專利名稱：雙環咪唑－3－基－胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及取代的雙環咪唑-3-基-胺化合物以及含有這些化合物的藥物。
咪唑-3-基胺類的個別化合物具有有益的藥理性質是已知的，例如一些特定的咪唑并[1，2-a]吡啶被描述為降血壓活性物質(GB-B-1,135,893)、驅蟲劑和抗真菌藥物(J.Med.Chem.1972，15，982-985)和用于治療炎癥的抑制分泌作用的活性物質(EP-A-0 068 378)。EP-A-0266 890和J.Med.Chem.1987，30，2031-2046也描述了個別的咪唑并吡啶類物質的抗炎作用，特別是胃炎。此外，咪唑-3-基胺類的個別代表性物質的其他藥理學作用還包括抗菌性(Chem.Pharm.Bull.1992，40，1170)、抗病毒性(J.Med.Chem.1998，41，5108-5112)和作為苯二氮受體拮抗劑的作用(J.Heterocyclic Chem.1998，35，1205-1217)。
基于這些有益的作用，過去已經合成了各種取代的咪唑-3-基胺類化合物，特別是嘗試了通過組合合成的方法增加可得到的取代的咪唑-3-基胺類化合物的數量。例如，C.Blackburn等人在TetrahedronLett，1998，39，5469-5472中描述了三組分固相合成法制備咪唑-3-基胺化合物，同時在Tetrahedron Lett，1998，39，3635-3638描述了平行合成咪唑-3-基胺化合物的三組分縮合法。K.Groebke等人發表在Synlett，1998，661-663中的的合成方法與后者的反應類似。H.Bienayme和K.Bouzid在Angew.Chem，1998，110(16)，2349-2352中描述了用于咪唑-3-基胺化合物組合合成的多組分反應，用此方法還制備了個別的咪唑-5-胺化合物。
但是，根據現有技術，在氨基的氮原子和咪唑環2-位上的可能取代基的范圍是有限的。
因此，本發明提供以堿或可藥用鹽形式的通式I的雙環咪唑-3-基-胺化合物 其中X和Y表示CH或N，條件是X和Y不能同時為N，R1代表叔丁基、(CH2)nCN(n＝4、5或6)、任選取代的苯基、C4-C8-環烷基、CH2CH2R(R＝4-嗎啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或CH2Ra，其中Ra為H、OH、C1-C8-烷基(直鏈或支鏈的)、任選取代的苯基、CO(OR’)(R’為直鏈C1-C4-烷基或支鏈的C1-C5-烷基)、PO(OR’)2(其中R’＝直鏈的C1-C4-烷基或支鏈的C1-C5-烷基)或Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry、Rz各自獨立是C1-C4-烷基(直鏈或支鏈)、C4-C8-環烷基和苯基)。
R2代表H、CORb，其中Rb是C1-C4-烷基(直鏈或支鏈)、C3-C8-環烷基(Adamantyl)、CH2CH2CO(ORc)，其中Rc是C1-C4-烷基(直鏈或支鏈)、金剛烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基或2-萘基和任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或呋喃基、CH2苯基、CH2CH2Rd，其中Rd為任選取代的苯基、或CONHRe，其中Re表示C1-C8-烷基(直鏈或支鏈)、C3-C8-環烷基或任選取代的苯基，R3是甲基、乙基、叔丁基、C3-C8-環烷基、苯基，其任選在3、5或6-位單取代的或任選在4-位和另外在2-和/或3-位和/或5-位和/或6-位多取代的、苯氧基、任選取代的萘基、任選取代的吡咯、任選取代的吡啶基、任選取代的呋喃、任選取代的噻吩、任選取代的蒽、任選取代的菲或任選取代的喹啉，條件是當R1為叔丁基、正丙基、正丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、環己基、CH2CH2R(R＝4-嗎啉基)、單取代的苯基、2，6-二甲基苯基或芐基，而且同時R2為H或-CO(甲基)時，R3不能是正丙基、環己基、未取代的苯基或在3-位上被甲酰氨基單取代的苯基，當R1為芐基且R3為甲基時，或者當R1為CH2C(O)叔丁基且R3為未取代的苯基時，R2不能是H。
根據本發明，優選這樣一些化合物，其中R2為HR1選自(CH2)nCN(n可以是4、5或6)、環己基、CH2CO(O甲基)、2，6-二甲基苯基、1，1，3，3-四甲基丁基、叔丁基、正丁基，和R3選自2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、2-吡咯基、甲基、叔丁基、3-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4二氯苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氟苯基、3-甲苯基、3-苯氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基或2-(三氟甲基)-苯基。
本發明優選選自下列的雙環咪唑-3-基-胺(6-異氰基己基)-(2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(6-異氰基己基)-胺，(2-環己基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(6-異氰基己基)-胺，(2，6-二甲基苯基)-(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-環己基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，3-(3-叔丁基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，丁基-[2-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-胺，[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-氨基)-甲基]-磷酸二乙酯，叔丁基-(2-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，丁基-(2-鄰甲苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，(2，6-二甲基苯基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-胺，丁基-(2-鄰甲苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-3-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，
