專利名稱：血管升壓素拮抗劑制劑和方法
本申請涉及N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺和其藥學上可接受的鹽的新制劑，以及制備所述制劑的方法。本發明尤其涉及這些化合物的口服制劑。
本發明背景本領域介紹了許多制備液體或半固體膠囊化藥用制劑的方法。作者Shah等在Bull.Tech./Gattefosse Rep.(1996)，89，27-38中介紹了硬明膠膠囊技術，尤其用于增加難溶解或難吸收藥物的生物利用率。
美國專利第4,620,974號(Hersh等)提到了包括含有潤滑劑的套筒式兩節帽的硬明膠膠囊，所述潤滑劑包括分子量大約為200-900的聚乙二醇并以大約0.5-25％重量的濃度存在于所述組成的混合物中。
WO96/40071(Lamberti)公開了制備微量膠囊的方法和裝置。WO96/41622(Tanner等)提到了適合用于膠囊化在明膠膠囊中的懸浮液，尤其包括固體顆粒的固相和可以懸浮該固相的液相。
美國專利第5,641,512號(Cimiluca)提到了軟明膠膠囊化的鎮痛藥，其中所述殼體含有黃嘌呤衍生物如咖啡因。
美國專利第4,578,391號(Kawata等)介紹了用于抗腫瘤藥物的油性組合物，該組合物含有在油性溶媒中的至少一種微油溶性或水溶性抗腫瘤藥物、至少一種脂肪或油和至少一種增溶輔助劑，所述溶媒選自冠醚、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、維生素E、聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸的蔗糖酯。
EP0815854A1公開了用于軟明膠膠囊的大體上半透明、半固體的填料，所述半固體物是足夠粘滯的，以至在室溫下不能用注射器把它從膠囊中抽出。
美國專利第4,744,988號(Brox)提出了包含明膠殼體、軟化劑和填充的聚乙二醇和低級多元醇以及至少一種活性物質的軟明膠膠囊，其特性為所述殼體含有4-40％的山梨醇(sorbital)或脫水山梨醇，所使用的至少一半重量的聚乙二醇是具有平均分子量為600的聚乙二醇并且所述膠囊填充物含有最高可達20％重量的甘油和/或1，2-丙二醇。
WO95/19579(Dhabhar)提出了通過使用具有特定粘均分子量為大約5,000-25,000的聚乙烯吡咯烷酮，使難溶性藥物溶于聚乙二醇和丙二醇的混合物中的方法。
本發明的制劑包含(％w/w)a)大約1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽，優選包含大約1-16％或大約5-16％或大約5-18％的該活性成分；b)大約1-18％的表面活性劑成分，優選大約5-18％或大約5-15％的表面活性劑成分，更優選大約5-10％的表面活性劑成分；c)大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇(PEG)的成分，優選大約55-70％的一種或更多種、不同分子量級的聚乙二醇；和d)大約1-20％，優選大約5-15％和更優選大約8％-12％的以下成分i)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯；或ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其如在USP/NF中所定義的K值約為15-90，優選K值為大約17；或iii)一種或更多種如上所定義的蔗糖脂肪酸酯和PVP的組合物。
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺的合適的藥學上可接受的鹽包括從有機和無機酸如乳酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似已知可接受的酸衍生的鹽。
聚乙二醇成分可以包括一種或更多種PEG聚合物，優選可購買得到的PEG 200-PEG 4,000之間的PEG聚合物，即那些具有平均分子量在大約190-4800的PEG聚合物。更優選的PEG聚合物是平均分子量為大約190-3450，最優選為大約400-1540。優選的PEG聚合物是具有平均分子量為大約380-420的PEG 400和具有平均分子量為大約950-1050的PEG 1,000。在PEG成分中，高和低分子量PEG種類的比率優選為大約2.5∶1-1∶2.5，更優選為大約1∶1。例如，在本發明中優選的PEG聚合物的摻合物包括PEG400和PEG1000的1∶1的摻合物。優先選擇具有在或接近接受所述制劑的哺乳動物生理溫度的熔點的PEG成分的混合物。優選在37℃下具有的粘度范圍為大約140-1500厘泊，更優選在37℃下為300到大約800厘泊范圍的最終成分的混合物。
本發明制劑中可使用的表面活性劑包括但不限于聚山梨酯20(聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯(ICI Americas產品，Wilmington，Delaware)、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、膽汁酸和它們的鹽(由Martindale在The Extra Pharmacopoeia 13版第1341-1342頁中所定義)如牛磺膽酸鈉、脫氧牛磺膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸和普流羅尼克(Pluronic)或泊洛沙姆(poloxamer)如普流羅尼克F68、普流羅尼克L44、普流羅尼克L101或以上所述一種或更多種成分的組合物。本發明優選使用單獨的聚山梨酯80或其與一種或更多種其它表面活性劑組合。
本發明中使用的蔗糖脂肪酸酯包括可購買得到的和本領域已知用于制備口服藥用組合物的酯包括蔗糖的單酯、二酯和三酯或其混合物或摻合物。用于本發明中的酯的特定實例是蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單肉豆蔻酸酯、蔗糖一棕櫚酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯和蔗糖三棕櫚酸酯或其組合物。
