β2腎上腺素能受體激動劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1113536閱讀：442來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：β2腎上腺素能受體激動劑的制作方法
            
背景技術：
            發明領域本發明涉及新穎的多結合性化合物(活性劑)，它們是β2腎上腺素能受體激動劑、部分激動劑，和包含這類化合物的藥物組合物。因此，本發明的多結合性化合物和藥物組合物可用于治療和預防呼吸疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和慢性支氣管炎。它們還可用于治療神經系統損傷和早產。
            
參考文獻本申請引用下列出版物，以上標數字表示1Hardman，J.G.等，“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”(治療劑的藥理學基礎)，McGraw-Hill，New York，(1996).2Strosberg，A.D.，“Structure，Function and Regulation ofAdrenergic Receptors”(腎上腺素能受體的結構、功能與調節)Protein Sci.(蛋白質科學)2，1198-1209(1993).3Beck-Sickinger，A.G.，“Structure Characterization andBinding Sites of G-Protein-coupled Receptors”(G-蛋白偶聯受體的結構特征鑒別與結合部位)DDT，1，502-513，(1996).4Hein，L.& Kobilka，B.K.“Adrenergic Receptor SignalTransduction and Regulation”(腎上腺素能受體信號轉導與調節)Neuropharmacol.(神經藥理學)，34，357-366，(1995).5Strosberg，A.D.& Pietri-Rouxel，F.“Function andRegulation of β3-Adrenoceptor”(β3-腎上腺素受體的功能與調節)TiPS，17，373-381，(1996).6Barnes，P.J.“Current Therapies for Asthma”(哮喘流行療法)CHEST，11117S-26S，(1997).7Jack，D.A.“A way of Looking at Agonism and AntagonismLessons from Salbutamol，Salmeterol and other β-AdrenoceptorAgonists”(考慮激動作用與拮抗作用的方法沙丁胺醇、沙美特羅和其他β-腎上腺受體激動劑課程)Br.J.Clin.Pharmac.(英國臨床藥理學雜志)31，501-514，(1991).8Kissei Pharmaceutical Co.Ltd.“2-Amino-1-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)propanol derivatives”(2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基-苯基)丙醇衍生物)JP-10152460(
            
公開日1998年6月9日).
            
所有上述出版物都全文引用在此作為參考文獻，相當于每份出版物都單獨具體地全文引用在此作為參考文獻。
            
本領域現狀受體是具有一個或多個結合結構域的生物結構，它可逆地與一個或多個配體配位化合，這種配合作用具有生物學后果。受體可以完全存在于細胞之外(細胞外受體)、在細胞膜內(但是呈遞受體的區段給細胞外環境和細胞溶質)或者完全在細胞內(細胞內受體)。它們還可以獨立于細胞發揮功能(例如凝塊生成)。細胞膜內的受體允許細胞傳達其邊界之外的空間(也就是發信號)以及發揮轉運分子和離子進出細胞的功能。
            
配體是特異性受體或受體家族的結合配偶體。配體可以是受體的內源性配體，或者可以是受體的合成配體，例如藥物、候選藥物或藥理學工具。
            
七種跨膜蛋白(7-TM)總家族也稱G-蛋白偶聯受體(GPCR)，代表了一類最顯著的膜結合受體，它們傳達發生在細胞邊界之外的變化到其內部，在適當時觸發細胞應答。G-蛋白在被活化時，積極地和消極地影響廣泛的下游效應器系統(例如離子通道、蛋白激酶級聯、轉錄、粘連蛋白的移行等)。
            
腎上腺素能受體(AR)是G-蛋白偶聯受體的成員，它們由三種受體亞型組成β1(A，B，D)、β2(A，B，C)和β(1，2，3)1-5。這些受體在各種系統組織和哺乳動物器官內被表達，α與β受體的比例因組織而異。例如，支氣管平滑肌組織主要表達β2-AR，而皮膚血管組織僅含有β-AR亞型。
            
已經確定的是，β2-AR亞型與呼吸疾病有關，例如哮喘6、慢性支氣管炎、神經系統損傷和早產8。目前，大量具有β2-AR激動劑活性的藥物、例如沙丁胺醇、福莫特羅、isoprenolol或沙美特羅用于治療哮喘。不過，這些藥物的實用性有限，因為它們要么是非選擇性的，從而導致不良的副作用，例如肌肉震顫、心動過速、心悸和坐立不安6，要么作用持續時間短和/或起效緩慢7。因此，需要起效迅速和功效更強和/或作用持續時間更長的β2-選擇性AR激動劑。
            
本發明的多結合性化合物滿足了這種需求。
            
發明概述本發明涉及新穎的多結合性化合物(藥物)，它們是β2腎上腺素能受體激動劑或部分激動劑，因此可用于治療和預防呼吸疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和慢性支氣管炎。它們還可用于治療神經系統損傷和早產。
            
因此，本發明在其組成方面之一提供式(I)的多結合性化合物(L)p(X)q(I)其中p是從2至10的整數；q是從1至20的整數；X是連接基團；L是配體，其中配體之一L是式(a)化合物 其中
            
Ar1和Ar2獨立地選自由芳基、雜芳基、環烷基、取代的環烷基、和雜環基組成的組，其中每個所述Ar1和Ar2取代基可選地連接該配體與連接基團；R1選自由氫、烷基、和取代的烷基組成的組，或者R1是連接該配體與連接基團的共價鍵；R2選自由氫、烷基、芳烷基、酰基、取代的烷基、環烷基、和取代的環烷基組成的組，或者R2是連接該配體與連接基團的共價鍵；W是連接-NR2-基團與Ar2的共價鍵、亞烷基或取代的亞烷基，其中所述亞烷基或取代的亞烷基中的一個或多個碳原子可選地被取代基取代，取代基選自由-NRa-(其中Ra是氫、烷基、酰基、或連接該配體與連接基團的共價鍵)、-O-、-S(O)n(其中n是從0至2的整數)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-組成的組，進而其中所述亞烷基或取代的亞烷基可選地連接該配體與連接基團，其條件是Ar1、Ar2、R1、R2、或W至少有一個連接該配體與連接基團；其他配體彼此獨立地是式(b)化合物-Q-Ar3(b)其中Ar3選自由芳基、雜芳基、環烷基、取代的環烷基、和雜環基組成的組；Q連接另一個配體與該連接基團，選自由共價鍵、亞烷基、和取代的亞烷基組成的組，其中所述亞烷基和取代的亞烷基中的一個或多個碳原子可選地被取代基取代，取代基選自由-NRa-(其中Ra是氫、烷基、酰基、或連接該配體與連接基團的共價鍵)、-O-、-S(O)n(其中n是從0至2的整數)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-組成的組；其單獨的異構體、異構體的混合物和藥學上可接受的鹽，其條件是(i)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1和Ar3是芳基，則W和X都不是亞烷基，若W是亞烷基-O-，則X不是-O-亞烷基；(ii)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1是4-羥基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或雜環基，W是亞乙基，Q是共價鍵，R1是烷基，則連接基團X不通過氧原子與Ar2基連接；(iii)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1和Ar3是芳基，R2是氫或芐基，W是亞烷基，Ar2是芳基或環烷基，Q是共價鍵，則X不是-亞烷基-O-；(iv)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1是4-芐氧基-3-甲酰基氨基，R2是芳烷基，W是-CH(CH3)CH2-，Ar2和Ar3是苯基，Q是共價鍵，則連接基團X不通過氧原子與Ar2基連接。
            
更優選地，式(I)的多結合性化合物中的每個連接基團X獨立地具有下式-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中m是從0至20的整數；Xa在每次獨立出現時選自由-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-、或共價鍵組成的組，其中R是如下所定義的；Z在每次獨立出現時選自由亞烷基、取代的亞烷基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞烯基、取代的亞烯基、亞炔基、取代的亞炔基、亞環烯基、取代的亞環烯基、亞芳基、亞雜芳基、亞雜環基、或共價鍵組成的組；Ya在每次獨立出現時選自由-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(＝NR’)-NR’-、-NR’-C(＝NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)nCR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-、和共價鍵組成的組；其中n是0、1或2；R、R’和R”在每次獨立出現時選自由氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、烯基、取代的烯基、環烯基、取代的環烯基、炔基、取代的炔基、芳基、雜芳基和雜環基組成的組，Xa是如上所定義的。
            
優選地，在本發明的多結合性化合物中q小于p。
            
本發明在其另一個組成方面提供藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和有效量的式(I)的多結合性化合物(L)p(X)q(I)其中p是從2至10的整數；q是從1至20的整數；X是連接基團；L是配體，其中配體之一L是式(a)化合物 其中Ar1和Ar2獨立地選自由芳基、雜芳基、環烷基、取代的環烷基、和雜環基組成的組，其中每個所述Ar1和Ar2取代基可選地連接該配體與連接基團；R1選自由氫、烷基、和取代的烷基組成的組，或者R1是連接該配體與連接基團的共價鍵；R2選自由氫、烷基、芳烷基、酰基、取代的烷基、環烷基、和取代的環烷基組成的組，或者R2是連接該配體與連接基團的共價鍵；W是連接-NR2-基團與Ar2的共價鍵、亞烷基或取代的亞烷基，其中所述亞烷基或取代的亞烷基中的一個或多個碳原子可選地被取代基取代，取代基選自由-NRa-(其中Ra是氫、烷基、酰基、或連接該配體與連接基團的共價鍵)、-O-、-S(O)n(其中n是從0至2的整數)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-組成的組，進而其中所述亞烷基或取代的亞烷基可選地連接該配體與連接基團，其條件是Ar1、Ar2、R1、R2、或W至少有一個連接該配體與連接基團；其他配體彼此獨立地是式(b)化合物-Q-Ar3(b)其中Ar3選自由芳基、雜芳基、環烷基、取代的環烷基、和雜環基組成的組；Q連接另一個配體與該連接基團，選自由共價鍵、亞烷基、和取代的亞烷基組成的組，其中所述亞烷基和取代的亞烷基中的一個或多個碳原子可選地被取代基取代，取代基選自由-NRa-(其中Ra是氫、烷基、酰基、或連接該配體與連接基團的共價鍵)、-O-、-S(O)n(其中n是從0至2的整數)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-組成的組；其單獨的異構體、異構體的混合物和藥學上可接受的鹽，其條件是(i)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1和Ar3是芳基，則W和X都不是亞烷基，若W是亞烷基-O-，則X不是-O-亞烷基；(ii)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1是4-羥基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或雜環基，W是亞乙基，Q是共價鍵，R1是烷基，則連接基團X不通過氧原子與Ar2基連接；(iii)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1和Ar3是芳基，R2是氫或芐基，W是亞烷基，Ar2是芳基或環烷基，Q是共價鍵，則X不是-亞烷基-O-；(iv)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1是4-芐氧基-3-甲酰基氨基，R2是芳烷基，W是-CH(CH3)CH2-，Ar2和Ar3是苯基，Q是共價鍵，則連接基團X不通過氧原子與Ar2基連接。
            
更優選地，式(I)的多結合性化合物中的每個連接基團X獨立地具有下式-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中m是從0至20的整數；Xa在每次獨立出現時選自由-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-、或共價鍵組成的組，其中R是如下所定義的；Z在每次獨立出現時選自由亞烷基、取代的亞烷基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞烯基、取代的亞烯基、亞炔基、取代的亞炔基、亞環烯基、取代的亞環烯基、亞芳基、亞雜芳基、亞雜環基、或共價鍵組成的組；Ya在每次獨立出現時選自由-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(＝NR’)-NR’-、-NR’-C(＝NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)nCR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-、和共價鍵組成的組；其中n是0、1或2；R、R’和R”在每次獨立出現時選自由氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、烯基、取代的烯基、環烯基、取代的環烯基、炔基、取代的炔基、芳基、雜芳基和雜環基組成的組，Xa是如上所定義的。
            
本發明在另一方面提供治療哺乳動物由β2腎上腺素能受體介導的疾病的方法，所述方法包含對所述哺乳動物給以治療學上有效量的藥物組合物，該組合物包含藥學上可接受的載體和式(I)的多結合性化合物(L)p(X)q(I)其中p是從2至10的整數；q是從1至20的整數；X是連接基團；L是配體，其中配體之一L是式(a)化合物 其中Ar1和Ar2獨立地選自由芳基、雜芳基、環烷基、取代的環烷基、和雜環基組成的組，其中每個所述Ar1和Ar2取代基可選地連接該配體與連接基團；R1選自由氫、烷基、和取代的烷基組成的組，或者R1是連接該配體與連接基團的共價鍵；R2選自由氫、烷基、芳烷基、酰基、取代的烷基、環烷基、和取代的環烷基組成的組，或者R2是連接該配體與連接基團的共價鍵；W是連接-NR2-基團與Ar2的共價鍵、亞烷基或取代的亞烷基，其中所述亞烷基或取代的亞烷基中的一個或多個碳原子可選地被取代基取代，取代基選自由-NRa-(其中Ra是氫、烷基、酰基、或連接該配體與連接基團的共價鍵)、-O-、-S(O)n(其中n是從0至2的整數)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P((O)O-組成的組，進而其中所述亞烷基或取代的亞烷基可選地連接該配體與連接基團，其條件是Ar1、Ar2、R1、R2、或W至少有一個連接該配體與連接基團；其他配體彼此獨立地是式(b)化合物-Q-Ar3(b)其中Ar3選自由芳基、雜芳基、環烷基、取代的環烷基、和雜環基組成的組；Q連接另一個配體與該連接基團，選自由共價鍵、亞烷基、和取代的亞烷基組成的組，其中所述亞烷基和取代的亞烷基中的一個或多個碳原子可選地被取代基取代，取代基選自由-NRa-(其中Ra是氫、烷基、酰基、或連接該配體與連接基團的共價鍵)、-O-、-S (O)n(其中n是從0至2的整數)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-組成的組；其單獨的異構體、異構體的混合物和藥學上可接受的鹽，其條件是(i)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1和Ar3是芳基，則W和X都不是亞烷基，若W是亞烷基-O-，則X不是-O-亞烷基；(ii)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1是4-羥基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或雜環基，W是亞乙基，Q是共價鍵，R1是烷基，則連接基團X不通過氧原子與Ar2基連接；(iii)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1和Ar3是芳基，R2是氫或芐基，W是亞烷基，Ar2是芳基或環烷基，Q是共價鍵，則X不是-亞烷基-O-；(iv)若式(I)的多結合性化合物是下式化合物 其中Ar1是4-芐氧基-3-甲酰基氨基，R2是芳烷基，W是-CH(CH3)CH2-，Ar2和Ar3是苯基，Q是共價鍵，則連接基團X不通過氧原子與Ar2基連接。
            
更優選地，式(I)的多結合性化合物中的每個連接基團X獨立地具有下式-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中m是從0至20的整數；Xa在每次獨立出現時選自由-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-、或共價鍵組成的組，其中R是如下所定義的；Z在每次獨立出現時選自由亞烷基、取代的亞烷基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞烯基、取代的亞烯基、亞炔基、取代的亞炔基、亞環烯基、取代的亞環烯基、亞芳基、亞雜芳基、亞雜環基、或共價鍵組成的組；Ya在每次獨立出現時選自由-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(＝NR’)-NR’-、-NR’-C(＝NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)nCR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-、和共價鍵組成的組；其中n是0、1或2；R、R’和R”在每次獨立出現時選自由氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、烯基、取代的烯基、環烯基、取代的環烯基、炔基、取代的炔基、芳基、雜芳基和雜環基組成的組，Xa是如上所定義的。
            
優選地，p小于q。
            
本發明在另一方面涉及用于生成不同多聚化合物的大型文庫的通用合成方法，這些多聚化合物是對β2腎上腺素能受體具有多結合性質的候選者。由本發明所提供的不同多聚化合物文庫是這樣合成的，將一個或多個連接基團與一個配體或多個配體結合，以提供多聚化合物文庫，其中的連接基團和配體各自具有允許共價連接的互補性官能團。優選地選擇這樣的連接基團文庫，它們具有不同的性質，例如化合價、連接基團長度、連接基團幾何學與剛性、親水性或疏水性、兩親性、酸度、堿度和極化強度。優選地選擇這樣的配體文庫，它們在相同配體上具有不同連接點、在另一相同配體的相同部位上具有不同官能團等。
            
本發明還涉及不同多聚化合物的文庫，這些多聚化合物是對β2腎上腺素能受體具有多結合性質的候選者。這些文庫是經由上述方法制備的，允許迅速和高效地評價什么樣的分子限制賦予定向受體的一個配體或一類配體以多結合性質。
            
因此，本發明在其方法方面之一涉及鑒別對β2腎上腺素能受體具有多結合性質的多聚配體化合物的方法，該方法包含(a)鑒別一個配體或配體混合物，其中每個配體含有至少一個反應性官能團；(b)鑒別連接基團文庫，其中在所述文庫中的每個連接基團包含至少兩個官能團，其反應性與配體的至少一個反應性官能團互補；(c)制備多聚配體化合物文庫將在(a)中所鑒別的至少兩個化學計算當量的配體或配體混合物與在(b)中所鑒別的連接基團文庫在這樣的條件下結合，其中互補性官能團反應，在所述連接基團與至少兩個所述配體之間生成共價鍵；和(d)測定在上述(c)中生成的多聚配體化合物，以鑒別對β2腎上腺素能受體具有多結合性質的多聚配體化合物。
            
本發明在其另一方法方面涉及鑒別對β2腎上腺素能受體具有多結合性質的多聚配體化合物的方法，該方法包含(a)鑒別配體文庫，其中每個配體含有至少一個反應性官能團；(b)鑒別一個連接基團或連接基團文庫，其中每個連接基團包含至少兩個官能團，其反應性與配體的至少一個反應性官能團互補；(c)制備多聚配體化合物文庫將在(a)中所鑒別的至少兩個化學計算當量的配體文庫與在(b)中所鑒別的連接基團或連接基團混合物在這樣的條件下結合，其中互補性官能團反應，在所述連接基團與至少兩個所述配體之間生成共價鍵；和(d)測定在上述(c)中生成的多聚配體化合物，以鑒別對β2腎上腺素能受體具有多結合性質的多聚配體化合物。
            
多聚配體化合物文庫的制備是這樣實現的，將在(a)中所鑒別的兩個或多個化學計算當量的配體與在(b)中所鑒別的連接基團先后或同時結合。當采用不同配體的混合物時，先后加入是優選的，以確保所制備的是雜二聚或多聚化合物。當至少一部分所制備的多聚化合物是均多聚化合物時，進行配體的同時加入。
            
(d)中所述測定方案可以針對在上述(c)中所生成的多聚配體化合物文庫而進行，或者優選地，通過制備型液相色譜-質譜(LCMS)分離每個文庫成員。
            
本發明在其組合物方面之一涉及多聚配體化合物文庫，這些化合物可以對β2腎上腺素能受體具有多結合性質，該文庫是通過下述方法制備的(a)鑒別一個配體或配體混合物，其中每個配體含有至少一個反應性官能團；(b)鑒別連接基團文庫，其中在所述文庫中的每個連接基團包含至少兩個官能團，其反應性與配體的至少一個反應性官能團互補；和(c)制備多聚配體化合物文庫將在(a)中所鑒別的至少兩個化學計算當量的配體或配體混合物與在(b)中所鑒別的連接基團文庫在這樣的條件下結合，其中互補性官能團反應，在所述連接基團與至少兩個所述配體之間生成共價鍵。
            
本發明在其另一組合物方面涉及多聚配體化合物文庫，這些化合物可以對β2腎上腺素能受體具有多價結合性質，該文庫是通過下述方法制備的(a)鑒別配體文庫，其中每個配體含有至少一個反應性官能團；(b)鑒別一個連接基團或連接基團文庫，其中每個連接基團包含至少兩個官能團，其反應性與配體的至少一個反應性官能團互補；和(c)制備多聚配體化合物文庫將在(a)中所鑒別的至少兩個化學計算當量的配體文庫與在(b)中所鑒別的連接基團或連接基團混合物在這樣的條件下結合，其中互補性官能團反應，在所述連接基團與至少兩個所述配體之間生成共價鍵。
            
在優選的實施方式中，在本發明方法或文庫方面所采用的連接基團文庫選自包含下述的組柔性連接基團、剛性連接基團、疏水性連接基團、親水性連接基團、不同幾何學的連接基團、酸性連接基團、堿性連接基團、不同極化強度的連接基團和兩親性連接基團。例如，在一種實施方式中，連接基團文庫中的每個連接基團可以包含不同鏈長和/或具有不同互補性反應性基團的連接基團。這類連接基團長度可以優選地從約2至100埃。
            
