恢復(fù)鈣化組織中的缺陷的組合物的制作方法

專利名稱：恢復(fù)鈣化組織中的缺陷的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及主要由鈣、硅和氧組成的無定形生物活性微粒的組合物，并涉及其用于恢復(fù)鈣化組織中缺陷的方法。
背景技術(shù)：
已知如生物活性顆粒等產(chǎn)品可以用于恢復(fù)或修復(fù)鈣化組織如牙周囊、摘出術(shù)的位置、牙質(zhì)過敏性處理、骨組織形成等中的缺陷。
1971年，首次說明了生物活性顆粒在恢復(fù)或修復(fù)鈣化組織如骨組織形成中的缺陷中的生物相容性，如硬組織對于植入的玻璃質(zhì)顆粒的緊密對合所證明的。具體地，Hench等人在“生物醫(yī)學(xué)材料研究論文集，2117-141(1971)中最先報告了生物活性玻璃的應(yīng)用。通過在置于骨表面附近的生物活性玻璃上的對合，可以生長骨，隨后可以在短距離內(nèi)傳導(dǎo)新骨。
在隨后的骨組織形成應(yīng)用中已經(jīng)描述了生物活性玻璃的顆粒。美國專利US No.4,239,113描述了一種用于制備骨粘合的組合物。美國專利US No.5,658,332公開了一種在附肢骨骼中的部位或在顯示出代謝作用降低的部位的缺陷中形成骨組織的方法，它使用含有40-58％SiO2、10-30％NaO、10-30％CaO和0-10％P2O5，其尺寸范圍為200-300微米的生物活性玻璃微粒。
在修復(fù)或恢復(fù)牙組織中的缺陷的領(lǐng)域中，生物活性顆粒已經(jīng)用于牙周骨缺陷修復(fù)(美國專利No.4,851,046)，利用大小為90-710微米和含40-55重量％SiO2、10-30重量％CaO、10-35重量％Na2O、2-8重量％CaF2和0-10重量％B2O3的組成。美國專利No.4,851,046描述了用于牙周用途的含有各種尺寸范圍的生物活性玻璃顆粒的組合物。美國專利No.5,204,106公開，在280-425微米的窄尺寸范圍內(nèi)的生物活性玻璃顆粒有與上述顆粒截然不同的生物反應(yīng)。
生物活性顆粒也已經(jīng)用于牙質(zhì)過敏性的處理方面。牙質(zhì)是機械地支承牙釉質(zhì)的堅硬但是有彈性的含鈣組織。牙質(zhì)包圍并保護牙髓。牙質(zhì)還有大量連續(xù)的牙本質(zhì)小管，該牙本質(zhì)小管以釉質(zhì)牙本質(zhì)界/牙骨質(zhì)本質(zhì)界與牙髓腔相連。這些細牙本質(zhì)小管從牙髓向外輻射。在由于不適當?shù)目谇恍l(wèi)生習(xí)慣或者由于牙周疾病和/或其處理，使牙釉和牙骨質(zhì)從牙上磨掉時，就產(chǎn)生了牙過敏問題。牙本質(zhì)小管是充滿流體的，使牙中心核暴露于外部環(huán)境中。因此，在遇到氣流、觸覺型刺激或熱刺激時，牙髓神經(jīng)被刺激，導(dǎo)致痛覺?；诮忉屵^敏的牙的原因用的所謂流體動力理論，通過牙本質(zhì)小管傳遞的刺激會刺激牙髓中分布的神經(jīng)，導(dǎo)致這些區(qū)域的疼痛。通過密封牙本質(zhì)小管，從而通過物理或化學(xué)方法堵塞敏感的導(dǎo)管，可以抑制敏感性牙質(zhì)和改善或減輕疼痛。
在對牙本質(zhì)小管部分阻塞的更早應(yīng)用中，美國專利No.5,735,942(“‘942專利”)公開一種生物活性熔體衍生玻璃組合物，用于牙過敏性的處理?！?42專利公開了下列組合物，用重量％表示40-60 SiO2、10-30 CaO、10-35 Na2O、2-8 P2O5、0-25 CaF2和0-10 B2O3，粒度小于約10微米，一些顆粒約為2微米或更小，一些顆粒大于2微米?！?42專利提到60％SiO2是生物活性熔體衍生玻璃的最大二氧化硅極限。
