專利名稱：在六元環上被取代的雙環咪唑－3－基胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及在六元環上被取代的雙環咪唑-3-基胺衍生物和含有這些化合物的藥物。
咪唑-3-基胺類的個別化合物具有有益的藥理性質是已知的，例如一些特定的咪唑并[1，2-a]吡啶被描述為降血壓活性物質(GB-B-1,135,893)、驅蟲劑和抗真菌藥物(J.Med.Chem.1972，15，982-985)和用于治療炎癥的抑制分泌作用的活性物質(EP-A-0 068 378)。EP-A-0266 890和J.Med.Chem.1987，30，2031-2046也描述了個別的咪唑并吡啶類物質的抗炎作用，特別是胃炎。此外，咪唑-3-基胺類的個別代表性物質的其他藥理學作用還包括抗菌性(Chem.Pharm.Bull.1992，40，1170)、抗病毒性(J.Med.Chem.1998，41，5108-5112)和作為苯二氮受體拮抗劑的作用(J.Heterocyclic Chem.1998，35，1205-1217)。
基于這些有益的作用，過去已經合成了各種取代的咪唑-3-基胺類化合物，特別是嘗試了通過組合合成的方法增加可得到的取代的咪唑-3-基胺類化合物的數量。例如，C.Blackburn等人在TetrahedronLett，1998，39，5469-5472中描述了三組分固相合成法制備咪唑-3-基胺化合物，同時在Tetrahedron Lett，1998，39，3635-3638描述了平行合成咪唑-3-基胺化合物的三組分縮合法。K.Groebke等人發表在Synlett，1998，661-663中的的合成方法與后者的反應類似。H.Bienayme和K.Bouzid在Angew.Chem，1998，110(16)，2349-2352中描述了用于咪唑-3-基胺化合物組合合成的多組分反應，用此方法還制備了個別的咪唑-5-胺化合物。
但是，根據現有技術，在氨基的氮原子和咪唑環2-位上的可能取代基的范圍是有限的。
因此，本發明的目的是提供其它的雙環咪唑-3-基胺化合物，其中在氨基上和在不屬于咪唑環的六元環的環原子上至少一個取代基以及在咪唑環2-位的取代基不是氫，本發明還提供含有這些化合物的藥物。
因此本發明提供以堿或可藥用鹽形式存在的通式I的雙環咪唑-3-基胺類化合物。 其中X為CR4或者N且Y為CR6或者N，條件是X和Y不同時為N，R1為(CH2)nCN，其中n＝4、5或者6、任選取代的苯基、C4-C8-環烷基、CH2CH2R(R＝4-嗎啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或者CH2Ra，其中Ra為氫、OH、C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、任選取代的苯基、CO(OR′)(其中R′＝未支化的C1-C4-烷基或者支化的C1-C5-烷基)、PO(OR′)2(其中R′＝未支化的C1-C5-烷基或者支化的C1-C6-烷基)或者Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry和Rz各自獨立為C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、C4-C8-環烷基或者苯基)，R2為氫、CORb，其中Rb為C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)或者C3-C8-環烷基、CH2CH2CO(ORc)，其中Rc為C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、金剛烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基或者2-萘基，或者在每一種情況下為任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或糠酰、CH2苯基、CH2CH2Rd，其中Rd為任選取代的苯基、或者CONHRe，其中Re為C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、C3-C8-環烷基或者任選取代的苯基，R3為C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、C3-C8-環烷基、任選取代的苯基、任選取代的萘基、任選取代的吡咯、任選取代的吡啶基、任選取代的呋喃、任選取代的噻吩、任選取代的蒽、任選取代的菲或者任選取代的喹啉，R4、R5、R6和R7在每一種情況下各自相互獨立為氫、C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、NO2、NH2、OH、CF3、Cl、F、Br、CN、COOR，其中R為氫、C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、OR”，其中R”為任選取代的苯基、任選取代的芐基、或C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)，或者R4和R5、R5和R6或者R6和R7為一個四元的、任選含有雙鍵的碳橋，其中任選個別的碳原子可被雜原子，如N、O或者S替代，并且所有剩余的不形成橋的基團R4、R5、R6和R7為氫，條件是，在分子中存在的基團R4、R5、R6或者R7至少一個不為氫，并且當R1為甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、CO(O甲基)或者芐基時，R3不為甲基，并且當基團R4、R5、R6和R7之一為O芐基或R4為OC1-C4-烷基(支化的或者未支化的)時，R1不是CH2Ra(其中Ra為氫或C1-C5-烷基(支化的或者未支化的)。
對此，按本發明這樣一些化合物是優選的，其中R4為氫，R1選自(CH2)nCN，其中n＝4、5或者6、環己基、CH2CO(O甲基)、2，6-二甲基苯基、1，1，3，3-四甲基丁基或者正丁基以及R3選自2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、2-吡咯基、甲基、叔丁基、3-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-苯氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-(三氟甲基)-苯基。
基團R4、R5、R6和R7按本發明優選選自氫、NO2、NH2、OH、CF3、Cl、F、Br、CN、甲基和OR”，其中R”＝芐基，其中至少R4、R5、R6和R7之一必須不為氫，或者R6與R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-橋并且基團R4和R5，如果存在的話，為氫。