在另一種優選的實施方式中，選擇這樣的配體或配體混合物，它們在所述配體的不同部位上具有反應性官能團，目的是在所述多聚配體化合物上提供一定范圍的所述配體取向。這類反應性官能團例如包括羧酸、羧酸鹵化物、羧基酯、胺、鹵化物、異氰酸酯、乙烯基不飽和度、酮、醛、硫醇、醇、酸酐和它們的前體。當然，可以理解的是在配體上選擇與連接基團上至少一個反應性基團互補的反應性官能團，以便能夠在連接基團與配體之間生成共價鍵。
            
在其他實施方式中，多聚配體化合物是均聚的(也就是說，每個配體是相同的，不過它可以連接在不同的點)或雜二聚的(也就是說，至少一個配體不同于其他配體)。
            
除了這里所述的組合方法以外，本發明提供合理評價什么樣的分子限制賦予定向受體的一類多聚化合物或配體以多結合性質的內在反應方法。具體而言，該方法方面涉及鑒別對β2腎上腺素能受體具有多結合性質的多聚配體化合物的方法，該方法包含(a)制備第一批或循環的多聚化合物使至少兩個化學計算當量的定向受體的配體或配體混合物與連接基團或連接基團混合物接觸，其中所述配體或配體混合物包含至少一個反應性官能團，所述連接基團或連接基團混合物包含至少兩個官能團，其反應性與配體的至少一個反應性官能團互補，其中所述接觸是在這樣的條件下進行的，其中互補性官能團反應，在所述連接基團與至少兩個配體之間生成共價鍵；(b)測定所述第一批或循環的多聚化合物，以評估任意所述多聚化合物是否具有對β2腎上腺素能受體的多結合性質；(c)重復上述(a)和(b)的過程，直至發現至少一種多聚化合物具有對β2腎上腺素能受體的多結合性質；(d)評價什么樣的分子限制賦予在上述(a)-(c)所述第一循環中發現的一種或多種多聚化合物以對β2腎上腺素能受體的多結合性質；(e)創建第二批或循環多聚化合物，它們詳細說明賦予在所述第一循環中發現的一種或多種多聚化合物以多結合性質的特定分子限制；
            
(f)評價什么樣的分子限制賦予在上述(e)中所述第二批或循環中發現的一種或多種多聚化合物以增強的多結合性質；(g)可選地重復步驟(e)和(f)，以進一步詳細說明所述分子限制。
            
優選地，步驟(e)和(f)重復至少兩次，更優選為2-50次，進而更優選為3至50次，進一步更優選為5-50次。
            
附圖的簡要說明
            

            
圖1闡述多結合性化合物的實例，它包含2個以不同形式與連接基團連接的配體。
            
圖2闡述多結合性化合物的實例，它包含3個以不同形式與連接基團連接的配體。
            
圖3闡述多結合性化合物的實例，它包含4個以不同形式與連接基團連接的配體。
            
圖4闡述多結合性化合物的實例，它包含＞4個以不同形式與連接基團連接的配體。
            
圖5-15闡述式(I)化合物的合成。
            
發明的詳細說明定義本發明涉及多結合性化合物，它們是β2腎上腺素能受體激動劑，還涉及含有這類化合物的藥物組合物和治療哺乳動物β2腎上腺素能受體介導疾病的方法。在討論這些化合物、組合物或方法時，下列術語具有下列含義，另有指定除外。任意未經定義的術語具有本領域公認的含義。
            
術語“烷基”指支鏈或直鏈飽和烴鏈的一價原子團，優選地具有1至40個碳原子，更優選為1至10個碳原子，進而更優選為1至6個碳原子。該術語例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
            
術語“取代的烷基”指如上所定義的烷基，具有1至5個取代基，優選為1至3個取代基，取代基選自下組烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。該術語例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-磺酰氨基乙基、2-羧基乙基等。
            
術語“亞烷基”指支鏈或直鏈飽和烴鏈的二價原子團，優選地具有1至40個碳原子，更優選為1至10個碳原子，進而更優選為1至6個碳原子。該術語例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構體(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
            
術語“取代的亞烷基”指如上所定義的亞烷基，具有1至5個取代基，優選為1至3個取代基，取代基選自下組烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。另外，這類取代的亞烷基包括其中在亞烷基上的2個取代基與亞烷基稠合構成一個或多個環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、雜環基或雜芳基的那些。優選地，這類稠合的基團含有1至3個稠合的環結構。
            
術語“烷芳基”或“芳烷基”指-亞烷基-芳基和-取代的亞烷基-芳基，其中亞烷基、取代的亞烷基和芳基是如本文所定義的。這類烷芳基例如芐基、苯乙基等。
            
術語“雜芳烷基”指-亞烷基-雜芳基和-取代的亞烷基-雜芳基，其中亞烷基、取代的亞烷基和雜芳基是如本文所定義的。這類雜芳烷基例如吡啶-3-基甲基、吡啶-3-基甲氧基等。
            
術語“烴氧基”指烷基-O-、烯基-O-、環烷基-O-、環烯基-O-、和炔基-O-，其中烷基、烯基、環烷基、環烯基、和炔基是如本文所定義的。優選的烴氧基是烷基-O-，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
            
術語“取代的烴氧基”指取代的烷基-O-、取代的烯基-O-、取代的環烷基-O-、取代的環烯基-O-、和取代的炔基-O-，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的環烷基、取代的環烯基和取代的烯基是如本文所定義的。
            
術語“烯基”指支鏈或直鏈不飽和烴的一價原子團，優選地具有2至40個碳原子，更優選為2至10個碳原子，進而更優選為2至6個碳原子，并且具有至少1個、優選為1-6個乙烯基不飽和部位。優選的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
            
術語“取代的烯基”指如上所定義的烯基，具有1至5個取代基，優選為1至3個取代基，取代基選自下組烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
            
術語“亞烯基”指支鏈或直鏈不飽和烴的二價原子團，優選地具有2至40個碳原子，更優選為2至10個碳原子，進而更優選為2至6個碳原子，并且具有至少1個、優選為1-6個乙烯基不飽和部位。該術語例如亞乙烯基(-CH＝CH-)、亞丙烯基異構體(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
            
術語“取代的亞烯基”指如上所定義的亞烯基，具有1至5個取代基，優選為1至3個取代基，取代基選自下組烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。另外，這類取代的亞烯基包括其中在亞烯基上的2個取代基與亞烯基稠合構成一個或多個環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、雜環基或雜芳基的那些。優選地，這類稠合的基團含有1至3個稠合的環結構。
            
術語“炔基”指不飽和烴的一價原子團，優選地具有2至40個碳原子，更優選為2至20個碳原子，進而更優選為2至6個碳原子，并且具有至少1個、優選為1-6個乙炔(叁鍵)不飽和位點。優選的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
            
術語“取代的炔基”指如上所定義的炔基，具有1至5個取代基，優選為1至3個取代基，取代基選自下組烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
            
術語“亞炔基”指支鏈或直鏈不飽和烴的二價原子團，優選地具有2至40個碳原子，更優選為2至10個碳原子，進而更優選為2至6個碳原子，并且具有至少1個、優選為1-6個乙炔(叁鍵)不飽和部位。優選的亞炔基包括亞乙炔基(-CH≡CH-)、亞炔丙基(-CH2C≡C-)等。
            
術語“取代的亞炔基”指如上所定義的亞炔基，具有1至5個取代基，優選為1至3個取代基，取代基選自下組烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
            
術語酰基指基團HC(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、環烷基-C(O)-、取代的環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-、取代的環烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-和雜環基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、雜芳基和雜環基是如本文所定義的。
            
術語“酰基氨基”或“氨基羰基”指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、雜環基，或者其中兩個R連接構成雜環基(例如嗎啉代基)，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環基是如本文所定義的。
            
術語“磺酰基氨基”指基團-NRSO2Ra，其中R是氫、烷基、取代的烷基、芳烷基、或雜芳烷基，Ra是烷基、取代的烷基、氨基、或取代的氨基，其中烷基、取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基和取代的氨基是如本文所定義的。
            
術語“氨基酰基”指基團-NRC(O)R，其中每個R獨立地是氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、氨基、取代的氨基、芳基、雜芳基、或雜環基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、雜芳基和雜環基是如本文所定義的。
            
術語“氨基酰氧基”或“烴氧羰基氨基”指基團-NRC(O)OR，其中每個R獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、或雜環基，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環基是如本文所定義的。
            
術語“酰氧基”指基團烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、取代的環烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、和雜環基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基是如本文所定義的。
            
術語“芳基”指6至20個碳原子的不飽和芳族碳環基團，具有單一的環(例如苯基)或多個融合(稠合)的環(例如萘基或蒽基)。優選的芳基包括苯基、萘基等。除非關于芳基取代基的定義另有約定，這類芳基可以可選地被1至5個取代基、優選為1至3個取代基取代，取代基選自下組酰氧基、羥基、巰基、酰基、烷基、烴氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、取代的烷基、取代的烴氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的環烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、磺酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和三鹵甲基。優選的芳基取代基包括烷基、烴氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、和硫代烷氧基。
            
術語“芳氧基”指基團芳基-O-，其中芳基是如上所定義的，包括可選被取代的芳基，也是如上所定義的。
            
術語“亞芳基”指從如上所定義的芳基(包括取代的芳基)衍生的二價原子團，例如1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，2-亞萘基等。
            
術語“氨基”指基團-NH2。
            
術語“取代的氨基”指基團-NRR，其中每個R獨立地選自下組氫、烷基、取代的烷基、酰基、環烷基、取代的環烷基、烯基、取代的烯基、環烯基、取代的環烯基、炔基、取代的炔基、芳基、雜芳基和雜環基，其條件是兩個R不都是氫。
            
術語“羧基烴基”或“烴氧羰基”指基團“-C(O)O-烷基”、“-C(O)O-取代的烷基”、“-C(O)O-環烷基”、“-C(O)O-取代的環烷基”、“-C(O)O-烯基”、“-C(O)O-取代的烯基”、“-C(O)O-炔基”和“-C(O)O-取代的炔基”，其中烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基是如本文所定義的。
            
術語“環烷基”指3至20個碳原子的環狀烷基，具有單一的環或多個稠合的環，所述環烷基可以可選地與芳基或雜芳基稠合。這類環烷基例如包括單環結構，如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等，或多環結構，如金剛烷基等。
            
術語“取代的環烷基”指如上所定義的環烷基，具有1至5個取代基，優選為1至3個取代基，取代基選自下組烷基、烯基、取代的烯基、烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
            
術語“環烯基”指4至20個碳原子的環狀烯基，具有單一的環和至少一個內不飽和點。適合的環烯基實例例如包括環丁-2-烯基、環戊-3-烯基、環辛-3-烯基等。
            
術語“取代的環烯基”指如上所定義的環烯基，具有1至5個取代基，優選為1至3個取代基，取代基選自下組烷基、烯基、取代的烯基、烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
            
術語“鹵”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
            
術語“雜芳基”指1至15個碳原子的芳族基團，在至少一個環(如果有不止一個環)內具有1至4個選自氧、氮和硫的雜原子。雜芳基環可以可選地與環烷基或雜環基環稠合。除非關于雜芳基取代基的定義另有約定，這類雜芳基可以可選地被1至5個取代基、優選為1至3個取代基取代，取代基選自下組酰氧基、羥基、巰基、酰基、烷基、烴氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、取代的烷基、取代的烴氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的環烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、磺酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和三鹵甲基。優選的雜芳基取代基包括烷基、烴氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、和硫代烷氧基。這類雜芳基可以具有單一的環(例如吡啶基或呋喃基)或多個稠合的環(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。優選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
            
術語“雜芳氧基”指雜芳基-O-基團。
            
術語“亞雜芳基”指從如上所定義的雜芳基(包括取代的雜芳基)衍生的二價原子團，例如2，6-亞吡啶基、2，4-亞吡啶基、1，2-亞喹啉基、1，8-亞喹啉基、1，4-亞苯并呋喃基、2，5-亞吡啶基、2，5-亞吲哚基等。
            
術語“亞環烷基”指從如上所定義的環烷基衍生的二價原子團，例如1，6-亞環己基、1，3-亞環戊基等。
            
術語“取代的亞環烷基”指從如上所定義的取代的環烷基衍生的二價原子團。
            
術語“亞環烯基”指從如上所定義的環烯基衍生的二價原子團。
            
術語“取代的亞環烯基”指從如上所定義的取代的環烯基衍生的二價原子團。
            
術語“雜環”或“雜環基”指1至40個碳原子的一價飽和或不飽和基團，具有單一的環或多個稠合的環，在環內具有1至10個、優選為1至4個選自氮、硫、磷和/或氧的雜原子，進一步地其中一個、兩個或三個環碳原子可以可選地被羰基(即酮基)代替。除非關于雜環基取代基的定義另有約定，這類雜環基可以可選地被1至5個取代基、優選為1至3個取代基取代，取代基選自下組烴氧基、取代的烴氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基氨基、烴氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。這類雜環基可以具有單一的環或多個稠合的環。優選的雜環基包括嗎啉代基、哌啶基等。
            
雜芳基和雜環的實例包括但不限于吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、嗎啉、四氫呋喃基、四氫噻唑等，以及含有N-烴氧基-氮的雜環。
            
術語“雜環氧基”指雜環基-O-基團。
            
術語“硫代雜環氧基”指雜環基-S-基團。
            
術語“亞雜環基”指從如上所定義的雜環生成的二價原子團，例如2，6-嗎啉代基、2，5-嗎啉代基等。
            
術語“氧基酰基氨基”或“氨基碳酰氧基”指-OC(O)NRR基團，其中每個R獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、或雜環基，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環基是如上所定義的。
            
術語“螺接環烷基”指經由兩個環共用的一個碳原子與另一個環連接的環烷基。
            
術語“巰基”指-SH基團。
            
術語“硫代烷氧基”或“烷硫基”指-S-烷基。
            
術語“取代的硫代烷氧基”指-S-取代的烷基。
            
術語“硫代芳氧基”指芳基-S-基團，其中芳基是如上所定義的，可選地也包括如上所定義的取代的芳基。
            
術語“硫代雜芳氧基”指雜芳基-S-基團，其中雜芳基是如上所定義的，可選地也包括如上所定義的取代的雜芳基。
            
關于任意上述可以含有一個或多個取代基的基團，當然可以理解的是這類基團不含有任意空間不合理和/或合成不可行的取代或取代模式。另外，本發明化合物包括由這些化合物的取代而產生的所有立體化學異構體。
            
術語“藥學上可接受的鹽”指這樣的鹽，它們保留本發明多結合性化合物的生物有效性和性質，并且不是生物學上所不可取的。在很多情況下，由于氨基和/或羧基或與之相似的基團的存在，本發明的多結合性化合物能夠生成酸和/或堿鹽。
            
藥學上可接受的堿加成鹽可以從無機和有機堿制備。從無機堿衍生的鹽例如包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。從有機堿衍生的鹽包括但不限于伯、仲與叔胺的鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、取代的環烷基胺、二取代的環烷基胺、三取代的環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、取代的環烯基胺、二取代的環烯基胺、三取代的環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合的二-與三-胺，其中胺上至少兩個取代基是不同的，選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、雜芳基、雜環基等組成的組。也包括這樣的胺，其中兩個或三個取代基與氨基氮一起構成雜環基或雜芳基。適合的胺實例例如包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。也可以理解的是，其他羧酸衍生物可用于實施本發明，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低級烷基酰胺、二烷基酰胺等。
            
藥學上可接受的酸加成鹽可以從無機和有機酸制備。從無機酸衍生的鹽包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽。從有機酸衍生的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、萘甲酸、2-羥基萘甲酸等的鹽。
            
術語“藥學上可接受的陽離子”指藥學上可接受的鹽的陽離子。
            
術語“文庫”指至少3種、優選為102至109種、更優選為102至104種多聚化合物。優選地，這些化合物被制成在單一溶液或反應混合物中的化合物多重態，以便輕易地合成之。在一種實施方式中，多聚化合物文庫可以直接測定其多結合性。在另一種實施方式中，首先分離多聚化合物文庫的每個成員，再可選地鑒定特征。然后測定該成員的多結合性。
            
術語“一批”指先后或同時(例如組合)制備的一組多聚化合物。一批包含至少2個成員，優選為2至109個成員，進而更優選為10至104個成員。
            
術語“多聚化合物”指包含2至10個通過至少一個連接基團共價連接的配體的化合物，這些化合物可以具有或者沒有多結合性(如本文所定義)。
            
術語“擬鹵化物”指在置換反應中反應的方式與鹵素相似的官能團。這類官能團例如包括甲磺酰基、甲苯磺酰基、疊氮基和氰基。
            
術語“保護基團”指任意這樣的基團，當與化合物(包括其中間體)的一個或多個羥基、巰基、氨基或羧基鍵合時，防止這些基團發生反應，并且可以被常規的化學或酶學步驟除去，以重新生成羥基、巰基、氨基或羧基(參見T.W.Greene和P.G.H.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(有機合成中的保護基團)第2版)。所采用的特定的可除去的保護基團不是關鍵，優選的可除去的羥基保護基團包括常規的取代基，例如烯丙基、芐基、乙酰基、氯乙酰基、硫代芐基、亞芐基、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基和任意其他這樣的基團，能夠通過化學方法被引入到羥基官能團，隨后在與產物性質相容的溫和條件下通過化學或酶學方法被選擇性除去。優選的可除去的巰基保護基團包括二硫基、酰基、芐基等。
            
優選的可除去的氨基保護基團包括常規的取代基，例如叔丁氧羰基(t-BOC)、芐氧羰基(CBZ)、芴基甲氧羰基(FMOC)、烯丙氧羰基(ALOC)等，它們能夠通過與產物性質相容的條件被除去。
            
優選的羧基保護基團包括酯，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基酯，它們能夠通過與產物性質相容的溫和條件被除去。
            
術語“可選”或“可選地”表示隨后描述的事件、環境或取代基可以發生或不發生，包括其中所述事件或環境發生的情形和不發生的情形。
            
本文所用的術語“配體”表示這樣一種化合物，它是β2腎上腺素能受體的結合配偶體，因互補性而與之結合。優選的配體是β2腎上腺素能受體的激動劑、部分激動劑或拮抗劑。被受體識別的配體的特異性區域被稱為“配體結構域”。配體可能獨自與受體結合，或者可能需要一種或多種非配體組分的存在用于結合(例如配體與各種配體結合部位的結合需要Ca+2、Mg+2或水分子)。可用于本發明的配體實例如本文所述。本領域技術人員將領會到，并非特異性分子識別和結合活性所必需的配體結構部分可以有本質上的改變，可以被無關結構(例如如下所定義的輔助基團)代替或取代，在有些情況下還可以完全省略，而不影響結合的相互作用。對配體的主要要求是它具有如上所定義的配體結構域。可以理解的是術語配體并不打算限于已知可用于與β2腎上腺素能受體結合的化合物(例如已知藥物)。本領域技術人員將理解到，術語配體同樣可適用于通常與β2腎上腺素能受體結合性質無關的分子。另外應當注意，作為單體表現邊緣活性或者缺乏有用活性的配體可能作為多價化合物是非常有活性的，這是由多價性所賦予的。
            
本文所用的術語“配體”打算包括配體的外消旋形式以及單獨的對映體和非對映體及其非外消旋的混合物。
            
術語“多結合性化合物或活性劑”指這樣一種化合物，它是如下所定義的多價的，具有2-10個與一個或多個連接基團共價鍵合的配體。在所有情況下，多結合性化合物中的每個配體和連接基團是獨立地加以選擇的，以便多結合性化合物包括對稱的化合物(也就是說，其中每個配體以及每個連接基團是相同的)和不對稱的化合物(也就是說，其中至少一個配體不同于其他配體和/或至少一個連接基團不同于其他連接基團)。多結合性化合物提供比用于結合的等量未連接配體集合更大的生物和/或治療效果。也就是說，與多結合性化合物連接的配體的生物和/或治療效果大于用于與配體結合部位(受體)結合的等量未連接的配體。措辭“生物或治療效果增加”例如包括親合性增加、選擇性增加、毒性減少、活性或作用的持續時間延長、殺死細胞(例如真菌病原體、癌細胞等)的能力增加、副作用減少、治療指數增加、生物利用度提高、藥動學提高、活性譜提高等。本發明的多結合性化合物將表現至少一種、優選為不止一種上述效果。
            
本文所用的術語“單價”指在如本文所定義的一個配體與如本文所定義的一個配體結合部位之間的單一結合的相互作用。應當注意，當僅有一個配體與配體結合部位相互作用時，具有一個配體(或多個配體)的多個副本的化合物表現單價性。單價相互作用實例如下所示。 本文所用的術語“多價”指2至10個所連接的配體(它們可以是相同或不同的)同時與兩個或多個相應的受體(配體結合部位) (它們可以是相同或不同的)結合。
            
