化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：817824閱讀：270來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：化合物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及哌嗪衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的藥物用途。
            
特別是，本發明涉及新的化合物，它們是有效的和特異性的速激肽拮抗劑，該速激肽包括P物質及其它神經激肽。
            
本發明提供了式(I)化合物和藥物可接受的鹽和它們的溶劑化物。 其中R代表鹵素原子或C1-4烷基；R1代表氫或C1-4烷基；R2代表氫或C1-4烷基；R3代表三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或鹵素；R4代表氫、(CH2)qR7或(CH2)roc(CH2)pR7；R5代表氫，C1-4烷基或COR6；R6代表氫、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、包含獨立選自氧、硫和氮的1到3個雜原子的五員雜芳基、包含1到3個氮原子的六員雜芳基；R7代表氫、羥基、或NR8R9，其中R8和R9獨立地代表氫或任選由羥基或氨基取代的C1-4烷基；R10代表氫；m為0或從1到3的整數；n為0或從1到3的整數；p和r獨立地為0或1到4的整數；q為1到4的整數；本發明進一步具體說明了式(I)化合物和它們的藥物可接受的鹽和溶劑化物，其中R代表鹵素原子或C1-4烷基；R2代表氫或C1-4烷基；R2代表氫、C1-4烷基、C2-6鏈烯基或者C3-7環烷基；或者R1和R2與它們分別連接的氮和碳原子一起代表5-6員雜環基；R3代表三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或鹵素；R4代表氫、(CH2)qR7或(CH2)rCO(CH2)pR7；R5代表氫，C1-4烷基或COR6；R6代表氫、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、包含獨立選自氧、硫和氮的1到3個雜原子的五員雜芳基、包含1到3個氮原子的六員雜芳基；R7代表氫、羥基或者NR8R9，其中R8和R9獨立地代表氫或者任選由羥基或者氨基取代的C1-4烷基；R10代表氫、C1-4烷基或者R10和R2一起代表C3-7環烷基；m為0或者1到3的整數；n為0或者1到3的整數；p和r獨立地代表0或者1到4的整數；q為1到4的整數；條件是當R1和R2與它們分別連接的氮和碳原子一起代表5-6員雜環基時，i)m為1或者2；ii)當m為1時，R不為氟和iii)當m為2時，兩個R取代基不都為氟。
            
一般式(I)化合物的合適的藥物可接受的鹽，包括藥物可接受的有機或者無機酸的酸加成鹽，例如鹽酸化物、氫溴酸化物、硫酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(例如甲基磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽。
            
溶劑化物可以為例如水合物。
            
根據本發明，以下出現的化合物包括式(I)化合物以及它們的藥物可接受的酸加成鹽和藥物可接受的溶劑化物。
            
本領域普通技術人員可以看到，式(I)化合物包含至少一個手性中心(即在式(I)中*所示的碳原子)。
            
在式(I)中還可能存在不對稱的碳原子。
            
這樣，例如當R2為C1-4烷基，C2-6鏈烯基或者C3-7環烷基，以及R5和R10為氫時，式(I)化合物有兩個不對稱碳原子，它們由式(1a，1b，1c和1d)代表。 楔形鍵表明鍵在紙的上面，虛線鍵表明鍵在紙的下面。
            
*所示的式1b和1d中手性碳的構型以后稱為β構型，式1a和1c為α構型。
            
一般下面命名的特定化合物中，*所示的手性碳β構型對應S異構體，α構型對應于R異構體。
            
根據兩個手性碳的構型，式1a和1b為反式構型，1c和1d為順式構型。
            
而且當R2為C1-4烷基，C2-6鏈烯基或C3-7環烷基或者R10為C1-4烷基和R5為C1-4烷基或COR6時，本發明化合物有三個不對稱碳原子。
            
根據Chan，Ingold和prelong 1956，12，81的規則，來確定本發明化合物不對稱碳原子的R和S構型。
            
所有的對映異構體和非對映立體異構體和它們的混合物都可以被理解為包括在本發明的范圍之內。
            
在這里所述的烷基作為基團或基團的一部分是指1到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；該基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
            
術語鹵素指氟、氯、溴或碘原子。
            
術語C2-6鏈烯基為包括具有2到6個碳原子和一個雙鍵的直鏈或支鏈烷烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基或3-己烯基。
            
術語C3-7環烷基意思是含3到7個碳原子的非芳香的單環烴，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基。
            
術語C1-4，烷氧基可以是直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
            
當R1和R2與它們分別連接的氮和碳原子一起代表5-6員雜環基時，該基團是飽和的或包括一個雙鍵。這可以為3，6-二氫-2H-吡啶-1-基，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
            
根據本發明，當R6為5或6元雜環時，它們可以包括呋喃基、硫代苯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。
            
R5取代基可以在式(I)化合物哌嗪環的3，5或6位， 當R為鹵素時，優選為氯或更優選氟，或當R為C1-4烷基時，優選為甲基或乙基，其中m為0或1到2的整數。
            
R1優選為氫、甲基、乙基或丙基。
            
R2優選為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-丙烯基或環丙基。
            
R3優選為甲基、乙基或三氟甲基。
            
當R4為(CH2)qR7或(CH2)rCO(CH2)pR7時，R7優選為氫、羥基、NR9R8例如NH2、例如NH甲基的NH(C1-4烷基)或例如N(甲基)2的N(C1-4烷基)2、例如NH(乙基)NH2的NH(C1-4烷基)NH2，其中q為1或2和p和r都獨立地為0或1到2的整數。
            
優選的R5包括氫或C1-4烷基(例如甲基)。
            
R優選為鹵素(例如氟或氯)和/或C1-4烷基(例如甲基)和m優選為1到2的整數。
            
優選的R10包括氫、C1-4烷基(例如甲基)，或和R2一起形成C3-7環烷基(例如環丙基)。
            
R1優選為氫原子或甲基。
            
R2優選為氫原子、甲基、異丙基、2-丙烯基或環丙基，或和R1一起形成3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
            
R3優選為三氟甲基。
            
R4優選為氫原子、氨基C1-4烷基(例如氨基乙基)、氨基乙酰基或氨基(C1-4烷基氨基羰基)。
            
R5優選為氫原子，甲基或乙基。
            
R10優選為氫原子、甲基或和R2一起形成環丙基。
            
優選的式(I)化合物是*所示的碳原子為β構型。
            
優選的一類式(I)化合物為，R獨立地選自鹵素或甲基，m為1或2，更加優選m為2，其中特別優選的是R在2和4位的一類化合物。
            
其中R3為三氟甲基和n為2的式(I)化合物為優選的一類化合物，其中優選R3在3和5位的化合物。
            
進一步優選的一類式(I)化合物為，其中R4為氫、(CH2)rCO(CH2)pR7或(CH2)qR7，其中R7代表氨基。在這類化合物中，p和r都獨立地為0或1或q為1或2是特別優選的。
            
特別優選的式(I)化合物為，其中R獨立地選自鹵素或甲基，R3為兩個都在3和5位的三氟甲基，R1為氫或甲基，R2為氫、甲基、2-丙烯基或環丙基或和R1一起形成3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，R10代表氫、甲基或R10和R2一起形成環丙基，R4為氫、氨基乙酰基或氨基乙基和R5為氫或甲基。
            
特別優選的式(I)化合物為，其中R獨立地選自鹵素或甲基，R3為兩個都在3和5位的三氟甲基，R1為氫或甲基，R2為氫、甲基、2-丙烯基或環丙基或和R1一起形成3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，R10代表氫、甲基或R10和R2一起形成環丙基，R4為氫和R5為氫。
            
進一步特別優選的式(I)化合物為，其中R獨立地選自鹵素或甲基和m為2，R3為兩者都在3和5位的三氟甲基，R1和R2獨立地為氫或甲基，R4為氫和R5為氫。
            
根據本發明優選化合物為2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(2-異丙基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；
            
2-(4-氟代-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺；2-(4-氟代-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，4-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-苯基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(2-甲基-4-氟代-苯基)-6-甲基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺；4-(2-氨基乙酰基)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-4--(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；4-(2-氨基乙基)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[(1-3，5-二-三氟甲基-苯基)環丙基]-甲基-酰胺；[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[(1-3，5-二-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-甲基-酰胺；
            
2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙基]-甲基-酰胺；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-環丙基-甲基]-甲基-酰胺；和它們的對映異構體、藥物可接受的鹽(例如鹽酸化物、甲基磺酸鹽、乙酸鹽)和溶劑化物。
            
根據本發明特別優選的化合物為2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物；[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]甲酮鹽酸化物(對映異構體A)；4-(2-氨基乙酰基)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物；2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[(1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺甲基磺酸鹽；2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺乙酸鹽；和它們的溶劑化物；本發明化合物為包括體內和體外P物質及其他神經激肽的速激肽拮抗劑因此可以用于治療由包括P物質及其他神經激肽的速激肽介導的疾病。
            
通過中國倉鼠卵巢(CHO)細胞膜表達化合物從人的NK1受體重組體替代[3H]-物質P(SP)的能力，已在體外檢測了NK1-受體的親合力。
            
使用Dam T和Quirion R(Peptides，7855-864，1986)描述的改進方法來制備CHO細胞膜。
            
因此配體結合實驗在0.4ml 50mMHEPES中，pH7.4條件下進行，并加入3mM氯化錳，0.02％牛血清白蛋白，0.5NM[3H]物質P(30÷56Ci/mmol，Amersham)，將膜濃縮為25μg蛋白質/ml，并加入測試物質。在室溫下孵化40分鐘。用過量的物質P(1μM)檢測非特定性結合，代表結合總數的約6％。
            
為了檢測本發明化合物的抑制效果，進一步進行功能性的鑒別試驗，用物質P刺激人-NK1-CHO細胞，通過分析胞啶二磷酸二酰基甘油(CDP-DAG)的富集來評價受體活化作用，(CDP-DAG)為磷脂酰肌醇二磷酸酯的lipo核苷酸前身。在Li+存在下的CDP-DAG的富集是受體介導的磷脂酶C(PLC)活化作用的結果(Godfrey，Biochem.J.，258621-624，1989)。Ferraguti等詳細描述了該方法(Mol.Cell.Neurosci.，5269-276，1994)。
            
本發明化合物對NK1受體的作用可以用普通試驗來檢測。通過Eur.J.ofPharmacol.，1994.中Rupniak和Williams記載的沙鼠足穿刺(foot tapping)模型，來檢測NK1受體的結合能力。
            
在普通試驗中，發現本發明化合物具有抗焦慮活性。例如進行狨猴恐嚇試驗(Costall et al.，1988)。
            
本發明化合物可用于治療中樞神經系統紊亂，特別是治療或預防嚴重的抑郁癥，包括雙極抑郁癥、單極抑郁癥、單一的或復發性的嚴重的抑郁癥急性發作伴隨有或沒有精神病特征、緊張性精神癥特征、憂郁癥特征、非典型的特征或產后發病，治療憂慮和恐慌病。其它的情緒異常包括在稱謂嚴重的抑郁癥之內，包括不定期發病的，有或沒有非典型特征的精神抑郁的病癥，神經抑郁，外傷后的應力紊亂和社會恐怖癥；不定期發病的，情緒低落的阿爾茨海默類型的癡呆；情緒低落的血管性癡呆；由酒精、安非他明、古柯堿、致幻物、吸入劑、鴉片樣物質、苯西克定、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥及其它物質引起的情緒異常；抑郁型精神分裂的情緒紊亂；和情緒低落的調節紊亂。嚴重的抑郁癥可能來源于普通的身體狀況，包括但不限于心肌梗死、糖尿病、流產或早產等等。
            
本發明化合物可以用作鎮痛藥。特別是用于治療例如手術后疼痛的外傷的疼痛；撕裂例如臂叢的外傷疼痛；例如關節炎的慢性疼痛，例如骨、風濕性或牛皮癬關節炎；神經性疼痛例如皰疹后神經痛、三叉神經痛、部分或胸壁神經痛、纖維肌灼痛、周圍神經病、糖尿病性神經病變、化學療法引起的神經病變、愛滋病有關神經病、枕神經痛、耳部神經痛、舌咽神經痛、反射交感性營養不良、假肢痛；不同類型的頭痛例如偏頭痛、劇烈的或慢性的肌緊張性頭痛、顳下頜的疼痛、上頜竇疼痛、群集性頭痛；牙痛；腫瘤疼痛；由內臟引起的疼痛；胃腸的疼痛；神經阻滯的疼痛；運動創傷的疼痛；痛經；月經的疼痛；腦膜炎；蛛網膜炎；肌骨胳的疼痛；下腰痛例如脊椎骨狹窄；椎間盤突出；坐骨神經痛；心絞痛；脊椎炎；痛風；燒傷；傷痕疼痛；癢；和丘腦性疼痛例如中風后丘腦性疼痛。
            
本發明化合物也用于治療包括dysomnia、失眠、睡眠窒息、嗜眠病、和晝夜節律的紊亂的睡眠障礙病。
            
本發明化合物也用于治療或預防認知障礙。認知障礙包括癡呆、遺忘癥和不另外特異的認知障礙。
            
而且本發明化合物也可以作為沒有認知及記憶缺陷的健康人的記憶及認識增強劑。
            
本發明化合物也可以治療對許多物質的耐藥性和依賴性。例如，它們用于治療對煙堿、酒精、咖啡因、苯西克定(類似于苯西克定的化合物)的依賴性，或用于治療對鴉片劑(例如大麻、嗎啡、咖啡)或苯并二氮雜的耐藥性和依賴性；用于治療對古柯堿、鎮靜劑、ipnotic、安非他明、或與安非他明相關的藥(例如右旋苯異丙胺、甲基苯異丙胺)或其混合物的藥癮。
            
本發明化合物可以用作消炎藥。特別是用于治療哮喘、流行性感冒、慢性支氣管炎和類風濕性關節炎的炎癥；用于治療胃腸道發炎的疾病，例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、炎癥性腸病和非甾族的抗炎藥誘發的損害；皮膚發炎的疾病，例如皰疹和濕疹；膀胱發炎的疾病，例如膀胱炎和尿失禁；和眼睛和牙齒的炎癥。
            
本發明化合物用于治療變應性紊亂，特別是皮膚的變應性紊亂例如蕁麻疹和氣流的變應性紊亂例如鼻炎。
            
本發明化合物也可用于治療嘔吐，即惡心、反胃、和嘔吐。嘔吐包括劇烈的嘔吐、遲發的嘔吐和預料的嘔吐。本發明化合物用于治療引發的嘔吐，例如由藥物引起的嘔吐，例如如環磷酰胺、亞硝脲氮芥、環己亞硝脲、和苯丁酸氮芥的烷化劑等的腫瘤化療劑；細胞毒素的抗生素，例如放線菌素、阿霉素、絲裂霉素C和博來霉素；抗代謝藥，例如阿糖胞苷、氨甲喋呤、和5-氟尿嘧啶；長春花生物堿，例如鬼臼亞乙苷、長春花堿和長春新堿；以及其它例如順氯氨鉑、氮烯唑胺、甲基芐肼和羥基脲；和它們的混合物。由以下引起的嘔吐，射線中毒；例如  在治療腫瘤時使用的胸或腹照射的放射病；毒藥；毒素，例如由代謝失調或傳染所引起的毒素，例如由于胃炎或細菌或病毒在腸胃傳染釋放的毒素；懷孕；例如運動病、頭暈、目眩和內耳性眩暈的前庭障礙；手術后的疾病；胃腸阻塞；胃腸動力減少；例如心肌梗塞或腹膜炎引起的內臟疼痛；偏頭痛；顱內壓增強；顱內壓減少(例如高山病)；例如咖啡的鴉片樣鎮痛藥；胃食管逆流疾病，對酸消化不良，過度嗜好某種食物飲料，胃酸過多，酸性胃，胃灼熱/反胃，心口灼熱，例如急性心口灼熱、夜間胃灼熱和進餐引起的心口灼熱和消化不良。
            
本發明也用于治療胃腸機能紊亂，例如過敏性腸綜合征；例如牛皮癬、瘙癢癥和曬斑的皮膚病；例如心絞痛、血管性頭痛、和雷納斯疾病的血管痙攣的疾病；大腦的ischeamia例如隨著蛛網膜下出血引起的腦血管痙攣；纖維組織和膠原病例如硬皮病和嗜酸的片形吸蟲病；涉及免疫的增強或抑制的障礙，例如系統性紅斑狼瘡和例如纖維組織炎的風濕病；和咳嗽。
            
本發明化合物特別的用途為治療抑郁狀態，治療焦慮和恐慌病。
            
抑郁狀態包括嚴重的抑郁癥，其中包括雙極的抑郁癥，單極的抑郁癥，有或者沒有精神病的特征的、緊張性精神病特征的，憂郁癥特征的、非典型的特征的單一或復發性的或產后發病的嚴重急性發作，不定期發病的有或沒有非典型特征的精神抑郁病，神經抑郁和社會的恐怖癥；不定期發病的，情緒低落的阿爾茨海默類型的癡呆；情緒低落的血管性癡呆；由酒精、安非他明、古柯堿、致幻物、吸入劑、鴉片樣物質、苯西克定、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥及其它物質引起的情緒異常；抑郁型精神分裂的情緒紊亂；本發明化合物可以與其它的活性物質一起給藥，例如5HT3拮抗劑、5-羥色胺激動劑、選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、三環抗憂郁藥、或多巴胺能抗抑郁藥。
            
可能與本發明化合物混合的合適的5HT3拮抗劑包括例如恩丹西酮、格拉司瓊、滅吐靈。
            
可能與本發明化合物混合的合適的5-羥色胺激動劑包括舒馬曲坦、蘿芙素、育亨賓堿、滅吐靈。
            
可能與本發明化合物混合的合適的SSRI包括氟苯氧丙胺、西酞普蘭、非莫西汀、樂服克、帕羅西汀、吲達品、舍曲林、齊美定。
            
可與本發明化合物混合的合適的SNRI包括維拉法辛和瑞波西汀。
            
可與本發明化合物混合的合適的三環抗憂郁藥包括丙咪嗪、阿來替林、氯米帕明(chlomipramine)和去甲替林(nortriptiline)。
            
可與本發明化合物混合的合適的多巴胺能抗抑郁藥包括丁氨苯丙酮和安咪奈丁。
            
混合物或組合物中的這些化合物可以理解為可同時(在同樣或不同的藥物配方中)或相繼施用。
            
因此本發明提供了用于治療特別是治療人的疾病的式(I)化合物或它們的藥物可接受的鹽或溶劑化物。
            
本發明另一方面也提供了式(I)化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制藥中的用途，該藥用于治療由包括物質P及其它神經激肽的速激肽介導的疾病。
            
另一方面提供治療包括人的哺乳動物疾病的方法，特別是治療由包括物質P及其它神經激肽的速激肽介導的疾病，該方法包括使用有效量的式(I)化合物或它們的藥物可接受的鹽。
            
那些列舉的治療可以理解為包括預防以及緩解已產生的癥狀。
            
可以服用式(I)化合物的原品，但在藥物配方中優選使用活性成分。
            
因此，本發明也提供一種藥物組合物，它包括至少一個式(I)化合物或藥物可接受的鹽，并用合適方法配制給藥。優選將這些成分配制成藥用劑型，特別是人用藥的劑型，可以方便地使用傳統的方式配制，加入一種或多種藥物可接受的載體或賦形劑。
            
這樣，式(I)化合物可以配制成口服、口含、腸胃外、局部(包括眼和鼻)、長效埋用或直腸給藥形式，或適于吸入或吹入法給藥的形式(通過口或者鼻子)。
            
口服的藥物組合物可以采取的形式例如，用傳統方法制備的片劑或膠囊，其中使用藥物可接受的賦形劑，例如粘合劑(例如預先膠質化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。用已知的方法給片劑包衣。口服的液體藥劑可以采用的形式例如，溶液、糖漿或懸浮液或它們以干品存在，使用前再和水或其它合適的載體混配。這樣的液體藥劑可以通過傳統方法制備，其中使用藥物可接受的添加劑例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用的脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹膠)；無水的載體(例如杏仁油、油質的酯、乙醇或分餾的植物油)；和防腐劑(例如甲基或丙基-對羥基苯甲酸酯或山梨酸)。制劑中可以酌情包括緩沖劑、調味劑、著色劑和甜味劑。
            
口服的制劑，可以配制成活性物質控制釋放的形式。
            
口含給藥的組合物可以配制成片劑或用傳統的方法配制。
            
將本發明化合物可以配制成快速濃注或連續輸液的腸胃外給藥的形式。注射制劑可以存在于例如安瓿劑的單位劑型中，或和附加的防腐劑存在于多劑量容器中。這種形式的組合物可以為有油質或水為載體的懸浮液、溶液、或乳劑，可以包括配方試劑例如，懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末形式，使用前和合適的載體例如無菌的冷水混配。
            