按照本發明特別優選的是選自下列的在六元環上取代的雙環咪唑-3-基胺衍生物7-氯-2-呋喃-2-基-(6-異氰基己基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺，(5，7-二甲基-2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(6-異氰基-己基)胺，7-氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺，[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，N-[4-(8-芐基氧基-3-環己基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺，3-(8-芐基氧基-3-丁基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯，[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺，環己基-[6，8-二溴-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-胺，3-[3-(2，6-二甲基苯基氨基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苯酚、[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，[6，8-二溴-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，環己基-(2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-1基)胺，[6-(2-環己基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-己基]-次甲基銨，(2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，環己基-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，環己基-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，[2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-異氰基己基)胺，(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(1，1，3，3-四甲基丁基)-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-異氰基己基)胺，(6-異氰基-己基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]胺，環己基-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺；(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-環己基胺，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-環己基胺，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)乙酸甲酯，丁基-(2-環己基-5-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，N-環己基-N-(6，8-二氯-2-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺，N-環己基-N-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺，N-(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-環己基-乙酰胺，(5-甲基-2-菲-9-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(2-蒽-9-基-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺和環己基-[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]胺。
如果本發明的六元環上取代的雙環咪唑-3-基胺衍生物含有光學活性碳原子，本發明也提供這些化合物的對映體或其混合物。
本發明還提供包含至少一種以堿或可藥用鹽形式的通式I的雙環咪唑-3-基胺作為活性化合物的藥物，其中，R1-R7、X和Y具有上述含義，所述鹽優選為下述酸的鹽氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、和/或天冬氨酸或特別是鹽酸鹽。
對此，令人驚奇地發現，本發明的化合物不僅對現有技術提到的適應癥具有潛在的活性，而且也具有止痛作用。
特別優選的是本發明的藥物包含至少一種選自下列的雙環咪唑-3-基胺或者這些化合物的可藥用鹽作為活性物質7-氯-2-呋喃-2-基-(6-異氰基己基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺，(5，7-二甲基-2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(6-異氰基-己基)胺，7-氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺，[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，N-[4-(8-芐基氧基-3-環己基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯基]乙酰胺，3-(8-芐基氧基-3-丁基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯，[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺，環己基-[6，8-二溴-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]胺，3-[3-(2，6-二甲基苯基氨基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苯酚，[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，[6，8-二溴-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺，環己基-(2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-1-基)胺，[6-(2-環己基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-己基]次甲基銨，(2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，