例如，通過連接基團連接的兩個配體同時與兩個配體結合部位結合將被視為二價；如此連接的三個配體將是三價的實例。闡述攜帶三個配體的多結合性化合物的一價結合與三價結合的實例如下所示 單價相互作用 三價相互作用應當認為，不是全部含有與一個或多個連接基團連接的配體的多個副本的化合物都必然地表現多價現象，也就是說，多結合性藥物的生物和/或治療效果大于用于與配體結合部位(受體)結合的未連接配體集合的總和。為了發生多價現象，通過一個或多個連接基團連接的配體必須被連接基團以特異性方式呈遞給它們的配體結合部位，目的是引起所需的配體-定向結果，從而產生多結合事件。
            
此外，本發明的多結合性化合物可以由全部為β2腎上腺素能受體激動劑、部分激動劑的配體組成，或者可以由選自β2腎上腺素能受體激動劑和拮抗劑的配體組成，其條件是多結合性化合物表現總體的β2腎上腺素能受體激動或部分激動活性。對腎上腺素受體表現部分激動劑活性的多結合性化合物優于表現完全激動作用的化合物。部分激動作用可以導致哺乳動物組織中受體脫敏、受體再循環或受體表達的速率降低。對病理條件或疾病的長期治療來說，使用這樣一種激動劑可以導致治療有益效果高于充當完全激動劑的化合物。多結合性化合物還可以或者另外充當組織選擇性部分激動劑。例如，具有β2腎上腺素受體激動劑活性的多結合性化合物可以在松弛支氣管組織平滑肌細胞中表現完全最大反應，但是在心肌組織中對腎上腺素受體激動作用表現部分最大反應。因而，多結合性化合物如果是組織選擇性部分激動劑，那么不良副作用的發生率更低，例如陽性變時現象和心輸出量增加。
            
術語“效力”指配體能夠達到所需生物或治療效果的最低濃度。配體的效力通常與其對配體結合部位的親合性成比例。在有些情況下，效力可以與其親合性是非線性相關的。在比較兩種藥物的效力時，例如多結合性藥物和其未連接配體集合，在相同的試驗條件下測定各自的劑量-反應曲線(例如在體外或體內測定中，在適當的動物模型中，例如人類患者)。說明效力增強的發現是，多結合性藥物在比未連接配體集合更低的濃度下產生等價的生物或治療效果。
            
術語“選擇性”或“特異性”是配體與不同配體結合部位(受體)結合優選的量度。配體關于其靶配體結合部位相對另一種配體結合部位的選擇性以各自的Kd值(也就是關于每種配體-受體復合物的離解常數)之比表示，或者在觀察到生物效果低于Kd的情況下，以各自的EC50(也就是關于配體與兩種不同配體結合部位(受體)相互作用產生50％最大反應的濃度)之比表示。
            
術語“配體結合部位”表示β腎上腺素能受體上識別配體結構域并且為配體提供結合配偶體的部位。配體結合部位可以由單體或多聚結構所定義。這種相互作用能夠產生獨特的生物學效果，例如激動作用、拮抗作用和調制作用，或者它可以維持正在進行中的生物學事件等。
            
應當承認，參與生物多價結合相互作用的受體的配體結合部位受到不同程度的分子間與分子內締合的限制。例如，配體結合部位可以共價連接為單一結構、非共價締合為多聚結構、包埋在膜或聚合基質中等等，因此比作為單體存在于溶液中的相同結構具有較少的平動與轉動自由。
            
術語“激動作用”、“部分激動作用”和“拮抗作用”是本領域所熟知的。術語“調制作用”指配體通過與配體結合部位結合而改變激動劑或拮抗劑活性的能力。
            
術語“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”表示在所述與之有關的反應條件下是惰性的溶劑，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的指定，用在本文所述反應中的溶劑都是惰性溶劑。
            
術語“治療”指哺乳動物病理條件的任意治療，包括(i)預防受治療者發生病理條件，該受治療者預先有患病傾向，但尚未被診斷，因此治療構成對疾病的預防性處理；(ii)抑制病理條件，也就是阻止它的發展；(iii)緩解病理條件，也就是導致病理條件的消退；或者(iv)緩解由該病理條件介導的條件。
            
術語“受配體治療調制的病理條件”涵蓋本領域公認的一般可用β2腎上腺素能受體治療的所有疾病狀態(即病理條件)，和已經發現可用本發明特異性多結合性化合物治療的疾病狀態。這類疾病狀態例如包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等。
            
術語“治療學上的有效量”指多結合性化合物在對需要如上所定義的治療的哺乳動物給藥時，足以進行這類治療的量。治療學上的有效量將因所治療的受治療者與疾病條件、受治療者的體重與年齡、疾病條件的嚴重性、給藥方式等而異，本領域普通技術人員可以輕易地確定之。
            
在適當時以符號“X”限定的術語“連接基團”指共價連接2至10個(如上所限定的)配體的一個或多個基團，以提供多價化合物。連接基團尤其是配體-定向的實體，允許其上連接配體的至少兩個副本(它們可以是相同或不同的)。另外，連接基團可以是手性或非手性分子。在有些情況下，連接基團可以是連接配體的共價鍵，以提供多價化合物。另外，在有些情況下，連接基團本身可以是生物學活性的。不過，術語“連接基團”并不延伸涵蓋固體惰性載體，例如珠粒、玻璃顆粒、纖維等。但是可以理解的是，如果需要的話，本發明的多結合性化合物可以與固體載體連接。例如，這類與固體載體的連接可以用于分離和純化過程和類似的應用。
            
實現多價結合的程度取決于連接配體的一個或多個連接基團呈遞這些配體給可用配體結合部位排列的效率。遠不止呈遞這些配體用于與配體結合部位發生多價相互作用的是，一個或多個連接基團在空間上限制這些相互作用發生在由該連接基團所定義的尺度內。因而，連接基團的結構特征(化合價、幾何學、取向、大小、柔韌性、化學組成等)是在決定它們的活性中扮演重要角色的多結合性藥物特征。
            
用于本發明的連接基團是這樣選擇的，允許配體與β2腎上腺素能受體的配體結合部位的多價結合，無論這類部位是否位于受體結構的內部、既在內部也在外周、還是在其中間位置。
            
代表性式(I)化合物I.代表性式(I)多結合性化合物其中p是2，q是1，Ar1是4-羥基-3-羥甲基苯基，Ar2是1，4-亞苯基，R1和R2是氫，X、W、Q和Ar3是如下表A所定義的  
            
表A 
            
II.代表性式(I)多結合性化合物其中p是2，q是1，Ar1是4-羥基-3-羥甲基苯基，Ar2是1，4-亞苯基，R1和R2是氫，X、W、Q和Ar3是如下表B所定義的 
            
表B 
            
III.代表性式(I)多結合性化合物其中p是2，q是1，Ar1是4-羥基-3-羥甲基苯基，R1和R2是氫，Ar3是(4-羥基-3-羥甲基)苯基，X、W、Q和Ar2是如下表C所定義的 
            
表C 
            
IV.代表性式(I)多結合性化合物其中p是2，q是1，Ar1和Ar3是4-羥基-3-羥甲基苯基，R1和R2是氫，Q是一條鍵，W、Ar2和X如下表D所定義的 
            
表D 
            
V.代表性式(I)多結合性化合物其中p是2，q是1，R1和R2是氫，W是-(CH2)2-，Ar2是1，4-亞苯基，-Q-Ar3是[2-羥基-2-苯基]乙氨基，X是一條鍵，Ar1是如下表E所定義的 
            
表E 
            
VI.各種化合物 優選的實施方式盡管發明概述部分已經闡明了最寬的本發明定義，不過某些式(I)化合物是優選的。
            
(A)優選的一組是式(II)的多結合性化合物 其中*C具有RS、R或S立體化學。
            
在這組(A)中，更優選的一組化合物是(i)Ar1是芳基，更優選地，Ar1是式(C)的苯基環 其中R4是氫、烷基、鹵素或烴氧基，優選為氫、甲基、氟、氯或甲氧基；R5是氫、羥基、鹵素、氨基或-NHSO2Ra，其中Ra是烷基，優選為氫、羥基、氟、氯、氨基或-NHSO2CH3；R6是氫、鹵素、羥基、烴氧基、取代的烷基、磺酰基氨基、氨基酰基或酰基氨基；優選為氫、氯、氟、羥基、甲氧基、羥甲基、-CH2SO2CH3、-NHSO2CH3、-NHCHO、-CONH2或-NHCONH2；(ii)Ar1是雜芳基，更優選地，Ar1是2，8-二羥基喹啉-5-基或3-溴異噁唑-5-基；或者(iii)Ar1是雜環基，更優選地，Ar1是與芳基環稠合的雜環基，最優選為6-氟苯并二氫吡喃-2-基；W是連接-NR2-基團與Ar2的鍵、亞烷基或取代的亞烷基，其中在亞烷基和取代的亞烷基中的一個或多個碳原子可選地被-O-代替，優選為共價鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基、-(CH2)6-O-(CH2)3-、-(CH2)6-O-或-CH2CH(OH)CH2-O-；Ar2是苯基，其中W和X基團連接在該苯基環的1，2-、1，3-和1，4-位；可選擇性地被甲基取代的環己基，其中W和X基團連接在該環己基環的1，3-和1，4-位；或哌嗪，其中W和X基團連接在該哌嗪環的1，4-位，優選為1，4-亞苯基。
            
在上述更優選的組中，進而更優選的兩組化合物是(a)X是-O-、-O-亞烷基、-O-(亞芳基)-NH-(取代的亞烷基)-、-O-(亞烷基)-O-(亞芳基)-(亞烷基)-O-亞烷基-NH-(取代的亞烷基)-、-O-(亞烷基)-O-(亞芳基)-或-(亞烷基)-(亞環烷基)-NH-(取代的亞烷基)-，優選為-O-(CH2)4-；-CH2-(1，4-環己基)-NH-CH2-CH(OH)-；-O-(1，4-亞苯基)-NH-CH2-CH(OH)-；-O-(CH2)10-O-(1，4-亞苯基)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-；-O-(CH2)6-O-(1，4-亞苯基)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-CH(OH)-；或-O-(CH2)6-O-(1，4-亞苯基)-；Q是共價鍵；或者(b)X是一條鍵；Q是取代的亞烷基，其中在所述取代的亞烷基中的一個或多個碳原子可選地被選自-NRa-(其中Ra是氫、烷基或酰基)和-O-的雜原子代替，優選為-NH-CH2-**CH(OH)-；-NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-；-NH-**CH(CH2OH)-；-CH2-NH-CH2-**CH(OH)-；-C(CH3)2-NH-CH2-**CH(OH)-；-(CH2)3-NH-CH2-**CH(OH)-；-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-；-(CH2)2-NH-CH2-**CH(OH)-；-O-(CH2)-**CH(OH)-CH2-NH-CH2-**CH(OH)-；或-NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-；更優選為-NH-CH2-**CH(OH)-；-NH-**CH(CH2OH)-；-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-；或-NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-(其中**是RS、R或S立體化學)；最優選為-NH-**CH(CH2OH)-，其中**是RS、R或S立體化學。
            
在上述優選的、更優選的化合物組中，特別優選的化合物組是(i)Ar3與上述優選實施方式(A)(i)-(iii)中所定義的Ar1相同。另一組特別優選的化合物是(ii)Ar3是式(d)苯基環 其中R7是氫、烷基、烯基、取代的烷基、鹵素、烴氧基、取代的烴氧基、羥基、氨基酰基或雜芳基，優選為氫、甲基、丙烯-2-基、氟、氯、甲氧基、-OCH2CO2Me、-OCON(CH3)2、羥基、-CH2C()NH2、-NHCOCH3、-NHCHO、咪唑-1-基或1-甲基-4-三氟甲基咪唑-2-基；R8是氫、鹵素、烴氧基、取代的烴氧基或酰基氨基，優選為氫、氟、氯、甲氧基、-OCH2CO2Me、-OCON(CH3)2、-NHCHO或-CONH2。
            
另外一組特別優選的化合物是(iii)Ar3是萘基、吡啶基、苯并咪唑-1-基、吲哚基、2-氰基吲哚基、咔唑基、4-甲基二氫茚基、5-(CH3CO2CH2O-)-1，2，3，4-四氫萘基、1H-2-氧代吲哚、2，3，4-三氫硫雜萘、4-羥基-2-苯并噻唑啉酮或4-氧代-2，3-二氫硫雜萘。
            
在上述優選的、更優選的和特別優選的組中，進而更加特別優選的組是Ar1是苯基、4-羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二羥基苯基、2-氯-3，4-二羥基苯基、2-氟-3，4-二羥基苯基、2-氯-3，5-二羥基苯基、2-氟-3，5-二羥基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-羥基-3-羥甲基苯基、4-羥基-3-(HCONH-)苯基、4-羥基-3-(NH2CO-)苯基、3-氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-(CH3SO2NH-)苯基、4-羥基-3-(CH3SO2CH2-)苯基、4-羥基-3-(CH3SO2NH-)苯基、4-羥基-3-(NH2CONH-)苯基、3，5-二氯-4-氨基苯基、 或 優選為4-羥基-3-羥甲基苯基、4-羥基-3-(HCONH-)苯基、3，5-二氯-4-氨基苯基或 最優選為4-羥基-3-(HCONH-)苯基或3，5-二氯-4-氨基苯基；Ar3是 優選為苯基或4-羥基-3-羥甲基苯基，更優選為苯基。
            
另外一組優選的式(I)化合物是1.下式化合物 其中Ar1選自由4-氨基-3，5-二氯苯基和3-甲酰基氨基-4-羥基苯基組成的組；*C與**C上的立體化學是(RS)與(RS)；(R)與(R)；(S)與(S)；(R)與(S)；或(S)與(R)；及其藥學上可接受的鹽。
            
在這組中，更優選的化合物是其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立體化學是(RS)，**C上的立體化學是(RS)，或者*C上的立體化學是(R)，**C上的立體化學是(R)，或者*C上的立體化學是(S)，**C上的立體化學是(S)，或者*C上的立體化學是(R)，**C上的立體化學是(S)，或者*C上的立體化學是(S)，**C上的立體化學是(R)。
            
在這組中，另一種更優選的化合物是其中Ar1是3-甲酰基氨基-4-羥基苯基，*C上的立體化學是(RS)，**C上的立體化學是(RS)，或者*C上的立體化學是(R)，**C上的立體化學是(R)，或者*C上的立體化學是(S)，**C上的立體化學是(S)，或者*C上的立體化學是(R)，**C上的立體化學是(S)，或者*C上的立體化學是(S)，**C上的立體化學是(R)。
            
通用合成流程本發明化合物可以通過下示反應流程所述方法加以制備。
            
用于制備這些化合物的原料和試劑可從供應商處獲得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)，或者通過本領域技術人員已知的方法加以制備，遵循參考文獻所闡明的工藝，例如Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(Fieser與Fieser氏有機合成試劑)第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)、Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds(Rodd氏碳化合物化學)第1-5卷和增刊(ElsevierScience Publishers，1989)、Organic Reactions(有機反應)第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)、March’s Advnced OrganicChemistry(March氏先進有機化學)第4版(John Wiley and Sons)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(Larock氏綜合有機轉化)(VCH Publishers Inc.，1989)。
            
如果需要的話，反應原料和中間體可以利用常規技術加以分離和純化，包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜等。這類原料可以利用常規手段加以特征鑒定，包括物理常數和光譜數據。
            
此外將領會到的是，盡管所給出的是典型的或優選的方法條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)，不過還可以使用其他方法條件，另有規定除外。最佳反應條件可以因所用特定反應物或溶劑而異，但是本領域技術人員借助例行優化工藝可以確定這類條件。
            
另外，將為本領域技術人員顯而易見的是，常規的保護基團可能是必要的，以防止某些官能團經歷不需要的反應。適合于特定官能團的保護基團以及適合于保護和去保護的條件都是本領域所熟知的。例如，大量的保護基團和它們的引入與除去描述在T.W.GTeene和P.G.H.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)第2版，Wiley，New York，1991及其引用的參考文獻中。
            
這些流程僅僅是一些方法的說明，據此可以合成本發明化合物，參考公開內容，本領域技術人員能夠對這些流程進行各種修飾和獲得啟發。
            
式(I)多結合性化合物的制備其中p是2和q是1的式(I)多結合性化合物可以如下流程A-D所述加以制備。
            
其中p是2和q是1的式(I)多結合性化合物可以這樣制備，如下流程A所示，使配體L與連接基團X共價連接，其中至少一個配體選自如發明概述部分所定義的式(a)化合物。
            
流程A方法(a) 方法(b) 方法(a)中，其中p是2和q是1的式(I)多結合性化合物是在一個步驟中制備的，使配體L與連接基團X共價連接，其中FG1和FG2代表官能團，例如鹵素、氨基、羥基、硫、醛、酮、羧基、羧基衍生物(例如酰鹵、酯、酰氨基等)。這種方法用于制備其中配體相同的式(I)化合物。
            
方法(b)中，式(I)化合物是按逐步方式制備的，使一當量配體L1與配體X共價連接，其中FG1和FG2代表如上所定義的官能團，FG2PG是被保護的官能團，得到式(II)中間體。去保護配體上的第二官能團，然后與配體L2反應，后者可以與配體L1相同或不同，得到式(I)化合物。這種方法適合于制備其中配體不相同的式(I)化合物。
            
利用常規化學技術使配體與連接基團共價連接，提供配體與連接基團的共價鍵。導致這類鍵的反應化學是本領域所熟知的，涉及在連接基團和配體上使用互補性官能團，如下表I所示。
            
表I代表性的互補性鍵合化學第一反應基團第二反應基團 鍵羧基胺   酰胺磺酰鹵 胺   磺酰胺羥基   烷基/芳基鹵化物  醚羥基   異氰酸酯 尿烷胺 環氧化物 β-羥胺胺 烷基/芳基鹵化物  烷基胺胺 異氰酸酯 脲羥基   羧基 酯胺 醛   胺在適合的熟知的活化劑的存在下，例如二環己基碳二亞胺，連接基團或配體的羧酸與配體或連接基團的伯或仲胺之間的反應生成共價連接配體與連接基團的酰胺鍵；在堿的存在下，例如三乙胺、吡啶等，連接基團或配體的胺基與配體或連接基團的磺酰鹵之間的反應生成共價連接配體與連接基團的磺酰胺鍵；在堿的存在下，例如三乙胺、吡啶等，連接基團或配體的醇或酚基與配體或連接基團的烷基或芳基鹵化物之間的反應生成共價連接配體與連接基團的醚鍵。
            
如下流程B所示，式(I)多結合性化合物——其中p是2，q是1，第二配體Ar3與Ar1相同，X是一條鍵，Q是2-羥基乙氨基，各配體通過Ar2基團連接——可以從式1的芳基乙二醛衍生物制備。
            
流程B 式1苯乙酮衍生物與式2二胺在醚性、例如四氫呋喃溶液中縮合，得到式3亞胺。亞胺被適合的還原劑還原，例如二硼烷，得到式(I)化合物。適合的反應溶劑是四氫呋喃等。其中Ar1是苯基的化合物1是這樣制備的，在含有48％氫溴酸的二甲基亞砜中加熱苯乙酮。
            
式1化合物可以通過本領域熟知的方法加以制備。例如，α，α-二羥基-4-羥基-3-甲氧羰基苯乙酮可以這樣制備，在48％氫溴酸中加熱5-乙酰基水楊酸甲酯。
            
作為替代選擇，如下流程C所示，式(I)多結合性化合物——其中p是2，q是1，第二配體Ar3與Ar1相同，X是一條鍵，Q是2-羥基乙氨基，各配體通過Ar2基團連接——可以從式4的芳基環氧化物制備。流程C 式(I)化合物可以這樣制備，使式4環氧化物與式2二胺反應。環氧化物4是商業上可得到的，或者它們可以通過下述方法制備Kierstead，R.W.等，J.Med.Chem.(醫藥化學雜志)26，1561-1569，(1983)或Hett，R.等，Tet.Lett.(四面體快報)35，9345-9348，(1994)。
            
如下流程D所示，另一種制備式(I)多結合性化合物——其中p是2，q是1，第二配體Ar3與Ar1相同，X是一條鍵，Q是2-羥基乙氨基，各配體通過Ar2基團連接——的方法可以從式5的苯乙酮衍生物開始。
            
流程D  
            
式5苯乙酮衍生物與溴在鹵代有機溶劑中溴化，例如氯仿，得到式6的α-溴代苯乙酮衍生物。用疊氮化鈉處理化合物6，然后用適合的還原劑還原所得疊氮化物7，例如氫化鋰鋁，得到式8乙醇胺衍生物。兩當量化合物8與式9二醛化合物縮合，得到式10亞胺，再如上流程A所述轉化為式(I)化合物。
            
另一種制備式(I)多結合性化合物——其中p是2，q是1，Ar1與Ar3是不同的，X是一條鍵，Q是2-羥基乙氨基，各配體通過Ar2基團連接——的方法可以如下流程E所示。
            