除了這些成分外，可以將其它增強或保護性的藥學上可接受的抗氧化劑或防腐劑加入到本發明的組合物中，它們最多可占組合物重量的大約4％，更優選最多可占大約3％。實例可包括棕櫚酸抗壞血酸酯、芐醇、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)等。在本發明制劑中這些成分的實例包括濃度為大約0.3-2.5％(％w/w)的BHA和濃度為大約0.005-0.15％(％w/w)的BHT，優選BHA和BHT在此范圍內的混合物。其它實施方案包括大約0.2％的BHT。
使用的一種或更多種抗氧化劑或防腐劑的本發明制劑包含a)大約1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽，優選該活性成分為大約1-16％或大約5-16％或大約5-18％；b)大約1-18％的表面活性劑成分，優選大約5-18或大約5-15％的表面活性劑成分，更優選大約5-10％的表面活性劑成分；c)大約50-80％的一種或更多種不同分子量的聚乙二醇(PEG)成分，優選大約55-70％的一種或更多種聚二乙醇；d)大約1-20％，優選大約5-15％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或如在USP/NF中所定義的K值為大約15-90，優選K值為大約17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大約0.1-4％，優選大約0.1-3％的一種或更多種防腐劑或抗氧化劑，例如大約0.3-2.5％(％w/w)的BHA和/或大約0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
一種本發明優選的實施方案提供藥用制劑，它包含a)大約5-16％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；b)大約5-10％的表面活性劑成分；c)大約55-70％的一種或更多種不同分子量級的聚乙二醇成分；d)大約5-15％的如USP/NF中所定義的K值為大約15-90，優選K值為大約17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大約0.3-2.5％(％w/w)的BHA和大約0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
優選本發明的制劑在制備后包封在密閉的外殼例如軟或硬明膠膠囊中。本發明的制劑也可以制成液體或半液體制劑并裝入膠囊中。同樣，使用可接受范圍內的成分和/或溫度，所述制劑可以在膠囊化前制成凝膠或固體。本發明詳述本發明也包括制備本文中所公開的制劑的方法。該方法包括以下步驟a)優選采用混合或攪拌，將PEG與表面活性劑成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃的范圍，優選大約80-90℃；c)加入活性藥物(VPA-985)或其藥學上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；d)攪拌最初藥用組合的混合物，優選同時加熱直至該最初藥用組合的混合物澄清為止，優選溫度為大約115-170℃，優選大約130-170℃，更優選大約為135-150℃或大約135-145℃；e)如果需要，將最初藥用組合物冷卻至大約60-110℃，優選大約80-90℃；f)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮以形成最終藥用組合的混合物，優選同時攪拌直至最終藥用組合的混合物澄清為止。
在使用任選的抗氧化劑或防腐劑如BHA、BHT等的情況下，可以采用以下步驟a)優選采用混合或攪拌，將PEG成分(如PEG400和PEG1000的混合物)與表面活性劑成分(如聚山梨酯80)混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃，優選大約80-90℃；c)向第一載體混合物中加入任選的抗氧化劑或防腐劑成分以形成第二載體混合物，然后將其攪拌或用其它方法混合直至第二載體混合物為澄清的溶液為止；d)加入活性藥物或藥物成分(VPA-985)或其藥學上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；
e)攪拌最初藥用組合的混合物，優選同時加熱直至最初藥用組合的混合物澄清為止，優選溫度為大約130-150℃，更優選溫度為大約135-145℃f)任選將最初藥用組合物冷卻至溫度為大約75-95℃，優選大約80-90℃；g)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮以形成最終藥用組合的混合物，優選同時攪拌直至最終藥用組合的混合物澄清為止。
本領域的技術人員可以理解，使用本發明范圍內的成分和加工過程中的溫度范圍可以控制最終制劑的粘度和形式。例如，使用流動性更好的PEG、表面活性劑和PVP可以制備液體或半固體的組合物。采用高分子量的PEG成分和具有高K值的PVP成分可以制備更加凝膠狀、粘滯或半固體的組合物。另外，如果需要研磨或其它方法加工最終組合物，可以將所述成分冷卻至其熔點以下。為了形成更加顆粒化的組合物，可以將本發明的液體組合物噴涂在冷卻的Teflon_-涂層表面以形成小的固體球狀物，可以將其單獨包衣或收集以便進一步加工。
以下提供本發明范圍內的、具體的非限制性制劑實施例。
(％w/w)每粒膠囊 每批20,000(mg)粒膠囊(g)活性成分VPA-985@100％ 10.42 50.00 1000.00非活性成分PEG 1000，NF30.96 148.612,972.16聚維酮USP K-17 10.00 48.00 960.00聚山梨酯80，NF 10.00 48.00 960.00BHT，NF 0.09 0.42 8.32BHA，NF 0.87 4.16 83.2PEG 400，NF2適量至100 適量至480.00 適量至9,6001.將聚山梨酯80、PEG 400和PEG 1000稱量并加入合適的混合容器中，用頂部固定的混合器攪拌并加溫至85±5℃。