在熔體衍生過程中，存在導(dǎo)致產(chǎn)生多孔水合二氧化硅凝膠層的三個反應(yīng)離子交換、二氧化硅溶解和硅醇縮聚，以形成硅烷結(jié)合的水合二氧化硅鏈或環(huán)。在熔體衍生玻璃中的SiO2含量增大時，這些反應(yīng)的速度降低，從而降低溶液中Ca+2離子的利用率和在表面上產(chǎn)生二氧化硅凝膠層的能力。結(jié)果是當SiO2含量接近60％時，熔體衍生玻璃的生物活性降低并最終消失。該方法采用窄的有效組成范圍，這阻礙了配方設(shè)計師為特定用途改進和設(shè)計材料的能力。
由熔體衍生法制備的并且如現(xiàn)有技術(shù)(‘942專利)中提到的生物活性玻璃在鉑坩堝中于典型約1350℃左右的高溫下加工。所以，熔體衍生玻璃成本高，并且難以轉(zhuǎn)向到生產(chǎn)設(shè)備。高溫加工加上多個處理步驟使得由熔體衍生法制備的生物活性玻璃相當昂貴，大大地限制了把生物活性玻璃用于口腔護理制品的實用性。
除了高生產(chǎn)成本以外，還存在現(xiàn)有技術(shù)固有的其它缺點。首先，由于熔體衍生法本身以及傳統(tǒng)生物活性玻璃組合物的低二氧化硅和高堿含量，難以保持最佳生物活性所要求的非常高的純度。其次，現(xiàn)有技術(shù)需要涉及研磨、拋光、熔為玻璃料、篩分等加工步驟，所有這些步驟都會使生物活性粉末暴露于污染物中，對生物活性會有不利影響。第三，由于SiO2的非常高的平衡液相溫度(1713℃)以及高SiO2含量的硅酸鹽熔體的粘度非常高，所以，用傳統(tǒng)高溫法制備的生物活性玻璃和玻璃陶瓷存在著組成的限制。
在另一個參考文獻中，美國專利No.5,874,101(“‘101專利”)提出了一種通過改進的方法制備的用于牙齒過敏性處理的生物活性凝膠，即一種溶膠-凝膠法，它包括干燥步驟。與現(xiàn)有的生物活性玻璃和玻璃/陶瓷以及‘942專利中所公開的一樣，‘101專利中的生物活性玻璃被限制在主要以二氧化硅含量界定的Na2O-CaO-P2O5-SiO2體系的特定組成區(qū)域中，(Ogin，M.，Ohuchi，F(xiàn)和Hench，L.L.，磷酸鈣薄膜在生物玻璃上形成的組成依賴性，生物醫(yī)學(xué)材料研究學(xué)報，1980，14，第55-64頁和Ohtsuki，C.，Kokubo，T.，Takatsuka，K.和Yamamuro，T.，CaO-SiO-P2O5體系中的玻璃生物活性的組成依賴性其體外評價。日本陶瓷學(xué)報，1991，99，第1-6頁)。‘101專利公開了一種組合物，用重量％表示為40-90 SiO2、4-45 CaO、0-10 Na2O、2-16 P2O5、0-25 CaF2、0-4 B2O3、0-8 K2O和0-5MgO。
上述現(xiàn)有技術(shù)的參考文獻中，沒有一個提供了可簡單且容易制備的生物活性顆粒，它促使開發(fā)含鈣礦物以恢復(fù)和/或修復(fù)鈣化的礦物組織。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種無機或有機/無機復(fù)合組合物，它主要由CaO和SiO2組成，用于恢復(fù)鈣化組織中的缺陷。這種有機/無機復(fù)合材料優(yōu)選的是一種CaO-SiO2體系的無定形二元氧化物材料，它已經(jīng)通過向合適的硅供體的前體(如TEOS或硅酸鈉)中加入可溶性鈣源制備。