流程E 式11二胺(其中PG1和PG2是適合的氨基保護基團，它們可以被選擇性除去)與式2乙二醛縮合，然后在適合的反應溶劑中，例如四氫呋喃，用適合的還原劑還原所得式12亞胺，例如二硼烷，得到式13化合物。式11化合物可以通過圖14所述方法制備。
            
式15化合物與式16的α-溴代苯乙酮化合物反應，然后還原酮基，得到式16化合物。反應在本領域熟知的條件下進行。去保護氨基保護基團，得到式(I)化合物。去保護反應條件取決于保護基團的性質。例如，如果保護基團是芐基，那么在催化氫化反應條件下除去之。
            
只要是β2腎上腺素能受體激動劑的任意化合物都能夠用作本發明中的配體。通常，選擇用作配體的化合物將具有至少一個官能團，例如氨基、羥基、巰基或羧基等，以便化合物容易與連接基團偶聯。具有這類官能團的化合物是本領域已知的，或者可以使用常規試劑和工藝通過已知化合物的例行修飾加以制備。
            
連接基團可以連接在配體分子的不同位置上，以實現配體結構域的不同取向，由此促進多價性。盡管β-腎上腺素能-調制配體上的大量位置在合成實踐中都可用于連接，不過優選的是保持那些對配體-受體結合來說是最重要的配體亞結構。目前，芳基和側鏈氮是優選的連接點。
            
對本領域技術人員來說將是顯而易見的是，上述化學不限于制備二價的式(I)多結合性化合物，還能夠用于制備三價、四價等的式(I)多結合性化合物。
            
連接基團連接在配體上的這樣一個位置，它保留配體結構域-配體結合部位的相互作用，具體來說它允許配體的配體結構域定向自身以與配體結合部位結合。這類用于連接的位置和合成方案是本領域所熟知的。術語連接基團涵蓋所有不被視為配體的部分。
            
其中顯示配體結構域的相對取向衍生自配體與連接基團的特定連接點和框架幾何學。確定配體上可接受的取代位置通常基于配體和/或同種物的結構-活性關系(SAR)的現有知識和/或關于配體-受體復合物的結構信息(例如X-射線結晶學、NMR等)。這類共價連接的位置和合成方法是本領域所熟知的。在與所選擇的連接基團連接(或者與顯著比例的連接基團連接，例如連接基團的2-10個原子)之后，可以在有關測定法中試驗單價連接基團-配體軛合物的活性保留程度。
            
連接基團在與配體的多個副本共價連接時，生成生物可相容的、基本上非致免疫的多結合性化合物。多結合性化合物的生物活性對連接基團的化合價、幾何學、組成、大小、柔韌性或剛性等、繼而對多結合性化合物的總體結構、以及對陰離子或陽離子電荷的存在與否、連接基團的相對疏水性/親水性等是非常敏感的。因此，優選地選擇這樣的連接基團，以最大化多結合性化合物的生物活性，增強分子的生物活性。一般來說，連接基團可以選自任意定向兩個或多個配體于它們的配體結合部位的有機分子構造，以允許多價性。在這點上，連接基團可以被視為其上排列配體的“框架”，目的是引起所需的配體-定向結果，從而生成多結合性化合物。
            
例如，不同的取向可以這樣實現，在框架內包括含有單環或多環的基團，包括芳基和/或雜芳基，或者結合有一條或多條碳-碳多重鍵的結構(烯基、亞烯基、炔基或亞炔基)。其他基團還可以包括支鏈或直鏈的低聚物和聚合物。在優選的實施方式中，環狀基團的存在賦予剛性(例如芳基、雜芳基、環烷基、雜環基等)。在另一種優選的實施方式中，環是六元或十元的環。在更進一步優選的實施方式中，環是芳香性的環，例如苯基或萘基。
            
技術人員能夠容易地控制連接基團的不同疏水性/親水性特征以及帶電部分的存在與否。例如，從六亞甲基二胺(H2N(CH2)6NH2)或有關多元胺衍生的連接基團的疏水性可以調節為基本上更接近親水性，也就是將亞烷基用聚(氧化亞烷基)代替，例如商業上可得到的“Jeffamines”。
            
可以設計不同的框架，以提供優選的配體取向。這類框架可以表示為點陣(如下所示)，其中每個點都可能是一個原子，例如C、O、N、S、P、H、F、Cl、Br和F，或者該點可以表示在該位置上不存在原子。為了有助于理解框架結構，框架在下圖中表示為二維排列，不過顯然框架實際上是三維排列 每個點要么是一個原子，選自碳、氫、氧、氮、硫、磷或鹵素，或者該點代表空間中的一個點(也就是不存在原子)。對技術人員來說顯而易見的是，柵格上僅有某些原子具有充當配體連接點的能力，也就是C、O、N、S和P。
            
關于通常的化學鍵限制，原子可以經由化學鍵彼此連接(單鍵、雙鍵或叁鍵，具有可接受的共振和互變異構型)。配體可以經由單鍵、雙鍵或叁鍵與框架連接(具有化學上可接受的互變異構和共振型)。多配體基團(2至10個)可以這樣與框架連接，以便相鄰配體基團之間的最小、最短路徑距離不超過100個原子。優選地，連接基團與配體的連接是這樣選擇的，以便兩個相鄰配體之間的最大空間距離不超過100。
            
由柵格所代表的連接基團實例如下表示為聯苯構造。 結點(1，2)、(2，0)、(4，4)、(5，2)、(4，0)、(6，2)、(7，4)、(9，4)、(10，2)、(9，0)、(7，0)都代表碳原子。結點(10，0)代表氯原子。所有其他結點(或點)都是空間中的點(也就是表示原子不存在)。
            
結點(1，2)和(9，4)是連接點。氫原子被添加到結點(2，4)、(4，4)、(4，0)、(2，0)、(7，4)、(10，2)和(7，0)。結點(5，2)和(6，2)通過單鍵連接。
            
鑒于共振和/或互變異構的原理，現有碳原子通過單鍵或雙鍵連接。
            
框架(連接基團)和配體基團的交叉、事實上是框架(連接基團)本身可以具有很多不同的鍵合方式。可接受的鄰接三原子排列方式的實例如下圖所示CCC  NCCOCC   SCC   PCCCCN  NCNOCN   SCN   PCNCCO  NCOOCO   SCO   PCOCCS  NCSOCS   SCS   PCSCCP  NCPOCP   SCP   PCPCNC  NNCONC   SNC   PNCCNN  NNNONNSNNPNNCNO  NNOONOSNO   PNOCNSNNSONS   SNS   PNSCNPNNPONP   SNP   PNPCOC  NOCOOCSOC   POCCOONONOONSON   PONCOCNOOOOOSOOPOOCOPNOPOOSSOSPOSOOPSOPPOPCSC  NSCCSN  NSNOSC   SSCPSCCSO  NSOOSN   SSNPSNCSS  NSSOSO   SSOPSOCSPNSPOSSSSSPSSOSPSSPPSPCPC  NPCCPN  NPNOPC   SPCPPCCPO  NPOOPN   SPNPPNCPS  NPSOPO   SPOPPOCPPNPPOPS   SPSPPSOPPSPPPPP本領域技術人員將能夠確定生成多價化合物的鍵合方式。生成這些鍵合排列的方法描述在March，“Advanced Organic Chemistry”(先進有機化學)第4版，Wiley-Interscience，New York，New York(1992)中。這些排列描述在上述流程所示點的柵格中。顯示了五種最優選的原子的所有可能的排列。每種原子具有各種可接受的氧化態。帶有下劃線的鍵合排列是不可接受的和不優選的。
            
其中能夠采用上述鍵合方式作為連接基團組分的分子結構實例如下所示。
            
 適當的框架幾何學和配體結構域外在大小的確定是構建具有增強活性的多結合性化合物的重要步驟。通過反復的過程，系統空間檢索策略可以用于輔助確定優選的框架。圖3闡述可用于測定關于配體結構域的最佳框架顯示取向的策略。各種其他策略對分子設計領域技術人員來說是已知的，可以用于制備本發明的化合物。
            
如圖1所示，近似中心結構、例如苯基結構(A道)和環己烷結構(B道)周圍的顯示載體可以是不同的，配體結構域與核心結構的間距(也就是連接部分的長度)也是如此。需要注意，除了這里所示以外的核心結構可以用于測定配體的最佳框架顯示取向。該方法可能需要使用相同中心結構的多個副本或不同類型顯示核心的組合。
            
上述方法可以延伸到三聚物(圖2)和更高化合價的化合物(圖3和圖4)。
            
如上所述生成的一批化合物各自的測定將得到具有所需增強活性(例如效力、選擇性等)的化合物子集。利用總體分子動力學等技術分析該子集，將提供賦予所需性質的框架。多種多樣的連接基團是商業上可得到的(例如參見Available Chemistry Directory(ACD))。很多適用于本發明的連接基團都收錄在該目錄中。其他則是容易為本領域熟知的方法合成的和/或如下所述。
            
在選擇優選的框架幾何學之后，通過改變連接基團的化學組成可以優化其物理性質。連接基團的組成可以是各不相同的，以實現關于多結合性化合物的所需的物理性質。
            
因此可以看出，關于連接基團的組成存在過多的可能性。連接基團的實例包括脂族部分、芳族部分、甾族部分、肽等。具體實例是肽或聚酰胺、烴、芳族基團、醚、脂質、陽離子或陰離子基團或其組合。
            
下面給出實例，但是應當理解，可以進行各種改變，可以取代等價物，而不背離發明的真正精神和范圍。例如，可以這樣修飾連接基團的性質，向連接基團內或連接基團上加入或插入輔助基團，例如改變多結合性化合物(在水、脂肪、脂質、生物流體等中)的溶解度、疏水性、親水性、連接基團柔韌性、抗原性、穩定性等。例如，向連接基團上或連接基團內引入一個或多個聚(乙二醇)(PEG)基團，增強多結合性化合物的親水性和水溶解度，增加分子量和分子大小，根據未PEG基化連接基團的性質，還可以延長體內保留時間。進而PEG可以減少抗原性，有可能增強連接基團的總體剛性。
            
增強連接基團的水溶解度/親水性的輔助基團和所得多結合性化合物可用于實施本發明。因而，使用輔助基團是在本發明的范圍內的，例如乙二醇、醇、多元醇(例如甘油、甘油丙氧基化物、糖類，包括單糖、寡糖等)、羧酸鹽(例如谷氨酸、丙烯酸等的小重復單元)、胺(例如四亞乙基戊胺)等的小重復單元，以增強本發明多結合性化合物的水溶解度和/或親水性。在優選的實施方式中，用于提高水溶解度/親水性的輔助基團將是聚醚。
            
在連接基團的結構內摻入親脂性輔助基團以增強本文所述多結合性化合物的親脂性和/或疏水性，這也在本發明的范圍內。可用于本發明連接基團的親脂性基團例如包括芳基和雜芳基，它們如上可以是未取代的或者被其他基團取代，但是至少被允許它們與連接基團共價連接的基團取代。其他可用于本發明連接基團的親脂性基團包括脂肪酸衍生物，它們在水性介質中直到達到更高的濃度才形成雙分子層。
            
在本發明的范圍內還有輔助基團的用途，這導致多結合性化合物被摻入或固定在小泡內或其他膜性結構內，例如脂質體或膠束。術語“脂質”指任意能夠形成雙分子層或膠束的脂肪酸衍生物，以便脂質材料的疏水性部分定向于雙分子層，而親水性部分定向于水相。親水性特征來自磷酸根、羧酸根、硫酸根、氨基、巰基、硝基和本領域熟知的其他相似基團。通過包括這樣的基團能夠賦予疏水性，包括但不限于至多20個碳原子的長鏈飽和與不飽和脂族烴基和被一個或多個芳基、雜芳基、環烷基和/或雜環基取代的這類基團。優選的脂質是磷酸甘油酯和鞘脂類，其代表性實例包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕櫚酰油酰基磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿、二油酰基磷脂酰膽堿、二硬脂酰基磷脂酰膽堿或二亞油酰基磷脂酰膽堿。其他缺少磷的化合物、例如鞘脂和糖鞘脂家族也屬于脂質。另外，上述兩親脂質可以與其他脂質混合，包括甘油三酯和固醇。
            
通過包括龐大和/或剛性的輔助基團可以控制連接基團的柔韌性。龐大或剛性基團的存在能夠阻礙關于連接基團中的鍵或連接基團與輔助基團之間的鍵或連接基團與官能團之間的鍵的自由旋轉。剛性基團例如可以包括其中基團內的環和/或多重鍵的存在抑制其構象易變性的那些基團，例如芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和雜環基。其他能夠賦予剛性的基團包括多肽基團，例如寡或多脯氨酸鏈。
            
靜電作用也能夠賦予剛性。因而，如果輔助基團是帶正電或帶負電的，那么相似帶電的輔助基團將迫使連接基團形成每個相似電荷之間的距離最大的構型。使相似帶電的基團彼此更加接近的高能代價將趨于保持連接基團維持相似帶電的輔助基團之間分開的構型。另外攜帶相反電荷的輔助基團將趨于吸引相反帶電的對應物，并且有可能進入分子間與分子內離子鍵。這種非共價機理將趨于保持連接基團的構象允許在相反帶電的基團之間鍵合。在本發明的范圍內包含加入帶電的或者在向連接基團加入之后去保護而攜帶潛在電荷的輔助基團，包括通過pH的改變、氧化、還原或本領域技術人員已知的其他機理進行羧基、羥基、巰基或氨基的去質子化，導致保護基團的除去。
            
內部氫鍵或疏水性扁塌也可以賦予剛性。
            
龐大基團例如可以包括大的原子、離子(例如碘、硫、金屬離子等)或含有大原子的基團，多環基團，包括芳族基團、非芳族基團，和結合有一條或多條碳-碳多重鍵的結構(即烯烴和炔烴)。龐大基團還可以包括支鏈或直鏈的低聚物和聚合物。支鏈種類預期比直鏈種類每單位分子量增益更多地增加該結構的剛性。
            
在優選的實施方式中，環狀基團的存在賦予剛性(例如芳基、雜芳基、環烷基、雜環基等)。在其他優選的實施方式中，連接基團包含一個或多個六元環。在進一步優選的實施方式中，該環是芳基，例如苯基或萘基。
            
鑒于上述，顯然，連接基團的適當選擇是本領域所熟知的，以提供適合的取向、受限制/不受限制的旋轉、所需的疏水性/親水性程度等。消除或減少本文所述多結合性化合物的抗原性也在本發明的范圍內。在某些情況下，利用諸如聚(乙二醇)等基團可以消除或減少多結合性化合物的抗原性。
            
如上所述，本文所述多結合性化合物包含2-10個以這樣一種方式與連接基團連接的配體，使它們被呈遞給酶，與其上/其中的配體結合部位發生多價相互作用。連接基團在空間上限制這些相互作用發生在由連接基團所定義的限度內。與相同數量單結合型配體相比，這種和其他因素增加多結合性化合物的生物活性。
            
本發明化合物優選地以經驗式(L)p(X)q表示，其中L、X、p和q是如上所定義的。這打算包括若干能夠將各配體連接在一起的方式，目的是實現多價性目標，更詳細的解釋如下所述。
            
如前文所述，連接基團可以被視為與配體連接的框架。因而，應當承認，配體能夠連接在該框架的任意適合的位置，例如在連接基團鏈的末端或任意中間位置。
            
最簡單和最優選的多結合性化合物是二價化合物，可以以L-X-L表示，其中每個L獨立地是可以相同或不同的配體，每個X獨立地是連接基團。這類二價化合物的實例見圖1，每個陰影圓代表一個配體。三價化合物也能夠以線性方式表示，也就是重復單元的序列L-X-L-X-L，其中L是配體，在每次出現時都是相同或不同的，X也是如此。不過，三聚物還可以是放射狀的多結合性化合物，包含三個與中央核心連接的配體，因而以(L)3X表示，其中連接基團X例如可以包括芳基或環烷基。本發明的三價和四價化合物例證分別見圖2和3，其中陰影圓還是代表配體。四價化合物可以表示為線性排列，例如L-X-L-X-L-X-L帶分支的排列，例如 (帶分支的構造類似于丁烷的異構體——正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)或者四面體排列，例如 其中X和L是如本文所定義的。作為替代選擇，它可以表示為烷基、芳基或環烷基衍生物，如上具有四(4)個與核心連接基團連接的配體。
            
相同的考慮適用于本發明的高級多結合性化合物，含有5-10個配體，如圖4所述，同上陰影圓代表配體。不過，關于與中央連接基團、例如芳基或環烷基連接的多結合性試劑，存在不言而喻的限制，在連接基團上必須有足夠的連接部位，以容納所存在的配體；例如，苯環不能直接容納6個以上配體，而多環的連接基團(例如聯苯)能夠容納更大數量的配體。
            
作為替代選擇，上述化合物可以表示為下列形狀的環狀鏈 及其變體。
            
所有上述變例都打算包括在由式(L)p(X)q所定義的發明范圍內。
            
請記住上述，優選的連接基團可以是由下式所代表的-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中m是從0至20的整數；Xa在每次獨立出現時選自由-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-、或共價鍵組成的組，其中R是如下所定義的；Z在每次獨立出現時選自由亞烷基、取代的亞烷基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞烯基、取代的亞烯基、亞炔基、取代的亞炔基、亞環烯基、取代的亞環烯基、亞芳基、亞雜芳基、亞雜環基、或共價鍵組成的組；Ya在每次獨立出現時選自由-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(＝NR’)-NR’-、-NR’-C(＝NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)nCR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-、和共價鍵組成的組；其中n是0、1或2；R、R’和R”在每次獨立出現時選自由氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、烯基、取代的烯基、環烯基、取代的環烯基、炔基、取代的炔基、芳基、雜芳基和雜環基組成的組。
            
另外，連接基團部分可以可選地在其中任意原子上被一個或多個烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、烯基、取代的烯基、環烯基、取代的環烯基、炔基、取代的炔基、芳基、雜芳基和雜環基取代。
            
鑒于上述連接基團的說明，可以理解的是術語“連接基團”在與術語“多結合性化合物”結合使用時包括多結合性化合物內的共價鄰近的單一連接基團(例如L-X-L)和多個共價非鄰近的連接基團(例如L-X-L-X-L)。
            
組合文庫上述方法有助于鑒別具有多結合性質的多聚化合物。
            
具體來說，諸如多結合性化合物的單個配體關于一個或多個靶上結合部位的有關排列的適當并列等因素對優化多結合性化合物與其靶的相互作用具有重要意義，以通過多價性最大化生物學優點。一種方法是鑒別候選多結合性化合物的文庫，這些化合物具有生成與特定靶有關的多結合性參數的性質。這些參數包括(1)配體的同一性，(2)配體的取向，(3)構造的化合價，(4)連接基團長度，(5)連接基團幾何學，(6)連接基團物理性質，和(7)連接基團化學官能團。
            
制備了潛在具有多結合性質的多聚化合物(即候選的多結合性化合物)文庫和包含這類文庫多重態的多聚化合物文庫，然后經由常規測定法，對應于所選擇的配體和所需的多結合性參數，評價這些文庫。與每種這些變量有關的考慮如下配體的選擇選擇單一配體或一組配體摻入在候選多結合性化合物的文庫中，該文庫是針對特定的一個或多個生物學靶的，例如β2腎上腺素能受體。對所選擇的配體的唯一要求是它們能夠與所選擇的靶發生相互作用。因而，配體可以是已知的藥物、已知藥物的修飾形式、已知藥物的結構或已知藥物修飾形式的底物(它們足以與靶發生相互作用)或其他化合物。配體優選地基于已知的可取性質加以選擇，這些性質計劃被帶出或放大到多結合形式中。可取的性質包括經過證明的對人類患者的安全性與功效、適當的PK/ADME概況、合成的可及性、和所需的物理性質，例如溶解度、log P等。不過，關鍵是注意到在前文列表中顯示不可取性質的配體通過多結合性化合物生成的過程可以獲得更可取的性質；也就是說，配體不應在這樣一種基礎上被排除在外。例如，對特定靶的效力不足、以致對人類患者的功效不足的配體在以多結合形式出現時可以提高效力和功效。有效的但因與機理無關的毒副作用而不實用的配體作為多結合性化合物可以增加治療指數(效力相對于毒性增加)。體內半衰期短的配體作為多結合性化合物可以延長半衰期。限制配體有用性的物理性質(例如由于溶解度低、疏水性、親水性而生物利用度差)可以在多結合形式中得到合理調制，為化合物提供與所需實用性一致的物理性質。
            
