專利名稱：含有一種氟喹諾酮抗生素和黃原酸膠的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物。特別地，本發(fā)明涉及的藥物組合物中用于組方的氟喹諾酮(fluroquinolone)抗生素和黃原酸膠是可配伍的。
2.相關(guān)技術(shù)的描述黃原酸膠是一種已知作為粘度增強劑用于眼藥組合物的多糖。美國專利No.4,136,177公開的眼藥組合物包括一種眼藥和濃度約為自0.01至2.5％(W/V)的黃原酸膠。該專利聲稱如果黃原酸膠的濃度約為自0.02至約1.0％(W/V)時該組合物適用于眼用“滴注”。相反地，當黃原酸膠的濃度在1.0％～2.5％(W/V)時，“可獲得一種凝膠狀的粘度”。因此，該專利公開的組合物被如此組方，使得該組合物在滴入眼睛前既可為非凝膠狀的液體亦可為凝膠。該專利并未描述任何可以液體形式施用并在與眼睛接觸時膠凝的含黃原酸膠的組合物。根據(jù)該專利，任何眼藥均可被加入到含有黃原酸膠的組合物中，但該專利列出合適的抗菌藥時并未包括氟喹諾酮抗生素。(見Col.3,54-58行)。
WO 99/51273公開了含有黃原酸膠的凝膠型組合物，其中黃原酸膠中起始粘和醋酸酯的含量為至少約4％，起始粘和丙酮酸酯的含量為至少約2.5％。此處引用了WO 99/51273中的全部內(nèi)容作為參考。
環(huán)丙沙星是一種公知的用于藥物組合物中的抗生素。由于溶解度的限制，含0.3％(W/W)環(huán)丙沙星的、可局部施用的水性組合物通常在較低的pH值(例如pH為4.5)時組方以避免環(huán)丙沙星從組合物中析出。美國專利No.5,679,336公開了可局部施用的藥物組合物，它是利用聚苯乙烯磺酸于生理pH或近于生理pH時配成的溶液。
將0.3％(W/W)的環(huán)丙沙星加入到含有黃原酸膠的單一水樣組合物中，即便在pH為4.5時，也會引起環(huán)丙沙星和黃原酸膠間沉淀的形成。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種使氟喹諾酮抗生素和黃原酸膠在水性的藥物組合物中配伍的方法。根據(jù)本發(fā)明，將足量鈣鹽加入該組合物以使氟喹諾酮藥物與黃原酸膠相配伍。本發(fā)明還涉及組合物，該組合物包括一種氟喹諾酮藥物、黃原酸膠和足量的能使氟喹諾酮藥物與黃原酸膠配伍的鈣鹽。本發(fā)明的方法和組合物包括最低為0.15重量％的鈣鹽以使組方在室溫時的濁度≤40NTU(濁度單位)。
除其他因素外，本發(fā)明基于一個發(fā)現(xiàn)，即不同于一價陽離子或多價陰離子的鹽，鈣鹽在使環(huán)丙沙星與黃原酸膠在藥物組合物中相配伍時特別有效。
發(fā)明詳述除非另外說明，所有成分的濃度都指重量百分比％(W/W)。
眾所周知黃原酸膠是一種來源廣泛的市售的多糖。本發(fā)明的組合物中黃原酸膠的用量是由所需終組合物的性質(zhì)以及組合物中其它組分的特性和濃度所決定的，但其范圍一般在約0.4％到0.8％左右，優(yōu)選0.5-0.7％。
通常可得到至少兩個等級的市售的黃原酸膠，一個為食用或工業(yè)級，另一個為藥用級。為使最終的藥用產(chǎn)物具有增加的澄明度，適宜對即便是藥用級原料拋光過濾。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員均知道用于拋光過濾的合適的過濾器的尺寸是由需自原材料中除去的雜質(zhì)的大小決定的。例如在一個溶液組合物實例中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由Rhone-Poulenc公司提供的RhodigelClear級的黃原酸膠需用0.45μm的過濾器以除去細胞殘留物和雜質(zhì)。多級過濾器可用來增加拋光過濾過程的總效率。
盡管本發(fā)明的組合物中所含氟喹諾酮藥的量可以為任意有效治療量，且取決于許多因素如所選藥物的特性和效力，藥物的總濃度一般應(yīng)為約1％或更少。優(yōu)選的氟喹諾酮抗菌素為環(huán)丙沙星。在局部施用眼藥組合物劑量中，優(yōu)選的環(huán)丙沙星濃度在0.2-0.4％之間。
除了黃原酸膠和一種氟喹諾酮抗菌藥外，本發(fā)明的組合物包括一種足量的水溶性的鈣鹽以使黃原酸膠和氟喹諾酮藥物相配伍。鈣鹽的需用量是由黃原酸膠的濃度、氟喹諾酮藥的特性和濃度以及終組方所需的澄明度來決定的。然而，一般而言鈣鹽的的濃度在室溫下應(yīng)足以使終組方的濁度(nepheols)≤40NTU。適宜的鈣鹽濃度應(yīng)≥0.15％。優(yōu)選的水溶性鈣鹽包括氯化鈣、乳酸鈣、醋酸鈣、丙酸鈣和抗壞血酸鈣。最優(yōu)選的鈣鹽是氯化鈣。