叔丁基-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，[2-(1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，環己基-(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，環己基-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，N-環己基-N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙酰胺，叔丁基-[2-(5-甲基硫基(sulfanyl)-噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-胺，[2-(3-溴-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺乙酸-2-甲氧基-4-[3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基酯，[2-(2-氯-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，(2-蒽-9-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-叔丁基胺，叔丁基-(2-萘-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，N-環己基-N-[2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-乙酰胺或(1，1，3，3-四甲基丁基)-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-胺。
如果本發明雙環咪唑-3-基-胺化合物中含有光學活性的碳原子的話，本發明也提供這些化合物的對映異構體或它們的混合物。
本發明進一步提供一種藥物，它含有至少一種以堿或可藥用鹽形式的通式I的雙環咪唑-3-基-胺作為活性物質，其中R1-R3、X、Y具有上述含義，所述鹽優選為氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲基磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苦杏仁酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、谷氨酸鹽和/或天冬氨酸鹽、或者特別是鹽酸鹽。
令人驚奇地發現，本發明的化合物不僅對現有技術提到的適應癥具有潛在的活性，而且也具有止痛作用。
本發明的藥物特別優選含有至少一種選自下列的化合物或其可藥用鹽作為活性物質(6-異氰基己基)-(2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(6-異氰基己基)-胺，(2-環己基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(6-異氰基己基)-胺，(2，6-二甲基苯基)-(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-環己基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，3-(3-叔丁基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，丁基-[2-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-胺，[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-氨基)-甲基]-磷酸二乙酯，叔丁基-(2-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，丁基-(2-鄰甲苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，(2，6-二甲基苯基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-胺，丁基-(2-鄰甲苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-3-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，[2-(1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，環己基-(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，