取向配體連接點和連接化學的選擇在每個配體上選擇若干使配體與連接基團連接的點。對所選擇的配體/連接基團上的連接點進行官能化處理，以含有互補的反應性官能團。這允許探查將配體以多種相對取向呈遞給它們的受體的效果，這是一種重要的多結合性設計參數。對選擇連接點的唯一要求是與至少一個這些點連接不會取消配體的活性。通過可利用的結構信息可以鑒別這類連接點。例如，與其靶結合的蛋白酶抑制劑的共晶體結構檢查允許人們鑒別一個或多個部位，其中連接基團的連接將不會預先排除酶-抑制劑的相互作用。作為替代選擇，通過核磁共振評價配體/靶結合將鑒別對配體/靶結合來說是非必需的部位。例如參見Fesik等美國專利No.5,891,643。當這類結構信息不可利用時，利用關于配體的結構-活性關系(SAR)將提示允許和不允許實質性結構變異的位置。在沒有結構信息和SAR信息的存在下，僅選擇具有多個連接點的文庫，以便以多種不同取向呈遞配體。隨后評價該文庫，將指示什么位置適合于連接。
            
強調這一點是重要的，即，取消單體配體活性的連接位置也可以有利地包括在候選的多結合性化合物文庫中，其條件是這類化合物攜帶至少一個配體，其連接方式不會取消內在活性。這種選擇例如來自單一靶分子背景內的雜二價相互作用。例如，考慮與其靶受體結合的受體拮抗劑配體，然后考慮修飾該配體，使其與具有連接基團的相同配體的第二副本連接，該連接基團允許第二配體與相同受體分子在鄰近拮抗劑結合部位的部位發生相互作用，這些部位包括不是正式拮抗劑結合部位一部分的受體元件，和/或圍繞該受體的基質元件，例如膜。這里，關于第二配體分子與受體/基質的相互作用，最可取的取向可以這樣實現，使其與連接基團在這樣一個位置上連接，取消配體在正式拮抗劑結合部位上的活性。另一種考慮方法是在多結合性結構背景內的單個配體的SAR經常不同于單體形式的相同配體的SAR。
            
上述討論集中于攜帶通過不同連接點與單一連接基團連接的相同配體的兩個副本的二聚化合物的二價相互作用，其中之一可能取消單體配體的結合/活性。也應當可以理解的是，攜帶與公共或不同靶結合的兩個不同配體的雜二聚構造也可以達到二價優點。例如，5HT4受體拮抗劑和膀胱選擇性毒蕈堿M3拮抗劑可以通過不取消單體配體對其各自受體部位的結合親合性的連接點與連接基團連接。二聚化合物可以實現對兩種受體的親合性增強，因為在5HT4配體與M3受體鄰近正式M3拮抗劑結合部位的元件之間發生可取的相互作用和在M3配體與5HT4受體鄰近正式5HT4拮抗劑結合部位的元件之間發生可取的相互作用。因而，二聚化合物可以是更有效的選擇性活動過度膀胱拮抗劑和優異的尿沖動失禁療法。
            
一旦選擇了配體連接點，人們可以鑒別在這些點上可能的化學鍵類型。最優選的化學鍵類型是與容易和普遍生成的配體(或配體的被保護形式)的總體結構相容的，在典型的化學與生理學條件下是穩定的和本質上無害的，并且是與大量可利用的連接基團相容的。酰胺鍵、醚、胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺是一部分優選的鍵合實例。
            
連接基團通過選擇化合價、連接基團長度、連接基團幾何學、剛性、物理性質和化學官能團，生成有關的多結合性參數在用于生成候選多結合性化合物文庫的連接基團文庫中，用在該連接基團文庫中的連接基團的選擇考慮下列因素化合價在多數場合中，連接基團的文庫從二價連接基團開始。配體的選擇和兩個配體相對于結合部位的適當并列允許這樣的分子表現靶結合親合性和特異性，足以賦予生物學優點。此外，二價連接基團或構造還通常是適度大小的，以便它們保留所需的小分子的生物分布性質。
            
連接基團長度在一定長度范圍內選擇連接基團，允許生成一定范圍的配體間距，涵蓋給定二價相互作用所優選的距離。在有些場合中，從靶的高分辨率結構信息，通常為酶和可溶性受體靶，優選的距離可以估計得相當精確。在其他場合中，高分辨率結構信息是不可利用的(例如7TM G-蛋白偶聯受體)，人們可以利用簡單的模型來估計相鄰受體或相同受體不同位置上的結合部位之間的最大距離。在兩個結合部位存在于相同靶(或多個亞單位靶的靶亞單位)上的情形中，優選的連接基團距離是2-20，更優選的連接基團距離是3-12。在兩個結合部位位于單獨的(例如蛋白質)靶部位上的情形中，優選的連接基團距離是20-100，更優選的距離是30-70。
            
連接基團幾何學與剛性配體連接部位、連接基團長度、連接基團幾何學和連接基團剛性的組合決定了候選多結合性化合物的配體可以以三維顯示、由此呈遞給它們的結合部位的可能方式。連接基團幾何學與剛性在正常情況下由化學組成和鍵合模式來決定，這在多結合性排列中可以被控制和系統改變為另一種生成函數。例如，連接基團幾何學是這樣改變的，將兩個配體連接在苯環的鄰位、間位和對位，或者在環己烷核心的1，1-、1，2-、1，3-、1，4-位置上按順式或反式排列，或者在乙烯不飽和度上按順式或反式排列。連接基團剛性是這樣改變的，控制連接基團可能的不同構象狀態的數量和相對能量。例如，攜帶被1，8-辛基連接基團連接的兩個配體的二價化合物具有更大程度的自由，因此剛性弱于其中兩個配體與聯苯連接基團4，4’-位置連接的化合物。
            
連接基團物理性質連接基團的物理性質在正常情況下由連接基團的化學組成和鍵合模式來決定，連接基團物理性質賦予包括它們的候選多結合性化合物的總體物理性質。通常選擇一定范圍的連接基團組成，以在候選多結合性化合物中提供一定范圍的物理性質(疏水性、親水性、兩親性、極化、酸度和堿度)。連接基團物理性質的特定選擇是在它們所連接的配體的物理性質背景內進行的，優選地其目標是生成具有可取的PK/ADME性質的分子。例如，可以選擇連接基團以避免親水性或疏水性太高以致不容易被體內吸收和/或分布。
            
連接基團化學官能團選擇這樣的連接基團化學官能團，它們與選擇用來使連接基團與配體連接和賦予一定范圍物理性質的化學是相容的，足以使對該參數的檢查持續下去。
            
組合合成在通過上述方法選擇了一組n個配體(n由每個所選擇的配體的不同連接點之和決定)和m個連接基團之后，制備(n！)m個候選二價多結合性化合物的文庫，生成與特定靶有關的多結合性設計參數。例如，從以所有可能的組合連接的兩個配體所生成的排列——一個具有兩個連接點(A1，A2)，一個具有三個連接點(B1，B2，B3)——得到至少15種可能的多結合性化合物組合A1-A1 A1-A2 A1-B1 A1-B2 A1-B3 A2-A2 A2-B1 A2-B2   A2-B3B1-B1B1-B2  B1-B3  B2-B2  B2-B3  B3-B3當每種這些組合通過10個不同的連接基團連接時，得到150種候選多結合性化合物的文庫。
            
給定文庫的組合屬性，普通化學優選地用于連接配體上的反應官能團與連接基團上的互補反應性官能團。文庫因此有助于得到高效的平行合成方法。組合文庫可以采用本領域熟知的固相化學，其中使配體和/或連接基團與固體載體連接。作為替代選擇和優選，組合文庫是在溶液相中制備的。合成后，可選地純化候選的多結合性化合物，然后例如通過色譜法(例如HPLC)測定活性。
            
通過生物化學、分析、藥理學和計算方法分析排列使用各種方法鑒定文庫中候選多結合性化合物的特征和活性，以測定哪些化合物具有多結合性質。可以測定物理常數，例如在各種溶劑條件下的溶解度和logD/clogD值。使用NMR光譜與計算方法的組合測定流體介質中候選多結合性化合物的低能構象。通過各種標準方法測定文庫成員與所需靶和其他靶結合的能力，包括關于受體和離子通道靶的放射性配體置換測定和關于多種酶靶的動力學抑制分析。還可以測定體外功效，例如受體激動劑與拮抗劑、離子通道阻滯劑和抗微生物活性。可以在適當的模型中測定藥理學數據，包括口服吸收、外翻腸透入、其他藥動學參數和功效數據。按這種方式，獲得關于多結合性設計參數的關鍵的結構-活性關系，然后用于不久之后的工作。
            
通過常規方法可以容易地確定表現如本文所定義的多結合性質的文庫成員。首先，通過上述常規方法鑒別表現多結合性質的那些成員，包括常規的測定法(體外和體內)。
            
其次，經由本領域認可的工藝可以確定表現多結合性質的那些化合物的結構。例如，每種文庫成員都可以用適當的信息加密或標記，以便在晚些時候測定有關成員的結構。例如參見Dower等國際專利申請公報No.WO 93/06121；Brenner等Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美國國家科學院院報)，895181(1992)；Gallop等美國專利No.5,846,839，它們各自全文引用在此作為參考文獻。作為替代選擇，通過本領域已知的方法，還可以從候選多價化合物的可溶性與未標記文庫測定有關多價化合物的結構，例如Hindsgaul等于L998年6月11日公開的加拿大專利申請No.2,240,325所述。這類方法把前面的親合色譜法與質譜法聯系起來，測定候選多結合性化合物的結構和對受體的相對結合親合性。
            
上述關于二聚的候選多結合性化合物的方法當然能夠延伸到三聚的候選化合物及其高級類似物。
            
繼續合成和另外排列的分析基于最初文庫分析所得信息，該方法的可選組分是確定一種或多種有希望的多結合性“領導”化合物，它們是由特定的相對配體取向、連接基團長度、連接基團幾何學等所定義的。然后可以圍繞這些生成另外的文庫，以提供關于結構-活性關系的進一步信息。這些排列通常更集中于連接基團結構中的變異，以進一步優化靶親合性和/或對靶的活性(拮抗作用、部分激動作用等)，和/或改變物理性質。利用新穎的多結合性設計原理以及經典的醫藥化學、生物化學和藥理學方法進行反復的再設計/分析，人們能夠制備和鑒別最佳的多結合性化合物，它們對它們的靶表現生物學優點，是治療劑。
            
為了進一步詳細說明這種工藝，適合的二價連接基團例如包括從下列衍生的那些二羧酸、二磺酰鹵、二醛、二酮、二鹵化物、二異氰酸酯、二胺、二醇，羧酸、磺酰鹵、醛、酮、鹵化物、異氰酸酯、胺和二醇的混合物。在每種情況下，羧酸、磺酰鹵、醛、酮、鹵化物、異氰酸酯、胺和二醇官能團與配體上的互補性官能團反應，生成共價鍵。這類互補性官能團是本領域所熟知的，如下表所述互補性結合化學第一反應性基團  第二反應性基團  鍵羥基異氰酸酯尿烷胺  環氧化物β-羥胺羥胺磺酰鹵  磺酰胺羧酸胺  酰胺羥基烷基/芳基鹵化物 醚醛  胺/NaCNBH3胺酮  胺/NaCNBH3胺胺  異氰酸酯脲下表通過實例闡述了能夠用于利用上述化學制備摻入在本發明多結合性化合物中的連接基團的原料(以X-1至X-418表示)。例如，在偶聯劑的存在下，例如DCC，1，10-癸烷二羧酸，X1，能夠與2當量攜帶氨基的配體反應，得到式(I)的二價多結合性化合物，其中配體是經由1，10-癸烷二酰氨基連接基團連接的。二元酸 二元酸  
            
用于本發明的代表性配體例如包括如上所鑒別的L-1和L-2，其中L-1選自式(a)化合物，L-2選自式(b)化合物。
            
每項本發明的配體(L)與連接基團(X)的組合例如包括均-與雜-二聚物，其中第一配體選自L-1，第二配體和連接基團選自下列L-2/X-1-L-2/X-2- L-2/X-3-L-2/X-4- L-2/X-5- L-2/X-6-L-2/X-7-L-2/X-8- L-2/X-9-L-2/X-10-L-2/X-11-L-2/X-12-L-2/X-13-   L-2/X-14-L-2/X-15-   L-2/X-16-L-2/X-17-L-2/X-18-L-2/X-19-   L-2/X-20-L-2/X-21-   L-2/X-22-L-2/X-23-L-2/X-24-L-2/X-25-   L-2/X-26-L-2/X-27-   L-2/X-28-L-2/X-29-L-2/X-30-L-2/X-31-   L-2/X-32-L-2/X-33-   L-2/X-34-L-2/X-35-L-2/X-36-L-2/X-37-   L-2/X-38-L-2/X-39-   L-2/X-40-L-2/X-41-L-2/X-42-L-2/X-43-   L-2/X-44-L-2/X-45-   L-2/X-46-L-2/X-47-L-2/X-48-L-2/X-49-   L-2/X-50-L-2/X-51-   L-2/X-52-L-2/X-53-L-2/X-54-L-2/X-55-   L-2/X-56-L-2/X-57-   L-2/X-58-L-2/X-59-L-2/X-60-L-2/X-61-   L-2/X-62-L-2/X-63-   L-2/X-64-L-2/X-65-L-2/X-66-L-2/X-67-   L-2/X-68-L-2/X-69-   L-2/X-70-L-2/X-71-L-2/X-72-L-2/X-73-   L-2/X-74-L-2/X-75-   L-2/X-76-L-2/X-77-L-2/X-78-L-2/X-79-   L-2/X-80-L-2/X-81-   L-2/X-82-L-2/X-83-L-2/X-84-L-2/X-85-   L-2/X-86-L-2/X-87-   L-2/X-88-L-2/X-89-L-2/X-90-L-2/X-91-   L-2/X-92-L-2/X-93-   L-2/X-94-L-2/X-95-L-2/X-96-L-2/X-97-   L-2/X-98-L-2/X-99-   L-2/X-100-   L-2/X-101-   L-2/X-102-L-2/X-103-  L-2/X-104-   L-2/X-105-  L-2/X-106-   L-2/X-107-   L-2/X-108-L-2/X-109-  L-2/X-110-   L-2/X-111-  L-2/X-112-   L-2/X-113-   L-2/X-114-L-2/X-115-  L-2/X-116-   L-2/X-117-  L-2/X-118-   L-2/X-119-   L-2/X-120-L-2/X-121-  L-2/X-122-   L-2/X-123-  L-2/X-124-   L-2/X-125-   L-2/X-126-L-2/X-127-  L-2/X-128-   L-2/X-129-  L-2/X-130-   L-2/X-131-   L-2/X-132-L-2/X-133-  L-2/X-134-   L-2/X-135-  L-2/X-136-   L-2/X-137-   L-2/X-138-L-2/X-139-  L-2/X-140-   L-2/X-141-  L-2/X-142-   L-2/X-143-   L-2/X-144-L-2/X-145-  L-2/X-146-   L-2/X-147-  L-2/X-148-   L-2/X-149-   L-2/X-150-L-2/X-151-  L-2/X-152-   L-2/X-153-  L-2/X-154-   L-2/X-155-   L-2/X-156-L-2/X-157-  L-2/X-158-   L-2/X-159-  L-2/X-160-   L-2/X-161-   L-2/X-162-L-2/X-163-  L-2/X-164-   L-2/X-165-  L-2/X-166-   L-2/X-167-   L-2/X-168-L-2/X-169-  L-2/X-170-   L-2/X-171-  L-2/X-172-L-2/X-173-  L-2/X-174-   L-2/X-175-  L-2/X-176-   L-2/X-177-   L-2/X-178-L-2/X-179-   L-2/X-180-   L-2/X-181-   L-2/X-182-L-2/X-183-L-2/X-184-L-2/X-185-   L-2/X-186-   L-2/X-187-   L-2/X-188-L-2/X-189-L-2/X-190-L-2/X-191-   L-2/X-192-   L-2/X-193-   L-2/X-194-L-2/X-195-L-2/X-196-L-2/X-197-   L-2/X-198-   L-2/X-199-   L-2/X-200-L-2/X-201-L-2/X-202-L-2/X-203-   L-2/X-204-   L-2/X-205-   L-2/X-206-L-2/X-207-L-2/X-208-L-2/X-209-   L-2/X-210-   L-2/X-211-   L-2/X-212-L-2/X-213-L-2/X-214-L-2/X-215-   L-2/X-216-   L-2/X-217-   L-2/X-218-L-2/X-219-L-2/X-220-L-2/X-221-   L-2/X-222-   L-2/X-223-   L-2/X-224-L-2/X-225-L-2/X-226-L-2/X-227-   L-2/X-228-   L-2/X-229-   L-2/X-230-L-2/X-231-L-2/X-232-L-2/X-233-   L-2/X-234-   L-2/X-235-   L-2/X-236-L-2/X-237-L-2/X-238-L-2/X-239-   L-2/X-240-   L-2/X-241-   L-2/X-242-L-2/X-243-L-2/X-244-L-2/X-245-   L-2/X-246-   L-2/X-247-   L-2/X-248-L-2/X-249-L-2/X-250-L-2/X-251-   L-2/X-252-   L-2/X-253-   L-2/X-254-L-2/X-255-L-2/X-256-L-2/X-257-   L-2/X-258-   L-2/X-259-   L-2/X-260-L-2/X-261-L-2/X-262-L-2/X-263-   L-2/X-264-   L-2/X-265-   L-2/X-266-L-2/X-267-L-2/X-268-L-2/X-269-   L-2/X-270-   L-2/X-271-   L-2/X-272-L-2/X-273-L-2/X-274-L-2/X-275-   L-2/X-276-   L-2/X-277-   L-2/X-278-L-2/X-279-L-2/X-280-L-2/X-281-   L-2/X-282-   L-2/X-283-   L-2/X-284-L-2/X-285-L-2/X-286-L-2/X-287-   L-2/X-288-   L-2/X-289-   L-2/X-290-L-2/X-291-L-2/X-292-L-2/X-293-   L-2/X-294-   L-2/X-295-   L-2/X-296-L-2/X-297-L-2/X-298-L-2/X-299-   L-2/X-300-   L-2/X-301-   L-2/X-302-L-2/X-303-L-2/X-304-L-2/X-305-   L-2/X-306-   L-2/X-307-   L-2/X-308-L-2/X-309-L-2/X-310-L-2/X-311-   L-2/X-312-   L-2/X-313-   L-2/X-314-L-2/X-315-L-2/X-316-L-2/X-317-   L-2/X-318-   L-2/X-319-   L-2/X-320-L-2/X-321-L-2/X-322-L-2/X-323-   L-2/X-324-   L-2/X-325-   L-2/X-326-L-2/X-327-L-2/X-328-L-2/X-329-   L-2/X-330-   L-2/X-331-   L-2/X-332-L-2/X-333-L-2/X-334-L-2/X-335-   L-2/X-336-   L-2/X-337-   L-2/X-338-L-2/X-339-L-2/X-340-L-2/X-341-   L-2/X-342-   L-2/X-343-   L-2/X-344-L-2/X-345-L-2/X-346-L-2/X-347-   L-2/X-348-   L-2/X-349-   L-2/X-350-L-2/X-351-L-2/X-352-L-2/X-353-   L-2/X-354-   L-2/X-355-   L-2/X-356-L-2/X-357-L-2/X-358-L-2/X-359-   L-2/X-360-   L-2/X-361-   L-2/X-362-L-2/X-363-L-2/X-364-L-2/X-365-   L-2/X-366-   L-2/X-367-   L-2/X-368-L-2/X-369-L-2/X-370-L-2/X-371-   L-2/X-372-   L-2/X-373-   L-2/X-374-L-2/X-375-L-2/X-376-L-2/X-377-   L-2/X-378-   L-2/X-379-   L-2/X-380-L-2/X-381-L-2/X-382-L-2/X-383-   L-2/X-384-   L-2/X-385-   L-2/X-386-L-2/X-387-L-2/X-388-L-2/X-389-   L-2/X-390-   L-2/X-391-   L-2/X-392-L-2/X-393-L-2/X-394-L-2/X-395-   L-2/X-396-   L-2/X-397-   L-2/X-398-L-2/X-399-L-2/X-400-L-2/X-401-   L-2/X-402-   L-2/X-403-   L-2/X-404-L-2/X-405-L-2/X-406-L-2/X-407-   L-2/X-408-   L-2/X-409-   L-2/X-410-L-2/X-411-L-2/X-412-L-2/X-413-   L-2/X-414-   L-2/X-415-   L-2/X-416-L-2/X-417-L-2/X-418-等等實用性、試驗和給藥實用性本發明的多結合性化合物是β2腎上腺素能受體激動劑或部分激動劑。因此，本發明的多結合性化合物和藥物組合物可用于治療和預防由β腎上腺素能受體介導的疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎等。它們還可用于治療神經系統損傷和早產。本發明化合物還可用于治療代謝障礙，例如肥胖、糖尿病等。
            