本發(fā)明的組合物可包括其他組分。例如該組合物可包括一種第二活性組分(不限于抗感染藥物)。該組合物還可包括一種或多種賦形劑如藥用緩沖劑、防腐劑(包括防腐助劑)、張力調(diào)節(jié)劑如含一價陽離子的鹽、表面活性劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、舒適增強劑(comfort-enhancing agent)、潤滑劑、pH調(diào)節(jié)劑和/或潤滑劑，但不局限于此。
下面的實施例用于說明本發(fā)明的更多方面，但它們并不從任一方面構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限定。
實施例下面的表1-3中所示的每一組方依下述方法制備。如果存在，將溴化芐基十二烷基二甲銨(BDAB)，乙酸、醋酸鈉和乙二胺四乙酸二鈉用純凈水組合，然后是所列出的鹽，其次，如果存在的話，是環(huán)丙沙星。所有組分均被攪拌以使之溶解，如果需要，調(diào)節(jié)其pH。加入黃原酸膠原液并對所得組方攪拌使混合以得到均勻的組合物。如果需要，再次調(diào)節(jié)其pH值。所獲組方在121℃高壓滅菌30分鐘(使用液體循環(huán))。將經(jīng)過滅菌的組方冷至室溫后裝入試管。
使用Brookfield Rheometer測定特定樣品在1.2S-1、6S-1，有些實例中為120S-1時的粘度。記錄每一樣品的目測外觀或濁度。使用DRT-100B濁度計(H.F.Scientific)在室溫下測定濁度(NTU)。所得結(jié)果緊接于表1-3中每一組方的成分下。
實施例1一價陽離子表1
實施例2多價陰離子表2
在組方I、J和L中，每一組方在放置一周后均觀察到有小顆粒出現(xiàn)。
實施例3多價陽離子表3
表3(續(xù)表)
表3(續(xù)表)
組方S、T和U在室溫下放置5個月，表3中其它組方在室溫下放置至少兩周。經(jīng)過上述時間后表3所示任一組方均未觀察到有微粒出現(xiàn)。
本發(fā)明已通過某些優(yōu)選實施方案加以描述；然而，在不違反本發(fā)明的精神和基本特征的前提下本發(fā)明亦可以其它的具體形式實施。上述實施方案可被看作是對本發(fā)明的說明，但并不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書而非上述說明書來闡明。
權(quán)利要求
1.一種制備含有黃原酸膠和一種氟喹諾酮抗生素的水性藥物組合物的方法，該方法包括向該組合物中加入至少0.15％(W/W)水溶性鈣鹽的步驟，其中該組合物在室溫下的濁度(NTU)≤40。
2.權(quán)利要求1的方法，其中黃原酸膠的濃度為0.4-0.8％(W/W)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中氟喹諾酮抗生素的濃度為1％(W/W)或更少。
4.權(quán)利要求3的方法，其中氟喹諾酮抗生素為環(huán)丙沙星，且氟喹諾酮抗生素的濃度為0.2-0.4％(W/W)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中鈣鹽選自氯化鈣、乳酸鈣、醋酸鈣、丙酸鈣和抗壞血酸鈣。
6.權(quán)利要求5的方法，其中鈣鹽為氯化鈣。
7.權(quán)利要求5的方法，其中鈣鹽的濃度為至少0.3％(W/W)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中該組合物還包括一種一價陽離子的水溶性的鹽。
9.一種水性藥物組合物，該組合物包括用量為0.4-0.8％(W/W)的黃原酸膠、一種用量為1％(W/W)或更少的氟喹諾酮抗生素和用量≥0.15％的水溶性的鈣鹽，其中該組合物在室溫下的濁度(NTU)≤40。
10.權(quán)利要求9的水性藥物組合物，其中的氟喹諾酮抗生素為環(huán)丙沙星，且氟喹諾酮抗生素的含量為0.2-0.4％(W/W)。
11.權(quán)利要求10的水性藥物組合物，其中該組合物還包括一種一價陽離子的水溶性的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物,該組合物含有一種氟喹諾酮抗生素、黃原酸膠和一種足量的能夠使氟喹諾酮抗生素和黃原酸膠相配伍的水溶性鈣鹽。
文檔編號A61P31/04GK1384745SQ00815003
公開日2002年12月11日 申請日期2000年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月1日
發(fā)明者B·P·卡巴拉 申請人:愛爾康公司