環己基-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，環己基-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，[2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-異氰基己基)胺，(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(1，1，3，3-四甲基丁基)-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-異氰基-己基)胺，(6-異氰基-己基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]胺，環己基-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺；(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)環己基胺，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)環己基胺，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯，丁基-(2-環己基-5-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，N-環己基-N-(6，8-二氯-2-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺、N-環己基-N-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺，N-(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-環己基-乙酰胺，(5-甲基-2-菲-9-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(2-蒽-9-基-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，環己基-[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]胺。
已證實本明化合物是疼痛相關的人類α腎上腺素能受體的α2亞型的有效配體。因此特別優選的是本發明的雙環咪唑-5-基胺衍生物與一種或多種助劑聯合用于制備治療疼痛的藥物。
為制備相應的藥物，除了至少一種本發明的活性物質外，還使用載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘結劑。助劑的選擇及其用量取決于該藥物是口服、靜注、腹膜內注射、皮內、肌內、鼻內、向頰還是局部施用。片劑、包衣片、膠囊、顆粒劑、滴劑、汁劑和糖漿劑形式的制劑適于口服，而溶液、懸浮液、易于重構的干粉及噴霧劑適用于非腸道、局部和吸入給藥。以儲庫、溶解形式或以膏藥形式，任選在加入透皮促進劑的情況下的本發明的活性物質是適合的經皮給藥制劑。可口服或經皮的劑型可以緩釋本發明的活性物質。
給患者施用的活性物質的量根據患者的體重、施用方式、指征和疾病的嚴重程度而變化。
本發明化合物的合成通過下述方法進行通式II的脒，特別是從例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma或TCI-Jp公司商購的2-氨基吡啶-和2-氨基嘧啶衍生物，與各種酮或優選醛III和異腈IV在20％的高氯酸的存在下進行三組分反應。R1-R7、X和Y具有式I化合物給出的含義。 對此，為了順利進行該反應重要的是將原料按脒II、酮或醛III及異腈IV的順序先后加入。該反應優選在二氯甲烷(DCM)中于0℃-40℃，特別是在10℃-20℃下進行。
為制備本發明的其中R2*不是氫的化合物，將在上述反應中生成的化合物Ia優選先溶解在THF中，根據目的產物，與化合物R2Hal反應，其中Hal為溴、碘或特別是氯，例如任選取代的烷基氯、芳基氯或酰氯，或任選取代的異氰酸酯ReNCO在嗎啉樹脂(例如Argonaut公司的聚苯乙烯-嗎啉)的存在下，在二氨甲烷中于10℃～40℃按下述反應路線反應0.25～24小時 然后經過一聚合物鍵合的三(2-氨基乙基)胺(制造商Novabiochem)或3-(3-巰基苯基)丙酰氨基甲基聚苯乙烯層過濾從反應混合物中除去過量的試劑，并優選在真空下離心濃縮濾液。整個操作可以在自動合成設備中連續進行。
可按本身已知的方法用生理可耐受的酸將式I化合物轉化成鹽，所述酸優選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸并且特別是鹽酸。鹽的形成優選在溶劑中進行，特別是在乙醚、二異丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮或2-丁酮或這些溶劑的混合物中進行。為了制備鹽酸鹽可另外選擇應用三甲基硅烷水溶液。
實施例下列實施例用于說明本發明，但不限制本發明的范圍。
本發明化合物的合成是在Zymark公司的自動合成設備中按下列通用合成規程進行的手工向帶有螺口的玻璃圓底試管(直徑16mm，長125mm)加入一個攪拌子并在蓋的位置用帶有隔膜的螺口蓋密封。由機械手1將試管放置在控制溫度為15℃的反應器區，機械手2依次移取加入下列試劑1.)1ml 0.1M脒溶液+20％HClO4的二氯甲烷溶液2.)0.5ml 0.3M醛的二氯甲烷溶液3.)0.575ml 0.2M異腈的二氯甲烷溶液。
在15℃下在一個攪拌區攪拌反應混合物660min，然后在過濾區過濾反應液。對此每次用1ml二氯甲烷和200μl水洗滌試管兩次。
然后通過人工將帶有試管的管架放入后處理區域。在此于渦旋混合器上向反應混合物中加入3ml 10％NaCl溶液和1.5ml二氯甲烷。然后在旋轉反應器上充分混合反應混合物10分鐘，通過慢慢降低轉動速度形成清楚的相界面。該相界面是光學可分辨的并且移出有機相。下一步再向反應混合物加入1.5ml二氯甲烷，振搖溶液、離心并移出有機相。合并的有機相用2.4g MgSO4(粒狀)干燥，在真空離心機中除去溶劑。