2.非常緩慢地加入BHT和BHA到混合容器中，以防形成膠團。在85±5℃下繼續攪拌直至形成澄清的溶液。
3.在85±5℃下，非常緩慢地加入VPA-985到容器中，以防形成膠團。緩慢將溫度升至125±5℃并攪拌直至VPA-985完全溶解。
4.將步驟4的溶液冷卻至60±5℃。
5.將聚維酮，USP，K-17(Plasdone C-15，ISP)緩慢加入到步驟5中以防形成膠團。
使所述溶液加溫至85±5℃。攪拌直至溶液變為澄清。
6.在38±5℃下，用軟或硬明膠膠囊填充機將480mg成品溶液(步驟10)包封進1號膠囊中。在包封當中用冷卻氮冷卻膠囊體以防止漏出。
7.用明膠溶液將所述膠囊環封(任選)。實施例250mg/膠囊載藥量為10％的VPA-985口服制劑在此制劑中代替使用表面活性劑(泊洛沙姆188)，也可以使用其它聚合物系列如普流羅尼克L44、普流羅尼克L101。
(％w/w) 每粒膠囊 每批20,000(mg) 粒膠囊(g)活性成分VPA-985@100％ 10.42 50.00 1000.00非活性成分聚維酮USP K-17 10.00 48.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)泊洛沙姆188，NF12.00 57.60 1152.00BHT，NF0.09 0.42 8.32BHA NF 0.87 4.16 83.20PEG 400 NF 適量至100 適量至480.00 適量9600g除了在該制劑中用12％的泊洛沙姆代替聚山梨酯80外，該制劑用與實施例1(50mg/膠囊)制劑相同的方法制備。包封物的重量是480mg。
(％w/w) 每粒膠囊(mg)每批20,000粒膠囊(g)活性成分VPA-985@100％ 10.64 51.07 1,021.44非活性成分PEG 1000，NF 28.60 137.282,745.60聚維酮USP K-17 10.00 48.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯40，NF 5.00 24.00 480.00泊洛沙姆188，NF10.00 48.00BHT，NF0.09 0.43 8.64BHA，NF0.87 4.18 83.52PEG 400，NF適量到100 適量到480.00 適量到9600.00除了在步驟1中與PEG 400和PEG 1000一起加入兩種表面活性劑聚山梨酯40和泊洛沙姆188外，用與實施例1(50mg/膠囊)相同的方法制備實施例3的制劑。包封物的重量為480mg。實施例425mg/膠囊載藥量為5％的VPA-985口服制劑(％w/w)每粒膠囊 每批20,000(mg) 粒膠囊(g)活性成分VPA-985@100％ 5.49 25.00 500.00非活性成分PEG 1000，NF32.66 148.612,972.16聚維酮，USP K-1710.55 48.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF 10.55 48.00 960.00BHT，NF 0.09 0.42 8.32BHA，NF 0.91 4.16 83.2PEG 400，NF2適量到100 適量到455.00 適量到9,100g除了步驟3中溶解VPA-985的加熱溫度為115±5℃以代替120±5℃外，實施例4的制劑采用與以上50mg/膠囊相同的方法制備。包封物的重量為455mg。實施例5100mg/膠囊載藥量為15％的VPA-985口服制劑(％w/w)每粒膠囊 每批20,000(mg)粒膠囊(g)活性成分VPA-985@100％ 15.38 100.002,000.00非活性成分PEG 1000，NF 28.98 188.353,767.05聚維酮，USP K-17 10.00 65.00 1,300.00(Plasdone C-15，ISP)3聚山梨酯80，NF 9.45 61.39 1,227.91BHT，NF0.08 0.53 10.64BHA，NF0.82 5.32 106.42PEG 400，NF適量到100 適量到650.00 適量到13,000.00除了步驟3中溶解VPA-985的加熱溫度為145±5℃以代替120±5℃外，實施例5的制劑采用與以上制備50mg/膠囊相同的步驟制備。包封物的重量為650mg，為0號硬明膠膠囊。實施例6VPA-985150mg在00號膠囊中(％w/w)每粒膠囊 每批20,000(mg)粒膠囊(g)活性成分VPA-985@100％ 16.48 149.972,999.36非活性成分PEG 1000，NF 26.3 239.334,786.60聚維酮USP K-1715 136.502,730.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF9.32 84.81 1,696.24BHT，NF 0.08 0.73 14.56BHA，NF 0.81 7.37 147.42PEG 400，NF 適量到100 適量到910.00 適量到18,200.00除了步驟3中溶解VPA-985的加熱溫度為150+5℃以代替145+5℃外，實施例6的制劑采用與以上50mg/膠囊相同的步驟制備。包封物的重量為910mg，為00號硬明膠膠囊。
如上所述可配制以下表1中列出的特定實施例7-11的制劑，以形成含有10％N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺(VPA-985)、不同濃度的PEG400、PEG 1000、兩種分別具有15和90的K值的PVP成分和BHA與BHT的組合物(作為輔助劑成分)的制劑。