環己基-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，N-環己基-N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙酰胺，叔丁基-[2-(5-甲基硫基-噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-胺，[2-(3-溴-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺乙酸-2-甲氧基-4-[3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基酯，[2-(2-氯-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，(2-蒽-9-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-叔丁基胺，叔丁基-(2-萘-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，N-環己基-N-[2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-乙酰胺或(1，1，3，3-四甲基丁基)-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-胺或者在藥學上能接受的這些化合物的鹽。
對此，特別優選的是本發明的雙環咪唑-3-基胺化合物與一種或多種助劑用于制備治療疼痛的藥物的用途。
為制備相應的藥物，除了至少一種本發明的活性物質外，還使用一種或多種助劑，優選載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘結劑。助劑的選擇及其用量取決于否該藥物是口服、靜注、腹膜內注射、皮內、肌內、鼻內、向頰還是局部施用。片劑、包衣片、膠囊、顆粒劑、滴劑、汁劑和糖漿劑形成的制劑適于口服，而溶液、懸浮液、易于重構的干粉及噴霧劑適用于非腸道、局部和吸入給藥。以儲庫、溶解形式或以膏藥形式，任選在加入透皮促進劑的情況下的本發明的活性物質是適合的經皮給藥制劑。可口服或經皮的劑型可以緩釋本發明的活性物質。
給患者施用的活性物質的量根據患者的體重、施用方式、指征和疾病的嚴重程度而變化。
本發明化合物的合成通過下述方法進行通式II的脒，特別是從例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma或TCI-Jp公司商購的2-氨基吡啶、2-氨基吡嗪和2-氨基嘧啶衍生物，與各種酮或優選醛III和異腈IV在20％的高氯酸的存在下進行三組分反應。R1-R3、X和Y具有式I化合物中給出的含義。 對此，為了順利進行該反應重要的是將原料按脒II、醛III及異腈IV的順序先后加入。該反應優選在二氯甲烷(DCM)中于0℃-40℃，特別是在10℃-20℃下進行。
為制備本發明的其中R2不是氫的化合物，將在上述反應中生成的化合物Ia優選先溶解在THF中，根據目的產物，與化合物R2Hal反應，其中Hal為溴、碘或特別是氯，例如任選取代的烷基氯、芳基氯或酰氯，或任選取代的異氰酸酯ReNCO在嗎啉樹脂的存在(例如Argonaut公司的聚苯乙烯-嗎啉)下，在二氯甲烷中于10℃～40℃按下述反應路線反應2～24小時 然后經過一聚合物鍵合的三(2-氨基乙基)胺(制造商Novabiochem)或3-(3-巰基苯基)丙酰氨基甲基聚苯乙烯層過濾從反應混合物中除去過量的試劑，并優選在真空下離心濃縮濾液。整個操作可以在自動合成設備中連續進行。
可按本身已知的方法用生理可耐受的酸將式I化合物轉化成鹽，所述酸優選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸并且特別是鹽酸。鹽的形成優選在溶劑中進行，特別是在乙醚、二異丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮或2-丁酮或這些溶劑的混合物中進行。為了制備鹽酸鹽可另外選擇應用三甲基硅烷水溶液。一般合成規程1(自動合成)本發明化合物的合成是在Zymark公司的自動合成設備中按下列一般合成規程進行的手工向帶有螺口的玻璃圓底試管(直徑16mm，長125mm)加入一個攪拌子并在蓋的位置用帶有隔膜的螺口蓋密封。由機械手1將試管放置在控制溫度為15℃的反應器區，機械手2依次移取加入下列試劑1.)1ml 0.1M脒溶液+20％ HClO4的二氯甲烷溶液2.)0.5ml 0.3M醛的二氯甲烷溶液3.)0.575ml 0.2M異腈的二氯甲烷溶液。
在15℃下在一個攪拌區攪拌反應混合物660min，然后在過濾區過濾反應液。對此每次用1ml二氯甲烷和200μl水洗滌試管兩次。
然后通過人工將帶有試管的管架放入后處理區域。在此于渦旋混合器上向反應混合物中加入3ml 10％NaCl溶液和1.5ml二氯甲烷。然后在旋轉反應器上充分混合反應混合物10分鐘，通過慢慢降低轉動速度形成清楚的相界面。該相界面是光學可分辨的并且移出有機相。下一步再向反應混合物加入1.5ml二氯甲烷，振搖溶液、離心并移出有機相。合并的有機相用2.4g MgSO4(粒狀)干燥，在真空離心機中除去溶劑。一般合成規程2(手工合成)(等量是指基于所用的異腈等摩爾量)在適宜的反應容器中，首先將1.15倍量的雜環胺懸浮或溶于二氯甲烷(每1mmol的異腈加2ml)中，順序加入1.5倍量的醛、1倍量的異腈和最后加入高氯酸水溶液(20％；每1mmol的異腈加入0.098ml)，將該混合物在室溫下攪拌20小時。
在后處理階段，向反應液中加入飽和氯化鈉溶液(每1mmol的異腈約加5ml)和二氯甲烷(每1mmol的異腈約加4ml)，將各層分離，用二氯甲烷再萃取有機相2次(每1mmol的異腈加入約2ml)，將合并萃取后的有機相分別用緩沖溶液(pH＝10，每1mmol的異腈約用2ml)和飽和氯化鈉溶液(每1mmol的異腈約2ml)洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾、在真空下用旋轉蒸發器濃縮并用真空油泵除去殘留溶劑。
所有的化學原料與溶劑均通過商業途徑獲得，每個化合物都經過ESI-MS和/或NMR分析。一般合成規程3(與乙酰氯的反應)將根據一般合成規程1得到的化合物溶解在二氯甲烷中，加入4倍摩爾量的乙酰氯，在18℃下攪拌4小時。多余的乙酰氯和溶劑在40-60℃、真空下除去，每個化合物均用ESI-MS分析。