所用試劑和溶劑是商購的。用ESI-MS和/或NMR分析每一種物質。
分子量計算值360.85；分子量測定值359.2(ESI-MS)
分子量計算值360.8 5；分子量測定值359.2(ESI-MS)
分子量計算值341.54；分子量測定值342.4(ESI-MS)
分子量計算值377.94；分子量測定值378.3(ESI-MS)
分子量計算值430.39；分子量測定值M+H2O＝447.3(ESI-MS)
分子量計算值553.34；分子量測定值M+H2O＝572.1(ESI-MS)
分子量計算值454.58；分子量測定值455.4(ESI-MS)
分子量計算值387.49；分子量測定值388.4(ESI-MS)
分子量計算值447.50；分子量測定值448.3(ESI-MS)實施例10[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺(10)按照一般合成規程由1.0ml 2-氨基-3-芐基氧基吡啶溶液(0.1M，DCM)、0.575ml環己基異氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 3，5-二甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制備得到化合物10。
分子量計算值457.58；分子量測定值458.5(ESI-MS)
分子量計算值457.58；分子量測定值458.5(ESI-MS)
分子量計算值376.42；分子量測定值375.3(ESI-MS)
分子量計算值430.39；分子量測定值M+H2O＝447.3(ESI-MS)
分子量計算值553.34；分子量測定值M+H2O＝572.1(ESI-MS)
分子量計算值341.46；分子量測定值342.3(ESI-MS)
分子量計算值339.5；分子量測定值339.4(ESI-MS)
分子量計算值273.4；分子量測定值274.3(ESI-MS)實施例18環己基-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺(18)按照一般合成規程由1.0ml 2-氨基-4-甲基吡啶溶液(0.1M，DCM)、0.575ml環己基異氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制備得到化合物18。
分子量計算值243.4；分子量測定值244.4(ESI-MS)
分子量計算值257.4；分子量測定值258.4(ESI-MS)
分子量計算值394.5；分子量測定值393.4(ESI-MS)
分子量計算值273.4；分子量測定值274.3(ESI-MS)
分子量計算值273.4；分子量測定值274.4(ESI-MS)
分子量計算值287.4；分子量測定值288.4(ESI-MS)
分子量計算值394.5；分子量測定值393.4(ESI-MS)
分子量計算值363.5；分子量測定值363.4(ESI-MS)
分子量計算值349.3；分子量測定值350.3(ESI-MS)
分子量計算值403.6；分子量測定值404.4(ESI-MS)
分子量計算值335.4；分子量測定值336.3(ESI-MS)
分子量計算值365.5；分子量測定值366.5(ESI-MS)
分子量計算值393.5；分子量測定值394.5(ESI-MS)實施例31(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯(31)按照一般合成規程由1.0ml 2-氨基-3-芐基氧基吡啶溶液(0.1M，DCM)、0.575ml異氰基乙酸甲酯溶液(0.2M，DCM)、0.500ml乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制備得到化合物31。
分子量計算值325.4；分子量測定值326.3(ESI-MS)
分子量計算值313.5；分子量測定值314.5(ESI-MS)
分子量計算值392.3；分子量測定值392.3/394.3；M-乙酰基350.4(ESI-MS)
分子量計算值391.4；分子量測定值392.3；M-乙酰基350.4(ESI-MS)
分子量計算值445.6；分子量測定值446.4；M-乙酰基404.4(ESI-MS)
分子量計算值435.6；分子量測定值436.5(ESI-MS)
分子量計算值436.6；分子量測定值437.3(ESI-MS)
分子量計算值309.4；分子量測定值310.4(ESI-MS)
本發明化合物被證明為與疼痛相關的人類α-腎上腺素能受體的α2-亞型的配體。與人類α-腎上腺素能受體的α2-亞型的親和性通過高通量篩選常用的SPA-分析法進行，如在John P.Devlin，HighThroughput Screening，Marcel Dekker Inc.1997，第307-316頁中所述。該文獻在此引入作為參考并被視為本公開的一部分。示例性的下列親和性是在10μM濃度下測定的
權利要求
1.以堿或可藥用鹽形式的通式I的雙環咪唑-3-基胺 其中X為CR4或N和Y為CR5或者N，條件是X和Y不同時為N，R1為(CH)nCN，其中n＝4、5或者6、任選取代的苯基、C4-C8-環烷基、CH2CH2R(R＝4-嗎啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或者CH2Ra，其中Ra為氫、OH、C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、任選取代的苯基、CO(OR′)(其中R′＝未支化的C1-C4-烷基或者支化的C1-C5-烷基)、PO(OR′)2(其中R′＝未支化的C1-C4-烷基或者支化的C1-C5-烷基)或者Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry和Rz在每一種情況下各自獨立為C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、C4-C8-環烷基或者苯基)，R2為氫；CORb，其中Rb為C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)或者C3-C8-環烷基；CH2CH2CO(ORc)，其中Rc為C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、金剛烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基或者2-萘基或者各為任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或糠酰；CH2苯基；CH2CH2Rd，其中Rd為任選取代的苯基；或者CONHRe，其中Re