表1實施例 PEGPEG PVP PVP BHT BHA NATCVPA-號 4001000 K15 K90 985(％) (％) (％) (％)(％)(％)(％)(％)7 55.40 20.0010.000.000.202.002.4010.008 40.40 35.0010.000.000.202.002.4010.009 75.40 0.00 5.00 5.000.202.002.4010.0010 65.40 10.000.00 10.00 0.202.002.4010.0011 40.40 35.005.00 5.000.202.002.4010.00同樣，通過所述方法，用PEG 400、PEG 1000、具有K值17的PVP、VPA-985、作為抗氧化劑或防腐劑的BHA和BHT以及所列出的“其它”附加成分可以配制以下實施例12-32的制劑。
表2實施 PEGPEGPVPVPA-BHABHT其它 其它例號 4001000 K-17 9851240.40 35.00 10.00 10.00 2.00 0.20 牛磺膽酸鈉-2.401375.40 - 5.00 10.21 2.00 0.20 牛磺膽酸鈉PVP2.40 K-905.001442.59 35.00 10.00 10.21 2.00 0.20 - -1534.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.001642.59 20.00 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.001737.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -10.001835.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -12.501934.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.002037.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -10.002134.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.002235.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -12.502336.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 普流羅尼克-L4410.002436.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 普流羅尼克-L10110.002539.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫 40 -
5.002641.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫 40 -2.002739.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫 20 -5.002841.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫 20 -2.002934.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫 40 泊洛沙姆5.00 18810.003036.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫 40 -10.003136.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫 80 -10.003234.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫 80 泊洛沙姆5.00 18810.00
(％w/w) 每粒膠囊 每批20,000(mg) 粒膠囊(g)活性成分VPA-985@100％ 10.42 25 500.00非活性成分PEG 1000，NF 30.96 74.31 1,486.08聚維酮USP K-17 10.00 24.00 480.00聚山梨酯80，NF 10.00 24.00 480.00BHT，NF0.09 0.21 4.16BHA，NF0.87 2.08 41.6PEG 400，NF2適量到100 適量到240 適量到4800
權利要求
1.一種藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；b)大約1-18％的表面活性劑成分；c)大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；和d)大約1-20％的以下成分i)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯；或ii)K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的組合物。
2.一種權利要求1的藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約5-16％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；b)大約5-18％的表面活性劑成分；c)大約55-70％的一種或更多種聚乙二醇成分；和d)大約1-20％的以下成分i)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯；或ii)K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)一種或更多種如上所定義的蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的組合物。
