述藥物制劑含有褪黑激素和至少一種藥物載體、稀釋或包衣，其中所述制劑的特征在于至少包括一個下述的特征(i)它是適于在向人類患者給藥后在預定的一段時間內釋放褪黑激素的控釋制劑；(ii)它是適于按照模擬具有正常內源性褪黑激素夜間分布型的人類血漿中的夜間分布型的分布型釋放褪黑激素的控釋制劑；(iii)它適于以選自口服、胃腸外、直腸和經皮給藥的給藥方式給藥；(iv)它是每劑量單位含有1mg至80mg褪黑激素的單位劑量形式。
17.權利要求16所述的方法，其特征在于其中的制劑是含有包衣顆粒的顆粒形式的控釋制劑，所需的控釋特性通過至少一個下述的特征達到，即(a)改變褪黑激素的粒度；(b)使用至少兩種以不同速率在人體內溶解的不同包衣材料；(c)改變包衣材料的厚度，從而將顆粒形式的褪黑激素用不同厚度的在人體內以不同速率溶解的包衣材料包衣。
18.權利要求17所述的方法，其特征在于其中的制劑含有用至少一種聚合物包衣材料包衣的顆粒形式的褪黑激素。
19.權利要求15所述的方法，其特征在于其中在褪黑激素給藥的同時伴隨著對患者褪黑激素受體或褪黑激素分布型或二者的調節。
20.權利要求19的方法，其進一步的特征在于至少包括一個另外的特征(α)和(β)(α)向患者共同施用至少一種選自苯二氮褪黑激素受體調節劑、苯二氮褪黑激素分布型調節劑、β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑和5-羥色胺攝取抑制劑的其它藥物；(β)通過在施用褪黑激素之前、施用過程中或施用之后對患者施加光照的影響來調節患者的褪黑激素分布型。
21.權利要求20所述的方法，其特征在于其中所述的至少一種其它藥物包含在含有所施用的褪黑激素的藥物制劑中。
22.權利要求16的方法，其特征在于其中所述的至少一種藥物載體、稀釋劑或包衣包括至少一種丙烯酸樹脂。
全文摘要
本發明涉及含有褪黑激素和至少一種抗高血壓化合物的藥物制劑，以及對在不存在褪黑激素時對抗高血壓藥有抗藥性的患者進行治療的方法、用于在存在或不存在抗高血壓藥的條件下在存在血壓節律異常的患者中降低夜間血壓的方法以及用于向患者提供至少一種下述作用的方法改善情緒和白天的失眠癥、延遲患者的皮質醇峰值水平和對局部缺血對心臟有害作用的潛在的預防性保護作用，其中，以有效的量和方式施用褪黑激素。
文檔編號A61P25/00GK1414851SQ00818153
公開日2003年4月30日 申請日期2000年1月5日 優先權日2000年1月5日
發明者納瓦·伊沙貝爾, 摩西·勞頓 申請人:紐里姆藥品(1991)有限公司