為C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、C3-C8-環烷基或者任選取代的苯基，R3為C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、C3-C8環烷基、任選取代的苯基、任選取代的萘基、任選取代的吡咯、任選取代的吡啶基、任選取代的呋喃、任選取代的噻吩、任選取代的蒽、任選取代的菲或者任選取代的喹啉，R4、R5、R6和R7各自相互獨立為氫、C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、NO2、NH、OH、CF3、Cl、F、Br、CN、COOR，其中R為氫，C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、OR”，其中R”為任選取代的苯基、任選取代的芐基、C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、或者R4和R5、R5和R6或者R6和R7為一個四元的、任選含有雙鍵的碳橋，其中任選單個的碳原子可被雜原子，如N、O或者S替代，并且所有此外存在的不形成橋的基團R4、R5、R6和R7為氫，條件是，在分子中存在的基團R4、R5、R6或者R7至少一個不為氫，并且當R1為甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、CO(O甲基)或者芐基時，R3不為甲基，并且當基團R4、R5、R6和R7之一為O芐基或R4為OC1-C4-烷基(支化的或者未支化的)時，R1不是CH2Ra(其中Ra為氫或C1-C5-烷基(支化的或者未支化的)。
2.按照權利要求1的雙環咪唑-3-基胺，其特征為R2為氫，R1選自基團(CH2)nCN，其中n＝4、5或者6、環己基、CH2CO(O甲基)、2，6-二甲基苯基、1，1，3，3-四甲基丁基或者正丁基，和R3選自基團2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、2-吡咯基、甲基、叔丁基、3-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-苯氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-(三氟甲基)-苯基。
3.按照權利要求1或2的雙環咪唑-3-基胺，其特征為基團R4、R5、R6和R7選自基團氫、NO2、NH2、OH、CF3、Cl、F、Br、CN、甲基或者OR”，其中R”＝芐基或者R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-橋并且基團R4和R5，若存在的話，為氫。
4.按照前述權利要求1～3任一項的雙環咪唑-3-基胺，其特征是所述雙環咪唑-3-基胺選自下列化合物7-氯-2-呋喃-2-基-(6-異氰基己基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺，(5，7-二甲基-2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(6-異氰基己基)胺，7-氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺，[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，N-[4-(8-芐基氧基-3-環己基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺，3-(8-芐基氧基-3-丁基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯，[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺，環己基-[6，8-二溴-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-胺，3-[3-(2，6-二甲基苯基氨基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苯酚、[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，[6，8-二溴-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基-]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，環己基-(2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-1-基)胺，[6-(2-環己基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-己基]-次甲基銨，(2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，環己基-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，環己基-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，[2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-異氰基己基)胺，(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(1，1，3，3-四甲基丁基)-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-異氰基-己基)胺，(6-異氰基-己基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]胺，環己基-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺；(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-環己基胺，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-環己基胺，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)乙酸甲酯，丁基-(2-環己基-5-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，N-環己基-N-(6，8-二氯-2-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺，N-環己基-N-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺，N-(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-環己基-乙酰胺，(5-甲基-2-菲-9-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(2-蒽-9-基-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺和環己基-[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]胺。