本發明化合物可以配制成局部給藥形式的油膏、乳膏、凝膠劑、洗液、栓劑(pessaries)、氣霧劑或滴劑(例如滴眼劑、滴耳劑或滴鼻劑)。油膏和乳膏例如可以用水性或油質的堿配制，另外加入合適的增稠劑和/或凝膠劑。可以用無菌的方法，使用消毒的組分來制備眼藥油膏。
            
用水性或油質的堿配制洗液，通常同時包括一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、或著色劑。可以用水性或無水的堿配制滴劑，同時包括一種或多種分散劑、穩定劑、增溶劑或懸浮劑。它們同時可包含防腐劑。
            
可以將本發明化合物配制為經腸的組合物例如栓劑或保留式灌腸劑，例如含傳統的可可脂或其它甘油酯的栓劑基質。
            
可以將本發明化合物配制為儲埋式長效制劑。通過植入(例如皮下或肌內或肌內)來施用這種制劑。例如，將本發明化合物和，合適的聚合的或疏油的原料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂或微溶的衍生物例如微溶的鹽來配制。
            
對于鼻內給藥，將本發明化合物通過合適的計量或單一的配藥裝置配制成溶液，或使用合適的輸送裝置用合適的載體配制成粉末混合物。
            
本發明化合物的使用劑量為每天1到約1000mg。可以理解為，根據病人的年齡和情況，劑量必須作一些常規變化，精確的劑量最終決定于在場的醫師或獸醫。劑量也取決于給藥途徑和所選的特定化合物。
            
因此腸胃外投藥的日劑量一般每天在1到約100mg范圍內，優選1到80mg。口服給藥的日劑量一般每天在1到300mg范圍內，例如1到100mg。
            
可以用以下的常規方法制備式(I)化合物和它們的鹽和溶劑化物。在下文中描述中，除非另有說明，基團R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n、p、q和r的定義如上述式(I)化合物的定義。
            
根據普通的方法(A)，式(I)化合物(其中R4為如式(I)定義的氫或(CH2)qR7基團，條件是R5為C1-4烷基或COR6基團時R5不在哌嗪環的3位，可以通過還原式(II)的酮基哌嗪(其中R4a為氫或合適的氮保護基或R4a為(CH2)qR7基團或其保護衍生物)而制得，如有必要可以除去保護基。 該反應可使用合適的金屬還原劑例如金屬氫化物如硼烷氫化物或金屬氫化物配合物如氫化鋁鋰、硼氫化物，或有機金屬絡合物例如硼烷甲基硫化物、9-硼代二環壬烷(9-BBN)、三乙基硅烷、三乙酰氧基氫硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉。
            
或者，可以通過在碘、無機酸(例如硫酸)或有機酸(例如甲酸、三氟醋酸、乙酸或甲基磺酸)的存在下，將硼氫化鈉反應，原地制造硼氫化物。
            
該反應合適的溶劑為醚(例如四氫呋喃)或鹵代烴(例如二氯甲烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)，溫度范圍為從室溫到反應混合物的回流溫度。
            
式(II)化合物的制備可以通過在例如二氯甲烷的非質子溶劑中，在例如三乙胺的有機堿存在下，將R4a和R5具有式(II)中定義的式(III)， 用三光氣處理，得到光氣化合物中間體(IV)，如果必要可以分離中間體，然后化合物(IV)和胺化合物(V)反應而制得 該反應進行的條件是在非質子溶劑中(例如碳氫化合物、如二氯甲烷的鹵代烴或如四氫呋喃的醚)，有或沒有堿存在下(如二異丙基乙胺的叔胺)進行。
            
式(III)化合物可以通過用如硼氫化鈉的合適的金屬還原劑來還原二氫哌嗪-2-酮(VI)而制備。或者，可以在如甲醇的合適的溶劑中，使用例如碳上鈀的催化劑，使用催化氫化的方法。 或者，可以通過式(VII)化合物和乙烯基二胺反應來制備R5為氫的式(III)化合物，在式(VII)中，R11為C1-4烷基和X為合適的離去基團例如鹵素即溴或碘原子，或OSO2CF3。該反應在高溫下，在例如醇(即乙醇)的合適的溶劑中進行。 根據另一種一般方法(B)制備式(I)化合物(其中R4為氫或如上定義的(CH2)rCO(CH2)pR7)，在例如二氯甲烷或烷基酯(例如乙酸乙酯)的非質子溶劑中，在例如三乙胺的有機堿存在下，將式(VIII)化合物， (其中R4b代表氮保護基或R4b為(CH2)rCO(CH2)pR7或其保護基)，與三光氣反應，形成光氣化合物中間體(IVa)，如果有必要可分離中間體，之后再將化合物(IV)和化合物(V)的胺反應。 該反應進行的條件是在非質子溶劑中(例如碳氫化合物、如二氯甲烷的鹵代烴、或如四氫呋喃的醚、或烷基酯(例如乙酸乙酯)，在有或沒有堿存在下(如二異丙基乙胺的叔胺或三乙胺)進行，如有必要緊接著脫保護。
            
當R4a或R4b為氮保護基時，合適基團的實例包括烷氧羰基，例如丁氧基羰基、芐氧基羰基、例如苯基磺酰基的芳基磺酰基、或2-三甲基硅烷基乙氧基甲基。
            
保護和脫保護可以使用傳統方法，例如使用由T.W.greene和P.g.M.Wuts(John Wiley and Sons，1991)在＂有機合成中的保護基第二版＂中描述的，和以下的實施例所描述的方法。
            
R4為CO(CH2)pR7或其保護衍生物的式(I)化合物也可以通過將R4為氫原子的下式(1)化合物與活化的酸衍生物R7(CH2)pCO2H(IX)反應來制備， 羧酸(IX)的活化衍生物可以用傳統方法制備。合適的活化羧基衍生物包括相應的酰基鹵化物、混合酐、活化酯例如硫酯或羧基與用于肽化學的偶聯劑之間形成的衍生物，例如羰基二咪唑或二酰亞胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺。
            
反應優選在非質子溶劑中進行，例如N，N-二甲基甲酰胺等的酰胺或乙腈。
            
R4為CONR9R8的式(I)化合物的制備(其中R9或R8的定義如上述式(I)中的定義)，可以在例如二氯甲烷的非質子溶劑中，在例如三乙胺的有機堿的存在下，通過R4為氫的式(I)化合物和三光氣反應，接著和NR9R8(X)的胺化合物反應。
            
或者可以通過和式R9NC＝O(XI)的異氰酸酯反應來制備式(I)化合物(其中R4為CONHR9)，式(XI)中R9為C1-4烷基。與化合物(XI)的反應在溶劑中進行，例如四氫呋喃或含水的四氫呋喃、鹵代烴(例如二氯甲烷)或乙腈，在有或沒有例如三乙胺的堿存在下進行，溫度范圍為0-80℃。
            
在另一實施方案中，制備式(I)化合物(其中R4為(CH2)qR7或(CH2)rCO(CH2)pR7，q，r，R7如上定義，或R4為它們的保護衍生物，條件是，r不為0)的方法是通過R4為氫的式(I)化合物與式(XII)化合物R7(CH2)qX或式(XIII)化合物X(CH2)rCO(CH2)pR7反應，其中X為離去基團(如氯、溴原子的鹵素，甲磺酰基或甲苯磺酰基)。
            
在進一步的優選方案中，制備式(I)化合物(其中R4為(CH2)qR7，q，R7如上定義，或R4為它們的保護衍生物)的方法是在合適的例如NaCNBH3還原劑存在下，通過R4為氫的式(I)化合物與式(XIV)化合物R7(CH2)qCHO反應，其中q為0或1到3的整數，R7的定義如上述式(I)或它們的衍生物。
            
在另一個優選的方案中，其中R1和R2與它們分別連接的氮原子和碳原子一起代表5到6元飽和雜環的式(I)化合物通過式(XV)化合物閉環易位反應(RCM)而制備。 用過渡金屬配合物催化，例如亞烷基釕配合物(即苯亞甲基二(三環己基膦)二氯代釕)。反應在0℃，在如二氯甲烷的非質子溶劑中進行。
            
根據這里描述的制備式(I)化合物的方法，從合適的中間體開始制備式(XV)化合物。
            
其中R1和R2與它們分別連接的氮原子和碳原子一起代表5到6元飽和雜環的式(I)化合物，可以用適當的例如催化氫化的還原劑，在例如甲醇的合適的溶劑中，在室溫下，將相應的5到6元不飽和雜環還原而得到。
            
如果需要分離式(I)化合物的適當的鹽，例如藥物上可接受的鹽可以在合適的溶劑中，例如醇(例如乙醇或甲醇)、酯(例如乙酸乙酯)或醚(例如乙醚、叔丁基甲基醚或四氫呋喃)，通過將游離堿式的式(I)化合物和適當量的酸反應。
            
可以用于已知化合物類似的方法制備式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物。
            
因此，可以通過還原式(III)化合物得到式(VIII)化合物。該反應可使用合適的金屬還原劑例如金屬氫化物如硼烷氫化物或金屬氫化物配合物如氫化鋁鋰、硼氫化物，或有機金屬絡合物如硼烷甲基硫化物、9-硼代二環壬烷(9-BBN)、三乙基硅烷、三乙酰氧基氫硼化鈉、氰基硼氫鈉等還原劑來進行。
            
或者可以通過在碘、無機酸(例如硫酸)或有機酸例如甲酸、三氟醋酸、乙酸、甲基磺酸存在下，由硼氫化鈉原地制造硼氫化物。
            
藥物可接受的其它鹽可以使用傳統的方法由式(I)化合物藥物可接受的另一種鹽制備。
            
可以將式(I)化合物從合適的溶劑中結晶或溶劑蒸發，與溶劑分子分離，得到相應的溶劑化物。
            
當需要通式(I)化合物的特定對映異構體時。可以使用傳統的方法制備，例如將式(I)化合物相應的對映異構體混合物拆分。
            
通過以下方法制備R4為氫原子的式(I)化合物的特定的對映的異構體，將適當的手性醇在羰基源化合物(例如三光氣或羰基二咪唑)中反應，由傳統的色譜法或分步結晶法分離所得的非對映異構體的氨基甲酸鹽。除去氨基甲酸鹽，分離得到通式(I)化合物的對映異構體，并轉化變成需要的它的游離堿或鹽。
            
在上述方法中使用的適當的手性的醇包括(R)-仲-苯基乙醇等等。
            
或者，也可以使用這里描述的一般方法，由合適的旋光中間體來合成通式(I)化合物的對映異構體。
            
這樣，例如可以使用上面描述的從胺(III)制備式(I)化合物的方法，由相應的式(III)對映異構的胺制備所需的對映異構體。可以使用常規方法，例如使用如L(+)杏仁酸或(1S)-(+)10-樟腦磺酸這些適當旋光酸來成鹽的方法，由外消旋的胺(III)制備對映異構體的胺(III)。
            
在本發明的一個優選方案中，特定的胺對映異構體(IIIa)， 是在芳族醛例如3，5-二氯水楊醛、水楊醛、苯甲醛-對-硝基苯甲醛存在下，通過用適當的旋光酸(例如L(+)杏仁酸或(1S)-(+)-10-右旋樟腦磺酸)進行胺(III)的動力學拆分而制備。
            
本反應中用的特別優選的醛為3，5-二氯水楊醛。
            
該反應在非質子溶劑例如四氫呋喃、乙酸乙酯中進行，溫度范圍為在20-60℃之間。
            
通過以下的中間體和實施例進一步說明本發明，但這些中間體和實施例不是為了限制本發明。
            
除非另有說明在中間體和實施例中熔點(m.p.)是通過Gallenkamp熔點儀檢測，但沒有校正。所有的溫度單位為℃。紅外光譜通過FT-IR儀測量。核磁共振(1H-NMR)譜在400MHz下記錄，化學位移ppm從內標Me4Si向低磁場(d)記錄，并指明了單峰(s)、雙峰(d)、二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。柱色譜是用硅膠(Merck AGDarmstaadt，germany)進行。在下文中使用了縮略語AcOEt＝乙酸乙酯，CH＝環己烷，DCM＝二氯甲烷，Et2O＝乙醚，DMF＝N，N′-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N，N-二異丙基乙胺，MeOH＝甲醇，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃。TLC指使用二氧化硅板的薄層色譜法，干的指通過無水硫酸鈉干燥的溶液；r.t.(RT)指室溫。
            
對映異構體A或對映異構體B指絕對立體化學沒有確定。
            
非對映異構物A指具有如上定義的反式構型化合物的混合物。
            
非對映異構體B指具有如上定義的順式構型化合物的混合物。
            
中間體12-甲基-4-氟代硼酸在90℃下，向鎂屑(0.5g)中逐滴加入市售的2-溴-5-氟代甲苯(2ml)的THF(3ml)溶液。將反應混合物在90-95℃下加熱1個半小時，然后用THF(10ml)進一步稀釋混合物，并轉移到滴液漏斗中。保持溫度低于-60℃，邊攪拌邊將上述溶液和硼酸三甲酯(2.1ml)同時加入到乙醚(15ml)中。將反應混合物加熱到室溫，然后繼續攪拌1個半小時。加入水(6ml)，并攪拌反應混合物過夜。加入乙酸乙酯，并用1NHCI和鹽水洗滌溶液。接著干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其在乙醚/石油(25ml/75ml)中研磨，得到主題化合物的三聚物(1.44g，白色粉末)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.87(m，3H)，6.99-6.93(m，6H)，2.6(s，9H)中間體22-(4-氟代-2-甲基-苯基)-吡嗪將中間體1(1.34g)、2-氯代吡嗪(1ml)和二[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]-鈀(O)(0.21g)在20ml甲苯、20ml 1M碳酸鈉溶液和10ml 95％乙醇中混合，并加熱回流2小時。將溶液倒入乙酸乙酯中，用用鹽水洗滌。接著干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其用快速層析法(CH/AcOEt 85∶15)純化，得到標題化合物(1.4g)為白色粉末。
            
m.p.＝66-68℃NMR(DMSO)δ(ppm)8.81(d，1H)，8.72(m，1H)，8.63(d，1H)，7.52(m，1H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，2.35(s，3H)。
            
中間體32-(3-異丙基-苯基)-吡嗪在室溫下，向市售的，溶于甲苯/1M碳酸鈉/乙醇(122ml)為2∶2∶1混合物中的，3-異丙基-苯硼酸(1.0g)溶液中，加入2-氯吡嗪(599μL)，并加入催化劑二[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]鈀(O)(110mg)。在80℃下，加熱反應混合物3小時。然后冷卻，使其在乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液中分配。分離兩相，并干燥有機層。過濾固體，并蒸發溶劑。用快速層析法(CH/AcOEt 7∶3)純化粗油，得到標題化合物為澄清的油(468mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)9.02(d，1H)，8.63(m，1H)，8.49(d，1H)，7.89(m，1H)，7.80(m，1H)，7.44(t，1H)，7.35(d，1H)，3.02(m，1H)，1.31(d，6H)。
            
中間體42-(2-異丙基苯基)吡嗪1)在室溫下，在氮氣氛中，向鎂屑(134mg)的無水THF懸浮液(2.5ml)中，加入碘的小晶體，接著加入溶于無水THF(2.6ml)中的10％的市售1-溴代-2-異丙基苯(1.0g)，緩慢加熱(空氣加熱槍)懸浮液，直到褐色消失。逐滴加入溴化物，油浴保持反應混合物溫度(50-60℃)，滴加完成后(15分鐘)，繼續在60℃下攪拌，直到鎂屑幾乎反應完全(2小時)，得到的新的褐色溶液，供下一步使用。
            
2)在室溫下，在氮氣氛中，向2-氯代吡嗪(448μL)的無水THF(5.1ml)溶液中，先后逐滴加入[1，2-bis(二苯基膦基)乙烷]二氯鎳(II)(100mg)和Grignard溶液。在室溫下攪拌褐色溶液30分鐘，然后回流3小時，然后將其倒入飽和氯化鈉/DCM溶液中，分離兩相。用DCM(兩次)提取水層，合并有機相并干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用快速層析法(CH/AcOEt 7∶3)純化所得的粗油，得到黃色油狀標題化合物(676mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)8.67(d，1H)，8.67(m，1H)，8.54(d，1H)，7.5-7.3(m，4H)，3.13(m，1H)，1.20(d，6H).
            
中間體52-(4-氟代-3-甲基-苯基)-吡嗪1)在室溫下，在氮氣氛中，向鎂屑(167mg)的無水THF懸浮液(2.6ml)中，加入碘小晶體，接著加入溶于無水THF(2.7ml)中的10％的市售4-溴代-1-氟代-2-甲基苯(1.0g)，緩慢加熱(空氣加熱槍)懸浮液，直到褐色消失。逐滴加入溴化物，油浴保持反應混合物溫度(50-60℃)，滴加完成后(15分鐘)，繼續在60℃下攪拌懸浮液，直到鎂屑幾乎反應完全(2小時)，得到的新的褐色溶液，供下一步使用。2)在室溫下，在氮氣氛中，向2-氯代吡嗪(472uL)的無水THF(5.3ml)溶液中，先后逐滴加入[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]二氯鎳(II)(100mg)和Grignard溶液。在室溫下攪拌褐色溶液30分鐘，然后回流3小時。然后倒入飽和氯化鈉水溶液/DCM溶液中，并分離兩相。用DCM(兩次)提取水層，合并有機相并干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用快速層析法(CH/AcOEt7∶3)純化粗油，到給黃色油狀標題化合物(571mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)8.98(d，1H)，8.60(m，1H)，8.49(d，1H)，7.87(m，1H)，7.80(m，1H)，7.13(t，1H)，2.37(s，3H)。
            
中間體62-(2，4-二氟-苯基)-吡嗪1)在室溫下，在氮氣氛中，向鎂屑(139mg)的無水THF懸浮液(2.6ml)中，加入碘小晶體，接著加入溶于無水THF(2.6ml)中的10％的市售1-溴代-2，4-二氟代-苯(1.0g)，緩慢加熱(空氣加熱槍)懸浮液，直到褐色消失。逐滴加入溴化物，油浴保持反應混合物溫度(50-60℃)，滴加完成后(15分鐘)，繼續在60℃下攪拌懸浮液，直到鎂屑幾乎反應完全(2小時)，得到的新的褐色溶液，供下一步使用。
            
2)在室溫下，在氮氣氛中，向2-氯代吡嗪(463μL)的無水THF(5.2ml)溶液中，先后逐滴加入[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]二氯鎳(II)(50mg)和Grignard溶液。在室溫下攪拌褐色溶液30分鐘，然后回流3小時。然后倒入飽和氯化鈉水溶液/DCM溶液中，并分離兩相。用DCM(兩次)提取水層，合并有機相并干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。
            
用快速層析法(CH/AcOEt 7∶3)純化粗固體，到給黃色固體狀標題化合物(175mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)9.01(dd，1H)，8.78(dd，1H)，8.66(d，1H)，7.99(td，1H)，7.47(td，1H)，7.29(td，1H)。
            
中間體72-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪鹽酸化物向裝有水冷凝器和滴液漏斗的兩口圓底燒瓶中，充氮氣，并加入鎂屑(1.45g)，使之懸浮在無水四氫呋喃(5ml)中，為了活化鎂加入碘晶體，在滴液漏斗中，加入市售的2-溴代-5-氟代甲苯(10g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液。向鎂屑中逐滴加入溴化物溶液，并加熱溶液到大約70℃。一直保持上述溫度直到鎂屑完全消失。
            
同時將2-氯代吡嗪(4.75ml)溶于無水四氫呋喃(30ml)中，并加入[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]二氯鎳(II)(510mg)。在0℃下，氮氣氛下，逐滴將Grignard試劑加入到懸浮液中，完全加完后，將反應混合物加熱回流2小時，蒸發四氫呋喃，將殘留物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用DCM(三次)提取水相。干燥有機提取物，過濾固體，并蒸發溶劑。用快速層析法(CH/AcOEt 85∶15)提純粗油，然后通過Florisil小柱(洗提液DCM)，除去鎳殘留物(6.0g)，得到淺黃色固體2-(4-氟代-2-甲基苯基)-吡嗪(6.0g)。
            
將2-(4-氟代-2-甲基苯基)-吡嗪(0.3g)溶于95％EtOH乙醇(20ml)和37％鹽酸(0.2ml)中，并在5大氣壓下，在存在催化劑20％Pd(OH)2/C(30mg)時，將上述溶液氫化。濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗品在甲醇/乙酸乙酯(5ml/15ml)中研磨，得到白色粉末的標題化合物(0.08g)。
            
m.p.＞220℃NMR(DMSO)δ(ppm)9.72(寬峰，2H)，7.90(d，1H)，7.21-7.17(m，2H)，4.85(m，1H)，3.57-3.2(m，6H)，2.40(s，3H)。
            
中間體83-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐酯在0℃下，向溶于DCM(15ml)的中間體7(0.25g)和TEA(0.5ml)溶液中，逐滴加入芐基氯代甲酸酯(0.15ml)的DCM(10ml)溶液。在0℃下攪拌反應混合物2小時，然后用鹽水洗滌，接著干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其用閃蒸塔色譜法(CH/AcOEt 25∶75)純化，得到主題化合物(0.21g)的無色油。
            
NMR(CDCL3，40℃)δ(ppm)7.52(m，1H)，7.4-7.3(m，5H)，6.9-6.8(m，2H)，5.16(dd，2H)，4.12(m，2H)，3.86(m，1H)，3.3-2.7(m，4H)，2.33，(bs，3H)。
            
中間體93-(3-異丙基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐酯在室溫下，氮氣氛中，向中間體3(428mg)的無水乙醇(47ml)溶液中，加入濃鹽酸(492μL)和20％Pd(OH)2/C(86mg，20％重量比)。將黑色懸浮液置于PARR儀器中，并在室溫下，7氫氣壓下，氫化18小時。將催化劑在硅藻土上過濾，然后用甲醇漂洗硅藻土餅，蒸干濾液。在0℃下，氮氣氛中，將2-(3-異丙基-苯基)-哌嗪鹽酸化物(654mg)的灰色固體溶于無水的DCM(24ml)中，然后加入TEA(1.32ml)和芐基氯代甲酸酯(404μL)，將溶液在0℃下攪拌2小時。然后倒入到DCM、飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸鉀水溶液中，并分離兩相。
            
用DCM(一次)萃取水層，合并有機相并干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用快速層析法(CH/AcOEt 6∶4)純化粗油，到給黃色油狀標題化合物(192mg)。
            
NMR(CDCl3)δ(ppm)7.34-7.12(m，8H)，5.08(m，2H)，3.89(bd，1H)，3.85(bm，1H)，3.55(bd，1H)，3.0-2.65(bm，6H)，1.17(d，6H).
            