在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種無機或有機/無機復(fù)合組合物，它主要由CaO和SiO2組成，當其進入牙本質(zhì)小管時，在牙本質(zhì)小管內(nèi)開始形成含鈣礦物，用來緩解與過敏性牙齒相關(guān)的疼痛。
優(yōu)選的是，這種復(fù)合組合物的粒度應(yīng)約為10微米或更小，最有利的是約2微米或更小。
本發(fā)明的生物活性組合物可以通過各種方法生產(chǎn)和/或獲得，包括但不限于a)改進的低溫溶膠-凝膠法，生產(chǎn)無機復(fù)合材料；b)改進的低溫溶膠-凝膠法，生產(chǎn)有機改性的硅酸鹽；c)經(jīng)化學(xué)或物理改性從化學(xué)品供應(yīng)公司獲得的二元氧化物材料的天然存在的類似物，即來自硅灰石的硅酸鈣；和d)無機材料的無定形沉淀。
附圖簡述

圖1是鈣化組織試樣的掃描電子顯微鏡微觀照片或“SEM”(10KV，放大3200倍)，該鈣化組織是潛伏在消過毒的唾液中的未處理的牙質(zhì)盤表面。圖2是用生產(chǎn)無機顆粒的沉淀方法制備的材料處理過的牙質(zhì)盤表面(由與未處理的盤表面相同的方法制備的)的SEM。
圖3是未處理的牙質(zhì)盤表面的掃描電子顯微鏡微觀照片(20KV，放大6000倍)。圖4表示在用稀釋沉淀法制備的材料處理后的以類似方法制備的牙質(zhì)盤表面。
圖5是未處理的牙質(zhì)盤表面的掃描電子顯微鏡微觀照片(10KV，放大1700倍)。圖6表示用實施例2(改進的溶膠-凝膠ORMOSILS法)中制備的材料處理后的以類似方法制備的牙盤表面。
圖7是對照的未處理牙質(zhì)盤試樣的掃描電子顯微鏡微觀照片(10KV，放大1600倍)。圖8(10KV，放大1700倍)表示用實施例4(改進的溶膠凝膠——堿催化反應(yīng))中制備的材料處理后的以類似方法制備的牙質(zhì)盤表面。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種成本驚人的低且容易制造的生物活性材料，它能在鈣化組織中恢復(fù)缺陷，包括緩解與過敏性牙齒相關(guān)的疼痛。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了一種通過改變工藝參數(shù)和材料的濕化學(xué)性質(zhì)而有助于礦化作用的生物活性玻璃。
生物活性微粒組合物。目前的生物活性材料，包括生物活性玻璃，通常依賴于復(fù)雜的氧化物清單，包括P2O5、Na2O、B2O3、K2O、MgO、Al2O3、TiO2、Ta2O5和氟化物鹽，包括CaF2。我們意外地發(fā)現(xiàn)僅利用基本上唯一地以Si、O和Ca+2的二元氧化物體系為基礎(chǔ)，可以開始成核的晶體長大。根據(jù)本發(fā)明的制備的生物活性材料，即從天然出產(chǎn)的類似物中獲得的含有無機/有機混合物或者無機復(fù)合材料CaO-SiO2，一旦材料表面與血液、唾液或模擬的體液接觸，就能夠沉積一層磷灰石或其它含鈣礦物，它們在組成和結(jié)晶度方面與通常的牙質(zhì)中主要的礦質(zhì)相類似。
我們還發(fā)現(xiàn)，通過在從組成中除去這些物質(zhì)的同時保持生物活性，我們可以降低材料的成本，在加工方面可以有更大的自由度，并且消除可能產(chǎn)生的器官感覺和毒性方面的問題。本發(fā)明的化學(xué)組成的簡單性，不僅有助于簡化加工和降低成本，而且還可以按預(yù)期的用途來設(shè)計組成提供靈活性。我們發(fā)現(xiàn)了一種材料，它特制用于特定問題處理(即牙齒過敏性)的成核含鈣礦質(zhì)，和在用作人體內(nèi)其它地方的骨誘導(dǎo)材料時，為生物活性可能是必要的去除賦形劑。