試驗式(I)化合物的β2腎上腺素能受體激動活性可以通過本領域普通技術人員已知的各種體外測定法加以證明，例如生物學實施例1和2所述測定法。還可以通過下述來自體內的測定法加以測定Ball，D.1.等，沙美特羅，一種新的長效β-2腎上腺素能激動劑體內與體外藥理活性特征″Salmeterol a Novel，Long-acting beta 2-AdrenergicAgonistCharacterization of Pharmacological Activity inVitro and in Vivo″英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)，104，665-671(1991)；Linden，A.等，″沙美特羅、福莫特羅和沙丁胺醇在離體豚鼠氣管中最在松弛作用和效力不同，在對于功能性拮抗作用不是這樣(Salmeterol，Formoterol，and Salbutamol in theIsolated Guinea-Pig TracheaDifferences in Maximum RelaxantEffect and Potency but not in Functional Atagonism).Thorax，48，547-553，(1993)；Bials，A.T.等，確定β2腎上腺素能受體激動劑沙美特羅的作用期間的因素的研究(Investigations intoFactors Determining the Duration of Action of the beta 2Adrenoceptor Agonist，Salmeterol).英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)，108，505-515(1993)；或者通過下述體內測定法加以測定Ball，D.I.等，沙美特羅，一種新的長效β-2腎上腺素能激動劑體內與體外藥理活性特征″Salmeterol a Novel，Longactingbeta 2-Adrenergic AgonistCharacterization ofPharmacological Activity in Vitro and in Vivo″Br.J.Pharmacol.(英國藥理學雜志)，104，665-671(1991)；Kikkawa，H.等，TA-2005，一種新的長效選擇性β2-腎上腺素能受體激動劑在豚鼠和貓中的體內支氣管擴張作用的特征，與其它β2-激動劑相比較″TA-2005，a Novel，Long-acting，and Selective beta 2-AdrenoceptorAgonistCharacterization of its in vivo BronchodilatingAction in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta2-Agonists″.Biol.Pharm.Bull.(生物學與藥學公報)，17，1047-1052，(1994)；Anderson，G.P.，福莫特羅藥理學，激動作用的分子基礎、高效、長期機制以及選擇性β-2腎上腺素能受體激動性支氣管擴張劑″FormoterolPharmacology，Molecular basisof Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potentand Selective Beta 2-Adrenocepto  Agonist Bronchodilator，Life Sciences(生命科學)，52，2145-2160，(1993)。
            
藥物制劑當作為藥物使用時，本發明化合物通常以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可以通過各種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內和吸入(例如鼻內或經口吸入)。這些化合物作為可注射的、吸入的和口服的組合物是有效的。這類組合物是按照藥學領域熟知的方式制備的，包含至少一種活性化合物。本發明化合物的優選給藥方式是吸入。這是一種直接釋放治療劑到呼吸道的有效手段，用于治療諸如哮喘等疾病和其他相似或有關的呼吸道障礙(參見美國專利No.5,607,915)。
            
本發明還包括藥物組合物，它們含有一種或多種本文所述化合物作為活性成分以及藥學上可接受的載體。在制備本發明的組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或者包封在這樣一種載體內，可以是膠囊劑、藥囊劑、紙劑的形式或其他容器。當賦形劑充當稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，充當活性成分的媒介、載體或介質。因而，組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥囊劑、扁囊劑、酏劑、懸液、乳液、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或者在液體介質中)、軟膏劑(例如含有至多10重量％的活性化合物)、軟與硬膠囊劑、栓劑、無菌可注射溶液和無菌包裝粉劑的形式。
            
在制備制劑時，可能有必要在與其他成分混合之前研磨活性化合物，得到適當的粒徑。如果活性化合物基本上是不溶性的，那么通常研磨至粒徑小于200目。如果活性化合物基本上是水溶性的，那么通常通過研磨來調整粒徑，以基本上均勻地分布在制劑中，例如約40目。
            
一些適合的賦形劑實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。制劑可以另外包括潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化與懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯與丙酯；甜味劑；和矯味劑。采用本領域已知的工藝可以對本發明的組合物進行配制，以在對患者給藥后提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。
            
組合物優選地被配制成單位劑型。術語“單位劑型”指物理上不連續的單位，適合以單元劑量用于人和其他動物，每個單位含有預定量的活性物質以及適合的藥物賦形劑，活性物質的量經過計算可產生所需的治療效果。優選地，上述式(I)化合物的用量不超過藥物組合物的20重量％，更優選地不超過15重量％，余量為藥學上的惰性載體。
            
活性化合物在廣泛的劑量范圍內都是有效的，一般按藥學上的有效量給藥。例如，當藥物經由吸入作用給藥時，每劑量含有約1μg至約1000μg、優選為約2μg至約500μg、更優選為約5μg至約100μg、進而更優選為約5μg至約60μg的活性成分。不過可以理解的是，化合物在實際上的給藥量將由醫師決定，根據有關的環境因素，包括所要治療的病癥、所選擇的給藥途徑、實際給藥的化合物及其相對活性、個體患者的年齡、體重與反應、患者癥狀的嚴重性等。此外，本發明化合物可以預防性給藥，例如在哮喘發作中，含有本發明化合物的藥物組合物可以在支氣管痙攣開始之前給藥，以防止其發生或者減少發生的程度。
            
關于制備固體組合物，例如片劑，將主要活性成分與藥物賦形劑混合，形成固體預制劑組合物，其中含有本發明化合物的均勻混合物。稱這些預制劑組合物是均勻的意味著活性成分均勻地分散在全體組合物中，以便組合物可以容易地細分為同等有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將這種固體預制劑細分為上述類型的單位劑型，其中含有本發明的活性成分。
            
本發明的片劑或丸劑可以是包衣的或者是復合的，以提供長效劑型。例如，片劑或丸劑可以包含內部劑量組分和外部劑量組分，后者是前者上的包膜形式。這兩種組分可以被腸溶層分開，后者的作用是抵抗在胃中崩解，允許內部組分完整通過十二指腸，或者延遲釋放。各種原料可以用于這類腸溶層或腸溶衣，這類原料包括大量聚合酸和聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素等原料的混合物。
            
可以摻入本發明的新穎組合物用于口服或注射給藥的液體包括水溶液、適當矯味的糖漿、水或油懸液和經過矯味的食用油(例如玉米油、棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)乳液以及酏劑和相似的藥物載體。
            
吸入或吹入組合物包括在藥學上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液與懸液和粉末(參加美國專利No.5,983,956)。液體或固體組合物可以含有適合的藥學上可接受的賦形劑，如上所述。優選地，組合物是通過口或鼻呼吸途徑給藥的，以發揮局部或全身效果。在優選為藥學上可接受的溶劑中的組合物可以利用惰性氣體霧化。可以直接從霧化裝置中吸入經過霧化的溶液，或者可以將霧化裝置與面罩或間歇式正壓呼吸機連接。溶液、懸液或粉末組合物可以優選地通過口或鼻從以適當方式釋放制劑的裝置中給藥(參見美國專利No.5,919,827和5,972,919)。
            
此外，含有一種或多種本發明化合物的藥物組合物可以與任意其他適合的藥物聯合給藥，例如適合的固醇類抗炎藥，例如布地奈德、氟可他松(flucatisone)、氯地米松，用于治療呼吸障礙。當采用聯合療法時，含有本發明化合物的藥物組合物和固醇類抗炎藥可以同時、先后或單獨給藥。用在聯合療法中的每種組分的用量足以達到預期目的。例如，固醇類抗炎藥的用量足以減少體內炎癥。本發明的β2腎上腺素能受體激動劑/部分激動劑化合物的用量足以導致例如支氣管系統的平滑肌組織松弛。
            
優選地，本發明化合物的劑量范圍從約1μg至約1000μg每劑，優選為約2μg至約500μg，更優選為約5μg至約100μg，進而更優選為約5μg至約60μg。關于固醇類抗炎藥的優選劑量范圍從約50至4800μg，更優選為約100μg至約1600μg。所用特定劑量仍然將取決于患者(年齡、體重等)和疾病的嚴重性(輕微、中度、嚴重)。最后，還可以制備含有兩種活性成分的藥物組合物，用于藥物的同時給藥。
            
實施例下列制備例和實施例使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發明。它們不應當被視為限制發明的范圍，而僅僅是其例證和代表。
            
下列實施例中，下列縮寫具有下列含義。除非另有規定，所有溫度均為攝氏度。如果縮寫沒有定義，那么它具有普遍接受的含義。
            
A   ＝埃cm  ＝厘米DCC ＝二環己基碳二亞胺DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜g   ＝克HPLC＝高效液相色譜MEM ＝最低必需培養基mg  ＝毫克MIC ＝最低抑制濃度min ＝分鐘mL  ＝毫升mm  ＝毫米
            
mmol＝毫摩爾N   ＝正常THF ＝四氫呋喃μL ＝微升μm ＝微米rt  ＝室溫Rf＝保留部分NMR ＝核磁共振ESMS＝電子噴霧質譜ppm ＝百萬分之濃度合成實施例實施例1反式-1，4-雙{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基}環己烷的合成(下圖5) 步驟1向5-乙酰基水楊酸甲酯11(5.0g，25.7mmol)的二甲基亞砜(44mL)溶液中加入48％氫溴酸。將所得混合物在55℃下攪拌24小時，倒在冰水漿液(200mL)中，沉淀出淡黃色固體。將固體過濾，用水(200mL)洗滌，干燥，得到α，α-二羥基-4-羥基-3-甲氧羰基苯乙酮12。將產物再次懸浮在乙醚(200mL)中，過濾，干燥，得到3.41g(59％)純產物。Rf＝0.8(10％ MeOH/CH2Cl2)H1-NMR(4/1 CDCl3/CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)8.73-8.72(d，1H)，8.28-8.24(dd，1H)，7.08-7.05(d，1H)，5.82(s，1H)，4.01(s，3H).
            
步驟2
            
向α，α-二羥基-4-羥基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.3g，1.33mmol)的THF(10mL)懸液中加入反式-1，4-二氨基環己烷(76mg，0.66mmol)的THF(5mL)溶液。將所得懸液在環境溫度和氮氣氛下攪拌3小時，此時通過TLC分析判斷亞胺生成完全。將所得溶液在冰浴上冷卻后，向前述溶液中加入過量的2M BH3-Me2S己烷溶液(4mL，8mmol)。使所得混合物緩慢升溫至rt，在N2氣流下回流4小時。冷卻反應混合物后，加入MeOH(5mL)，以猝滅過量的2M BH3-Me2S。攪拌30min后，在真空中蒸發最終的溶液(或渾濁溶液)，得到淡褐色固體。將該固體用EtOAc/己烷(1/2，20mL)洗滌，干燥。將粗產物溶于含有0.5％ TFA的50％ MeCN/H2O，經過制備型高效液相色譜(HPLC)純化，使用線性梯度(5％至50％ MeCN/H2O歷經50min，20mL/min；在254nM下檢測)。通過LC-MS分析具有UV吸收的部分，分離反式-1，4-雙{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基}環己烷13。
            
H1-NMR(CD3OD，299.96 MHz)δ(ppm)7.35(d，2H)，7.18(dd，2H)，6.80-6.78(d，2H)，4.88-4.86(m，2H)，4.65(s，4H)，3.15(br s，4H)，2.89(m，2H)，1.68-1.55(br m，4H)；ESMS(C24H34N2O6)計算446.5，實測447.5[M+H]+.
            
化合物14如上所述操作，但是用4，4’-亞甲基雙(環己胺)代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到雙{4，4’-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]環己烷}甲烷。ESMS(C31H46N2O6)計算值542.7，觀測值543.6[M+H]+.
            
化合物15如上所述操作，但是用1，3-環己烷雙(甲胺)代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到1，3-雙{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基甲基}環己烷。ESMS(C27H38N2O6)計算值474.6，觀測值475.3[M+H]+.
            
化合物16如上所述操作，但是用1，8-二氨基-對-薄荷烷代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到1，8-雙{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-對-薄荷烷。ESMS(C28H42N2O6)計算值502.6，觀測值503.3[M+H]+.
            
化合物17如上所述操作，但是用1，4-雙(3-氨基丙基)哌嗪代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到1，4-雙{3-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]丙基}哌嗪。ESMS(C28H44N4O6)計算值532.6，觀測值533.3[M+H]+，555.0[M+Na]+.
            
化合物18如上所述操作，但是用對-苯二甲基二胺代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到1，4-雙{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基甲基}苯。ESMS(C26H32N2O6)計算值468.5，觀測值469.3[M+H]+，492.0[M+Na]+.
            
化合物19如上所述操作，但是用間-苯二甲基二胺代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到1，3-雙{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基甲基}苯。ESMS(C26H32N2O6)計算值468.5，觀測值469.3[M+H]+，492.0[M+Na]+.
            
化合物20如上所述操作，但是用2-氨基芐胺代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到1-{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基甲基}-2-{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基}苯。ESMS(C25H30N2O6)計算值454.5，觀測值455.3[M+H]+.
            
化合物21如上所述操作，但是用2-(4-氨基苯基)乙胺代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-2-{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基}苯。ESMS(C26H32N2O6)計算值468.5，觀測值469.3[M+H]+.
            
化合物22如上所述操作，但是用4，4’-氧聯二苯胺代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到4，4’-雙{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基}苯基醚。ESMS(C30H32N2O7)計算值532.6，觀測值533.3[M+H]+，556.1[M+Na]+.
            
化合物23如上所述操作，但是用2-氨基芐胺代替反式-1，4-二氨基環己烷，得到1-{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基甲基}-4-{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基}苯。ESMS(C25H30N2O6)計算值454.5，觀測值455.5[M+H]+，477.3[M+Na]+.
            
實施例21-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-{N-[2-苯基-2-羥基乙基]氨基}苯的合成(下圖6) 向上述實施例1步驟1中制備的α，α-二羥基-4-羥基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.3g，1.33mmol)的THF(10mL)懸液中加入2-(4-氨基苯基)乙胺25(0.181g，1.33mmol)的THF(5mL)溶液。將所得懸液在環境溫度和氮氣氛下攪拌3小時，然后加入α，α-二羥基苯乙酮24(0.2g，1.32mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3小時，此時通過TLC分析判斷亞胺生成完全。將反應混合物在冰浴中冷卻，加入過量的2M BH3-Me2S己烷溶液(9mL，18mmol)。使所得混合物緩慢升溫至rt，在N2氣流下回流4小時。冷卻后，加入MeOH(10mL)，以猝滅過量的BH3-Me2S。在rt下攪拌30min后，在真空中蒸發最終的溶液(或渾濁溶液)，得到淡褐色固體。將該固體用EtOAc/己烷(1/2，20mL)洗滌，干燥。將粗產物溶于含有0.5％ TFA的50％ MeCN/H2O，經過制備型高效液相色譜(HPLC)純化，使用線性梯度(5％至50％ MeCN/H2O歷經50min，20mL/min；在254nM下檢測)。通過LC-MS分析具有UV吸收的部分，找出1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-{N-[2-苯基-2-羥基乙基]氨基}苯26。ESMS(C25H30N2O4)計算值422.5，觀測值423.3[M+H]+.
            
化合物27如上所述操作，但是用α，α-二羥基苯乙酮代替α，α-二羥基-4-羥基-3-甲氧羰基苯乙酮，得到1-{2-[N-[2-苯基-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-{N-[2-苯基-2-羥基乙基]氨基}苯。ESMS(C24H28N2O8)計算值376.5，觀測值377.0[M+H]+.
            
實施例31-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-羥基乙基)氨基]苯的合成(下圖7) 步驟1在rt下，向4-(2-氨基乙基)苯胺25(20g，147mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入(Boc)2O(32.4g，148mmol)的甲醇(50mL)溶液。攪拌24小時后，將反應混合物濃縮至干，得到淡黃色油狀殘余物。油狀物質緩慢固化；將其溶于5％ MeOH/CH2Cl2，隨后上快速二氧化硅柱色譜(3至10％ MeOH/CH2Cl2)。純化后，得到4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28，為淡黃色固體(32.95g，95％)Rf＝0.6 in 10％MeOH/CH2Cl2.1H-
            
NMR(CD3OD，299.96 MHz)δ(ppm)6.96-6.93(d，2H)，6.69-6.65(d，2H)，3.20-3.13(q，2H)，2.63-2.58(t，2H)，1.41(s，9H).
            
步驟2將4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(1.25g，5.29mmol)溶于甲醇(30mL)，然后加入苯甲酰甲醛24(0.708g，5.28mmol)。將反應混合物在rt下攪拌1小時，然后加入NaCNBH3(0.665g，10.6mmol)。將最終的混合物在rt下攪拌12小時，濃縮，經過快速二氧化硅柱色譜純化(2至5％ MeOH/CH2Cl2)，得到N-(2-苯基-2-羥基乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺，為淡黃色油(1.71g，91％)Rf＝0.18 in 5％MeOH/CH2Cl2.1H-NMR(CD3OD，299.96 MHz)δ(ppm)7.4-7.25(m，5H)，7.0-6.95(d，2H)，6.63-6.60(d，2H)，4.85-4.79(dd，1H)，3.3-3.21(t，2H)，3.2-3.15(m，2H)，2.64-2.5(t，2H)，1.42(s，9H).
            
步驟3將N-(2-苯基-2-羥基乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺(1.7g，4.77mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在冰浴中冷卻，在氮氣流下緩慢加入TFA(10mL)。將反應混合物攪拌1小時，濃縮，得到淡黃色油。粗物質經過反相HPLC純化(10％至40％MeCN/H2O歷經50min；20mL/min)，得到N-(2-苯基-2-羥基乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺29，為TFA鹽(1.1g)1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.42-7.3(m，5H)，7.29-7.25(d，2H)，7.12-7.0(d，2H)，4.85-4.82(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.18-3.1(t，2H)，2.98-2.94(t，2H)；ESMS(C16H20N2O1)計算256.4，實測257.1[M+H]+，278.8[M+Na]+，513.4[2M+H]+.
            
步驟4向N-(2-苯基-2-羥基乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸鹽29(1.1g，2.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入5M NaOH溶液(0.93mL)。攪拌10min后，將溶液濃縮至干。將殘余物溶于THF(25mL)，加入α，α-二羥基-4-羥基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.514g，2.27mmol)。將反應混合物在rt下攪拌12小時，冷卻至0℃，在氮氣氛下加入BH3/Me2S(1.14mL，10M)。使反應混合物逐漸升溫至rt，在rt下攪拌2小時，回流4小時。將反應混合物冷卻，緩慢加入甲醇(10mL)。在rt下攪拌30min后，將反應混合物濃縮，得到固體殘余物，將其溶于含有10％TFA的MeOH(20mL)。蒸發有機相，得到淡黃色油，經過反相HPLC純化(10％至30％ MeCN/H2O歷經50min；20mL/min)，得到1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-羥基乙基)氨基]苯30，為TFA鹽(0.65g)。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.42-7.3(m，6H)，7.28-7.24(d，2H)，7.18-7.14(dd，1H)，7.1-7.07(d，2H)，6.80-6.77(d，1H)，4.86-4.82(m，2H)，4.65(s，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，3.04-2.96(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)計算422.5，實測423.1[M+H]+，404.7[M-1H2O]+，387.1[M-2H2O]+.
            
實施例41-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯的合成(下圖8) 步驟1將4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(7.0g，29.6mmol)與(R)-氧化苯乙烯(3.56g，29.6mmol)的乙醇(100mL)溶液回流24小時。除去有機相，得到淡黃色固體。經過快速二氧化硅柱色譜分離N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺1/2 EtOAc/己烷至3/1 EtOAc/己烷至含3％ MeOH的3/1 EtOAc/己烷Rf＝0.39，3％MeOH/CH2Cl2.
            
步驟2在氮氣流下，將N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺(2.5g，7.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液在冰浴中冷卻，緩慢加入TFA(15mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然后在真空中濃縮。將粗產物溶于20％ MeCN/H2O，經過制備型反相HPLC純化(5至2％ MeCN/H2O歷經50min；254nm；20mL/min)，得到N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸鹽31，為無色的油。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)；7.45-7.25(m，9H)，4.9(dd，1H)，3.55-3.45(m，2H)，3.21-3.15(t，2H)，3.05-2.95(t，2H)ESMS(C16H20N2O1)計算.256.4，實測257.1[M+H]+，280.2[M+Na]+.
            
步驟3向N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸鹽31(0.144g，0.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.0M，0.625mL)。將溶液濃縮至干，將殘余物溶于無水THF(5mL)。加入α，α-二羥基-4-羥基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.067g，0.3mmol)，將反應混合物在rt下攪拌12小時。在0℃下加入BH3-Me2S(0.2mL，2M)，將反應混合物在75℃下加熱6小時。將反應混合物在冰浴中冷卻后，向其中緩慢加入MeOH(5mL)，以猝滅反應，將反應混合物在rt下攪拌30min。除去有機相，將殘余物溶于TFA/MeOH(1/9，20mL)，濃縮。將粗產物溶于20％MeCN/H2O，經過制備型HPLC純化(5至20％MeCN/H2O；20mL/min；254nm)，得到1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯33。
            
1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.42-7.29(m，8H)，7.22-7.18(d，2H)，7.17-7.14(dd，1H)，6.80-6.77(d，1H)，4.9-4.85(m，2H)，4.65(s，2H)，3.5-3.34(m，2H)，3.28-3.25(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)計算.422.5，實測423.1[M+H]+，446.1[M+Na]+.
            