中間體103-(2-異丙基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐酯在室溫下，氮氣氛中，向中間體4(315mg)的無水乙醇(40ml)溶液中，加入濃鹽酸(529μL)和20％的Pd(OH)2/C(63mg，20％重量比)。將黑色懸浮液置于PARR儀器中，并在室溫下，7氫氣壓下，氫化18小時。將催化劑在硅藻土上過濾，然后用甲醇漂洗硅藻土餅，蒸干濾液。在0℃下，氮氣氛中，將2-(2-異丙基-苯基)-哌嗪鹽酸化物(411mg)的灰色固體溶于無水的DCM(16ml)中，然后加入TEA(886μL)和芐基氯代甲酸酯(272μL)，將溶液在0℃下攪拌2.5小時。然后倒入到DCM、飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸鉀水溶液中，并分離兩相。用DCM(一次)萃取水層，合并有機相并干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用快速層析法(CH/AcOEt 6∶4)純化粗油，得到黃色油狀標題化合物(117mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.52(d，1H)，7.4-7.3(m，5H)，7.26(d，1H)，7.21(t，1H)，7.14(t，1H)，5.14(d，1H)，5.03(d，1H)，4.0-3.8(m，3H)，3.23(m，1H)，2.99(m，1H)，2.91(m，1H)，2.8-2.0(m，2H)，1.19(d，6H)。
            
中間體113-(4-氟代-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐酯在室溫下，氮氣氛中，向中間體5(314mg)的無水乙醇(30ml)溶液中，加入濃鹽酸(350μL)和20％的Pd(OH)2/C(30mg，10％重量比)。將黑色懸浮液置于PARR儀器中，并在室溫下，7氫氣壓下，氫化18小時。將催化劑在硅藻土上過濾，然后用甲醇漂洗硅藻土餅，蒸干濾液。在0℃下，氮氣氛中，將2-(4-氟代-3-甲基苯基)-哌嗪鹽酸化物(411mg)的灰色固體溶于無水的DCM(15ml)中，然后加入TEA(858μL)和芐基氯代甲酸酯(264μL)，將溶液在0℃下攪拌2.5小時。然后倒入到DCM、飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸鉀水溶液中，并分離兩相。用DCM(一次)萃取水層，合并有機相并干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用快速層析法(CH/AcOEt 6∶4)純化粗油，得到黃色油狀標題化合物(170mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.3-7.4(m，5H)，7.23(m，1H)，7.17(m，1H)，6.96(t，1H)，5.17(m，2H)，4.15(m，2H)，3.67(m，1H)，2.7-3.2(m，4H)，2.27(s，3H)。
            
中間體123-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐酯在室溫下，氮氣氛中，向中間體6(175mg)的無水乙醇(30ml)溶液中，加入濃鹽酸(228μL，2.5當量)和20％的Pd(OH)2/C(20mg，10％重量比)。將黑色懸浮液置于PARR儀器中，并在室溫下，7氫氣壓下，氫化18小時。將催化劑在硅藻土上過濾，然后用甲醇漂洗硅藻土餅，蒸干濾液。在0℃下，氮氣氛中，將2-(2，4-二氟苯基)-哌嗪鹽酸化物(247mg)的淺綠色固體溶于無水的DCM(9.1ml)中，然后加入TEA(508μL)和芐基氯代甲酸酯(162μL)，將溶液在0℃下攪拌3小時。然后倒入到DCM、飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸鉀水溶液中，并分離兩相。用DCM(一次)萃取水層，合并有機相并干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用快速層析法(CH/AcOEt 6∶4)純化粗油，得到黃色油狀標題化合物(100mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.49(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)，6.76-6.8(m，2H)，5.16(s，2H)，4.15(m，2H)，4.03(m，1H)，2.8-3.15(m，4H)。
            
中間體134-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰]-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯在0℃下，向溶于DCM(10ml)的中間體8(0.05g)和TEA(0.15ml)溶液中，逐滴加入三光氣(0.02ml)的DCM(10ml)溶液。3小時內將反應混合物加熱到室溫，然后加入DIPEA(0.07ml)和(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基胺鹽酸化物(53mg)，將反應混合物攪拌回流2小時，并在室溫下過夜，然后用1N鹽酸和鹽水溶液洗滌。接著干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其用急驟層析法(CH/AcOEt 7∶3)純化，得到標題化合物(0.05g)的無色油。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.76(s，1H)，7.49(s，2H)，7.4-7.3(m，5H)，7.20(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.79(m，1H)，5.17(s，2H)，4.66(d，1H)，4.64(m，1H)，4.36(d，1H)，3.97(m，2H)，3.4(m，2H)，3.16(m，2H)，2.93(s，3H)，2.38(bs，3H)。
            
中間體144-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰]-3-(3-異丙基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯在0℃，氮氣氛下，向中間體9(192mg)的無水DCM(7ml)溶液中加入TEA(237μL)，然后逐滴加入三光氣(76mg)的無水DCM(4ml)溶液，將反應物在0℃下攪拌2小時。
            
向上述溶液中加入DIPEA(198μL)和(3，5-二-三氟甲基-芐基)甲基-胺鹽酸化物(200mg)，將溶液在室溫下攪拌18小時。用DCM稀釋反應混合物，并用10％檸檬酸(一次)洗滌和干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用急驟層析法(CH/AcOEt 65∶35)純化粗油，得到稠油狀標題化合物(353mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.91(bs，1H)，7.84(bs 2H)，7.36-7.26(m，5H)，7.18-7.10(m，2H)，7.06(m，2H)，5.07(s，2H)，4.76(t，1H)，4.50(bs，2H)，3.96(dd，1H)，3.66(td，1H)，3.57(dd，1H)，3.4-3.3(m，2H)，3.19(m，1H)，2.86(s，3H)，2.76(m，1H)，1.09(2d，6H)。
            
中間體154-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-3-(2-異丙基苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯在0℃，氮氣氛下，向中間體10(46mg)的無水DCM(3.9ml)溶液中加入TEA(145μL)，然后逐滴加入三光氣(46mg)的無水DCM(3ml)溶液，將反應物在0℃下攪拌2小時。
            
向上述溶液中加入DIPEA(121μL)和(3，5-二-三氟甲基-芐基)甲基-胺鹽酸化物(122mg)，將溶液在室溫下攪拌18小時。用DCM稀釋反應混合物，并用10％檸檬酸(一次)洗滌和干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用急驟層析法(CH/AcOEt 7∶3)純化粗油，得到清晰的油狀標題化合物(108mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.89(bs，1H)，7.71(bs，2H)，7.38-7.28(m，5H)，7.28(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.16(dt，1H)，7.01(dt，1H)，5.14(d，1H)，5.05(bd，1H)，4.68(dd，1H)，4.52(2d(AB)，2H)，3.83(dd，1H)，3.71(dt，1H)，3.53(md，1H)，3.41(dt，1H)，3.26(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，1.19(d，3H)，1.13(m，3H)。
            
中間體164-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰]-3-(4-氟代-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯在0℃，氮氣氛下，向中間體11(170mg)的無水DCM(7ml)溶液中加入TEA(217μL)，然后逐滴加入三光氣(69mg)的無水DCM(3ml)溶液，將反應物在0℃下攪拌2小時。
            
向上述溶液中加入DIPEA(181μL)和(3，5-二-三氟甲基-芐基)甲基-胺鹽酸化物(183mg)，將溶液在室溫下攪拌18小時。用DCM稀釋反應混合物，并用10％檸檬酸(一次)洗滌和干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用急驟層析法(CH/AcOEt 65∶35)純化粗油，得到標題化合物的膠狀固體(226mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.77(m，1H)，7.60(m，2H)，7.3-7.4(m，5H)，7.05-7.15(m，2H)，6.90(m，1H)，5.14(m，2H)，4.6-4.8(m，1H)，4.54+4.47(AB，2H)，3.82(bm，1H)，3.73(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.57(m，1H)，3.33(m，1H)，3.26(m，1H)，2.90(s，3H)，2.19(s，3H)。
            
中間體174-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰]-3-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯，在0℃，氮氣氛下，向中間體12(95mg)的無水DCM(3ml)溶液中加入TEA(120μL)，然后逐滴加入三光氣(38mg)的無水DCM(3ml)溶液，將反應物在0℃下攪拌2小時。
            
向上述溶液中加入DIPEA(100μL，2當量)和(3，5-二-三氟甲基-芐基)甲基-胺鹽酸化物(101mg)，將溶液在室溫下攪拌18小時。用DCM稀釋反應混合物，并用10％檸檬酸(一次)洗滌和干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用急驟層析法(CH/AcOEt 7∶3)純化粗油，得到黃色樹膠狀標題化合物(134mg)。
            
NMR(CDCl3)δ(ppm)7.76(s，1H)，7.56(s，2H)，7.26-7.40(m，6H)，6.76(m，2H)，5.17(m，2H)，4.83(m，1H)，4.36-4.60(dd+m，2H)，3.90(m，1H)，3.25-3.7(m，2H)，2.86(s，3H)。
            
中間體184-(3，5-二-三氟甲基-芐基-氨基甲酰)-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯在0℃下，向中間體8(0.15g)和TEA(0.32ml)的DCM(35ml)溶液中，逐滴加入三光氣(0.065ml)的DCM(25ml)溶液，在3小時內，將反應混合物加熱到室溫。然后向上述溶液中加入吡啶(0.3ml)和3，5-二-(三氟甲基)-芐基-1-甲基-胺鹽酸化物(53mg)，在室溫下，將反應混合物攪拌過夜，然后用1N鹽酸和鹽水溶液洗滌。接著和濃縮有機相，用急驟層析法(CH/AcOEt 7∶3)提純得到的粗油，得到淺黃色油狀標題化合物(0.086g)，和4-芐氧基羰基-2-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-酰氯(0.075g)。
            
標題化合物NMR(CDCL3)δ(ppm).78-7.7(m，1H)，7.5-7.4(m，2H)，7.4-7.25(m，5H)，7.20(m，1H)，6.95-6.8(m，2H)，5.2-5.05(m，2H)，4.99(dd，1H)，4.6-4.2(m，2H)，4.5-4.15(m，2H)，3.8-3.6(m，2H)，4.12(m，1/2H)，3.91(m，1/2H)，3.61(m，1/2H)，3.44(m，1/2H)，2.4-2.2(s+s，3H)。
            
中間體193-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸-1-(S)-苯基乙酯向1，1′-羰基二咪唑(0.162g)的DCM(5ml)溶液中，加入(S)-苯仲乙醇(0.122g)，30分鐘后，加入中間體7(0.180g)的乙腈溶液(5ml)，并將混合物回流2小時，接著濃縮混合物，得到粗制品，將其用急驟層析法(CH/AcOEt 8∶2)純化，得到標題化合物(非對映體混合物)(0.180g)的泡沫。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.87(m，1H)；7.40-7.25(m，5H)；7.02-6.94(m，2H)；5.74(m，1H)；3.93-3.71(m，3H)；3.00-2.55(m，4H)；2.34(s，3H)；2.28(s，3H)。
            
中間體204-(3-，5-二-三氟甲基-芐基-氨基甲酰基)-3-(R)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸1-(S)-苯基乙酯(非對映體1)(20a)4-(3，5-二-三氟甲基-芐基-氨基甲酰基)-3-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸1-(S)-苯基乙酯(非對映體2)(20b)在0℃下，向溶于DCM(5ml)的中間體19(0.180g)和TEA(0.35ml)溶液中，逐滴加入三光氣(0.075g)的DCM(5ml)溶液。2小時后，加入DIPEA(0.3ml)和(3，5-二-三氟甲基芐基)甲基胺鹽酸化物(0.209g)，并在室溫下加熱。4小時后，再加入DCM，并用1N鹽酸(2×10ml)和鹽水洗滌有機相，干燥和濃縮得到粗的非對映立體異構體的混合物。用急驟層析法(CH/AcOEt 8∶2)分離，得到標題化合物20a(0.125g)和標題化合物20b(0.135g)的白色泡沫。
            
中間體20aNMR(DMSO)δ(ppm)7.90(s，1H)；7.67(s，2H)；7.4-7.27(m，6H)；6.95(dd，1H)；6.80(m，1H)；5，74(q，1H)；4.60-4.40(dd，2H)；4.50(m，1H)；3.79(m，3H)；3.00(m，3H)；2.87(s，3H)；2.29(s，3H)；1.46(d，3H)。
            
中間體20bNMR(DMSO)δ(ppm)7.90(s，1H)；7.67(s，2H)；7.37-7.24(m，6H)；6.95(dd，1H)；6.81(m，1H)；5.75(q，1H)；4.60-4.41(dd，2H)；4.52(m，1H)；3.83-3.00(m，6H)；2.88(s，3H)；2.33(s，3H)；1.48(d，3H)。
            
中間體21[1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺向2M甲胺的甲醇(10ml)溶液中，加入市售的3，5-二(三氟甲基)苯乙酮(2.1g)，12小時后，冷卻到0℃，然后加入NaBH4(0.512g)，1小時后，用水淬冷，并用DCM萃取。接著干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其蒸餾純化得到主題化合物(1.5g)的油。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.8(m，3H)；3.8(q，1H)；2.4(s，3H)；1.4(d，3H)。
            
中間體224-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯(對映異構體混合物AB)(22a)4-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯(對映異構體混合物C，D)(22b)向4-芐氧基羰基-2-(4-氟代-2-甲基-苯基)哌嗪-1-酰氯(0.075g)的DCM(5ml)溶液中，加入DIPEA(0.12ml)和中間體21(0.1g)，將混合物回流2小時，然后加入乙腈(5ml)，將溶液加熱到70℃，并攪拌過夜。然后將混合物濃縮，并將殘留物溶于乙酸乙酯中。用1N鹽酸和鹽水洗滌有機相并干燥，濃縮有機相，得到非對映體化合物的混合物，將其用急驟層析法(CH/AcOEt8∶2)分離，得和標題化合物22a(0.05g)和標題化合物22b(0.55g)的白色泡沫。
            
中間體22aNMR(CDCL3)δ(ppm)7.78(s，1H)；7.58(s，2H)；7.4-7.3(m，5H)；7.18(m，1H)；6.86(m，1H)；6.77(m，1H)；5.45(m，1H)；5.16(s，2H)；4.6(m，1H)；3.94(m，2H)；3.44-3.10(m，4H)；2.68(s，3H)；2.4(s，3H)；1.49(d，3H)。
            
中間體22bNMR(CDCL3)δ(ppm)7.75(s，1H)；7.53(s，2H)；7.4-7.3(m，5H)；7.18(m，1H)；6.87(m，1H)；6.78(m，1H)；5.59(m，1H)；5.18(s，2H)；4.59(m，1H)；3.97(m，2H)；3.44-3.06(m，4H)；2.78(s，3H)；2.37(s，3H)；1.53(d，3H)。
            
中間體23(4-氟代-2-甲基-苯基)-氧代-乙酸甲酯1)在室溫下，在氮氣氛中，向鎂屑(617mg)的無水THF懸浮液(6ml)中，加入碘晶體，接著加入溶于無水THF(15ml)中的10％的市售2-溴代-5-氟代甲苯(4.0g)，緩慢加熱(空氣加熱槍)懸浮液，直到褐色消失。逐滴加入殘留的溴化物，油浴保持反應混合物溫度(50-60℃)，滴加完成后(15分鐘)，繼續在70℃下攪拌懸浮液，直到鎂屑幾乎反應完全(2小時)，得到的新的褐色溶液，供下一步使用。
            
2)將溴化鋰(4.41g)的無水THF(50ml)溶液逐滴加入到溴化亞銅(3.64g)無水THF(50ml)的懸浮液中，將反應混合物在室溫下攪拌1小時(其中有少量白色固體懸浮的墨綠色溶液)，逐滴加入提前預備的Grignard溶液(冰浴保持溫度低于25℃)，接著加入甲基草酰氯(1.95ml)，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，蒸餾掉THF，將殘留物轉移到乙酸乙酯中，用飽和氯化銨水溶液洗滌兩次，并干燥。過濾出固體，蒸餾溶劑得到粗油，用急驟層析法(CH/AcOEt95∶5)純化粗油，得到清晰的標題化合物(2.44g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.74(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，3.96(s，3H)，2.61(s，3H).
            
中間體24(4-氟代苯基)-氧代乙酸甲酯將THF(1ml)中的鎂屑(0.066g)預先加熱到90℃，并加入碘晶體，接著加入市售的4-氟代溴苯(0.437g)的THF(4ml)溶液，保持溫度在60℃，直到金屬消耗完，將上述有機金屬衍化物逐滴加入到，以前在0℃下預先制備的溴化亞銅(0.356g)和溴化鋰(0.431g)的THF(10ml)溶液中。
            
加入結束后，用注射器加入甲基草酰氯(0.225ml)，并將反應混合物在室溫下攪拌2小時，倒入氯化銨飽和水溶液，并用乙醚萃取，用鹽水洗滌有機相并干燥，蒸發溶劑后得到的粗制品，用柱色譜法(CH/AcOEt 95∶5)提純得到固體標題化合物(0.2g)。
            
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm)8.12(m，2H)，7.20(m，2H)，3.99(s，3H).
            