小鼠鎮痛試驗-扭曲試驗鎮痛實驗是考察對苯醌誘導的小鼠的扭曲動作的影響(根據I.C.Hendershot和J.Forsatin在J.Pharmacol.EXP.Ther.，125，237～240(1959)的方法修改)。使用的雄性NMRI小鼠，體重為25-30g，在小鼠靜脈注射或皮下注射測試物質后10分鐘后，給每組10只動物腹膜內注射0.02％的苯醌水溶液(每只0.3ml)，(苯基苯醌，Sigma公司，Deisenhofen，溶液中含5％的乙醇，水浴45℃保存)，每個籠子中放一只受試動物觀察。給動物注射苯醌后5～20分鐘內，通過按鈕計數器記錄由于疼痛而導致的劇烈動作(稱之為扭曲反應＝身體強直，后肢伸展)的次數。只接受生理鹽水的動物作為對照組，測試物質的劑量為靜脈注射10mg/kg或皮下注射21.5mg/kg。按照下面的公式計算扭曲的抑制率(％抑制率)
測試的本發明化合物表現出鎮痛作用，其結果列于下表表小鼠鎮痛實驗-扭曲試驗
權利要求
1.以堿或可藥用鹽形式的通式I所示的雙環咪唑-3-基-胺， 其中X和Y代表CH或N，條件是X和Y不能同時為N，R1代表叔丁基、(CH2)nCN(n＝4、5或6)、任選取代的苯基、C4-C8-環烷基、CH2CH2R(R＝4-嗎啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或CH2Ra，其中Ra為H、OH、C1-C8-烷基(直鏈或支鏈的)、任選取代的苯基、CO(OR’)(R’為直鏈C1-C4-烷基或支鏈的C1-C5-烷基)、PO(OR’)2(其中R’＝直鏈的C1-C4-烷基或支鏈的C1-C5-烷基)或Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry、Rz各自獨立是C1-C4-烷基(直鏈或支鏈)、C4-C8-環烷基和苯基)。R2代表H、CORb，其中Rb是C1-C4-烷基(直鏈或支鏈)、C3-C8-環烷基、CH2CH2CO(ORc)，其中Rc是C1-C4-烷基(直鏈或支鏈)、金剛烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基或2-萘基和任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或呋喃基、CH2苯基、CH2CH2Rd，其中Rd為任選取代的苯基、或CONHRe，其中Re表示C1-C8-烷基(直鏈或支鏈)、C3-C8-環烷基或任選取代的苯基，R3是甲基、乙基、叔丁基、C3-C8-環烷基、苯基，其任選在3、5或6-位單取代或任選在4-位和另外在2-和/或3-位和/或5-位和/或6-位多取代、苯氧基、任選取代的萘基、任選取代的吡咯、任選取代的吡啶基、任選取代的呋喃、任選取代的噻吩、任選取代的蒽、任選取代的菲或任選取代的喹啉，條件是當R1為叔丁基、正丙基、正丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、環己基、CH2CH2R(R＝4-嗎啉基)、單取代的苯基、2，6-二甲基苯基或芐基，而且同時R2為H或-CO(甲基)時，R3不能是正丙基、環己基、未取代的苯基或在3-位上被甲酰氨基單取代的苯基，當R1為芐基且R3為甲基時，或者當R1為CH2C(O)叔丁基且R3為未取代的苯基時，R2不能是H。
2.根據權利要求1的雙環咪唑-3-基-胺，其中R2為H，R1選自(CH2)nCN(n可以是4、5或6)、環己基、CH2CO(O甲基)、2，6-二甲基苯基、1，1，3，3-四甲基丁基、叔丁基、正丁基，R3選自2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、2-吡咯基、甲基、叔丁基、3-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4二氯苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氟苯基、3-甲苯基、3-苯氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基或2-(三氟甲基)-苯基。
3.根據權利要求1或2的雙環咪唑-3-基-胺化合物，其特征是它們是(6-異氰基己基)-(2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(6-異氰基己基)-胺，(2-環己基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(6-異氰基己基)-胺，(2，6-二甲基苯基)-(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-環己基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，3-(3-叔丁基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，丁基-[2-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-胺，[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-氨基)-甲基]-磷酸二乙酯，叔丁基-(2-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，丁基-(2-鄰甲苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，(2，6-二甲基苯基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-胺，丁基-(2-鄰甲苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-3-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，[2-(1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，環己基-(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，環己基-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，N-環己基-N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙酰胺，叔丁基-[2-(5-甲基硫基-噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