與大多數(shù)目前使用的生物活性材料不同，目前使用的生物活性材料部分通過造骨細胞和其它硬組織細胞促進內(nèi)部生長和組織形成，而本發(fā)明的材料意外地不需要細胞佐劑。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合能夠誘導(dǎo)磷灰石和含鈣礦物從模擬體液中沉積，而不需要借助骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)、牙質(zhì)磷蛋白質(zhì)、成牙本質(zhì)細胞或其它宿主細胞或界定的膠原蛋白基質(zhì)。誘導(dǎo)礦質(zhì)作用而不需要有機佐劑的能力使這種材料用于口腔環(huán)境中是最佳的。
此外，這些目前使用的材料中許多需要非常高的特殊性能如適合于其特定臨床應(yīng)用的多孔性和機械強度。例如，Li，Clark和Hench表明，具有最小的羥基磷灰石形成率，羥基磷灰石作為一種有效的礦質(zhì)作用劑是必需的，并且該形成率是組成和微觀結(jié)構(gòu)的函數(shù)(Li等人，‘溶膠-凝膠法制備的生物活性玻璃粉末的研究，應(yīng)用生物材料雜質(zhì)，第2卷，231-239頁)。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的材料不需要現(xiàn)有技術(shù)的生物玻璃為了在牙科應(yīng)用中所需要的多孔性和機械強度，因此，在進入牙本質(zhì)小管中時，它們開始在牙本質(zhì)小管內(nèi)部形成含鈣礦質(zhì)。
本發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的生物活性材料在超過現(xiàn)有技術(shù)的熔體衍生玻璃的組成范圍時，仍然是生物活性的。
雖然不是必需的，但是可以與本發(fā)明的二元氧化物體系結(jié)合使用其它氧化物，包括P2O5、Na2O、B2O3、K2O、MgO、Al2O3、TiO2、Ta2O5和氟化物鹽，包括CaF2，如現(xiàn)有技術(shù)的組合物中通常要求的那樣。
本發(fā)明的生物活性材料的優(yōu)選的示例性應(yīng)用是在牙質(zhì)過敏性處理中。在暴露的過敏性牙質(zhì)表面的微觀研究中，表明在牙質(zhì)的過敏性和非過敏性區(qū)域之間存在明顯差異。過敏性的牙質(zhì)被開口的牙本質(zhì)小管滲入。相反，非過敏性牙質(zhì)表面的特征在于牙本質(zhì)小管有天然產(chǎn)生的礦質(zhì)沉積物或覆蓋層使其與外部環(huán)境隔開。我們發(fā)現(xiàn)，一旦結(jié)合到牙質(zhì)表面或者裝在牙本質(zhì)小管內(nèi)，本發(fā)明的無定形材料由唾液環(huán)境激發(fā)而開始成核和礦質(zhì)作用，通過沉積一層在組成和結(jié)晶度上與自然的牙齒礦質(zhì)類似的磷灰石或其它含鈣礦物把牙本質(zhì)小管與外部刺激隔開。
適合于與該組合物一起用于牙質(zhì)過敏性處理的載體優(yōu)選的是羥基材料，如水、多醇及其混合物。多醇有時稱為濕潤劑，包括丙三醇、山梨醇、丙二醇、木糖醇、聚丙二醇、聚乙二醇、加氫玉米淀粉及其混合物。作為載體特別優(yōu)選的是3-30重量％水、0-90重量％甘油和0-80％山梨醇的液體混合物。一般來說，載體的用量范圍約為25-99.9重量％，優(yōu)選的是約70-95重量％。