中間體253-(4-氟代-2-甲基苯基)-5，6-二氫-1H-吡嗪-2-酮在室溫下，氮氣氛下，將無水硫酸鈉(2g)加入到中間體23(2.01g)和乙二胺(684uL)的甲苯(40ml)溶液中，將反應混合物加熱回流6小時，然后冷卻到室溫并過濾，用DCM漂洗固相，蒸發溶劑，用急驟層析法(AcOEt)純化粗油，得到白色固體狀標題化合物(1.29g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.33(m，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.56(m，1H)，3.97(m，2H)，3.58(m，2H)，2.31(s，3H)。
            
中間體25a3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮在25℃下，氮氣氛下，向中間體25(168g)的甲醇溶液(2400ml)中加入10％的Pd/C(44g)，將反應混合物置于氫氣氛下，并在25℃下攪拌約16小時(直到消耗完氫氣，通過薄層色譜法檢測反應完成的程度，EA/MeOH 9/1)。在氮保護氣氛下過濾掉催化劑，轉移走部分溶劑，剩下360ml，然后加入甲醇(2040ml)和乙酸乙酯(9600ml)，并過二氧化硅填充柱，濃縮洗脫液得到標題化合物(168g)。
            
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.77(bm，1H)；7.24(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.92(td，1H)；4.43(s，1H)；3.30(m，1H)；3.14(m，1H)；2.92(m，1H)；2.82(m，2H)；2.33(s，3H)。
            
中間體263-(4-氟代-2-苯基)-5，6-二氫-1H-吡嗪-2-酮在惰性氣氛下，將中間體24(0.190g)溶于無水甲苯(5ml)中，逐滴加入乙二胺(0.072ml)，接著加入硫酸鈉(0.2g)，并將反應混合物回流2小時。濾出固相，蒸發溶劑后得到粗制品，用急驟層析法(AcOEt/MeOH 9∶1)純化得到標題化合物(0.155g白色固體)。mp 118-120℃1H-NMR(CDCL3)δ(ppm)7.96(m，2H)，7.08(m，2H)，(bs，1H)，3.96(t，2H)，3.54(m，2H)。
            
中間體27溴代-(2，4-二氯苯基)-乙酸甲酯向攪拌中的市售2，4-二氯苯基乙酸的DCM(50ml)溶液中，加入DMF(0.1ml)和草酰氯(1.7ml)，將反應混合物加熱回流1個半小時，蒸發溶劑，將化合物粗品溶于四氯化碳(40ml)，然后加入溴代丁二酰亞胺(1.8g)和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.1g)，并加熱回流和照射2小時，冷卻后，加入甲醇(50ml)，并攪拌反應混合物1小時。濃縮溶液，用乙酸乙酯稀釋，然后用3N鹽酸和鹽水洗滌。接著干燥有機相并且濃縮，得到粗殘留物，將其用急驟層析法(CH/AcOEt 9∶1)純化，得到主題化合物和2，4-二氯苯基-乙酸甲酯(1.3g)的混合物。
            
將上述混合物溶于四氯化碳(20ml)中，然后加入溴代丁二酰亞胺(0.89g)和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.05g)，并加熱回流和照射3個半小時。濃縮溶液，用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸鈉飽和溶液和鹽水洗滌。接著干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其用閃蒸塔色譜法(CH/AcOEt 9∶1)純化，得到標題化合物(1.14g，淺黃色油)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.72(d，1H)，7.40(d，1H)，7.30(dd，1H)，5.84(s，1H)，3.81(s，3H)。
            
中間體28溴代-(3，4-二氯苯基)-乙酸甲酯向市售的3，4-二氯苯基乙酸(2g)的DCM(100ml)溶液中，加入DMF(0.1ml)和草酰氯(1.7ml)，將反應混合物加熱并回流1個半小時。冷卻后，加入甲醇(50ml)，并攪拌反應混合物1小時。蒸發溶劑，用急驟層析法(CH/AcOEt 9∶1)純化化合物粗品，得到能溶于四氯化碳(60ml)的甲酯，然后加入溴代丁二酰亞胺(2.06g)和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.2g)，并加熱回流和照射2小時，濃縮溶液，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，接著用硫酸鈉干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其用急驟層析法(CH/AcOEt 9∶1)純化，得到油狀標題化合物(2.0g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.70(s，1H)，7.45(m，1H)，5.25(s，1H)，3.80(s，3H)中間體293-(2，4-二氯苯基)-哌嗪-2-酮向中間體27(1.14g)的乙醇(20ml)溶液中，加入乙醇鈉(0.34g)和乙二胺(0.54ml)，將反應混合物在室溫下攪拌15小時，蒸發溶劑，用急驟層析法純化粗油，得到白色泡沫狀標題化合物(0.35g)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.87(寬峰，1H)，7.55(d，1H)，7.41，7.37(d+dd，2H)，4.63(s，1H)，3.32，3.14(m+m，2H)，3.02-2.90，2.84(m+m，3H)。
            
中間體303-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-3-酮向中間體28(2.0g)的乙醇(100ml)溶液中，加入乙醇鈉(0.60g)和乙二胺(0.95ml)，并將反應混合物在室溫下攪拌15小時。蒸發溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘留物，并用鹽水洗滌，干燥和濃縮有機相，得到白色泡沫狀的標題化合物(2.0g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.60(d，1H)，7.42(d，1H)，7.32，(dd，1H)，5.91(sa，1H)，4.53(s，1H)，3.6-3.1(m+m，4H)。
            
中間體313-氧代-2-苯基-哌嗪-1-酰氯在0℃下，邊攪拌，邊向三光氣(0.558g)的DCM(10ml)溶液中，加入吡啶(0.46ml)，10分鐘后加入3-苯基-哌嗪-2-酮(1g)，移走冰浴，在室溫下攪拌混合物過夜，濃縮混合物，并用急驟層析法(CH/AcOEt 1∶1)純化粗品，得到泡沫狀標題化合物(0.253g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.45-7.35(m，5H)；6.81(bs，1H)；6.61(bs，1H)；5.99(s，1H)；4.3-4.2(m，1H)；3.7-3.3(m，3H)。
            
中間體322-(4-氟代-2-甲基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸(3，5二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在室溫下，氮氣氛下，向中間體25(63mg)無水甲醇溶液中，加入10％Pd/C(7mg，10％重量比)，將反應混合物置于氫氣氛下，并在室溫下攪拌2小時。濾出催化劑(濾紙)，并蒸發溶劑。在0℃下，氮氣氛中，高真空下，將3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-2-酮(64mg)粗品溶于無水的DCM(4.0ml)中，然后加入TEA(85μL)，然后逐滴加入三光氣(37mg)的無水DCM(2ml)溶液，將反應物在0℃下攪拌2小時。向上述溶液中加入DIPEA(107μL)和N-甲基-二(三氟甲基)鹽酸芐胺(108mg)。將溶液在室溫下攪拌18小時，用DCM稀釋反應混合物，并用1N鹽酸(一次)洗滌和干燥。過濾固體，并蒸發溶劑，用急驟層析法(AcOEt)純化粗油，得到標題化合物的白色固體(93mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.79(s，1H)，7.59(s，2H)，7.20(bs，1H)，6.91-6.84(m，1H)，6.07(m，1H)，5.69(s，1H)，4.58-4.47(dd，1H)，3.49(m，4H)，2.85-2.39(s，6H)。
            
中間體332-(4-氟代-2-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸(3，4-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺將中間體26(0.135g)溶于甲醇(5ml)，并調節溫度低于0℃，然后小心加入硼氫化鈉(0.102g)。2小時后，還原反應完成，減壓去除溶劑，并加入DCM，用水和鹽水洗滌有機相，之后用硫酸鈉干燥，在0℃下，高真空下，將3-(4-氟代-2-苯基)-哌嗪-2-酮(0.140)粗品干燥，并溶于無水的DCM(5ml)中，然后逐滴加入TEA(0.433ml)，在0℃下，惰性氣氛中，向上述溶液中加入三光氣(0.09g)的無水DCM(3ml)溶液，將溫度保持在0℃下3小時，然后加入DIPEA(0.4ml)，3，5-二-三氟甲基-甲基胺鹽酸化物(0.27g)，在室溫下，將反應混合物攪拌過夜，用DCM稀釋，1N鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥有機相，蒸發溶劑后得到粗制品，用閃蒸柱色譜法(AcOEt)純化得到泡沫狀標題化合物(0.2g)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)8.14(bs，1H)，7.97(s，1H)，7.78(s，2H)，7.37(m，2H)，7.09(m，2H)，5.13(s，1H).4.49(dd，2H)，3.5-3.25(m，4H)，2.80(s，3H)。
            
中間體343-氧代-2-苯基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基芐基)-甲酰胺向攪拌的中間體31(0.239g)的DMF(5ml)的溶液中，加入DIPEA(0.41ml)和3，5-二-三氟甲基甲基胺鹽酸化物(0.366g)，3小時后，用鹽水淬冷混合物，并用乙酸乙酯萃取水層，干燥有機層，并減壓濃縮，用急驟層析法(AcOEt)純化粗品，得到標題化合物(0.429g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.79(bs，1H)；7.67(bs，2H)；7.50(d，2H)；7.35(m，3H)；5.98(s，1H)；5.43(s，1H)4.63-4.32(dd，2H)；3.88-3.56(m，2H)；3.50-3.30(m，2H)；2.81(s，3H)。
            
中間體352-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基芐基)-甲基-酰胺向中間體29(0.33g)的DCM(30ml)溶液中，逐滴加入TEA(0.65ml)和三光氣(0.23g)的DCM(10ml)溶液，并將反應混合物在室溫下攪拌1個半小時，然后濃縮，用急驟層析法純化，得到2-(2，4-二氯-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-酰氯(0.3g，白色泡沫)。將后者溶于DCM(30ml)中，然后加入DIPEA(0.3ml)，和(3，5-二-三氟甲基芐基)甲基胺鹽酸化物(0.32g)，將反應混合物攪拌回流3小時，然后用1N鹽酸溶液和鹽水洗滌，接著干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其用急驟層析法(從AcOEt 100％到AcOEt/MeOH 8∶2)純化，得到主題化合物(0.45g)的白色泡沫。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)8.30(bs，1H)，7.96(bs，1H)，7.73(bs，1H)，7.54(d，1H)，7.35，7.33(d+dd，2H)，5.44(s，1H)，4.61(d，1H)，4.39(d，1H)，3.39，3.25(m+m，4H)，2.76(s，3H)。
            
中間體362-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基芐基)-甲基-酰胺向中間體30(0.413g)的DCM(40ml)溶液中，逐滴加入TEA(1.4ml)和三光氣(0.25g)的DCM(10ml)溶液，并將反應混合物在室溫下攪拌1個半小時，加入DIPEA(0.6ml)和(3，5-二-三氟甲基芐基)甲基胺鹽酸化物(0.54g)，將反應混合物攪拌回流3小時，然后用1N鹽酸溶液和鹽水洗滌，接著干燥有機相并且濃縮，得到粗制品，將其用急驟層析法(從AcOEt 100％到AcOEt/MeOH 8∶2)純化，得到主題化合物(0.13g，白色泡沫)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)8.24(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.75(s，2H)，7.54(d，1H)，7.51(d，1H)，7.33(dd，1H)，5.11(s，1H)，4.49(dd，2H)，3.5-3.25(m+m，4H)，2.82(s，3H)。
            
中間體374-(3，5-二-三氟甲基-芐基-氨基甲酰基)-3-(4-氟代-2-甲基-芐基)-哌嗪-1-羧酸1-(R)-苯基乙酯(非對映體1)(37a)4-(3，5-二-三氟甲基-芐基-氨基甲酰基)-3-(4-氟代-2-甲基-芐基)-哌嗪-1-羧酸1-(R)-苯基乙酯(非對映體2)(37b)在室溫下，氮氣氛下，向羰基二咪唑(402mg)的DCM(8.3ml)溶液中，加入(R)-仲苯乙醇(0.3ml)，將溶液在室溫下攪拌1小時，在該溶液中加入實施例11(790mg)的無水乙腈(8.3ml)溶液將上述反應混合物加熱到50℃，為了蒸餾DCM，不要使用水冷凝管，然后將水冷凝器安裝到燒瓶上，將反應混合物回流4小時，然后蒸發溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和1N鹽酸中分配，分離有機層，并用飽和氯化納洗滌(2次)，然后進行干燥，蒸發溶劑，用急驟層析法(CH/AcOEt 8∶2)純化粗油，使用同樣的條件，再次色譜法層析混合的各部分，得到中間體37a(242mg)和37b(152mg)的白色泡沫。
            
中間體37aNMR(DMSO)δ(ppm)7.90(s，1H)；7.67(s，2H)；7.37-7.24(m，6H)；6.95(dd，1H)；6.81(m，1H)；5.75(q，1H)；4.60-4.41(dd，2H)；4.52(m，1H)；3.83-3.00(m，6H)；2.88(s，3H)；2.33(s，3H)；1.48(d，3H)。
            
中間體37bNMR(DMSO)δ(ppm)7.90(s，1H)；7.67(s，2H)；7.4-7.27(m，6H)；6.95(dd，1H)；6.80(m，1H)；5,74(q，1H)；4.60-4.40(dd，2H)；4.50(m，1H)；3.79(m，3H)；3.00(m，3H)；2.87(s，3H)；2.29(s，3H)；1.46(d，3H)。
            
中間體384-{[1-(S)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-3-(S)-4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸1-(R)-苯基乙酯(非對映體1)(38a)4-{[1-(S)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-3-(R)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸1-(R)-苯基乙酯(非對映體2)(38b)向1，1′-羰基二咪唑(0.163g)的DCM(5ml)溶液中，加入(R)-仲苯乙醇(0.122g)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入實施例10(0.250g)的乙腈溶液(5ml)，并將混合物回流4小時。冷卻混合物，并加入乙酸乙酯，用1N鹽酸(2×50ml)和鹽水洗滌，干燥濃縮得到非對映體的混合物粗品，用急驟層析法(CH/AcOEt 8∶2)分離，得到標題化合物38a(非對映體1，0.08g)和標題化合物38b(非對映體2，0.08g)。
            
中間體38aNMR(CDCL3)δ(ppm)7.74(s，1H)；7.52(s，2H)；7.40-7.24(m，5H)；7.18(m，1H)；6.87(m，1H)；6.80(m，1H)；5.86(q，1H)；5.57(q，1H)；4.7-4.46(m，1H)；3.98(m，2H)；3.44-2.96(m，4H)；2.77(s，3H)；2.36(s，3H)；1.54(m，6H)。
            
中間體38bNMR(CDCL3)δ(ppm)7.74(s，1H)；7.53(s，2H)；7.40-7.26(m，5H)；7.16(m，1H)；6.87(m，1H)；6.78(m，1H)；5.86(q，1H)；5.57(m，1H)；4.62(m，1H)；4.04(m，1H)；3.84(m，1H)3.50-3.04(m，4H)；2.76(s，3H)；2.41(s，3H)；1.56(m，6H)。
            
中間體39(+)(S)-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮方法A向中間體25(35g)的乙酸乙酯(900ml)懸浮液中，加入L(+)扁桃酸(27.3g)，在室溫下攪拌懸浮液1小時，然后在3-5℃下再攪拌2小時，過濾和在室溫下真空干燥，得到L(+)-扁桃酸酯3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(37g)，將其懸浮在乙酸乙酯(370ml)中，并加熱回流直到完全溶解，然后冷卻到室溫，進一步攪拌2小時，過濾，用乙酸乙酯(150ml)洗滌，真空干燥，得到(+)L-扁桃酸酯3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-5，6-吡嗪-2-酮(30.4g)的白色固體。將這些物質(30.4g)懸浮在乙酸乙酯(300ml)中，接著用已經由氯化鈉飽和的氫氧化鈉(0.73M，155ml)處理，然后用水(90ml)洗滌有機相，用乙酸乙酯(90ml)反相萃取水相4次，用10g硫酸鈉干燥混合的有機相(1800ml)，并真空濃縮，得到標題化合物(25.04g)的白色泡沫。
            
方法B向加熱到45℃的中間體25a(168g)的乙酸乙酯(2000ml)溶液中，加入L(+)-扁桃酸(116g)和3，5-二氯-水楊醛(10.8g)，在45℃下攪拌溶液30分鐘，然后用L(+)扁桃酸酯-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(0.4g)白色晶體作為晶種，在45℃下，在氮保護氣氛下攪拌16小時得到的懸浮液，然后在0℃下進一步攪拌4小時，用冷的乙酸乙酯(2×200ml)洗滌，然后在室溫下真空干燥2小時，得到L(+)扁桃酸酯-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-2-酮(126.22g)的白色或淺黃色的固體，將其懸浮在DCM(2760ml)中，然后加入溶于鹽水的0.8M氫氧化鈉(17.35g的氫氧化鈉溶于530ml的鹽水中)，然后用鹽水(380ml)洗滌有機相，用DCM(4×1500ml)反相萃取水相，干燥并濃縮混合的有機相，得到標題化合物(60.35g)。
            
H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.77(bm，1H)；7.24(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.92(td，1H)；4.43(s，1H)；3.30(m，1H)；3.14(m，1H)；2.92(m，1H)；2.82(m，2H)；2.33(s，3H)。
            
HPLC從Daicel購買的Chiralcel OJ(4.6×250mm)；流動相正己烷/乙醇80∶20v/v；流速1毫升/分鐘；檢測器紫外線@265nm(或對于更高的信號使用210Nm)；溶解相正己烷/乙醇80/20v/v；樣品濃度1mg/ml；注射5μL；保留時間2小時8.4分鐘。D(溶劑CHCI3，離子源Na；晶胞體積[ml]1；晶胞徑長[dm]1；晶胞溫度[℃]20；波長[nm]589；樣品濃度[％p/v]1.17)＝+17.9。
            
中間體402-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸[(1(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺(40a)2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸[(1-(S)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺(-40b)向中間體39(12.1g)的無水DCM(270ml)溶液中，加入TEA(16.4ml)，將溶液冷卻到0℃，并在40分鐘內，逐滴加入三光氣(7.3g)的無水DCM(60ml)溶液，在0℃下將反應混合物攪拌4小時，再恢復到室溫，然后加入DIPEA(20.2ml)，接著加入[1-3，5二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺(23.6g)的乙腈(300ml)溶液和加成量的乙腈(300ml)，將反應混合物升溫到95℃(油浴溫度)，為了蒸發DCM不安裝水冷凝器，當內部溫度到達70℃時，在燒瓶上裝上水冷凝器，在70℃下繼續加熱反應混合物2小時(總計4小時)。再回到室溫，蒸發溶劑，在DCM和2％鹽酸之間分配殘留物，分離兩相，用DCM(一次)萃取水層，干燥合并的萃取有機相。過濾固體，并蒸發溶劑，得到標題化合物的粗品，將其用急驟層析法(CH/AcOEt 8∶2)純化，得到標題化合物40a(8.8g)和標題化合物40b(9.0g)的白色泡沫。
            
NMR(1H，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.98(s，2H)，7.19(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.87(td，1H)，5.34(s，1H)，5.14(q，1H)，3.45-3.2(m，4H)，2.53(s，3H)，2.27(s，3H)，1.56(d，3H).
            
中間體40bNMR(1H，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.95(s，2H)，7.19(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.90(td，1H)，5.29(q，1H)，5.28(s，1H)，3.45-3.15(m，4H)，2.66(s，3H)，2.27(s，3H)，1.52(d，3H)。
            
中間體414-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-2-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲酰胺在室溫下，在氮氣氛下，向實施例8(0.05g)的無水DMF(1ml)溶液中，加入TEA(40μL)和N-(2-溴甲基)鄰苯二酰亞胺(28mg)，在80℃下攪拌反應混合物5小時，然后冷卻到室溫，然后倒入飽和氯化鈉水溶液中，并分離兩相。并用飽和氯化納洗滌(2次)有機層，干燥和蒸發溶劑，用快速層析法(CH/AcOEt 1∶1)純化粗制品，得到黃色油狀標題化合物(0.25)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.94(s，1H)，7.80-7.90(m，4H)，7.67(s，2H)，7.33(m，1H)，6.91(dd，1H)，6.45(td，1H)，4.60(d，1H)，4.34(m，2H)，3.80(m，1H)，3.64(m，1H)，2.82(s，3H)2.79(M，1H)，2.80(m，1H)，2.66(m，1H)，2.60(m，2H)，2.46(m，1H)，2.27(s，3H)。IR(Nujol)(cm-1)1650-1773。
            
MS(m/z)651[MH]，673[M+Na]+
            
中間體421-(4-氟代-2-甲基苯基)-丙基-1，2-二酮1)在室溫下，在氮氣氛中，向鎂屑(283mg)的無水THF懸浮液(3ml)中，加入碘的小晶體，接著加入溶于無水THF(8ml)中的10％的1-溴代-4-氟代-2-甲基苯(2.0g)，緩慢加熱(加熱槍)懸浮液直到褐色消失，逐滴加入剩余溴化物，油浴保持反應混合物溫度(50-60℃)，滴加完成后(15分鐘)，繼續在70℃下攪拌懸浮液，直到鎂屑幾乎反應完全(2小時)，得到的新的褐色溶液，供下一步使用。
            
向溴化亞銅(1.82g)的無水THF(26ml)懸浮液中，逐滴加入溴化鋰(2.26g)的無水THF(26ml)溶液，將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后將反應混合物溫度降到-78℃，逐滴加入上面制備的Grignard溶液，接著加入丙酮(pyruvyl)氯化物(1.13g)，將反應混合物在-78℃下攪拌2小時。然后將四氫呋喃蒸發，并將殘留物轉移于乙酸乙酯中。用飽和氯化銨洗滌(2次)有機層，干燥和蒸發得到粗油，用急驟層析法(CH/AcOEt 95∶5)純化，得到黃色油狀標題化合物(0.58g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm).7.68(m，1H)，6.98(m，2H)，2.56-2.52(2s，6H).
            