如上實施例4所述操作，但是用(S)-氧化苯乙烯代替(R)-氧化苯乙烯，得到1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(R)-羥基乙基)氨基]苯34。
            
1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.42-7.28(m，8H)，7.20-7.1(m，3H)，6.80-6.77(d，1H)，4.9-4.85(m，2H)，4.65(s，2H)，3.45-3.34(n，2H)，3.28-3.25(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)計算.422.5，實測423.1[M+H]+，446.1[M+Na]+.
            
實施例51，6-雙{4-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基己氧基丙基]苯氧基}己烷的合成(下圖9) 步驟1將3-(4-羥基苯基)-1-丙醇35(3.3g，21.7mmol)與1，6-二碘己烷(3.5g，8.88mmol)的二甲基亞砜(40mL)溶液用N2氣脫氣和飽和，加入碳酸鉀(4.5g，32.56mmol)。將反應混合物在80℃和氮氣氛下攪拌18小時，然后用鹽水猝滅(150mL)。產物用EtOAc(200mL)萃取，有機萃取液用0.1M NaOH和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在真空中除去有機相，得到淡褐色固體。該固體經過快速二氧化硅柱色譜純化(4/1己烷/EtOAc至含5％MeOH的1/1己烷/EtOAc)，得到1，6-雙[4-(3-羥基丙基)苯氧基]己烷36(Rf＝0.17，1/1己烷/EtOAc)，收率65％(2.23g)。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.08-7.05(d，4H)，6.80-6.77(d，4H)，3.93-3.89(t，4H)，3.56-3.52(t，4H)，2.64-2.56(t，4H)，1.81-1.69(m，8H)，1.44-1.21(m，4H).
            
步驟2在0℃和氮氣氛下，將1，6-雙[4-(3-羥基丙基)苯氧基]己烷36(2.2g，5.69mmol)的DMF(10mL)溶液加入到含有NaH(0.57g；60％礦物油分散系)的DMF(10mL)溶液中，將反應混合物在50℃下加熱。1小時后，加入6-溴己腈(2.26mL，17mmol)，將反應混合物在80℃下加熱24小時。將反應混合物用鹽水溶液(100mL)猝滅，用EtOAc(250mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，在真空中蒸發，得到淡黃色油。經過快速二氧化硅柱色譜純化(4/1至1/1己烷/EtOAc)，得到1，6-雙[4-(5-氰基戊氧基丙基)苯氧基]己烷37產物(Rf＝0.6，1/1 EtOAc/己烷)。1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)δ(ppm)7.09-7.06(d，4H)，6.82-6.79(d，4H)，3.94-3.90(t，4H)，3.42-3.37(m，8H)，2.64-2.58(t，4H)，2.40-2.32(m，8H)，1.90-1.26(m，24H).
            
步驟3將上述步驟2所得1，6-雙[4-(5-氰基戊氧基丙基)苯氧基]己烷37(0.278g，0.48mmol)加入到濃HCl(10mL)與AcOH(2mL)的混合物中，將反應混合物在90℃下加熱。15小時后，將反應混合物用鹽水(50mL)稀釋，用EtOAc(100mL)萃取，用MgSO4干燥。蒸發有機相，得到1，6-雙[4-(5-羧基戊氧基丙基)苯氧基]己烷38，為淡黃色油狀殘余物，無需進一步純化即可用于下面的步驟。1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)δ(ppm)7.09-7.07(d，4H)，6.82-6.79(d，4H)，3.96-3.92(t，4H)，3.42-3.56(m，8H)，2.64-2.59(t，4H)，2.39-2.32(m，4H)，1.91-1.40(m，24H).
            
步驟4向2-羥基-2-(4-芐氧基-3-羥甲基苯基)乙胺39(0.263g，0.96mmol)的DMF(8mL)溶液中加入上述步驟3所得1，6-雙[4-(5-羧基戊氧基丙基)苯氧基]己烷38(~0.48mmol)、HOBt(0.13g，0.96mmol)、DIPEA(0.21mL，1.20mmol)和PyBOP(0.502g，0.96mmol)。在rt下攪拌24小時后，將反應混合物用鹽水(20mL)稀釋，用EtOAc(50mL)萃取。有機層用0.1M NaOH、0.1M HCl和鹽水洗滌，經MgSO4干燥。在真空中除去有機溶劑，得到1，6-雙[4-(5-酰氨基戊氧基丙基)苯氧基]己烷，為淡黃色油狀殘余物(0.45g)。
            
步驟5在0℃下，將上述步驟4所得1，6-雙[4-(5-酰氨基戊氧基丙基)苯氧基]己烷(0.45g，0.4mmol)的無水THF(10mL)溶液加入到LiAlH4(0.16g，4.22mmol)的無水THF(40mL)溶液中。將反應混合物在80℃和氮氣氛下攪拌4小時，然后在0℃下用10％NaOH(1mL)猝滅。30min后，將反應混合物過濾，沉淀用含10％ MeOH的THF(50mL)洗滌。將濾液合并，在真空中蒸發，得到淡黃色油狀殘余物。經過快速二氧化硅柱色譜純化(5％ MeOH/CH2Cl2至含3％ i-PrNH2的10％ MeOH/CH2Cl2)，得到1，6-雙[4-(6-氨基己氧基丙基)苯氧基]己烷。
            
1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)δ(ppm)7.40-7.25(m，12H)，7.22-7.18(d，2H)，7.09-7.02(d，4H)，6.91-6.88(d，2H)，6.81-6.75(d，4H)，5.01(s，4H)，4.8-4.75(m，2H)，4.70(s，4H)，3.96-3.83(q，4H)，3.42-3.34(m，8H)，2.84-2.64(m，8H)，2.62-2.56(t，4H)，1.84-1.75(m，8H)，1.57-1.50(m，10H)，1.34-1.23(m，10H).
            
步驟6將上述步驟5所得1，6-雙[4-(6-氨基己氧基丙基)苯氧基]己烷(0.16g，0.15mmol)的EtOH(40mL)溶液在rt和H2(1atm)氣氛下用10％Pd/C催化劑(100mg)氫化24小時。過濾催化劑，濃縮濾液，得到粗產物，為淡黃色油。經過反相HPLC純化(10至50％ MeCN/H2O歷經40min；20mL/min；254nm)，得到1，6-雙{4-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基己氧基丙基]苯氧基}己烷40。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.35(d，2H)，7.18-7.15(dd，2H)，7.08-7.05(d，4H)，6.82-6.77(m，6H)，4.65(s，4H)，3.96-3.92(t，4H)，3.45-3.34(m，8H)，3.12-3.01(m，6H)，2.94-2.89(t，2H)，2.62-2.57(t，4H)，1.86-1.43(m，28H)；ESMS(C54H80N2O10)計算917.1，實測917.5[M]+，940.8[M+Na]+.
            
實施例61-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(R)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯的合成(下圖10) 步驟1
            
將4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(10g，42.34mmol)、苯甲醛(4.52mL，44.47mmol)與分子篩4A(10g)在甲苯(100mL)中的混合物在95℃下回流15小時。過濾反應混合物，將濾液在真空中濃縮，得到無色的油。將該油溶于MeOH(150mL)，加入AcOH(0.5mL)和NaCNBH3(2.79g，44.4mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在rt下攪拌2小時，然后在真空中濃縮，得到淡黃色油狀殘余物。經過快速二氧化硅柱色譜純化(1/1己烷/EtOAc)，得到N-芐基-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺41，為無色的油(11.5g，83％)。Rf＝0.75 in 1/1己烷/EtOAc.H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.38-7.2(m，5H)，6.87-6.84(d，2H)，6.58-6.55(d，2H)，4.27(s，2H)，3.2-3.15(m，2H)，2.6-2.56(t，2H)，1.41(s，9H)；ESMS(C20H26N2O2)計算.326.4，實測328[M+H]+.
            
步驟2將N-芐基-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺41(10g，30.7mmol)與(R)-氧化苯乙烯(3.51mL，30.7mmol)在EtOH(100mL)中的混合物回流48小時。取少量反應混合物進行液相色譜分析，說明生成了所需加合物2-[N-芐基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇，為次要產物，以及另一種區域異構體2-[N-芐基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-2-苯基乙醇，比例為~1/2。蒸發溶液，得到稠厚的淡黃色油，經過快速二氧化硅柱色譜純化(4/1至2/1己烷/EtOAc)。反復的色譜純化后，得到2-[N-芐基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇，為無色的油(4.01g，29％)。
            
(Rf＝0.76 in 2/1己烷/EtOAc).H1-NMR(CD3OD，299.96 MHz)δ(ppm)7.4-7.1(m，10H)，7.1-7.06(d，2H)，6.68-6.65(d，2H)，5.0(t，1H)，4.52-4.46(d，1H)，4.26-4.22(d，1H)，3.76-3.68(dd，1H)，3.56-3.48(dd，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.68-2.56(m，2H)，1.41(s，9H)；ESMS(C28H34N2O3)計算.446.6，實測447.1[M+H]+，893.4[2M+H]+.
            
步驟3在氮氣流下，向保持在冰浴中的2-[N-芐基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇(4.01g，8.99mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(15mL)。在0℃下攪拌30min后，將反應混合物在真空中濃縮，得到淡黃色油。經過快速二氧化硅柱色譜純化(1/2己烷/EtOAc至含5％ i-PrNH2的1/2己烷/EtOAc)，得到2-[N-芐基-4-(2-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇42，為淡黃色油，Rf為0.2(含5％ i-PrNH2的1/2己烷/EtOAc)，收率74％(2.29g)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.38-7.06(m，10H)，7.01-6.98(d，2H)，6.71-6.68(d，2H)，5.02-4.96(dd，1H)，4.54-4.48(d，1H)，4.29-4.23(d，1H)，3.76-3.67(dd，1H)，3.58-3.50(dd，1H)，2.82-2.74(t，2H)，2.64-2.59(t，2H)；ESMS(C23H26N2O1)計算346.5，實測346.3[M]+，步驟4將2-[N-芐基-4-(2-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇42(2.28g，6.59mmol)、苯甲醛(0.74mL，7.28mmol)與分子篩4A(4g)在甲苯(40mL)中的混合物在90℃下加熱14小時。將反應混合物冷卻，過濾，篩子用甲苯清洗。合并濾液，濃縮，得到油狀殘余物，用己烷洗滌，干燥，將殘余物溶于含有AcOH(0.4mL)的MeOH(40mL)，將反應混合物在冰浴中冷卻。加入NaCNBH3(0.62g，9.87mmol)，將反應混合物在rt下攪拌2小時，然后濃縮。將油狀殘余物溶于60％ MeCN/H2O，經過反相制備型液相色譜純化(40至80％ MeCN/H2O歷經30min；30mL/min)，得到2-[N-芐基-4-(2-N-芐氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇，為TFA鹽。將該產物用堿性鹽水溶液處理，用乙醚萃取(200mL)。有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到2-[N-芐基-4-(2-N-芐氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇43，為無色的油(1.36g)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.36-7.06(m，15H)，6.98-6.95(d，2H)，6.69-6.60(d，2H)，5.01-4.96(t，1H)，4.54-4.47(d，1H)，4.29-4.24(d，1H)，3.73(s，2H)，3.72-3.68(dd，1H)，3.59-3.54(dd，1H)，2.80-2.74(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)；ESMS(C30H32N2O1)計算436.6，實測437.2[M+H]+.
            
步驟5將濃縮的2-[N-芐基-4-(2-N-芐氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇(1.36g，3.12mmol)與化合物(S)-4-芐氧基-3-甲氧羰基氧化苯乙烯44(0.887g，3.12mmol；~95％ee)(如R.Hett，R.Stare，P.Helquist，Tet.Lett.(四面體快報)，35，9375-9378，(1994)所述制備)的甲苯(1mL)溶液在105℃和氮氣氛下加熱72小時。反應混合物經過快速二氧化硅柱色譜純化(2/1己烷/EtOAc至含3％ MeOH的1/1己烷/EtOAc)，得到1-{2-[N-芐基-N-[2-(4-芐氧基-3-甲氧羰基苯基)-2-(R)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯45(Rf＝0.62，含3％ MeOH的1/1己烷/EtOAc)，為淡黃色泡沫(2.0g，89％)。
            
H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.67-7.66(d，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.38-7.0(m，20H)，6.88-6.85(d，2H)，6.65-6.62(d，2H)，5.15(s，2H)，5.05-4.98(t，1H)，4.6-4.54(t，1H)，4.53-4.46(d，1H)，4.28-4.22(d，1H)，3.84(s，3H)，3.72-3.64(m，3H)，3.56-3.46(dd，1H)，2.74-2.56(m，6H)；ESMS(C47H48N2O5)計算720.9，實測721.4[M+H]+，743.3[M+Na]+.
            
步驟6在氮氣氛下，向用冰浴冷卻的LiAlH4(0.211g，5.56mmol)的THF(40mL)懸液中加入1-{2-[N-芐基-N-[2-(4-芐氧基-3-甲氧羰基苯基)-2-(R)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯45(2.0g，2.78mmol)的THF(10mL)溶液。使反應混合物緩慢升溫至rt，繼續攪拌5小時。將反應系冷卻至0℃，緩慢加入10％NaOH(0.5mL)。30min后，生成稠厚的凝膠。將該凝膠用THF(300mL)稀釋，過濾，固體物用THF(50mL)清洗。合并濾液，在真空中濃縮，得到油狀殘余物。殘余物經過快速二氧化硅柱色譜純化(2/1己烷/EtOAc至含3％MeOH的1/1己烷/EtOAc)，得到1-{2-[N-芐基-N-[2-(4-芐氧基-3-羥甲基苯基)-2-(R)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯，為無色的油(1.28g，67％)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.4-7.0(m，22H)，6.85-6.82(m，3H)，6.63-6.60(d，2H)，5.02-4.94(m，3H)，4.66(s，2H)，4.59-4.54(dd，1H)，4.48-4.4(d，1H)，4.24-4.16(d，1H)，3.76-3.7(d，1H)，3.69-3.62(dd，1H)，3.58-3.52(d，1H)，3.50-3.44(dd，1H)，2.76-2.54(m，6H)；ESMS(C46H48N2O4)計算692.90，實測693.5[M+H]+.
            
步驟7將1-{2-[N-芐基-N-[2-(4-芐氧基-3-羥甲基苯基)-2-(R)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯(1.28g，1.85mmol)的EtOH(80mL)溶液在H2(1atm)下用10％Pd/C(0.6g)氫化36小時。過濾并用EtOH(50mL)清洗催化劑后，合并濾液，在真空中蒸發，得到淡黃色泡沫，將其溶于10％ MeCN/H2O，經過反相制備型液相色譜純化(10至30％ MeCN/H2O(含有0.3％TFA)歷經50min；30mL/min；254nm)，得到1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(R)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯，為TFA鹽(0.6g，50％)。利用手性介質，用毛細管電泳法分析1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(R)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羥基乙基)氨基]苯46的光學純度，估計為~93％。
            
H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.42-7.28(m，8H)，7.26-7.22(d，2H)，7.18-7.14(dd，1H)，6.80-6.77(d，1H)，4.88-4.82(m，2H)，4.65(s，2H)，3.5-3.43(m，2H)，3.29-3.26(m，2H)，3.19-4.14(m，2H)，3.06-3.0(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)計算422.5，實測423.1[M+H]+，445.4[M+Na]+.
            
實施例71-{6-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]己氧基}-4-{6-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]己氧基丙基}苯的合成(下圖11) 步驟1在0℃和氮氣氛下，將3-(4-羥基苯基)-1-丙醇(2.0g，13.1mmol)的DMF(5mL)溶液加入到含有NaH(1.31g，60％礦物油分散系)的DMF(35mL)溶液中。將反應混合物緩慢加熱至80℃。在80℃下攪拌1小時后，將反應混合物冷卻至0℃，加入6-溴己腈(5.78g，32.83mmol)。將最終的混合物再次加熱至80℃，攪拌24小時。將反應混合物用飽和NaCl溶液(200mL)猝滅，產物用EtOAc(300mL)萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發至干，得到淡黃色固體。粗產物經過快速二氧化硅柱色譜純化(4/1至1/1己烷/EtOAc)，得到6-{3-[4-(5-氰基戊氧基)苯基]丙氧基}己腈，收率30％(1.33g)。
            
Rf＝0.63 in 1/1 EtOAc/己烷1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)δ(ppm)7.09-7.07(d，2H)，6.81-6.78(d，2H)，3.96-3.92(t，2H)，3.42-3.37(m，4H)，2.64-2.58(t，2H)，2.39-2.32(m，4H)，1.87-1.52(m，14H).
            
步驟2在0℃和氮氣氛下，將6-{3-[4-(5-氰基戊氧基)苯基]丙氧基}己腈(1.33g，3.88mmol)的THF(10mL)溶液加入到LiAlH4(0.442g，11.65mmol)的THF(50mL)溶液中。將反應混合物緩慢加熱至回流，攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢加入10％ NaOH溶液(5mL)。30min后，過濾反應混合物，收集固體，用THF(100mL)洗滌。濃縮濾液，得到淡黃色油，經過快速二氧化硅柱色譜純化(5％ MeOH/CH2Cl2至3％ i-PrNH2/20％ MeOH/CH2Cl2)，得到6-{3-[4-(6-氨基己氧基)苯基]丙氧基}己胺，為無色的油(0.5g，37％)，通過上述實施例1步驟2所述操作轉化為所需化合物。粗產物經過制備型反相HPLC純化(10至40％ MeCN/H2O歷經40min；20mL/min；254nm)。ESMS(C39H58N2O8)計算.682.8，實測683.6[M+H]+，797.5[M+CF3CO2H]+.
            
實施例8雙{2-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-羥基乙氧基}苯的合成(下圖12) 步驟1向N2飽和的含有5-乙酰基水楊酸甲酯50(20g，0.1mol)和芐基溴(13.5mL，0.11mol)的乙腈(300mL)溶液中加入K2CO3(28.5g，0.21mol)。將反應混合物在90℃下攪拌5小時。冷卻后，過濾反應混合物，將濾液在真空中濃縮，得到白色固體，將其懸浮在己烷(300mL)中，在布氏漏斗上收集，得到O-芐基-5-乙酰基水楊酸甲酯51，為無色至白色晶體(28.1g，96％)。Rf＝0.69in 1/1 EtOAc/己烷 H1-NMR(CDCl3，299.96MHz)δ(ppm)7.8.43-8.42(d，1H)，8.1-8.04(dd，1H)，7.5-7.28(m，5H)，7.08-7.04(d，1H)，5.27(s，2H)，3.93(s，3H)，2.58(s，3H).
            
步驟2向O-芐基-5-乙酰基水楊酸甲酯51(14.15g，0.05mol)的CHCl3(750mL)溶液中加入溴(2.70mL，0.052mol)。將反應混合物在rt下攪拌。在攪拌的同時，反應混合物逐漸從紅-褐色變為無色。將混合物在rt下攪拌2小時，加入鹽水溶液(300mL)猝滅。在分液漏斗中搖動混合物后，收集有機層，用鹽水洗滌，在Na2SO4下干燥。將有機溶液在真空中濃縮，得到白色固體。用乙醚(200mL)洗滌。在空氣中干燥后，得到15g(83％)O-芐基-5-(溴乙酰基)水楊酸甲酯52。Rf＝0.76 in 1/1 EtOAc/己烷  H1-NMR(CDCl3，299.96MHz)δ(ppm)8.48-8.46(d，1H)，8.14-8.08(dd，1H)，7.51-
            
7.3(m，5H)，7.12-7.09(d，1H)，5.29(s，2H)，4.42(s，2H)，3.94(s，3H).
            
步驟3向含有O-芐基-5-(溴乙酰基)水楊酸甲酯52(7.08g，0.019mol)的DMF(60mL)溶液中加入NaN3(1.9g，0.029mol)。在rt下在黑暗中攪拌24小時后，將混合物用EtOAc(200mL)稀釋，在分液漏斗中用鹽水溶液洗滌(3×200mL)。將有機相在MgSO4下干燥，濃縮，得到淡紅色固體。經過快速二氧化硅柱色譜純化(含10至50％EtOAc的己烷)。得到所需產物O-芐基-5-(疊氮乙酰基)水楊酸甲酯53，為白色晶體(4.7g，74％)。Rf＝0.68 in 1/1 EtOAc/己烷、H1-NMR(CDCl3，299.96MHz)δ(ppm)8.38-8.36(d，1H)，8.08-8.04(dd，1H)，7.5-7.3(m，5H)，7.12-7.09(d，1H)，5.29(s，2H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H).
            