-胺，[2-(3-溴-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺乙酸-2-甲氧基-4-[3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基酯，[2-(2-氯-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，(2-蒽-9-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-叔丁基胺，叔丁基-(2-萘-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，N-環己基-N-[2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-乙酰胺或(1，1，3，3-四甲基丁基)-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-胺。
4.一種藥物，它含有至少一種按照權利要求1通式I的以堿或可藥用鹽形式的雙環咪唑-3-基-胺化合物，其中R1、R2、R3、X、Y具有如權利要求1給出的含義。
5.根據權利要求4的藥物，其特征為它含有至少一種選自下列的雙環咪唑-3-基-胺或這些化合物的可藥用鹽作為活性化合物(6-異氰基己基)-(2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(6-異氰基己基)-胺，(2-環己基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(6-異氰基己基)-胺，(2，6-二甲基苯基)-(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-環己基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-氨基)-乙酸甲酯，(2-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，3-(3-叔丁基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，丁基-[2-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-胺，[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-氨基)-甲基]-磷酸二乙酯，叔丁基-(2-叔丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，丁基-(2-鄰甲苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，(2，6-二甲基苯基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-胺，丁基-(2-鄰甲苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-3-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，[2-(1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，環己基-(2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，叔丁基-(2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，環己基-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，N-環己基-N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙酰胺，叔丁基-[2-(5-甲基硫基-噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-胺，[2-(3-溴-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-環己基胺乙酸-2-甲氧基-4-[3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基酯，[2-(2-氯-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺，(2-蒽-9-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-叔丁基胺，叔丁基-(2-萘-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺，N-環己基-N-[2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-乙酰胺或(1，1，3，3-四甲基丁基)-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-胺。
6.根據權利要求1、2或3的至少一種雙環咪唑-3-基-胺和一種或多種輔料在制備用于鎮痛的藥物中的用途。
7.通過脒、醛、異腈的3組分反應制備根據權利要求1、2或3的雙環咪唑-3-基-胺的方法，其特征是該化合物的合成是在二氯甲烷作為溶劑、在高氯酸的存在下，將原料按脒、醛、異腈的順序依次加入，然后生成的產物任選與式R2Hal的化合物或異氰酸酯ReNCO反應。
全文摘要
本發明涉及以堿或可藥用鹽形式的通式(I)的雙環咪唑－3－基－胺。本發明還涉及制備本發明的雙環咪唑－3－基胺化合物的方法和含有至少一種以堿或可藥用鹽形式的通式(I)的雙環咪唑－3－基－胺作為活性成分的藥物。
文檔編號A61K31/429GK1391573SQ00815986
公開日2003年1月15日 申請日期2000年9月18日 優先權日1999年10月8日
發明者M·格爾拉赫, C·毛爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司