IR(膜)(cm-1)1712，1674。
            
中間體435-(4-氟代-2-甲基-苯基)-6-甲基-2，3-二氫-哌嗪在室溫下，氮氣氛下，將無水硫酸鈉(2g)加入到中間體42(0.58g)和乙二胺(0.22ml)的甲苯(13ml)溶液中，將反應混合物加熱回流6小時，然后冷卻到室溫并過濾，用DCM漂洗固相，蒸發溶劑，用急驟層析法(AcOEt)純化粗油，得到橙色油狀標題化合物(0.44g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.18(m，1H)，7.0-6.9(m，2H)，3.6-3.45(2m，4H)，2.20(s，3H)，1.88(t，3H)。
            
IR(膜)(cm-1)1612，1530。
            
MS(m/z)204[M]+。
            
中間體442-甲基-3-(2-甲基-4-氟代)-苯基哌嗪-1-羧酸芐基酯在室溫下，氮氣氛中，向中間體43(554mg)的無水甲醇(11ml)溶液中，加入10％Pd/C(110mg)，并將反應混合物置于氫氣中2小時，濾出催化劑(濾紙)，并用乙酸乙酯漂洗，蒸發溶劑并真空干燥殘留物，得到2-(4-氟代-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪的黃色油狀物(565mg)，并溶于無水DCM(27ml)中，在-5℃下，氮氣氛中，將TEA(549μL)和芐氧基酰氯(426μL)加入到上述溶液中，將溶液在-5℃下攪拌2小時。然后倒入飽和氯化鈉水溶液/DCM溶液中，并分離兩相。用DCM(一次)萃取水層，合并有機相并干燥。過濾固體，并蒸發溶劑。用急驟層析法(CH/AcOEt 1∶1)純化粗油，得到黃色油狀標題化合物(111mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.45-7.36(m，6H)，6.86(m，2H)，5.17(m，2H)，4.48-4.36(m，1H)，4.09-4.04(2d，1H)，4.05-3.94(2bd，1H)，3.25-2.88(m，3H)，2.40+2.28(2s，3H)，0.97+0.96(2d，3H)。
            
IR(膜)(cm-1)1688。
            
MS(m/z)343[MH]+。
            
中間體454-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-羧酸芐基酯在0℃，氮氣氛下，向中間體44(358mg)的無水DCM(15ml)溶液中加入TEA(292μL)，然后加入三光氣(140mg)的無水DCM(6ml)溶液，將反應混合物物在0℃下攪拌2小時。
            
向上述溶液中加入DIPEA(181μL)和N-甲基-二(三氟甲基)鹽酸芐胺(370mg)，將溶液在室溫下攪拌18小時，用DCM稀釋，并用10％檸檬酸(一次)洗滌和干燥。蒸發溶劑，用急驟層析法(CH/AcOEt 6∶4)純化粗油，得到標題化合物(545mg)的白色泡沫。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.76(s，1H)，7.50(s，2H)，7.34-7.30(m，5H)，7.00(m，1H)，6.85(m，1H)，6.76(m，1H)，5.2-5.1(dd，2H)，4.75(d，1H)，4.30(d，1H)，4.65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.00(m，1H).3.54-3.40(m，2H)，3.1(m，1H)，3.06(s，3H)，2.38(s，3H)，1.05(d，3H)。
            
IR(膜)(cm-1)3437，1705，1664。
            
MS(m/z)626[MH]+。
            
中間體463-(2-甲基-4-氟代-苯基)-5-甲基-5，6-二氫-1H-吡嗪-2-酮惰性氣氛下，將中間體23(0.2g)溶于無水甲苯(5ml)中，然后逐滴加入1，2-二氨基丙烷(0.102ml)，接著加入硫酸鈉(0.2g)，并將反應混合物回流2小時；濾出固體，蒸發溶劑后得到粗制品，用急驟層析法(AcOEt)提純，得到3-(2-甲基-4-氟代苯基)6-甲基-5，6-二氫-1H-吡嗪-2-酮(0.200g)和標題化合物的混合物。
            
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.42(bs，1H)，7.24(m，1H)，7.02(m，2H)，3.85(m，1H)，3.40(dt，1H)，3.13(t，1H)，2.18(s，3H)，1.25(d，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3450，1682，1614，MS(m/z)221[MH]+。
            
中間體473-(2-甲基-4-氟代-苯基)-5-甲基-哌嗪-2-酮(順式對映異構體的混合物)將中間體46(0.180g)溶于甲醇(4ml)中，加入10％的Pd/C(36mg)，2小時后，完成還原反應，在硅藻土墊上過濾反應混合物，減壓去除溶劑，用急驟層析法(AcOEt/MeOH 9∶1)純化粗制品，得到標題化合物和它的反式對映異構體(0.110g)的9∶1混合物。
            
′H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.88(s，1H)，7.07-6.92(m，3H)，4.48(s，1H)，3.3(m，1H)，2.91(m，2H)，2.65(bs，1H)，2.34(s，3H)，0.95(d，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3441，3285，1675。
            
MS(m/z)223[MH]+。
            
中間體482-(2-甲基-4-氟代-苯基)-3-氧代-哌嗪-6-甲基-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲酰胺；順式對映異構體的混合物在0℃下，向中間體47(0.105g)和三乙胺(0.197ml)的無水DCM(5ml)溶液中，逐滴加入三光氣(0.056g)的無水DCM(3ml)溶液，將溫度保持在0℃下3小時，加入DIPEA(0.3ml)，3，5-二-三氟甲基-甲基胺鹽酸化物(0.166g)，在室溫下攪拌反應混合物過夜，用DCM稀釋，用1N鹽酸、水和鹽水順序洗滌，干燥有機相，蒸發溶劑后得到粗制品，用急驟層析法(AcOEt/MeOH 9∶1)純化，得到泡沫狀標題化合物(0.085g)。
            
1HNMR(DMSO)δ(ppm)8.08(bt，1H)，7.95(s，1H)，7.63(s，2H)，7.13(t，1H)，6.87(d，1H)，6.79(t，1H)，5.21(s，1H)，4.51(dd，2H)，3.64(m，1H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)，2.77(s，3H)，2.25(s，3H)，1.20(d，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)1675.
            
MS(m/z)506[MH]+。
            
中間體492-(3，5-二-三氟甲基苯基)-丙烯酸甲酯在氮保護氣氛下，將鈀tetrakis(三苯基膦)(331g)、碘化亞銅(0.414g)和2-三丁基甲錫烷基-2-丙烯酸甲酯(2.82g)，加入到3，5-(二-三氟甲基)碘代苯(1g)的無水DMF(10ml)溶液中，將溶液在室溫下攪拌16小時，然后用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取的有機相，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 9∶9)純化，得到標題化合物(180mg)。
            
IR(CDCL3)1727(C＝O)cm-1。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.95(s，1H)；7.89(s，1H)；7.87(s，1H)；6.6(s，1H)；6.06(s，1H)；3.87(s，3H)。
            
中間體501-(3，5-二-三氟甲基-苯基)環丙基羧酸甲酯在氮保護氣氛下，將氫化鈉(在礦物油中的60％懸浮液，86mg)加入到，三甲基氧化锍碘(515mg)的無水DMF懸浮液中，并將懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。然后加入中間體49(0.58g)的無水DMF(6ml)溶液，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后它用鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取，干燥萃取的有機相，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 9∶1)純化，得到無色油狀標題化合物(90mg)。
            
中間體511-(3，5-二-三氟甲基-苯基)環丙基羧酸將中間體50(90mg)和氫氧化鋰(55.4mg)溶于甲醇(10ml)的混合，并加熱回流2小時，萃取有機相，并真空濃縮，在飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯中進行分配，用鹽水洗滌有機層，并真空濃縮，得到無色油狀標題化合物(80mg)。
            
中間體524-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-環丙基氨基甲酰基]-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在0℃下，氮保護氣氛下，向中間體51(80mg)的無水甲苯(25ml)的溶液中，加入TEA(150μL)和二苯基磷酰基疊氮化物(175μL)，將溶液在室溫下攪拌3小時，然后將中間體54(88mg)加入到混合物中，并加熱到100℃，持續1小時。將混合物冷卻到室溫，并在水和乙酸乙酯中分配，干燥有機層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 6∶4)純化，得到無色油狀標題化合物(90mg)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.75(bs，1H)，7.67(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.18(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.86(dt，1H)；5.17(t，1H)，3.75-3.42(m，5H)，3.18(m，1H)，2.29(s，3H)，1.3(s，9H)；1.3-1.1(m，4H)。
            
MSm/z＝590[M+H]+。
            
中間體534-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-環丙基]-甲基-氨基甲酰基}-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將叔丁氧基鈉(38.5mg)加入到中間體52(80mg)的無水THF中，并在室溫下攪拌10分鐘，然后加入甲基碘(40μL)，再連續攪拌1小時，并在水和乙酸乙酯中分配混合物，干燥有機層，并真空濃縮，得到無色油狀標題化合物(90mg)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.8(bs，1H)，7.38(dd，1H)，7.34(bs，2H)，6.97(dd，1H)，6.93(dt，1H)；4.5(bm，1H)，3.64-2.97(m，9H)，2.28(s，3H)，1.38(bs，9H)；1.36-1.24(2m，4H)。
            
MSm/z＝604[M+H]+，626[M+Na]+。
            
中間體541-(叔丁氧基羰基)-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪在0℃下，氮保護氣氛下，向中間體81(301mg)和TEA(315μL)的DCM(10ml)溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯(271mg)，將溶液在0℃下攪拌40分鐘。然后真空濃縮，并在水和乙酸乙酯中分配殘留物，用鹽水洗滌有機層，并真空濃縮和干燥，用急驟層析法(CH/AcOEt 6∶4)純化粗油，得到無色膠狀標題化合物(80mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)7.52(m，1H)；7.07-6.98(m，2H)；3.94-3.74(m，3H)；3.0-2.5(m，4H)；2.33(s，3H)；1.4(s，9H)。
            
中間體553-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-乙烯基-吡咯烷-2-酮在0℃下，氮保護氣氛中，向3，5-二-(三氟甲基)-苯甲酸(2g)的無水甲苯(20ml)溶液和甲醇(0.5ml)溶液中，逐滴加入三甲基硅烷基重氮甲烷(11.5ml)，將溶液在室溫下攪拌1小時，然后真空濃縮，得到3，5-二-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯(2g)的無色油。將懸浮在礦物油(0.41g)中的60％氫化鈉和無水甲苯(30ml)混合預先加熱到回流溫度，然后加入3，5-二-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯(2g)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(863μL)溶液，將混合物攪拌12小時，然后在飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯中分配，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 8∶2)純化，得到米色油狀標題化合物(1.6g)。
            
MSm/z＝352[M+H]+。
            
中間體565-(3，5-二-三氟甲基苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯在1.5小時內，將中間體55(1.6g)的THF(30ml)溶液逐滴加入到煮沸的6N鹽酸(50ml)溶液中，同時蒸餾THF，加料結束后，移走蒸餾裝置，繼續回流4小時，將混合物冷卻到0℃，并加入30％的氫氧化鉀溶液，直到pH＝12，用DCM(4×10ml)萃取化合物，干燥萃取的有機相，真空濃縮，并用急驟萃取析法(CH/AcOEt 7∶3)純化，得到淺黃色油狀標題化合物(100mg)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)8.38(s，2H)；8.22(s，1H)；4.0(t，2H)，3.03(tt，2H)；1.99(m，2H)。
            
MSm/z＝282[M+H]+。
            
中間體57
            
2-(3，5-二-三氟甲基苯基)-吡咯烷在0℃，氮保護氣氛中，向中間體56(100mg)的甲醇(5ml)溶液中加入硼氫化鈉(1.5當量)，用水稀釋溶液，并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取的有機相，并真空濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物(103mg)。
            
中間體584-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-1-哌嗪-1-羧酸叔(58a對映異構體A)4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-1-哌嗪-1-羧酸叔基酯(58b對映異構體B)在0℃下，氮保護氣氛中，向溶于乙腈(3ml)的中間體54(103mg)和TEA(97μL)溶液中，逐滴加入三光氣(47mg)的DCM(2ml)溶液，將溶液在室溫下攪拌2小時，然后將中間體56(103mg)加入到上述溶液中，加熱回流5小時，冷卻到室溫后，用水稀釋溶液和用乙酸乙酯萃取，干燥有機層，真空濃縮，用急驟層析法(CH/AcOEt從8∶2到7∶3)純化殘留物，得到化合物58a(15mg)和標題化合物58b(20mg)。
            
中間體592-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-戊-4-烯羧酸向預先冷卻-78℃、氮保護氣氛中的二異丙胺(4.88g)的無水THF(40ml)溶液中，加入丁基鋰(1.6M在1.7ml己烷中)，將溶液溫熱到0℃，并在此溫度下攪拌1小時，下一步，將溶液冷卻到-78℃，然后加入3，5-(二-三氟甲基)苯乙酸(3g)的THF(10ml)溶液，將溶液加熱到0℃，并在此溫度下攪拌2小時，再一次冷卻到-78℃，加入2-丙烯基碘(1.2ml)，將溶液加熱到室溫并在室溫下攪拌3小時，用5N鹽酸淬冷溶液直到pH＝2，再次用乙酸乙酯萃取。干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 75∶25)純化，得到黃色油狀標題化合物(2.4g)。
            
中間體604-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基氨基甲酰基]-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(60a對映異構體A)
            
4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基氨基甲酰基]-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(60b對映異構體B)向預先冷卻到0℃，氮保護氣氛中的中間體59(500mg)的無水甲苯(25ml)的溶液中，加入TEA(885μL)和二苯基磷酰基疊氮化物(1.3g)，將溶液在室溫下攪拌3小時，然后將中間體54(521mg)加入到混合物中，并加熱到100℃，持續1小時。將混合物冷卻到室溫，并在水和乙酸乙酯中分配，干燥有機層，真空濃縮，用急驟層析法(CH/AcOEt從8∶2到7∶3)純化殘留物，得到化合物60a(480mg)和標題化合物60b(450mg)的白色泡沫。
            
中間體60a NMR(DMSO)δ(ppm)7.94(s，2H)；7.84(s，1H)；7.14(t，1H)；6.94(dd，1H)，6.84(dt，1H)；6.66(d，1H)；5.62(m，1H)；5.18(t，1H)；5.0-4.9(m，2H)，4.84(m，1H)；3.82(dt，1H)；3.75(m，1H)；3.65(bd，1H)；3.43(bt，1H)；3.52(dd，1H)；3.17(m，1H)；2.45(t，2H)，2.24(s，3H)；1.29(m，1H).
            
中間體60b NMR(DMSO)δ(ppm)7.84(s，2H)；7.81(s，1H)；7.14(t，1H)；6.97(dd，1H)，6.86(dt，1H)；6.53(bd，1H)；5.66(m，1H)；5.15(t，1H)；5.05-4.9(m，3H)，3.89(dt，1H)；3.75-3.65(b，1H)；3.63(bd，1H)；3.52(dd，1H)；3.43(dt，1H)；3.2(m，1H)；2.5(t，2H)，2.3(s，3H)；1.28(m，1H)。
            
中間體614-{2-丙烯基-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-氨基甲酰基}-3-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(對映異構體A)將叔的丁氧基鈉(245mg)加入到中間體60a(480mg)的無水THF(20ml)中，并在室溫下攪拌10分鐘，然后加入2-丙烯基碘(400μL)，再連續攪拌3小時，并在水和乙酸乙酯中分配混合物，干燥有機層并真空濃縮，得到無色油狀標題化合物(540mg)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.94(s，1H)；7.79(s，2H)；7.28(dd，1H)；6.98(dd，1H)，6.84(dt，1H)；5.63(m，1H)；5.46(m，1H)；5.18(t，1H)；5.14-4.9(m，4H)，4.4(bd，1H)；3.98(dd，1H)；3.86(dd，1H)；3.7-3.55(m，2H)；3.4-2.7(m，4H)；2.32(s，3H)，1.36(s，9H)。
            
中間體624-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)3，6-二氫-吡啶-1-羰基]-3-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(對映異構體A)氮保護氣氛下，將苯亞甲基二(三環己基瞵)二氯釕(34mg)加入到中間體61(540mg)的無水DCM(20ml)溶液中，將溶液在室溫下攪拌4小時，然后用飽和氯化銨溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 75∶25)純化殘留物，得到棕色油狀標題化合物(0.35g)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.87(s，1H)；7.74(s，2H)；7.29(dd，1H)；6.93(dd，1H)，6.81(dt，1H)；5.8-5.6(m，2H)；5.2-4.9(m，4H)；4.7(t，1H)；4.46(bs，1H)；4.0-2.73(m，10H)；2.31(s，3H)，1.38(s，9H)。
            
中間體631-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪向預先冷卻到0℃的氮保護氣氛下的中間體7(301mg)和TEA(315μL)的DCM(10ml)溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯(271mg)，將溶液在0℃下攪拌40分鐘。然后真空濃縮，將殘留物在水和乙酸乙酯中分配，用鹽水洗滌有機層，并真空濃縮和干燥，用急驟層析法(CH/AcOEt 6∶4)純化粗油，得到無色膠狀標題化合物(80mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)7.52(m，1H)；7.07-6.98(m，2H)；3.94-3.74(m，3H)；3.0-2.5(m，4H)；2.33(s，3H)；1.4(s，9H)。
            
中間體644-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-氨基甲酰基}-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(64a非對映異構物A)4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基氨基甲酰基]-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(64b非對映異構物B)在0℃下，氮保護氣氛下，向中間體59(400mg)的無水甲苯(20ml)的溶液中，加入TEA(700μL)和二苯基磷酰基疊氮化物(812μL)，在室溫下攪拌3小時，然后加入400mg，將混合物加熱到100℃，持續1小時。將混合物冷卻到室溫，并在水和乙酸乙酯中分配，干燥有機層，真空濃縮，用急驟層析法(CH/AcOEt8∶2)純化殘留物，得到化合物64a(340mg)和標題化合物64b(250mg)。中間體64aNMR(DMSO)δ(ppm)7.94(s，2H)；7.84(s，1H)；7.14(t，1H)；6.94(dd，1H)，6.84(dt，1H)；6.66(d，1H)；5.62(m，1H)；5.18(t，1H)；5.0-4.9(m，2H)，4.84(m，1H)；3.82(dt，1H)；3.75(m，1H)；3.65(bd，1H)；3.43(bt.1H)；3.52(dd，1H)；3.17(m，1H)；2.45(t，2H)，2.24(s，3H)；1.29(m，1H)。
            
中間體64bNMR(DMSO)δ(ppm)7.84(s，2H)；7.81(s，1H)；7.14(t，1H)；6.97(dd，1H)，6.86(dt，1H)；6.53(bd，1H)；5.66(m，1H)；5.15(t，1H)；5.05-4.9(m，3H)，3.89(dt，1H)；3.75-3.65(b，1H)；3.63(bd，1H)；3.52(dd，1H)；3.43(dt，1H)；3.2(m，1H)；2.5(t，2H)，2.3(s，3H)；1.28(m，1H)。
            
中間體654-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-甲基-氨基甲酰基}-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(非對映異構物A)將叔丁氧基鈉(28mg)加入到中間體64a(70mg)的無水THF(10ml)中，將溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(37μL)，反應在緩慢進行，因此進一步加入(兩次)叔丁氧基鈉(28mg)和甲基碘(37μL)，繼續攪拌18小時，并在水和乙酸乙酯中分配混合物，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 8∶2)純化，得到無色油狀標題化合物(44mg)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.91(bs，1H)；7.68(bs，2H)；7.22(dd，1H)；6.94(dd，1H)，6.78(dt，1H)；5.72(m，1H)；5.34(dd，1H)；5.2-5.06(2m，2H)，4.41(dd，1H)；3.69(m，1H)；3.3-2.75(m，9H)；2.32(s，3H)，1.4(s，9H)。
            
中間體664-{甲基-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)]-丁-3-烯基]-氨基甲酰基}-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(非對映異構物B)將叔丁氧基鈉(28mg)加入到中間體64b(70mg)的無水THF(10ml)中，將溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(37μL)，反應在緩慢進行，因此進一步加入(兩次)叔丁氧基鈉(28mg)和甲基碘(37μL)，繼續攪拌18小時，并在水和乙酸乙酯中分配混合物，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 8∶2)純化，得到無色油狀標題化合物(44mg)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.91(bs，1H)；7.81(bs，2H)；7.25(m，1H)；6.94(m，1H)，6.84(m，1H)；5.62(m，1H)；5.14-4.94(m，2H)，5.11(t，1H)；4.46(m，1H)；3.7(dd，2H)；3.65-3.32(m，2H)；3.3(m，1H)；3.0(m，1H)；2.76(m，2H)；2.76(s，3H)，2.31(s，3H)，1.39(s，9H)。
            
中間體674-{2-丙烯基-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)]-丁-3-烯基]-氨基甲酰基}-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(非對映異構物A)將叔丁氧基鈉(113mg)加入到中間體64a(220mg)的無水THF(15ml)中，將溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入甲基碘(186μL)，繼續攪拌3小時，并在水和乙酸乙酯中分配混合物，干燥有機相層，真空濃縮，得到無色油狀標題化合物(180mg)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.94(s，1H)；7.78(s，2H)；7.27(dd，1H)；6.97(dd，1H)，6.84(dt，1H)；5.62(m，1H)；5.45(m，1H)，5.17(t，1H)；5.08(d，1H)；5.04(d，1H)；4.99(d，1H)，4.93(d，1H)；4.38(m，1H)；3.95(m，1H)；3.85(dd，1H)；3.61(m，2H)；3.34(m，2H)；3.08(m，2H)；2.66(m，2H)；2.31(s，3H)，1.35(s，9H)。
            