5.一種藥物，它含有至少一種按照權利要求1的以游離堿或者可藥用鹽形式的通式I的雙環咪唑-3-基胺作為活性物質，其中R1～R7、X和Y具有權利要求1中給出的含義。
6.按照權利要求5的藥物，其特征是，它含有至少一種選自下列的雙環咪唑-3-基胺或這些化合物的可藥用鹽作為活性物質7-氯-2-呋喃-2-基-(6-異氰基己基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺，(5，7-二甲基-2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(6-異氰基-己基)胺，7-氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺，[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，N-[4-(8-芐基氧基-3-環己基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯基]乙酰胺，3-(8-芐基氧基-3-丁基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯，[8-芐基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺，環己基-[6，8-二溴-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]胺，3-[3-(2，6-二甲基苯基胺)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苯酚，[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，13，3-四甲基丁基)胺，[6，8-二溴-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺或者環己基-(2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-1-基)胺，[6-(2-環己基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-己基]次甲基銨，(2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，環己基-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，環己基-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，[2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-異氰基己基)胺，(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(1，1，3，3-四甲基丁基)-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-異氰基-己基)胺，(6-異氰基-己基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]胺，環己基-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺；(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)環己基胺，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基環己基胺，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯，(8-芐基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯，丁基-(2-環己基-5-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，N-環己基-N-(6，8-二氯-2-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺、N-環己基-N-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺，N-(8-芐基氧基-2-環己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-環己基-乙酰胺，(5-甲基-2-菲-9-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，(2-蒽-9-基-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，環己基-[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]胺。
7.至少一種按照權利要求1、2、3或者4的雙環咪唑-3-基胺與一種或多種助劑用于制備治療疼痛的藥物的用途。
8.通過脒、醛和異腈的三組分反應制備按照權利要求1、2、3或者4的雙環咪唑-3-基胺的方法，其特征是，這些化合物的合成在二氯甲烷作為溶劑、在高氯酸存在下進行，其中原料按脒、醛和異腈的順序先后加入并且生成的產物隨后任選與化合物R2-Hal或者異氰酸酯ReNCO反應。
全文摘要
本發明涉及以游離堿或其可藥用鹽形式的通式I的雙環咪唑－3－基胺類衍生物。本發明還涉及制備該雙環咪唑－3－基胺類的方法和含有以游離堿或其可藥用鹽形式的通式I的雙環咪唑－3－基胺作為活性成分的藥物。
文檔編號A61K31/519GK1402727SQ00816430
公開日2003年3月12日 申請日期2000年9月18日 優先權日1999年10月8日
發明者M·格爾拉赫, C·毛爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司