步驟4在氮氣氛下，向在冰浴中冷卻的、灰色的LiAlH4(2.74g，0.072mol)的THF(400mL)懸液中加入O-芐基-5-(疊氮乙酰基)水楊酸甲酯53(4.7g，0.014mol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，逐漸升溫至rt。在rt下攪拌16小時后，將混合物在75℃下加熱3小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，緩慢加入10％ NaOH(10mL)猝滅。攪拌1小時后，過濾沉淀，用含5％ MeOH的THF(200mL)清洗。合并濾液，在真空中濃縮，得到淡黃色油狀殘余物。粗產物經過快速二氧化硅柱色譜純化(10％ MeOH/CH2Cl2至含5％ i-PrNH2的30％ MeOH/CH2Cl2)，得到2-(4-芐氧基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙胺39，為淡黃色固體(2.6g，66％)。Rf＝0.63 in 5％i-PrNH2in 30％MeOH/CH2Cl2.H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)δ(ppm)7.46-7.28(m，6H)，7.24-7.20(dd，1H)，7.0-6.96(d，1H)，5.11(s，2H)，4.70(s，2H)，4.65-4.60(t，1H)，2.83-2.81(d，2H)；ESMS(C16H19N1O3)計算273.3，實測274.7[M+H]+，547.3[2M+H]+.
            
步驟5向含有化合物2-(4-芐氧基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙胺39(0.3g，1.1mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入間一苯二酚二縮水甘油醚(0.122g，0.55mmol)的EtOH(5mL)溶液。將反應混合物回流20小時。冷卻至rt后，將反應混合物用氮脫氣，用10％ Pd/C(0.3g，10％)在H2(1atm)下氫化24小時。過濾催化劑后，將濾液濃縮至干，得到無色油狀殘余物，經過制備型反相HPLC純化(10至50％ MeCN/H2O歷經40min；20mL/min；254nm)，得到雙{2-[2-(4--羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基氨基]-2-羥基乙氧基}苯54。ESMS(C30H40N2O10)計算588.6，實測589.4[M+H]+，610.7[M+Na]+.
            
實施例91-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-萘-1-基氧基甲基-2-羥基乙基)氨基]苯的合成(下圖13) 步驟1將含有4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(0.4g，1.69mmol)與3-(1-萘氧基)-1，2-環氧丙烷55(0.33g，1.65mmol)的EtOH(50mL)溶液回流18小時，在真空中濃縮至干，得到淡黃色油。將其溶于10mL CH2Cl2，在冰浴中冷卻，用TFA(5mL)處理。在0℃下攪拌2小時后，蒸發混合物，得到淡紅色油。將其溶于30％含水乙腈，經過制備型HPLC純化(10至30％ MeCN/H2O歷經30min；20mL/min；254nm)。得到產物56，為無色的油(260mg，TFA鹽)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)d(ppm)8.88-8.25(dd，1H)，7.82-7.79(dd，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.39-7.38(d，1H)，7.33-7.30(d，2H)，7.25-7.23(d，2H)，6.91-6.89(d，1H)，4.37-4.31(m，1H)，4.224.19(m，2H)，3.69-3.63(dd，1H)，3.67-3.54(dd，1H)，3.17-3.11(t，2H)，2.96-2.91(t，2H)；ESMS(C21H24N2O2)計算.336.4，實測337.5[M+H]+，359.6[M+Na]+，673.4[2M+H]+.
            
步驟2
            
向化合物56(0.13g，0.023mmol；TFA鹽)的5mL MeOH溶液中加入1.0M NaOH(1.0M，0.46mL)。均勻混合后，將溶液蒸發至干。將殘余物溶于THF(10mL)，然后加入乙二醛12(52mg，0.023mmol)。將所得懸液在環境溫度和氮氣氛下攪拌4小時。將所得溶液在冰浴中冷卻后，向前述反應溶液中加入2M BH3-Me2S的THF溶液(3mL，6mmol)。使所得混合物緩慢升溫至rt，在N2氣流下回流4小時。將熱溶液冷卻后，在氮氣氛下向冷卻后的混合物中加入5mL MeOH，以猝滅反應混合物。在rt下攪拌30min后，將最終的溶液在真空中蒸發，得到淡褐色固體。用EtOAc/己烷(1/2；20mL)洗滌，干燥。將粗產物溶于含有0.5％TFA的50％ MeCN/H2O，經過制備型高效液相色譜(HPLC)純化，使用線性梯度(5％至50％MeCN/H2O歷經50min，20mL/min；在254nM下檢測)。通過LC-MS分析具有UV吸收的部分，找出所需產物1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-萘-1-基氧基甲基-2-羥基乙基)氨基]苯57。ESMS(C30H34N2O5)計算.502.6，實測503.2[M+H]+，525.6[M+Na]+.
            
實施例101，4，7-三{N-[2-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-羥基乙基]氨基}辛烷的合成 向α，α-二羥基-4-羥基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.45g，1.99mmol)的四氫呋喃(15mL)懸液中加入4-(氨基甲基)-1，8-辛二胺(115mg，0.66mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。將所得懸液在環境溫度和氮氣氛下攪拌12小時。將所得溶液在冰浴中冷卻后，加入過量的2M BH3-Me2S的己烷溶液(6mL，12mmol)。使所得混合物緩慢升溫至rt，在氮氣氛下回流6小時。冷卻后，用甲醇(5mL)猝滅反應混合物。將所得溶液在rt下攪拌30min，然后在真空中濃縮，得到淡褐色固體。將該固體用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶2)洗滌，然后干燥。將粗產物溶于含有0.5％TFA的50％乙腈/水，經過HPLC純化，使用線性梯度(5％至50％MeCN/H2O歷經50min，20mL/min；在254nM下檢測)。通過LC-MS分析具有UV吸收的部分，找出所需產物。ESMS(C36H53N3O9)計算.671.8；實測671.7.
            
實施例111-{2-[N-[2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-(RS)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(RS)-羥基乙基)氨基]苯的合成(下圖14) 步驟1將2-(4-氨基苯基)乙胺25(4.70mL，36.7mmol)、苯甲醛(7.46mL，73.4mmol)與4A分子篩(18g)的甲苯(180mL)溶液回流3小時。將反應混合物冷卻，過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到化合物58(收率95％)。
            
步驟2在氮氣氛下，向在冰浴中冷卻的58(2.00g，6.40mmol)的乙醇(150mL)溶液中緩慢加入硼氫化鈉(361mg，9.50mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，然后緩慢升溫至室溫。緩慢加入50％甲醇/TFA(5mL)猝滅反應混合物，然后在減壓下濃縮混合物。將所得殘余物溶于EtOAc，用0.1M NaOH洗滌。經Na2SO4干燥后，將有機相在真空中濃縮，殘余物經過快速硅膠色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到化合物59(收率80％)。
            
步驟3向用冰浴冷卻的59(1.00g，3.20mmol)的甲醇溶液中緩慢加入二叔丁基二碳酸酯(0.69g，3.2mmol)的冷甲醇(5mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，然后逐漸升溫至室溫。攪拌1小時后，將反應混合物在減壓下濃縮，在高真空下干燥過夜。油狀殘余物經過硅膠色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脫，得到化合物60(收率80％)。
            
步驟4向60(2.09g，5.00mmol)的甲醇(45mL)溶液中加入苯甲酰甲醛(2.01g，15.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后緩慢加入氰基硼氫化鈉(1.25g，20mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于甲醇。過濾后，將濾液在減壓下濃縮。殘余物經過硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到化合物61(收率26％)。
            
步驟5在氮氣流下，向在冰浴中冷卻的61(3.19g，5.90mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中緩慢加入三氟乙酸(12mL)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時后，將混合物在減壓下濃縮，得到化合物62，為油狀殘余物。將產物在真空中干燥過夜，無需進一步純化即可用于下面的步驟(收率90％)。
            
步驟6向62(1.87g，3.4mmol)與2，6-二氯-4-(溴乙酰基)苯胺63(1.07g，3.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入碳酸鉀(0.96g，6.90mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，然后在35℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，緩慢加入硼氫化鈉(0.16g，4.10mmol)的乙醇(50mL)溶液。在室溫下繼續反應過夜，然后用含水NH4Cl(飽和)猝滅。在減壓下濃縮反應混合物后，將殘余物溶于乙醚，用鹽水洗滌。經MgSO4干燥后，濃縮有機層，殘余物經過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫。得到產物64，收率50％。
            
步驟7將64(107mg，0.17mmol)與氫氧化鈀(25mg)的乙醇(2.5mL)懸液在氫氣氛(1atm)和室溫下攪拌過夜。過濾混合物，濃縮濾液，得到粗產物，經過硅膠色譜純化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到化合物65(收率10％)。ESMS(C24H27Cl2N3O2)計算460.4；實測460[M+H]+，442[M-H2O]+，921[2M+H]+.
            
實施例121-{2-[N-[2-(4-羥基-3-甲酰氨基苯基)-2-(RS)-經基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(RS)-羥基乙基)氨基]苯的合成(下圖15) 步驟1在室溫下，將1-芐氧基-4-溴乙酰基-2-硝基苯66(3.76g，10.8mmol)(如Chem.Bull.(化學通報)，25，1368-1377，(1977)所述制備)加入到化合物59(3.4g，10.8mmol)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。28小時后，將反應混合物用乙醚稀釋，用稀氯化鈉水溶液洗滌。分離有機層，經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到粗油。經過柱色譜純化，使用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物67(收率95％)。
            
步驟2在氮氣氛下，向67(4.0g，6.80mmol)的乙醇(500mL)溶液中歷經30min緩慢分批加入硼氫化鈉(1g，26.50mmol)。6小時后，緩慢加入飽和氯化銨水溶液猝滅反應混合物。將溶液用1N氫氧化鈉和乙酸乙酯和己烷稀釋。分離有機層，經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到化合物68，為油，無需進一步純化即可用于下面的步驟。
            
步驟3向68(3.6g，6.1mmol)與碳酸鉀(3.0g，9.2mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中分批加入α-溴苯乙酮(1.28g，6.4mmol)。將反應混合物在65℃下加熱過夜。加入另外一部分α-溴苯乙酮(0.25g，1.25mmol)，繼續加熱。18小時后，將反應混合物冷卻至室溫，加入乙醇(50mL)。加入硼氫化鈉(1.0g，26.5mmol)，繼續攪拌2.5小時。將反應混合物濃縮，然后加入甲醇(25mL)，加入飽和氯化銨溶液猝滅過量氫化物。將反應混合物用乙酸乙酯和乙醚稀釋。分離有機層，經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗油經過柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到化合物69。
            
步驟4向69(0.73g，1.0mmol)在甲醇(20mL)、6N鹽酸(1mL)與水(2mL)的混合物中的溶液中加入鐵粉(0.56g，10.0mmol)。將反應混合物在90℃下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，放置過夜。加入甲醇，濾出褐色沉淀和未反應的鐵。將濾液在減壓下濃縮，得到70，為褐色固體，無需進一步純化即可用于下面的步驟。
            
步驟5在室溫下，將化合物70溶于預混合的乙酸酐(5mL)與甲醇(3mL)溶液。3小時后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，蒸發至干。加入0.5M氫氧化鈉的甲醇溶液，將反應混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物用1N鹽酸的甲醇溶液處理，然后濃縮至干。將殘余物再次溶于甲醇，過濾。濃縮濾液，得到化合物71，為褐色殘余物，無需進一步純化即可用于下面的步驟。
            
步驟6將披鈀碳(10％，0.5g)加入到71的甲醇(120mL)與二甲基甲酰胺(80mL)懸液中。將反應混合物用氮氣凈化，在氫氣氛(1atm)和室溫下攪拌過夜。過濾混合物，濃縮濾液，得到粗產物，經過HPLC純化(乙腈/水/1％TFA梯度)，得到粗產物，經過柱色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷/1％異丙胺作為洗脫劑，得到所需化合物1-{2-[N-[2-(4-羥基-3-甲酰氨基苯基)-2-(RS)-羥基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(RS)-羥基乙基)氨基]苯72。
            
制劑實施例實施例1制備含有下列成分的硬膠囊成分量(mg/粒)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0將上述成分混合，填充在硬膠囊內，含量為340mg。
            
實施例2使用下列成分制備片劑成分   量(mg/片)活性成分 25.0微晶纖維素   200.0膠體二氧化硅 10.0硬脂酸   5.0將各組分摻合，壓制成片，每片重240mg。
            
實施例3制備含有下列組分的干粉吸入劑成分重量％活性成分 5乳糖 95將活性成分與乳糖混合，將混合物加入到干粉吸入器具內。
            
實施例4如下制備片劑，每片含有30mg活性成分成分   量(mg/片)活性成分30.0mg淀粉45.0mg微晶纖維素  35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％無菌水溶液)  4.0mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石1.0mg總計120.0mg
            
使活性成分、淀粉和纖維素通過No.20目美國篩，均勻混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后通過16目美國篩。將所得顆粒在50至60℃下干燥，通過16目美國篩。然后向顆粒加入預先通過No.30目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石，混合后，在壓片機上壓制成片，得到片劑，每片重120mg。
            
實施例5如下制備膠囊劑，每粒含有40mg藥物成分  量(mg/粒)活性成分  40.0mg淀粉  109.0mg硬脂酸鎂  1.0mg總計  150.0mg將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂摻合，通過No.20目美國篩，填充在硬膠囊內，含量為150mg。
            
實施例6如下制備栓劑，每粒含有25mg活性成分成分  量活性成分  25mg飽和脂肪酸甘油酯，至  2000mg使活性成分通過No.60目美國篩，懸浮在預先輕微加熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒在標稱容量2.0g的栓劑模具中，冷卻。
            
實施例7如下制備懸液，每5.0mL劑量含有50mg藥物成分 量活性成分 50.0mg黃原膠   4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖  1.75g苯甲酸鈉  10.0mg矯味劑和著色劑適量純凈水，至5.0mL將活性成分、蔗糖和黃原膠摻合，通過No.10目美國篩，然后與預先制備的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。將苯甲酸鈉、矯味劑和著色劑用少量水稀釋，在攪拌下加入。然后加入足量水至所需體積。
            
實施例8可以如下制備制劑成分 量(mg/粒)活性成分 15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸鎂 3.0mg總計 425.0mg將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂摻合，通過No.20目美國篩，填充在硬膠囊內，含量為425.0mg。
            
實施例9可以如下制備制劑成分 量活性成分 5.0mg玉米油   1.0mL實施例10可以如下制備局部制劑成分 量活性成分 1-10g乳化蠟   30g液體石蠟 20g白軟石蠟，至 100g
            
將白軟石蠟加熱至熔化。摻入液體石蠟和乳化蠟，攪拌直至溶解。加入活性成分，繼續攪拌直至分散。然后冷卻混合物至固體。
            
用在本發明方法中的另一種優選的制劑采用透皮釋放藥具(“貼劑”)。這類透皮貼劑可以用于提供控制量的本發明化合物的連續或不連續輸注。用于釋放藥物的透皮貼劑的構造和用途是本領域所熟知的。例如參見1991年6月11日公布的美國專利5,023,252，全文引用在此作為參考文獻。這類貼劑可以用于連續的、脈沖的或即時的藥物釋放。
            
其他適合用在本發明中的制劑可以在E.W.Martin編著的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏藥物科學)(Mack Publishing Company，第18版，1990)中找到。
            
生物學實施例實施例1β2-腎上腺素能受體體外功能測定如下試驗本發明化合物的β2-腎上腺素能受體功能活性。
            
細胞接種和生長將來自21歲男性的原代支氣管平滑肌細胞(Clonetics，SanDiego，CA)按50,000個/孔接種在24孔組織培養皿中。所用培養基是Clonetic’s SmBM-2，其中補充有hEGF、胰島素、hFGF和胎牛血清。使細胞在37℃和5％ CO2下生長兩天，直至見到融合的單細胞層。
            
細胞的激動劑刺激從每孔中抽出培養基，重新放置250ml新鮮培養基，其中含有1mMIBMX，這是一種磷酸二酯酶抑制劑(Sigma，St Louis，MO)。將細胞在37℃下保溫15分鐘，然后加入適當濃度的250ml激動劑。然后將細胞保溫另外10分鐘。抽出培養基，向細胞加入500ml冷的70％EtOH，在約5分鐘后移到空的96孔深孔平皿中。然后重復該步驟。然后使深孔平皿在speed-vac中自旋，直至所有EtOH揮發，留下干燥的顆粒狀物。利用來自Stragagene(La Jolla，CA)的cAMP ELISA試劑盒量化cAMP(pmol/孔)。利用4-參數方程生成EC50曲線
            
y＝(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中y＝cpm，a＝總結合，c＝IC50，x＝[化合物]，d＝NS結合，b＝斜率固定NS結合，允許所有其他參數浮動。
            
實施例2β2-腎上腺素能受體體外放射性配體結合測定如下可以試驗本發明化合物的β1/2-腎上腺素能受體結合活性。在96孔平皿中，將含有β1或β2腎上腺素能受體的SF9細胞膜(NEN，Boston，MA)與0.07nM125I-碘代氰基吲哚洛爾(NEN，Boston，MA)保溫在結合緩沖液中，其中含有75mM Tris-HCl(pH7.4)、12.5mM MgCl2與2mM EDTA和不同濃度的供試化合物或單獨的緩沖液(對照)。在搖動下，將平皿在室溫下保溫1小時。經過預先用0.3％聚環乙亞胺封閉的96孔GF/B過濾平皿(Packard，Meriden，CT)過濾，收獲與放射性配體結合的受體，利用細胞收獲器，用200μl PBS洗滌兩次。利用細胞收獲器，將濾器用200μl PBS洗滌兩次，然后再次懸浮在40μl閃爍雞尾酒試劑中。利用閃爍計數器測量與濾器結合的放射性，利用上述標準4-參數方程生成IC50曲線。
            
出于清楚和理解的目的，借助例證和實施例已經對上述發明進行了詳細描述。對本領域技術人員來說顯而易見的是，可以在所附權利要求的范圍內實施改變和修飾。因此，可以理解的是，上述說明是例證性的而不是限制性的。發明的范圍因此不應當由上述說明來決定，而應當由下列所附權利要求以及這些權利要求授權的等價方式的完整范圍來決定。
            
權利要求
            
1.下式化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Ar1選自由4-氨基-3，5-二氯苯基和3-甲酰氨基-4-羥基苯基組成的組；*C和**C上的立體化學是(RS)和(RS)；(R)和(R)；(S)和(S)；(R)和(S)；或(S)和(R)。
            
2.權利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立體化學是(RS)，**C上的立體化學是(RS)。
            
3.權利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立體化學是(R)，**C上的立體化學是(R)。
            
4.權利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立體化學是(S)，**C上的立體化學是(S)。
            
5.權利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立體化學是(R)，**C上的立體化學是(S)。
            
6.權利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立體化學是(S)，**C上的立體化學是(R)。
            
7.權利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羥基苯基，*C上的立體化學是(RS)，**C上的立體化學是(RS)。
            
8.權利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羥基苯基，*C上的立體化學是(R)，**C上的立體化學是(R)。
            
9.權利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羥基苯基，*C上的立體化學是(S)，**C上的立體化學是(S)。
            
10.權利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羥基苯基，*C上的立體化學是(R)，**C上的立體化學是(S)。
            
11.權利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羥基苯基，*C上的立體化學是(S)，**C上的立體化學是(R)。
            
12.下式化合物及其藥學上可接受的鹽 其中*C和**C上的立體化學是RS、R或S。
            
13.下式化合物及其藥學上可接受的鹽 其中*C和**C上的立體化學是RS、R或S。
            
14.藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和治療學上有效量的任意權利要求1-13化合物。
            
15.權利要求14的藥物組合物，其中該藥物組合物進一步包含治療學上有效量的固醇類抗炎藥。
            
16.治療哺乳動物由β2腎上腺素能受體介導的疾病的方法，該方法包含對該哺乳動物給以藥物組合物，該組合物包含藥學上可接受的載體和治療學上有效量的任意權利要求1-13化合物。
            
17.權利要求16的方法，其中該方法進一步包含給以治療學上有效量的固醇類抗炎藥。
            
18.權利要求16的方法，其中該疾病是呼吸疾病。
            
19.權利要求18的方法，其中該疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
            
全文摘要
            
公開了多結合性化合物，它們是β2腎上腺素能受體激動劑，可用于治療和預防呼吸疾病，例如哮喘、支氣管炎。它們還可用于治療神經系統損傷和早產。
            
文檔編號A61P3/10GK1402702SQ00816436 
            
公開日2003年3月12日 申請日期2000年12月6日 優先權日1999年12月8日
            
發明者E·J·摩蘭, J·H·格里芬, 崔錫基 申請人:施萬制藥
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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