中間體684-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-吡啶-1-羰基]-3-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(非對映異構物A)氮保護氣氛下，將苯亞甲基二(三環己基膦)二氯釕(5％摩爾濃度，7.7mg)加入到中間體67(120mg)的無水DCM(5ml)溶液中，將溶液在室溫下攪拌4小時，然后用飽和氯化銨溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 7∶3)純化，得到棕色油狀標題化合物(85g)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)7.9(s，1H)；7.69(s，2H)；7.26(dd，1H)；6.95(dd，1H)，6.82(dt，1H)；5.89(m，1H)；5.68(bd，1H)；5.28(d，1H)；4.49(dd，4H)；4.2(d，1H)；3.69(dd，1H)；3.64(m，1H)；3.32(m，2H)；3.31(m，1H)；3.1(m，1H)；2.7(bd，1H)；2.53(m，1H)；2.3(s，3H)，1.37(s，9H)。
            
中間體69
            
2-(3，5-二-三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯在0℃下，氮保護氣氛下，向(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酸(500mg)和無水甲醇(82μL)的無水甲苯溶液中，逐滴加入(三甲基甲硅基烷)重氮甲烷(在3.68ml己烷中2M)，將反應混合物物在0℃下攪拌5分鐘，然后真空蒸發溶劑，得到(3，5-二-三氟甲基苯基)乙酸甲酯的淺黃油(440mg)。在0℃下，惰性氣氛中，將該物質溶于無水THF(4.5ml)中，逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(在4ml THF中1.0M)，十分鐘后，將甲基碘(958μL)加入，并將反應混合物在室溫下攪拌2小時。用2N鹽酸溶液(7ml)淬冷反應，用乙醚(2×10ml)萃取產物，干燥萃取的有機相，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 95∶5)純化殘留物，得到無色油狀標題化合物(184mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.05(s，1H)；7.9(s，2H)；3.6(s，3H)；1.6(s，6H)。
            
中間體702-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酸將2-(3，5-二-三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的溶液(中間體69，184mg)和氫氧化鉀(131mg)溶于甲醇(2.5ml)中，并加熱回流1小時，然后冷卻到室溫，并用10％鹽酸溶液調節pH＝3，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，干燥萃取合并的有機相，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt從8∶2到6∶4)純化殘留物，得到白色固體狀標題化合物(141mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.05(s，1H)；7.9(s，2H)；1.6(s，6H)。
            
中間體711-(芐氧基羰基)-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪在0℃，氮保護氣氛中，向中間體39(964mg)的無水四氫呋喃(3ml)溶液中加入四氫呋喃硼氫化物(23，16ml)，在80℃下，加熱反應混合物4小時，加入甲醇(4ml)，并真空濃縮反應混合物，用溶于乙醚(38ml)的鹽酸處理殘留物，并將溶液加熱到45℃，保持小時，過濾混合物，得到2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(944mg)。
            
在0℃下，氮保護氣氛下，向2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(700mg)和TEA(1.1ml)的DCM(30ml)溶液中，逐滴加入芐基氯代甲酸酯(376μL)的無水DCM(20ml)溶液，在室溫℃下攪拌反應混合物2小時，然后用鹽水洗滌，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(從CH/AcOEt 1∶1到AcOEt 100％)純化殘留物，得到無色油狀標題化合物(750mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)7.51(dd，1H)；7.36-7.28(m，5H)；6.95(m，2H)；5.1(dd，2H)；3.92(m，2H)；3.74(dd，1H)；2.95(dd，1H)；2.91(dt，1H)；2.72(dt，1H)；2.62(t，1H)；2.29(s，3H)。
            
中間體724-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯在0℃下，氮保護氣氛下，向中間體70(96mg)的無水甲苯(1.5ml)的溶液中，加入TEA(145μL)和二苯基磷酰基疊氮化物(169μL)，將溶液在室溫下攪拌3小時，將中間體71(96mg)加入到混合物中，并加熱到100℃，持續1小時。將混合物冷卻到室溫，并在水和乙酸乙酯中分配，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt7∶3)純化殘留物，得到淺黃膏狀標題化合物(140mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)7.8(s，2H)；7.78(s，1H)；7.38-7.22(m，5H)；7.21(dd，1H)；6.95(dd，1H)；6.84(dt，1H)；6.52(s，1H)；5.18(t，1H)；5.05(s，2H)；3.89(dt，1H)；3.79(dd，1H)；3.72(dt，1H)；3.57(dd，1H)；3.44(dt，1H)；3.28(bt，1H)；2.23(s，3H)；1.55(s，3H)；1.5(s，3H)。
            
MSm/z＝626[MH]+。
            
中間體734-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-甲基氨基甲酰基]-3-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯將叔丁氧基鈉(53mg)加入到中間體72(140mg)的無水THF(1.5ml)中，將溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(69μL)，繼續攪拌18小時，進一步將叔丁氧基鈉(42mg)和甲基碘(140μL)加入到混合物中，并加熱到70℃，保持3小時，然后在室溫下攪拌18小時，并在水和乙酸乙酯中分配混合物(2×10ml)，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 9∶1)純化，得到無色膠狀標題化合物(58mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)7.81(s，2H)；7.78(s，1H)；7.32-7.25(m，6H)；6.9(dd，1H)；6.85(td，1H)；5.08(s，2H)；4.64(dd，1H)；3.58(m，3H)；3.43(m，3H)；3.0(s，3H)；2.18(s，3H)；1.57(s，3H)；1.51(s，3H)。
            
MSm/z＝640[MH]+。
            
中間體742-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-甲基丁酸甲酯在0℃下，氮保護氣氛下，向(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(389mg)的無水THF(2ml)溶液中，逐滴加入三甲基甲硅烷基酰胺鈉(在177μL THF中1.0M)，十分鐘后，將2-碘丙烷(143μL)加入，并將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，進一步加入碘代異丙烷(143μL)，并在室溫下攪拌溶液1小時，用2N鹽酸溶液(2ml)淬冷反應，用乙醚(2×10ml)萃取產物，合并有機干燥萃取物，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 95∶5)純化殘留物，得到無色油狀標題化合物(184mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.05(bs，3H)；3.76(d，1H)；3.67(s，3H)；2.33(m，1H)；1.01(d，3H)；0.69(d，3H).。
            
MSm/z＝328[M]+。
            
中間體752-(3，5-二-三氟甲基苯基)-3-甲基丁酸將中間體74(280mg)和氫氧化鉀(191mg)溶于甲醇(4ml)中，并加熱回流1小時，將混合物冷卻到室溫，并用10％鹽酸溶液調節至pH＝3，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，干燥萃取的有機相，并真空濃縮，得到白色固體狀標題化合物(250mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.05(bs，3H)；3.76(d，1H)；2.32(m，1H)；1.01(d，3H)；0.65(d，3H)。
            
中間體764-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在0℃下，氮保護氣氛下，向中間體75(78mg)的無水甲苯(1ml)的溶液中，加入TEA(133μL)和二苯基磷酰基疊氮化物(156μL)，在室溫下攪拌3小時，然后加入中間體63(80mg)，將混合物加熱到100℃，持續2小時，將混合物冷卻到室溫，并在水和乙酸乙酯中分配，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/THF 7∶3)純化殘留物，得到淺黃膏狀標題化合物(140mg)。
            
IR(nujol)3400(NH)，1699(C＝O)cm-1。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)7.93(s，1H+1H)；7.84(s，2H)；7.78(s，2H)；7.13(dd，1H+1H)；6.95(dd，1H+1H)；6.83(m，1H+1H)；6.51(d，1H)；6.41(d，1H)；5.2(t，1H)；5.16(t，1H)；4.57(t，1H)；4.48(t，1H)；3.9-3.17(m，6H+6H)；2.3(s，3H)；2.24(s，3H)；2.0-1.96(m，1H+1H)；1.28-1.27(d，9H+9H)；0.87(d，3H)；0.74(d，3H)；0.64(d，3H)；0.62(d，3H)。
            
MSm/z＝606[MH]+。
            
中間體774-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-甲基-氨基甲酰基]}-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(77a非對映異構物A)4-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-甲基氨基甲酰基}-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(77b非對映異構物B)將叔丁氧基鈉(55mg)加入到中間體76(140mg)的無水THF(1.5ml)中，并在室溫下攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(72μL)，再繼續繼續攪拌18小時，再加入叔丁氧基鈉(55mg)和甲基碘(72μL)，然后將混合物在室溫下攪拌3小時，并在水和乙酸乙酯中分配(二次)混合物，干燥有機相層，真空濃縮，并用急驟層析法(CH/AcOEt 9∶1)純化，得到無色膏狀標題化合物77a(35mg)，和標題化合物77 b(37mg)。
            
中間體77a薄層色譜CH/AcOEt 8∶2 Rf＝0.62NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.0(s，1H)；7.91(bs，2H)；7.21(m，1H)；6.95-6.83(m，2H)；4.65(bm，1H)；4.25(bm，1H)；3.68(m，2H)；3.25-2.81(m+m+s，7H)；2.32(s，3H)；1.38(s，9H)；0.68(d，3H)；0.64(d，3H)。
            
MSm/z＝620[MH]+。
            
中間體77b薄層色譜CH/AcOEt 8∶2 Rf＝0.62
            
薄層色譜CH/AcOEt 8∶2 Rf＝0.73NMR(d6-DMSO)δ(ppm)7.96(bs，1H)；7.79(bs，2H)；6.99(m，1H)；6.93(m，1H)；6.6(m，1H)；4.87(d，1H)；4.27(m，1H)；3.7-3.2(bm+bm+s+s，10H)；1.39(s，9H)；0.88(d，3H)；0.73(d，3H)。
            
MSm/z＝620[MH]+。
            
中間體78(3，5-二-三氟甲基-苯亞甲基)-甲胺在23℃下，氮保護氣氛中，將3，5-二-(三氟甲基)-苯甲醛(412μL)的無水THF(5ml)溶液，逐滴加入到甲胺(在3.12ml甲醇中，2M)的無水THF(5ml)中，將反應混合物攪拌過夜，然后真空蒸發溶劑，得到無色油狀標題化合物(385mg)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)8.4(s，1H)；8.2(s，2H)；7.9(s，1H)；3.6(s，3H).
            
中間體79[(3，5-二-三氟甲基苯基)-環丙基-甲基]-甲胺向預先在氮保護氣氛中加熱到40℃的鎂屑(186mg)中逐滴加入環丙基溴化物(518μL)的無水乙醚(15ml)的溶液，將反應混合物回流2小時，然后將混合物冷卻到室溫，并去除多余的鎂，得到環丙基溴化鎂，然后在氮保護氣氛下，冷卻到-50℃，將上述產品加入到碘化亞銅(614mg)的無水THF(5ml)懸浮液中，將反應混合物在-50℃下攪拌20分鐘，然后，將溫度降到-78℃，并加入三氟化硼乙酸酯(408μL)，5分鐘后，逐滴加入中間體78(330mg)，并將反應混合物在-50℃下攪拌3小時，用氨水(10ml水中30％)和飽和氯化銨(10ml)的混合溶液淬冷反應，用石油醚(2×20ml)萃取并真空濃縮，然后加入1N鹽酸溶液直到pH＝3，用石油醚洗滌水相(2×20ml)，然后用固體氫氧化鉀調節直到pH＝9，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，干燥有機層并真空濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物(126mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.03(s，2H)；7.94(s，1H)；2.96(d，1H)；2.4(bs，1H)；2.11(s，3H)；0.92(m，1H)；0.54(m，1H)；0.38(m，1H)；0.29(t，2H).
            
MS(ES/+)m/z＝298[MH]+。
            
中間體804-{[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-環丙基-甲基]-甲基-氨基甲酰基}-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(非對映異構物A)向預先冷卻到0℃氮保護氣氛中的中間體63(100mg)和TEA(95μL)的無水DCM溶液中，逐滴狀加入三光氣(45mg)的DCM(0.5ml)溶液，將反應混合物物在0℃下攪拌2小時，然后加入溶于無水乙腈(2ml)的DIPEA(237μL)溶液，加熱到70℃蒸發DCM，然后加入中間體79(110mg)，并回流一整夜。
            
用乙酸乙酯稀釋混合物，用2N鹽酸(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥并真空濃縮，得到的殘留物用急驟層析法(CH/AcOEt從8∶2到7∶3)純化，得到標題化合物(10mg)。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)7.77(s，1H)；7.73(s，2H)；7.24(m，1H)；6.85(m，2H)；4.56(d，1H)；4.46(bm，1H)；3.94(m，2H)；3.23(m，2H)；3.05(m，2H)；2.96(s，3H)；2.4(s，3H)；1.47(s，9H)；1.25(m，1H)；0.84(m，1H)；0.43(m，2H)；0.18(m，1H)。
            
中間體81(S)-3-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪二鹽酸鹽在0-3℃下，氮氣氛中，向中間體39(60.35g)的無水THF(180ml)溶液中，逐滴加入BH3·THF的1M/THF(1220ml)溶液，回流4小時，然后將溶液冷卻到0-3℃，再加入甲醇(240ml)，將反應混合物加熱到室溫，然后濃縮干燥，將殘留物再溶解在甲醇(603.5ml)中，加入溶于乙醚(1207ml)的超量1N鹽酸，并回流混合物2小時，然后將溶液冷卻到3℃4小時，過濾懸浮液，得到白色固體，再用乙醚(60.35ml)洗滌，干燥，得到標題化合物(72.02g)。
            
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)11.0-9.5(b，4H)；7.99-7.19(dd-m，3H)；4.96(dd，1H)；3.65-3.15(m，6H)；2.42(s，3H)。
            
中間體82(R)-[(3，5-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺在氮氣氛下，25℃下，15分鐘內，向3，5-二-三氟甲基苯乙酮(300g)的甲醇(1120ml)溶液中，逐滴加入甲胺的8M乙醇(372ml)溶液，在氮氣氛下，25℃下，將混合物攪拌24小時，然后在30分鐘內，在0℃下分批加入硼氫化鈉(27.9g)，在30分鐘內再次加入硼氫化鈉(17.1g)，并進一步攪拌混合物1.5小時。
            
真空下，蒸發600ml溶劑來濃縮混合物，然后將它慢慢地倒入到乙酸乙酯(1500ml)、氯化銨飽和溶液(750ml)和水(750ml)的混合物中，用乙酸乙酯(1500ml)反向萃取水相，用水/鹽水(150ml/150ml)洗滌混合的有機相，然后蒸發，得到[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基胺(305g)黃色油。
            
向3，5-二-三氟甲基苯基)-乙基]-甲基胺(245.6g)的乙酸乙酯(2380ml)溶液中，分批加入L(+)蘋果酸(118g)，在25℃下攪拌懸浮液2小時，然后在0℃下攪拌3小時，過濾懸浮液，用乙酸乙酯(240ml)洗滌濾餅。真空干燥固體，得到粗的L(+)蘋果酸3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基胺(135.3g)的白色固體，將其懸浮在乙酸乙酯中(1760ml)然后加熱回流直到完全溶解，然后冷卻到25℃，過濾懸浮液，用乙酸乙酯(135ml)洗滌，然后干燥，得到L(+)蘋果酸3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基胺(128.5g)。將固體攪拌加入到氫氧化鈉10％v/v(720ml)和乙酸乙酯(650ml)的混合物中，用水(720ml)洗滌有機相，然后濃縮得到標題化合物(82.2g)。
            
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.99(s，2H)；7.85(s，1H)；3.78(q，1H)；2.34(s，1H)；2.09(s，3H)；1.23(d，3H)。
            
實施例12-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在大氣壓下，用10％Pd/C(10mg)作催化劑，將中間體13(0.05g)的乙醇(10ml)溶液氫化，濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1M鹽酸的乙醚溶液(0.1ml)，過濾形成的沉淀物，并用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.02g)的白色粉末。
            
m.p.＞220℃NMR(DMSO)δ(ppm)9.33(bm，1H)，9.18(bm，1H)，7.96(s，1H)，7.59(s，2H)，7.33(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.85(t，1H)，4.63(d，1H)，4.53(d，1H)，4.37(d，1H)，3.52(d，1H)，3.4-3.2(m，2H)，3.25(m，1H)，3.04(t，1H)，3.02.8(m，1H)，2.93(s，3H)，2.38(s，3H).
            
IR(Nujol)(cm-1)3200，1659
            
MS(m/z)478[M-CI]+。
            
實施例22-(3-異丙基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在室溫下，氮氣氛下，向中間體14(0.353g)無水乙醇溶液中，加入10％Pd/C(175mg，50％重量比)，將這黑色懸浮液置于氫氣氛下，并攪拌3小時。將催化劑在硅藻土上過濾，然后用乙醇漂洗硅藻土餅，然后加入溶于乙醚的1.0M鹽酸溶液(1.13ml)，蒸發溶劑，將得到的油與乙醚研磨，過濾固體，用乙醚漂洗，真空干燥，得到的標題化合物為灰色固體(104mg)。
            
m.p.77-80℃NMR(CDCL3)δ(ppm)8.95(bs，2H)，7.97(s，1H)，7.75(s，1H)，7.22-7.08(m，4H)，4.58-4.41(2d，2H)，4.50(dd，1H)，3.44(m，1H)，3.4-3.1(m，5H)，2.84(s，3H)，2.80(m，1H)，1.12(d，3H)，1.07(d，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3437，1653MS(m/z)488[M-CI]+。
            
實施例32-(2-異丙基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在室溫下，氮氣氛下，向中間體15(0.108g)無水乙醇(2.0ml)溶液中，加入10％Pd/C(20mg，20％重量比)，將這黑色懸浮液置于氫氣氛下，并攪拌3小時。將催化劑在硅藻土上過濾，然后用乙醇漂洗硅藻土餅，然后加入溶于乙醚的1.0M鹽酸溶液(350μL)，蒸發溶劑，將得到的油與乙醚研磨，過濾固體，用乙醚漂洗，真空干燥，得到的標題化合物為褐色固體(29mg)。
            
m.p.108-110℃NMR(CDCL3)δ(ppm)9.15(bd，1H)，8.92(bd，1H)，7.97(s，1H)，7.66(s，2H)，7.30(m，1H)，7.27(m，1H).7.19(dt，1H)，7.03(dt，1H)，4.69(dd，1H)，4.55(2d，2H)，3.53(m，1H)，3.39(m，3H)，3.19(bd，1H)，3.04(dt，1H)，2.92(m，4H)，1.24(d，3H)，1.20(d，3H).
            
IR(Nujol)(cm-1)3441，1662。
            
MS(m/z)489[M-CI]+。
            
實施例44-(4-氟代-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在室溫下，氮氣氛下，向中間體16(0.226g)無水乙醇(3.7ml)溶液中，加入10％Pd/C(23mg，10％重量比)，將這黑色懸浮液置于氫氣氛下，并攪拌3小時。將催化劑在硅藻土上過濾，然后用乙醇漂洗硅藻土餅，然后加入溶于乙醚的1.0M鹽酸溶液(740μL)，蒸發溶劑，得到的油用乙醚處理，過濾得到的固體，用乙醚漂洗，真空干燥，得到標題化合物的白色固體(112mg)。
            
m.p.70-72℃NMR(CDCL3)δ(ppm)9.08(m，2H)，7.97(s，1H)，7.67(s，2H)，7.19(m，1H)，7.14(m，1H)，7.01(t，1H)，4.59(d，1H)，4.43(m，1H)，4.40(d，1H)，3.1-3.5(m，6H)，2.92(s，3H)，2.14(s，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3406，1653。
            
MS(m/z)478[M-Cl]+。
            
實施例52-(2，4-二氟苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在室溫下，氮氣氛下，向中間體17(0.134g)無水乙醇(2.0ml)溶液中，加入10％Pd/C(27mg，20％重量比)，將黑色懸浮液置于氫氣氛下，并攪拌3小時。將催化劑在硅藻土上過濾，然后用乙醇漂洗硅藻土餅，然后加入溶于乙醚的1.0M鹽酸溶液(436μL)，蒸發溶劑，將得到的油與乙醚研磨，過濾固體，用乙醚漂洗，真空干燥，得到的標題化合物為黃色固體(112mg)。
            
m.p.220-230℃NMR(CDCL3)δ(ppm)9.08-9.3(m，2H)，7.97(s，1H)，7.62(s，2H)，7.44(m，1H)，7.18(m，1H)，6.95(m，1H)，4.65(m，1H)，4.3-4.65(dd，2H)，3.23.6(m，4H)，3.07(m，2H)，2.92(s，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3400，1656MS(m/z)482[M-Cl]+。
            
實施例62-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基芐基)-酰胺鹽酸化物以10％Pd/C(20mg)作為催化劑，在大氣壓下，將中間體18(0.086g)的乙醇(10ml)溶液氫化，過濾掉催化劑，并蒸發溶劑，將殘留物溶于乙醚中，然后加入溶于乙醚的1M鹽酸溶液(0.1ml)，蒸發溶劑，得到標題化合物為白色固體(0.05g)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.06(m，1H)，8.88(m，1H)，7.91(s，1H)，7.77(s，2H)，7.42(t，1H)，7.22(dd，1H)，7.03(m，1H)，6.94(t，1H)，5.22(t，1H)，4.34(m，2H)，3.98(m，1H)，3.64(m，1H)，3.4-3.2(m，2H)，3.22(m，2H)，2.32(s，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3360，1645.
            