當本發(fā)明的組合物以牙膏或凝膠形式用于處理牙質(zhì)過敏時，一般包含天然的或合成的增稠劑，其用量約0.1-10重量％，優(yōu)選約0.5-5重量％。增稠劑可以包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原酸膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠、愛爾蘭苔、淀粉、海藻酸鹽和角叉菜膠。
在用于處理牙質(zhì)過敏的組合物中通常包含表面活性劑。這些表面活性劑可能是陰離子型、非離子型、陽離子型或兩性型。最優(yōu)選的是十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉和十二烷基肌氨酸鈉。表面活性劑用量通常約為0.5-80重量％。為了防齲，在口腔用組合物中通常含有氟離子源。氟化物源包括氟化鈉、氟化鉀、二價錫的一氟磷酸鹽、氟化鈣、二價錫氟化物和一氟磷酸鈉。這些源應(yīng)該釋放約25-3500ppm的氟離子。防齲劑用量約為0.05-3.0重量％，優(yōu)選的是約0.5-1.0％。
在口腔護理組合物中通常含有的香味劑是基于薄荷油和胡椒薄荷油。其它香味劑的實例包括薄荷醇、丁香、冬青、桉樹和大茴香。香味劑濃度范圍為約0.1-5.0％。還可以包含甜味劑，如糖精、仙客來鈉、天冬甜素、蔗糖等，用量約0.1-5.0重量％。還可以引入其它添加劑，包括防腐劑、硅氧烷、其它合成或天然聚合物、防齒齦炎活性物質(zhì)、防牙垢劑、增白劑和在傳統(tǒng)牙膏中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的其它所需的產(chǎn)品如碳酸氫鈉和過氧化物。這些材料能與傳統(tǒng)脫敏劑如硝酸鉀、氯化鉀和碳酸氫鉀以及新型脫敏劑如美國專利No.5,589,159中所述的相容是有利的。
對于處理牙質(zhì)過敏的活性劑的口腔釋放，存在許多媒質(zhì)，包括但不限于膏、凝膠、漱口水、粉末、樹膠、牙棉、漿料和溶液，雖然不描述其每一種，但是其中每一種都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在用作骨植入或形成可植入表面的組合物中，根據(jù)用途，可以向本發(fā)明的生物活性材料中加入其它材料，包括抗生素、結(jié)構(gòu)纖維和/或聚合物樹脂。
制備。本發(fā)明的一個優(yōu)點是該材料容易制備，排除了現(xiàn)有技術(shù)中的由熔體衍生和由溶膠-凝膠衍生的生物活性材料涉及的高成本和耗時的加工過程。
可以通過多種方法制備本發(fā)明的生物活性材料，并且由于先進的加工，對于特定用途，可對獨特設(shè)計的組合物進行多種化學(xué)改性，以及通過設(shè)計濕化學(xué)法以提高材料的生物活性。本發(fā)明的方法可以用來制備僅基于Si、O和Ca+2的本發(fā)明的生物活性材料。
1.生產(chǎn)無機玻璃的改進的溶膠-凝膠法通過把金屬醇鹽前體與水和催化劑混合，隨后通過下列步驟進行金屬醇鹽物質(zhì)的“聚合”和凝膠的生產(chǎn)來達到玻璃的傳統(tǒng)溶膠-凝膠合成1)通常在600-900℃加熱燒結(jié)，2)煅燒熱處理，和通常3)超臨界干燥來保持納米結(jié)構(gòu)材料的整體性。