3.一種權利要求1的藥用組合物，其中所述表面活性劑成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺膽酸鈉、脫氧牛磺膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或其組合物。
4.一種權利要求1的藥用組合物，其中所述一種或更多種聚乙二醇的成分包括一種或更多種具有平均分子量在大約190-3450的聚乙二醇。
5.一種權利要求4的藥用組合物，其中所述一種或更多種聚乙二醇的成分包括一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇。
6.一種權利要求4的藥用組合物，其中所述一種或更多種聚乙二醇的成分包括PEG400和PEG1000的比率在大約2.5∶1到1∶2.5之間的混合物。
7.一種權利要求1的藥用組合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮成分的K值為大約17。
8.一種藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；b)大約5-18％表面活性劑成分；c)大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；d)大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或具有大約15-90的K值的聚乙烯吡咯烷酮；和e)大約0.1-3％的一種或更多種抗氧化劑或防腐劑。
9.一種權利要求8的藥用組合物，其中a)所述表面活性劑成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺膽酸鈉、脫氧牛磺膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或其組合物；b)所述一種或更多種聚乙二醇的成分包括一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇；和c)所述一種或更多種抗氧化劑或防腐劑選自棕櫚酸抗壞血酸酯、芐醇、丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯或其組合物。
10.一種權利要求8的藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約5-16％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；b)大約5-18％的表面活性劑成分；c)大約55-70％的一種或更多種聚乙二醇成分；d)大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；e)大約0.3-2.5％(％重量/重量)的BHA和/或大約0.005-0.15％(％重量/重量)的BHT。
11.一種權利要求8的藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約5-16％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；b)大約5-18％的表面活性劑成分，它包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺膽酸鈉、脫氧牛磺膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或其組合物；c)大約55-70％的一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇成分；d)大約1-20％的K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大約0.3-2.5％(％重量/重量)的BHA和大約0.005-0.15(％重量/重量)的BHT。
12.一種權利要求1的藥用組合物，它包含在硬或軟明膠膠囊內。
13.一種配制藥用組合物的方法，所述組合物包含(％重量/重量)大約1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；大約1-18％表面活性劑成分；大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；及大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分；或一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的組合物；所述方法包括以下步驟a)將表面活性劑成分與一種或更多種聚乙二醇的成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃的范圍；c)加入N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；d)攪拌最初藥用組合物直至最初藥用組合的混合物澄清為止；e)如果需要，冷卻最初藥用組合物至大約75-95℃；f)加入一定量的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮以形成最終藥用組合的混合物。
14.一種權利要求13的方法，它包括以下步驟a)將表面活性劑成分與一種或更多種聚乙二醇的成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到80℃-大約90℃的范圍；c)加入N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；d)攪拌所述最初藥用組合物直至最初藥用組合的混合物澄清為止；e)如果需要，冷卻最初藥用組合物至大約80-90℃；f)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮以形成最終藥用組合的混合物。