MS(m/z)464[M-CI]+。
            
實施例7(+)-2-(R)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在大氣壓下，用10％Pd/C(25mg)作催化劑，將中間體20a(0.120)的乙醇(5ml)溶液氫化，然后濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1M鹽酸的乙醚溶液(0.3ml)，然后過濾形成的沉淀物，并用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.057g)的白色固體。
            
m.p.＞220℃NMR(DMSO)δ(ppm)9.11(m，1H)；8.83(m，1H)；7.96(s，1H)；7.59(s，2H)；7.34(dd，1H)；6.94(dd，1H)；6.86(m，1H)；4.65-4.35(dd，2H)；4.49(m，1H)；3.54(m，1H)；3.44-3.01(m，4H)；2.93(s，3H)；2.90(m，1H)；2.38(s，3H)。
            
MS(m/z)479[MH-CI]+[α]D20＝+69.5  C＝0.27(g/100ml)CHCI3實施例8(-)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物方法A
            
在大氣壓下，用10％Pd/C(25mg)作催化劑，將中間體20b(0.110g)的乙醇(5ml)溶液氫化，然后濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1M鹽酸的乙醚(0.3ml)溶液，然后過濾形成的沉淀物，并用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.045g)的白色固體。
            
方法B在大氣壓下，用10％Pd/C(73mg)作催化劑，將中間體37a(0.24g)的乙醇(4ml)溶液氫化，濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1 M鹽酸的乙醚(0.58ml)溶液，過濾形成的沉淀物，并用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.04g)的白色粉末。
            
方法C在0℃下，向中間體39(2.37g)中，加入TEA(3.15ml)的無水的DCM(57ml)溶液，在惰性氣氛下，然后加入三光氣(1.502g)的無水DCM(12ml)溶液，將溫度保持在0℃下3小時，加入DIPEA(4ml)，接著加入3，5-二-三氟甲基芐基-N-甲丁胺(4.62g)的乙腈(142ml)溶液，將反應混合物加熱回流3小時，然后冷卻到室溫，用DCM(25ml)稀釋，用1N鹽酸(25ml)、水(25ml)和鹽水(25ml)順序洗滌，干燥有機相，蒸發溶劑后得到粗制品，用急驟層析法(從乙酸乙酯/CH4∶1到純的乙酸乙酯)提純，得到2-(4-氟代-2-甲基-苯基)3-氧代-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-苯亞甲基)-甲基-酰胺泡沫(1.79g)。
            
用BH3·THF(17.6ml)還原該化合物，接著用一般程序處理(在10ml THF中回流4小時，然后用6ml 37％的鹽酸處理，再用5g碳酸氫鈉固體中和)得到標題化合物(1.16g)。
            
m.p.＞220℃NMR(DMSO)δ(ppm)9.11(m，1H)；8.83(m，1H)；7.96(s，1H)；7.59(s，2H)；7.34(dd，1H)；6.94(dd，1H)；6.86(m，1H)；4.65-4.35(dd，2H)；4.49(m，1H)；3.54(m，1H)；3.44-3.01(m，4H)；2.93(s，3H)；2.90(m，1H)；2.38(s，3H)。
            
MS(m/z)479[MH-CI]+[α]D20＝-72.6  C＝0.27(g/100ml)CHCI3實施例92-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺氫化物在大氣壓下，用10％Pd/C(15mg)作催化劑，將中間體22a(0.05g)的乙醇(5ml)溶液氫化1.5小時，然后濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1 M鹽酸的乙醚(0.5ml)溶液，然后過濾形成的沉淀物，并用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.025g)的白色粉末。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)10.2(b，1H)；7.78(s，1H)；7.54(s，2H)；7.13(dd，1H)；6.88(dd，1H)；6.82(m，1H)；5.48(q，1H)；4.57(m，1H)；3.6-3.5(m，2H)；3.38(m，2H)；3.3-3.0(m，2H)；2.71(s，3H)；2.48(s，3H)；1.44(d，3H).
            
IR(CDCL3)1663MS(m/z)491[M-CI]+。
            
實施例102-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(S)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺氫化物在大氣壓下，用10％Pd/C(15mg)作催化劑，將中間體22b(0.05g)的乙醇(5ml)溶液氫化1.5小時，然后濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1 M鹽酸的乙醚(0.5ml)溶液，然后過濾形成的沉淀物，并用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.057g)的白色粉末。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)10.2(b，1H)；7.74(s，1H)；7.41(s，2H)；7.10(m，1H)；6.88(m，1H)；6.80(m，1H)；5.58(q，1H)；4.85(m，1H)；3.7-2.9(m，6H)；2.80(s，3H)；2.49(s，3H)；1.44(d，3H).
            
IR(CDCL3)1662MS(m/z)491[M-CI]+。
            
實施例112-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基芐基)-甲基-酰胺在室溫下，氮氣氛下，向中間體32(813mg)的無水THF(6.6ml)溶液中，加入1M的BH3·THF的THF溶液，將溶液加熱回流3小時。然后回到室溫，為了破壞硼氫化物復合物慢慢加入1N鹽酸溶液(4ml)，將反應混合物在室溫下攪拌18小時，蒸發THF，并用10％氫氧化鈉堿化水相，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥萃取的混合有機相，過濾固體，并蒸發溶劑。不需要進一步純化，將標題化合物用于下一步(790mg)反應。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)7.77(s，1H)，7.49(s，2H)，7.33(m，1H)，6.86(m，1H)，6.82(m，1H)，4.65-4.46(2d(AB)，2H)，4.46(m，1H)，3.40-2.85(m，6H)，2.97(s，3H)，2.66(s，3H)。
            
IR(CDCL3，cm-1)1653。
            
MS(m/z)478[MH]+。
            
實施例122-(4-氟代-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，4-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在惰性氣氛下，將中間體33(0.180g)的無水THF(8ml)中，緩慢加入1MBH3的THF(1.88ml)溶液，并將反應混合物回流3小時，還原結束后，加入37％的鹽酸(3ml)并將反應混合物回流2小時，減壓去除THF，加入水(3ml)和使用碳酸鈉堿化水溶液，接著用DCM萃取，用鹽水洗滌，并干燥，用急驟層析法(乙酸乙酯/甲醇8∶2)純化粗制品，用1M鹽酸的乙醚溶液(0.3ml)處理游離的胺，得到標題化合物(0.05g)的白色固體。
            
mp＞200℃NMR(DMSO)δ(ppm)9.08(bs，2H)，7.97(s，1H)，7.66(s，2H)，7.35(m，2H)，7.10(m，2H)，4.60(d，1H)，4.46(dd，1H)，4.39(d，1H)，3.50-3.0(m，6H)，2.92(s，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3437，1653MS464[M-CI]+。
            
實施例132-苯基哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物向攪拌的中間體34(0.382g)的THF(10ml)溶液中，加入1M的BH3的THF溶液(1.66ml)，然后將混合物回流3小時，然后冷卻，用37％鹽酸溶液(5ml)淬冷反應，在室溫下攪拌過夜。用氫氧化鈉堿化溶液，用DCM萃取。干燥并減壓濃縮，得到油狀物，將油溶于乙醚，然后加入1M鹽酸的乙醚(1.6ml)溶液，幾分鐘后，濃縮溶液，從石油醚中研磨產物，得到標題化合物(0.300g)的固體。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)10.15(b，2H)；7.75(s，1H)；7.44(s，2H)；7.3(m，5H)；4.80-4.34(m，3H)；3.80-3.00(m，6H)；2.93(s，3H)MS(m/z)446[M-CI]+。
            
實施例142-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基芐基)-甲基-酰胺氫化物向中間體35(0.22g)的THF(15ml)溶液中，加入1M硼氫化物的THF溶液(1.2ml)，將反應混合物攪拌回流3小時，然后冷卻到室溫，逐滴加入37％的鹽酸(3ml)，并將反應混合物攪拌3小時。蒸發溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘留物，并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥和濃縮有機相，得到粗品，將粗殘余物溶于乙醚(2ml)，然后加入1M鹽酸的乙醚(1ml)溶液，向得到的溶液中逐滴加入石油(30ml)，并過濾形成的沉淀物，得到標題化合物(0.06g，白色固體)。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.25，9.15(m+m，2H)，7.98(m，1H)，7.64(s，2H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.29(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.63(d，1H)，4.35(d，1H)，3.59(d，1H)，3.40-3.25(m，3H)，3.07(t，3H)，2.95，2.93(s+m，4H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3442，1654MS(m/z)515[M-CI]+。
            
實施例152-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基芐基)-甲基-酰胺氫化物向中間體36(0.13g)的THF(20ml)溶液中，加入1M硼氫化物的THF溶液(1.96ml)，將反應混合物攪拌回流3小時，然后冷卻到室溫，逐滴加入37％的鹽酸(5ml)，并將反應混合物攪拌3小時。蒸發溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘留物，并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥和濃縮有機相，得到粗品，將粗殘余物溶于乙醚(2ml)，然后加入1M鹽酸的乙醚(1ml)溶液，向得到的溶液中逐滴加入石油(30ml)，并過濾形成的沉淀物，得到標題化合物(0.016g，白色固體)。
            
NMR(DMSQ)δ(ppm)8.99(寬峰，2H)，7.98(s，1H)，7.70(s，2H)，7.56(d+d，2H)，7.31(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.50(d，1H)，4.41(d，1H)，3.5-3.1(m，4H)，2.93(s，3H).
            
IR(Nujol)(cm-1)3436，1653MS(m/z)515[M-CI]+。
            
實施例16(-)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(S)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺鹽酸化物在大氣壓下，用10％Pd/C(50mg)作催化劑，將中間體38a(0.08g)的乙醇(5ml)溶液氫化，濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1M鹽酸的乙醚(0.5ml)溶液，然后用乙醚洗滌形成的沉淀物，得到標題化合物(0.023g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)10.5-10.0(b，2H)；7.74(s，1H)；7.41(s，2H)；7.09(m，1H)；6.88(m，1H)；6.80(m，1H)；5.58(q，1H)；4.85(m，1H)；3.80-3.00(m，6H)；2.80(s，3H)；2.49(s，3H)；1.53(d，3H)。
            
MS(m/z)492[α]D20＝-164.9，0.12(g/100ml)CHCL3實施例17(+)-2-(R)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(S)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺鹽酸化物在大氣壓下，用10％Pd/C(50mg)作催化劑，將中間體38b(0.08g)的乙醇(5ml)溶液氫化，濾出催化劑，并蒸發溶劑。將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1 M鹽酸的乙醚(0.5ml)溶液，然后用乙醚洗滌形成的沉淀物，得到標題化合物(0.020g)。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)10.5-10.0(b，2H)；7.74(s，1H)；7.41(s，2H)；7.09(m，1H)；6.88(m，1H)；6.80(m，1H)；5.58(q，1H)；4.85(m，1H)；3.80-3.00(m，6H)；2.80(s，3H)；2.49(s，3H)；1.53(d，3H)。
            
MS(m/z)492[α]D20＝+207，0.11(g/100ml)CHCL3實施例18
            
2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺乙酸鹽氮氣氛下，向中間體40a(8.8g)的無水THF(33ml)溶液中，加入BH3·THF(1M THF溶液，87ml)，將反應混合物攪拌回流3小時，然后冷卻到室溫，逐滴加入鹽酸(37％，30ml)，并將反應混合物保存在冰浴中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入水(70ml)，分批加入碳酸氫鈉(35.2g)直到pH達到6.5。蒸發掉THF，并用乙醚(3×88ml)萃取水相，將混合的有機相干燥，并蒸發，留下無色油(7.37g)。
            
用急驟層析法(AcOEt/MeOH 7∶3)純化粗油，將得到的產物懸浮在乙醚(125ml)中，并用飽和碳酸氫鈉(2×20ml)洗滌，將清亮的混合有機相干燥，并蒸發，得到2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺的白色泡沫(5.27g)。將上述物質(5.27g)溶于乙醚(79ml)中，并逐滴加入乙酸(613μL)，將混合物在室溫下攪拌1小時，然后在0℃再攪拌1小時，過濾懸浮液，得到標題化合物(4.366g)的白色固體。
            
NMR(1H，DMSO-d6)δ(ppm)7.98(s，1H)，7.70(s，2H)，7.87(m，1H)，6.91(m，1H)，6.77(m，1H)，5.29(q，1H)，4.23(dd，1H)，3.2-2.6(m，6H)，2.68(s，3H)，2.3(s，3H)，1.89(s，3H)，1.48(d，3H)。
            
MS(m/z)492[M-CH3COO]+。D＝-120.4℃  溶劑(CHCl3)；源Na；晶胞體積[ml]1；晶胞長度[dm]1；晶胞溫度[℃]20；波長[nm]589。
            
實施例192-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(S)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺乙酸鹽氮氣氛下，向中間體40b(2.57g)的無水THF(15.5ml)溶液中，加入BH3·THF(1M THF溶液)然后加熱回流3小時。然后回到室溫，緩慢加入37％(9ml)鹽酸，并將反應混合物保存在冰浴中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入水(20.5ml)，分批加入碳酸氫鈉(10.3g)直到pH達到7。
            
蒸發掉THF，并用乙醚(3×25.7ml)萃取水相，將混合的有機相干燥，并蒸發，留下黃色油(2.34g)。將這些粗油溶于乙醚(35ml)中，并逐滴加入冰醋酸(0.245ml)，在0℃下攪拌反應混合物2小時，過濾并用乙醚(10ml)洗滌，真空干燥，得到標題化合物的白色固體(1.349g)。
            
NMR(1H，DMSO-d6)δ(ppm)7.92(s，1H)，7.58(s，1H)，7.29(m，1H)，6.90(m，1H)，6.77(m，1H)，5.33(q，1H)，4.19(m，1H)，3.2-2.6(m，6H)，2.79(s，3H)，2.32(s，3H)，1.89(s，3H)，1.48(d，3H)。
            
MS(m/z)492[M-CH3COO]+。D＝+2.2℃溶劑(CHCl3)；源Na；晶胞體積[ml]1；晶胞長度[dm]1；晶胞溫度[℃]20；波長[nm]589。
            
實施例204-(2-氨基-乙酰基)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-芐基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸氫化物將實施例8(0.05g)溶于無水DMF(2ml)中，并加入DIPEA(0.019ml)，將得到的溶液加入到N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.0192g)，1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.0214g)和1-羥基苯并三唑(0.015g)的無水DMF(5ml)中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用水(30ml)，碳酸氫鈉(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，將分離的有機相干燥，并蒸發，得到粗品，用急驟層析法(AcOEt)純化，將得到的化合物(0.043g)溶于1M鹽酸的乙醚(5ml)溶液，在室溫下攪拌0.5小時并蒸發，得到標題化合物(0.046g)的黃色泡沫。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)8.01(bs，3H)，7.88(s，1H)，7.67(s，2H)，7.33(m，1H)，6.95(m，1H)，6.83(m，1H)，4.60(m，1H)，4.60-4.42(dd，2H)，4.2-3.3(m，6H)，3.2(m，2H)，2.89(s，3H)，2.4(s，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3410，1660。
            
MS(m/z)535[M-CI]+實施例212-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-甲基-酰胺鹽酸化物將鈀/炭(10％，17.5mg)加入到中間體73(145mg)的乙醇(2ml)溶液中，在1大氣壓和室溫下，在氫氣氛下，攪拌反應混合物2小時，過濾混合物，并真空濃縮，將殘余物溶于乙醚(2ml)，然后加入1M鹽酸的乙醚(1ml)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后真空濃縮，并將殘余物和乙醚/石油一起研磨，得到標題化合物(27mg)的白色固體。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)9.15(bs，1H)；8.9(bs，1H)；7.77(s，1H)；7.71(s，2H)；7.31(dd，1H)；6.95-6.87(m，2H)；4.39(dd，1H)；3.71(dt，1H)；3.35-2.9(m，5H)；3.24(s，3H)；2.23(s，3H)；1.49(s，3H)；1.46(s，3H)。
            
MSm/z＝506[MH]+。
            
實施例224-(2-氨基-乙基)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-芐基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺二鹽酸化物在室溫下，向中間體41(25mg)的無水乙醇(1ml)溶液中，加入8.03M甲胺的乙醇溶液(48μL)，將反應混合物在室溫下攪拌5小時，蒸發溶劑，用急驟層析法(乙酸乙酯/甲醇/羥銨濃度90∶5∶5)純化粗產品，收集餾份，并蒸發溶劑，將粗殘余物溶于乙醚，然后加入1M鹽酸的乙醚(150μL)溶液，過濾黃色沉淀物，并干燥，得到標題化合物(19mg)的黃色固體。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)8.12(bs，2H)，7.90(s，1H)，7.62(s，2H)，7.33(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.83(td，1H)，4.69(m，1H)，4.62(d，1H)，4.41(d，1H)，3.60-3.10(m，10H)，2.94(s，3H)，2.40(s，3H)。
            
IR(Nujol)(cm-1)3433-3300，1651。
            
MS(m/z)521[M-2HCI+H]+。
            
實施例232-(4-氟代-2-甲基-苯基)--3-甲基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在室溫下，氮氣氛下，向中間體45(100mg)的無水MeOH(3ml)溶液中加入10％的Pd/C(20mg)，將這反應混合物置于氫氣氛下，并在室溫下攪拌2小時，將催化劑在硅藻土上過濾，然后用乙酸乙酯漂洗硅藻土餅。蒸發溶劑，將殘余物溶于乙醚，然后加入1.0N鹽酸的乙醚(240μL)溶液，并過濾白色沉淀物，并用乙醚漂洗，得到標題化合物(73mg)的白色固體。
            
NMR(CDCL3)δ(ppm)9.31+9.01(m，2H)，7.99(s，1H)，7.70(s，2H)，7.02(m，2H)，6.78(m，1H)，4.63(d，1H)，4.7-4.3(dd，2H)，3.66(m，1H)，3.5-2.9(m，4H)，3.05(s，3H)，2.34(s，3H)，1.09(d，3H)。
            
IR(Film)(cm-1)1659。
            
MS(m/z)692[MH-CI]+。
            
實施例242-(2-甲基-4-氟代-苯基)-6-甲基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟氟代-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物在惰性氣氛下，向中間體47(0.080g)的無水THF(5ml)溶液中，緩慢加入BH3·THF配合物(1.25ml)，并將反應混合物回流3小時，還原結束后，加入37％的鹽酸(3ml)并將反應混合物回流2小時，減壓去除THF，加入水(3ml)和通過碳酸鈉堿化水溶液，接著用DCM萃取，用鹽水洗滌，并干燥，用急驟層析法(乙酸乙酯/甲醇8∶2)純化粗制品，將其溶于乙醚，并用1M鹽酸的乙醚溶液(0.03ml)處理，得到標題化合物(0.03mg)。
            
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)9.12(bs，1H)，8.88(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.56(s，2H)，7.37(m，1H)，6.74(m，2H)，4.71(d，1H)，4.35(dd，1H)，4.36-4.10(bm，1H)，3.35-2.9(m，5H)，2.99(s，3H)，2.28(s，3H)，1.05(d，3H)。
            
MS(m/z)492[M-Cl]+。
            
mp＞200℃。
            
實施例252-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[(1-3，5-二-三氟甲基-苯基)環丙基]-甲基-酰胺鹽酸化物向中間體53(90mg)的甲醇(9ml)溶液中，加入濃鹽酸(0.27ml)，并將混合物回流15分鐘，真空濃縮混合物，并將殘余物與乙醚研磨，得到標題化合物(32mg)的白色固體。
            
IR(nujol)3405(NH2+)，1653(C＝O)cm-1。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.42(bs，1H)；9.27(bs，1H)；7.79(bs，1H)，7.45(dd，1H)；7.25(bs，2H)；6.94(m，2H)，4.52(dd，1H)，3.5-3.06(m，9H)；2.33(s，3H)，1.34(m，2H)；1.22(m，2H)。
            
MSm/z＝504[M-CI]+。
            
實施例26[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸化物(對映異構體A)向中間體58a(15mg)的甲醇(5ml)溶液中，加入濃鹽酸(0.3ml)，并將混合物回流2小時，真空濃縮混合物，得到標題化合物(7mg)的白色固體。
            
IR(nujol)1654(C＝O)cm-1。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.17(bs，1H)；8.88(bs，1H)；7.93(s，1H)，7.86(s，2H)；7.23(m，1H)；6.94(m，2H)，4.78(t，1H)，4.46(dd，1H)；3.88-3.83(m，2H)；3.79(m，1H)；3.4(m，1H)；3.28(m，1H)；3.2(d，1H)；3.06(t，1H)；2.84(m，1H)；2.31(m，1H)，2.27(s，3H)；1.96(m，1H)；1.74(m，1H)；1.62(m，1H)。
            
MSm/z＝504[MH-HCI]+。
            
實施例27[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸化物(對映異構體B)向中間體58b(20mg)的甲醇(5ml)溶液中，加入濃鹽酸(0.3ml)，并將混合物回流2小時，真空濃縮混合物，得到標題化合物(11mg)的白色固體。
            
IR(nujol)1659(C＝O)cm-1。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.09(bm，1H)；8.89(bm，1H)；7.83(s，1H)，7.52(s，2H)；7.45(dd，1H)；6.97(td，1H)，6.9(dd，1H)；4.93(dd，1H)，4.39(dd，1H)；3.88-3.22(m，6H)；3.07(t，1H)；2.99(m，1H)；2.3(m，1H)，2.25(s，3H)；1.80(m，1H)；1.75(m，1H)；1.63(m，1H)。
            
MSm/z＝504[MH-HCI]+。
            
實施例28[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]甲酮鹽酸化物(對映異構體A)；向中間體62(172mg)的DCM(5ml)溶液中，加入三氟乙酸(5ml)，并將反應得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮混合物，然后在10％碳酸鉀溶液和乙酸乙酯中分配，干燥有機層并真空濃縮，將粗殘余物溶于乙醚，并用1M鹽酸的乙醚(5ml)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后真空濃縮，并將殘余物和乙醚一起研磨，得到標題化合物(90mg)的白色固體。
            
IR(nujol)1656(C＝O)cm-1。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.4-9.2(bs，2H)；7.95(s，1H)；7.54(s，2H)；7.32(dd，1H)；6.98(dd，1H)，6.85(dt，1H)；5.9(bm，1H)；5.72(m，1H)；5.47(d，1H)；4.57(dd，1H)；4.41(bd，1H)；3.4-3.25(m，5H)；3.14(t，1H)；2.91(t，1H)；2.72(dd，1H)；2.55(m，1H)，2.37(s，3H)。
            
實施例29[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸化物(對映異構體A)將鈀/炭(10％，14mg)加入到中間體62(145mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，在1大氣壓和室溫下，在氫氣氛下，攪拌反應混合物3小時，過濾混合物，并真空濃縮，向殘余物中加入DCM(5ml)，并將反應得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮混合物，然后在10％碳酸鉀溶液和乙酸乙酯中分配，干燥有機層并真空濃縮，將粗殘余物溶于乙醚，并用1M鹽酸的乙醚(5ml)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后真空濃縮，并將殘余物和乙醚一起研磨，得到標題化合物(42mg)的白色固體。
            
IR(nujol)3200-2500(NH2+)，1656(C＝O)cm-1。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.4(bs，2H)；7.92(bs，1H)；7.48(bs，2H)；7.43(dd，1H)；6.97(dd，1H)，6.93(m，1H)；5.25(bm，1H)；4.61(dd，1H)；4.15(bd，1H)；3.5-3.2(bm，5H)；2.92(t，1H)；2.79(m，1H)；2.36-2.42(m，4H)；1.78-1.58(m，4H)；1.17(m，1H)。
            
實施例302-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-甲基-酰胺鹽酸化物(非對映異構物A)向中間體65(44mg)中加入DCM(2ml)和三氟乙酸(5ml)，并將得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮混合物，然后在10％碳酸鈉溶液和乙酸乙酯中分配，干燥有機層并真空濃縮，將粗殘余物溶于乙醚，并用1M鹽酸的乙醚(5ml)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后真空濃縮，得到標題化合物(43mg)的白色固體。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.05(bs，1H)；8.81(bs，1H)；7.96(bs，1H)；7.55(bs，2H)；7.25(dd，1H)；6.97(dd，1H)，6.78(dt，1H)；5.7(m，1H)；5.35(dd，1H)；5.22-5.06(2m，2H)，4.47(dd，1H)；3.5-2.37(m，15H)。
            
實施例312-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-叔-3-烯基]-甲基-酰胺鹽酸化物(非對映異構物B)向中間體66(44mg)中加入DCM(2ml)和三氟乙酸(5ml)，并將得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮混合物，然后在10％碳酸鈉溶液和乙酸乙酯中分配，干燥有機層并真空濃縮，將粗殘余物溶于乙醚，并用1M鹽酸的乙醚(5ml)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后真空濃縮，得到標題化合物(39mg)的白色固體。
            
IR(nujol)3422(NH2+)，1726(C＝O)cm-1。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.24(bm，1H)；9.02(bm，1H)；7.99(s，1H)；7.78(s，2H)；7.26(dd，1H)；6.97(dd，1H)，6.87(dt，1H)；5.47(m，1H)；5.2(t，1H)；5.03(dd，1H)；4.89(d，1H)；4.49(dd，1H)；3.36(m，2H)；3.24(m，2H)；2.97(m，2H)；2.85(s，3H)；2.74(t，2H)，2.37(s，3H)。
            
實施例322-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-甲基-酰胺鹽酸化物(非對映異構物A)向中間體77a(35mg)的DCM(1.5ml)溶液中，加入三氟乙酸(1ml)，并將反應得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮混合物，然后在10％碳酸鉀溶液和乙酸乙酯中分配，干燥有機層并真空濃縮，將粗殘余物溶于乙醚，并用1M鹽酸的乙醚(1ml)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后真空濃縮，并將殘余物和乙醚一起研磨，得到標題化合物(20mg)的白色固體。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.87(bs，2H)；8.02(s，1H)；7.88(s，1H)；7.26(m，1H)；6.96(m，1H)；6.86(m，1H)；4.71(bm，1H)；4.42(dd，1H)；3.4-3.0(m，4H)；2.88-2.79(m，5H)；2.63-2.38(m，4H)；0.62(d，3H)；0.58(d，3H)。
            
MSm/z＝520[M-CI]+。
            
實施例332-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-甲基-酰胺鹽酸化物(非對映異構物B)向中間體77b(37mg)的DCM(1.5ml)溶液中，加入三氟乙酸(1ml)，并將反應得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮混合物，然后在10％碳酸鉀溶液和乙酸乙酯中分配，干燥有機層并真空濃縮，將粗殘余物溶于乙醚，并用1M鹽酸的乙醚(1ml)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后真空濃縮，并將殘余物和乙醚一起研磨，得到標題化合物(20mg)的白色固體。
            
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)9.14-8.89(bs，2H)；7.96(s，1H)；7.69(s，2H)；7.02-6.95(dd，2H)；6.58(m，1H)；4.71(d，1H)；4.45(dd，1H)；3.5-3.2(m，4H)；2.95-2.80(m，5H)；2.6-2.38(m，4H)；0.87(d，3H)；0.72(d，3H)。
            
MSm/z＝520[M-CL]+。
            
實施例342-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-環丙基-甲基]-甲基-酰胺鹽酸化物(非對映異構物A)向中間體80(10mg)的甲醇(1ml)溶液中，加入濃鹽酸(50μL)，并將混合物回流15分鐘，真空濃縮混合物，并將殘余物與乙醚研磨，得到標題化合物(4mg)的白色固體。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.33(bm，1H)；9.16(m，1H)；8.0(bs，1H)，7.79(bs，2H)；7.3(dd，1H)；6.95(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.27(d，1H)；3.5-2.8(m，9H)；2.34(s，3H)，1.47(m，1H)；0.64(m，1H)；0.45(m，1H)；0.38(m，1H)；0.08(m，1H)。
            
實施例35[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-[2-(4-氟代-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]甲酮鹽酸化物(非對映異構物A)向中間體68(172mg)的DCM(5ml)溶液中，加入三氟乙酸(5ml)，并將反應得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮混合物，然后在10％碳酸鉀溶液和乙酸乙酯中分配，干燥有機層并真空濃縮，將粗殘余物溶于乙醚，并用1M鹽酸的乙醚(5ml)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后真空濃縮，并將殘余物和乙醚一起研磨，得到標題化合物(90mg)的白色固體。
            
IR(nujol)1656(C＝O)cm-1。
            
NMR(DMSO)δ(ppm)9.23(bs，1H)；9.17(bs，2H)；7.89(s，1H)；7.56(s，2H)；7.32(dd，1H)；6.95(dd，1H)，6.82(dt，1H)；5.9(m，1H)；5.72(d，1H)；5.47(d，1H)；4.6(dd，1H)；4.4(m，1H)；3.4-3.2(m，6H)；2.94(m，1H)；2.7(dd，1H)；2.56(m，1H)，2.36(s，3H)。
            
實施例362-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺甲磺酸酯向中間體81(4.9kg)的乙酸乙酯(137.2L)懸浮液中，加入三乙胺(5.63L)，將混合物冷卻到0℃，然后在35分鐘內加入二叔丁基碳酸氫鹽(3.134kg)的乙酸乙酯(24.5L)溶液，在0到5℃下保存，將懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，繼續在20-25℃下攪拌1小時，然后用水(3×39.2L)洗滌，再濃縮到24.5L，然后在0℃下，加入三光氣(1.97kg)的乙酸乙酯(24.5L)溶液，然后在40分鐘內，加入三乙胺(3.28L)，在0到8℃下保存，先將懸浮液攪拌1小時，再在20-25℃下攪拌45分鐘，70℃下30分鐘，然后在30分鐘內，加入用乙酸乙酯(49L)稀釋的中間體82和三乙胺(2.6L)，將混合物回流15小時。
            
將反應混合物冷卻到20-25℃，再用10％v/v(36.75L)的氫氧化鈉水溶液處理，再用4％v/v(46.55L)鹽酸和11.5％p/p(4×24.5L)氯化鈉洗滌有機相，然后濃縮到14.7L，再用環己烷(39.2L)稀釋，通過二氧化硅(4.9Kg)過濾混合物，用CH/AcOEt 85/15洗滌兩次(2×49L)，將洗脫相(14.7L)冷卻到20到25℃，再加入甲基叔丁基醚(49L)和甲磺酸(4.067L)，再用10％v/v(31.85L)的氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用水(4×31.85L)洗滌。濃縮有機相到9.8L，再加入甲基叔丁基醚(49L)，通過5微米過濾器過濾溶液，然后濃縮到9.8L，在20到25℃下，加入MTBE(29.4L)和甲基磺酸(1.098L)，將懸浮液回流10分鐘，在20到25℃下攪拌10小時，和在0℃下攪拌2小時，然后過濾沉淀物，并用甲基叔丁基醚(4.9L)洗滌，在20/25℃下真空干燥24小時，得到標題化合物(5.519Kg)的白色固體。
            
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.99(bm，1H)；8.66(bm，1H)；8.00(bs，1H)；7.69(bs，2H)；7.27(dd，1H)；7.00(dd，1H)；6.83(m，1H)；5.32(q，1H)；4.47(dd，1H)；3.50-3.20(m，4H)；2.96(m，2H)；2.72(s，3H)；2.37(s，3H)；2.28(s，3H)；1.46(d，3H)。
            
ES+m/z492[MH-CH3SO3H]+。
            
ES-m/z586[M-H]-；95[CH3SO3]-。
            
實施例372-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺在0-3℃下，氮氣氛中，向中間體40a(15.6g)的無水THF(94ml)溶液中，加入BH3·THF 1M/THF(154ml)，將溶液加熱回流3小時。慢慢加入37％鹽酸(54ml)，在冰浴中保存反應混合物，并在室溫下攪拌反應混合物1小時，然后加入水(125ml)和分批加入固體碳酸氫鈉(62.4g)，直到pH值達到6.5，并用乙醚(4×160ml)萃取水相，接著用硫酸鈉干燥萃取的混合有機相，過濾固體，并蒸發溶劑，用急驟層析法(硅膠，乙酸乙酯/甲醇7/3)純化留下的無色油，將得到的產物懸浮在乙醚(220ml)中，并用飽和碳酸氫鈉(2×36ml)洗滌，用硫酸鈉干燥混合的有機相，并蒸發濃縮，得到白色泡沫狀標題化合物(8.7g)。
            
1H-NMR(CDCL3)δ(ppm)7.78(s，1H)；7.60(s，2H)；7.28(m，1H)；6.85(dd，1H)；6.79(td，1H)；5.53(q，1H)；4.43(dd，1H)；2.9-3.5(m，5H)；2.78(m，1H)，2.71(s，3H)；2.43(s，3H)；1.47(d，3H)。
            
實施例382-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺鹽酸化物在室溫下將實施例37(0.1g)化合物溶于乙醚(0.8ml)中，然后加入在乙醚(0.6ml)中的1M鹽酸溶液，將懸浮液在3℃下攪拌3小時，然后過濾并用乙醚(1ml)洗滌，得到標題化合物(0.015g)白色固體。
            
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)9.31(bm，1H)；9.11(bm，1H)；8.02(bs，1H)；7.72(bs，2H)；7.28(dd，1H)；7.00(dd，1H)；6.84(m，1H)；5.34(q，1H)；4.54(dd，1H)；3.50-3.20(m，4H)；3.08(m，1H)；2.93(m，1H)；2.73(s，3H)；2.38(s，3H)；1.48(d，3H)。
            
藥劑例A.膠囊/片劑活性成分  20.0mg淀粉1500  2.5mg微晶纖維素200.0mg交聯羧甲纖維素鈉  6.0mg硬脂酸鎂  1.5mg將活性成分與另外的賦形劑混合，可將混合物裝滿膠囊或使用合適的沖壓機壓成片劑，可以使用傳統的方法涂布片劑和包衣。
            
B.片劑活性成分  20.0mg乳糖  200.0mg微晶纖維素70.0mg聚乙烯吡咯烷酮25.0mg交聯羧甲纖維素鈉  6.0mg硬脂酸鎂  1.5mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉的一部分混合，先將混合物分散在適當的溶劑(即水)中，再用聚乙烯吡咯烷酮粒化，干燥和粉碎后，將粒料與剩余的賦形劑混合。
            
可以使用合適的沖壓機擠壓混合物，并使用傳統方法涂布片劑和包衣。
            
C.丸劑活性成分  2-60mg/ml磷酸鈉1.0-50.0mg/ml注射用水適量到1毫升可以將制劑裝在玻璃安瓿瓶或小瓶和注射器中，使用橡皮塞和塑造的/金屬的封塞(只有小瓶用)。
            
D.輸注液活性成分  2-60mg/ml輸注溶液(0.9％氯化鈉或5％右旋糖)  適量到100ml可以將制劑包裝在小玻璃管或塑料袋中。
            
本發明化合物對NK1受體的親合力是用該NK1受體結合親合力的測定方法來確定的。該方法是通過中國倉鼠卵巢(CHO)細胞膜表達化合物從人的NK1受體重組體轉移[3H]-物質P的能力，在體外檢測NK1-受體的親合力。該親合力的大小(pKi)用置換劑配位體抑制常數(Ki)的負對數來表示。
            
所測得的pKi值是本發明典型化合物至少兩個檢測值的平均值，列表如下實施例pki1 8.974 8.365 8.678 9.379 8.81109128.7148.7169.4189.56199.27209.46218.95229.39239.32249.18259.32289.31298.87308.78328.59
            
34 9.1036 9.81通過Eur.Jour.of Pharmacol.，1994.的Rupniak和Williams記載的gerbil foottapping模型，來檢測NK1受體鍵合本發明化合物的能力。
            
先口服化合物，一小時后直接將NK1激動劑(例如delta-Aminovaleryl6[Pro9，Me-Leu10]物質P(7-11))(3pmol在5μL icv中)注入動物的腦室中，使用秒表持續記錄3分鐘，由NK1激動劑(例如，delta-Aminovaleryl6[Pro9，Me-Leu10]-物質P(7-11))引起后足叩擊持續時間，能夠抑制50％輕叩的測試化合物劑量稱為ID50，以mg/kg表示。另外化合物可以皮下注射或腹膜內注射。
            
當口服給藥本發明化合物時，有代表性的結果如下實施例號ED50(mg/kj po)19 0.0420 0.06521 0.436 0.05當給沙鼠施用藥學活性劑量的本發明化合物時，發現沒有副作用。
            
權利要求
            
1.式(I)化合物和藥物上可接受的鹽和它們的溶劑化物， 其中R代表鹵素原子或C1-4烷基；R1代表氫或C1-4烷基；R2代表氫、C1-4烷基、C2-6鏈烯基或C3-7環烷基；或者R1和R2與它們分別連接的氮和碳原子一起代表5-6員雜環基；R3代表三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或鹵素；R4代表氫、(CH2)qR7或(CH2)rCO(CH2)pR7；R5代表氫，C1-4烷基或COR6；R6代表氫、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、包含選自氧、硫和氮的1到3個雜原子的五員雜芳基或包含1到3個氮原子的六員雜芳基；R7代表氫、羥基或者NR8R9，其中R8和R9獨立地代表氫或者任選由羥基或氨基取代的C1-4烷基；R10代表氫、C1-4烷基，或R10和R2一起代表C3-7環烷基；m為0或者1到3的整數；n為0或者1到3的整數；p和r獨立地代表0或者1到4的整數；q為1到4的整數；條件是當R1和R2與它們分別連接的氮和碳原子一起代表5-6員雜環基時，i)m為1或者2；ii)當m為1時，R不為氟和iii)當m為2時，兩個R取代基不都為氟。
            
2.權利要求1的化合物，其中n為2和R3為兩個在3和5位的三氟甲基。
            
3.權利要求1或2的化合物，其中R獨立地選自鹵素或C1-4烷基和m為1或2。
            
4.權利要求1到3的任一項化合物，其中m為2，R獨立地在2或4位選自鹵素或甲基。
            
5.權利要求1到4的任一項化合物，其中R5為氫或甲基。
            
6.權利要求1到5的任一項化合物，其中R1為氫或甲基。
            
7.權利要求1到6的任一項化合物，其中R4為氫、(CH2)rCO(CH2)pR7或(CH2)qR7，其中R7代表氨基，p和r獨立地都為0或1，或q為1或2。
            
8.權利要求1到7的任一項的式(I)化合物，其中R獨立地選自鹵素或甲基，R3為兩個在3和5位上的三氟甲基，R1為氫或甲基，R2為氫、甲基、2-丙烯基或環丙基或與R1一起為3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，R10代表氫、甲基或R10與R2一起為環丙基，R4為氫、氨基乙酰基或氨基乙基和R5為氫或甲基。
            
9.權利要求1到8的任一項的式(I)化合物，其中R獨立地選自鹵素或甲基和m為2，R3為兩個在3和5位上的三氟甲基，R1和R2獨立地為氫或甲基，R4為氫和R5為氫。
            
10.選自如下的化合物2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(2-異丙基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(4-氟代-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基酰胺；2-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺；2-(4-氟代-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，4-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-苯基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺2-(2-甲基-4-氟代-苯基)-6-甲基-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺；4-(2-氨基-乙酰基)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；4-(2-氨基-乙基)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[(1-3，5-二-三氟甲基-苯基)環丙基]-甲基-酰胺；[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-I-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)丁-3-烯基]-甲基-酰胺；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-甲基-酰胺；2-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[(3，5-二-三氟甲基-苯基)環丙基-甲基]-甲基-酰胺；和它們的對映異構體、藥物上可接受的鹽(例如鹽酸化物、甲基磺酸鹽、乙酸鹽)和它們的溶劑化物。
            
11.2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物。
            
12.4-(2-氨基乙酰基)-2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺鹽酸化物。
            
13.2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺乙基磺酸鹽。
            
14.2-(S)-(4-氟代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺乙酸鹽。
            
15.在治療中用的權利要求1到14任一項的化合物。
            
16.權利要求1到14任一項的化合物在制藥中的用途，該藥用于治療由包括物質P及其它神經激肽在內的速激肽介導的疾病。
            
17.藥物組合物，包含權利要求1到14任一項的化合物和一種或多種生理學上可接受的載體或賦形劑。
            
18.治療哺乳動物包括人的由包括物質P及其它神經激肽的速激肽介導的疾病的方法，包括施用有效量的權利要求1到14的任一化合物。
            
19.制備權利要求1的式(I)化合物的方法(A)，式(I)中R4為氫或(CH2)qR7，條件是當R5為C1-4烷基或COR6基團時R5不在哌嗪環的3位，該方法包括還原式(II)化合物，其中R4a為氫或適當的氮保護基或R4a為(CH2)qR7基團或它的保護衍生物； 或制備如權利要求1式(I)化合物的方法(B)，式(I)中R4為氫或(CH2)rCO(CH2)pR7，該方法包括將式(VIII)化合物在有機堿存在下與三光氣反應，之后加入胺(V)，式(VIII)中R4b代表氮保護基或R4b為(CH2)rCO(CH2)pR7或它們的保護基， 接著如有必要或需要可以進行以下一步或多步(i)除去保護基；(ii)分離化合物的鹽；(iii)分離式(I)化合物或它們的衍化物，變成它們的對映體。
            
全文摘要
            
本發明涉及式(I)哌嗪衍生物，和藥物上可接受的鹽和它們的溶劑化物，其中R代表鹵素原子或C
            
文檔編號A61P25/22GK1391564SQ00815860 
            
公開日2003年1月15日 申請日期2000年10月5日 優先權日1999年10月7日
            
發明者朱塞普·阿爾瓦諾, 羅馬諾·迪法比奧, 里卡多·喬萬尼尼, 朱塞普·格西奧, 伊維斯·圣丹尼斯, 安托內拉·厄西尼 申請人:葛蘭素集團有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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