15.一種配制藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含(％重量/重量)大約1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；大約5-18％的表面活性劑成分；大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分；和大約0.1-3％的一種或更多種輔助劑；所述方法包括以下步驟a)將一種或更多種聚乙二醇的成分與表面活性劑成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃的范圍；c)向第一載體混合物中加入一種或更多種抗氧化劑或防腐劑以形成第二載體混合物；d)加入N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；e)攪拌所述最初藥用組合的混合物；f)任選冷卻最初藥用組合物到大約75-95℃的溫度；g)加入大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分以形成最終藥用組合的混合物。
16.一種權利要求15的方法，其中a)所述表面活性劑成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺膽酸鈉、脫氧牛磺膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或其組合物；b)所述一種或更多種聚二乙醇成分包括一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇；和c)所述一種或更多種抗氧化劑或防腐劑選自棕櫚酸抗壞血酸酯、芐醇、丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯或其組合物。
17.一種配制藥用組合物的方法，所述組合物包含(％重量/重量)大約1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；大約5-18％表面活性劑成分；大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；大約1-20％的K值為大約1 5-90的聚乙烯吡咯烷酮；和大約0.3-2.5％的丁基化羥基苯甲醚和大約0.005-0.15％的丁基化羥基甲苯的抗氧化劑或防腐劑成分；所述方法包括以下步驟a)優選采用混合或攪拌，將一種或更多種聚乙二醇成分與表面活性劑成分混合以形成第一載體混合物；b)提高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃的范圍；c)向第一載體混合物中加入抗氧化劑或防腐劑成分以形成第二載體混合物；d)加入N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；e)攪拌或混合所述最初藥用組合的混合物直至最初藥用組合的混合物澄清為止；f)使最初藥用組合物的溫度為大約75-95℃；g)加入大約1-20％的聚維酮成分以形成最終藥用組合的混合物。
18.權利要求17的方法，其中a)所述表面活性劑成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺膽酸鈉、脫氧牛磺膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或其組合物；或b)所述一種或更多種聚乙二醇的成分包括一種或更多種平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇。
19.一種配制藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含(％重量/重量)大約5-16％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽；大約5-18％的表面活性劑成分；大約55-70％的一種或更多種聚乙二醇成分；大約5-15％的K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分；和大約0.3-2.5％的丁基化羥基苯甲醚和大約0.005-0.15％的丁基化羥基甲苯的抗氧化劑或防腐劑成分；所述方法包括以下步驟a)優選采用混合或攪拌，將一種或更多種聚乙二醇成分與表面活性劑成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約80-90℃的范圍；c)向第一載體混合物中加入抗氧化劑或防腐劑成分以形成第二載體混合物；d)加入N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；e)升高最初藥用組合的混合物的溫度到大約135-145℃；f)攪拌或混合所述最初藥用組合的混合物直至最初藥用組合的混合物澄清為止；g)使最初藥用組合物的溫度為大約80-90℃；h)加入大約5-15％的聚維酮成分以形成最終藥用組合的混合物。
全文摘要
本發明提供N－[4－(5H－吡咯并[2，1－c][1，4]苯并二氮雜－10(11H)基羰基)－3－氯代苯基]－5－氟代－2－甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽的新制劑和制備它們的方法，所述制劑包含大約1－20％的活性成分、大約1－18％的表面活性劑成分、大約50－80％的一種或更多種聚乙二醇的成分、大約1－20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和/或聚乙烯吡咯烷酮成分和任選一種或更多種藥學上可接受的防腐劑或抗氧化劑。
文檔編號A61K9/48GK1391466SQ00816008
公開日2003年1月15日 申請日期2000年9月26日 優先權日1999年9月27日
發明者J·K·尤恩, R·W·桑德斯, M·B·法奇 申請人:美國氰胺公司