與用熔體衍生法制備的玻璃不同，通過溶膠-凝膠法(“溶膠-凝膠衍生玻璃”)制備的玻璃保持直到純硅膠的組合物的生物活性。溶膠-凝膠法的特別的特征是微孔材料的產(chǎn)生。結(jié)果產(chǎn)生如下兩個有利的結(jié)果1)與多孔含鈣硅膠相關(guān)的高表面積導(dǎo)致周圍溶液中的Ca+2濃度迅速升高，和2)由溶膠-凝膠法產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致多孔凝膠層，甚至隨著SiO2含量增大，離子交換和溶解速度降低。這兩個因素被認為是在溶膠-凝膠衍生玻璃中的高礦質(zhì)形成速度和生物活性組成范圍擴大的原因。研究表明，溶膠-凝膠制備的二氧化硅與由熔體衍生玻璃不同，它具有高度水解的二氧化硅表面，這促進并引發(fā)了磷灰石從亞穩(wěn)模擬體液中的成核。
本發(fā)明人已經(jīng)能夠在“改進的溶膠-凝膠法”中驚人地引入良好的多孔性并增大與溶膠-凝膠衍生材料相關(guān)的表面積，這種改進的溶膠-凝膠法不需要加熱燒結(jié)、煅燒熱處理和超臨界干燥的附加處理步驟來保持納米結(jié)構(gòu)材料的整體性，這些步驟不容易適應(yīng)生產(chǎn)，而是為獲得“正確形成的玻璃”所必需的。
在本發(fā)明生產(chǎn)無機材料的這種改進的溶膠-凝膠法中，把鈣的醇鹽前體、四乙氧基甲硅烷(TEOS)和任選的磷酸三乙酯(TEP)在酸性條件和低溫下水解形成凝膠。其它合適的配料對于熟悉該領(lǐng)域的技術(shù)人員也是顯而易見的。該方法還可以使用堿性條件進行水解反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這可以控制產(chǎn)生的粉末形態(tài)和尺寸。
2.生產(chǎn)有機改性的硅酸鹽的改進的溶膠-凝膠法(“Ormosils”)在這種Ormosils方法中，在改進的溶膠-凝膠法中描述的水解反應(yīng)首先用來制造有機/無機混合材料，然后形成無機網(wǎng)絡(luò)。在該網(wǎng)絡(luò)的形成過程中，適當官能化的有機物部分還經(jīng)過縮合反應(yīng)并引入到形成的網(wǎng)絡(luò)中。在又一形式中，由硅醇封端的聚(二甲基硅氧烷)[PDMS]和四乙氧基甲硅烷[TEOS]前體(硅源)制備有機/無機混合物，如Hu和MacKenzie(材料科學(xué)學(xué)報，274415-4420)所述。通過改變工藝參數(shù)，特別是催化劑和體系pH值選擇，可以控制最終的粒度、表面改性和反應(yīng)性控制。有利的是，通過改變有機物與無機成分的混合比可以控制材料的適應(yīng)性。如果把Ca(II)和對于生物活性的其它關(guān)鍵物質(zhì)引入到有機/無機混合物材料中，這些復(fù)合材料將表現(xiàn)出適應(yīng)性和生物活性?？刂票景l(fā)明的材料的粒度、表面形貌、適應(yīng)性和生物活性的能力使得對于其預(yù)定用途，能夠獨特地設(shè)計這些材料。
3.使用/改性天然礦質(zhì)(市售的硅酸鹽)可以利用或改性無機法生產(chǎn)的材料的天然存在的同類物質(zhì)(即從硅灰石獲得的硅酸鈣)，可以制備本發(fā)明的生物活性劑。市售的可溶性硅酸鹽具有下列通式M2O(SiO2)m(H2O)n其中，M是堿金屬，m和n分別是每摩爾M2O的SiO2和H2O的摩爾數(shù)。
市售硅酸鹽的組成一般用SiO2與M2O的重量比描述。這些可溶性硅酸鹽有許多用途，其中，最大的、增長最快的用途來自于能作為活性初始二氧化硅物質(zhì)。這種無機材料能容易形成反應(yīng)性二氧化硅物質(zhì)是其能成核含鈣礦物的關(guān)鍵。可溶性硅酸鹽的溶解速度取決于玻璃比、固體濃度、生產(chǎn)溫度、壓力、粒度和總表面積。溶解一般按兩步機理進行，它涉及離子交換和網(wǎng)絡(luò)破裂。
離子交換網(wǎng)絡(luò)破裂正如所提供的，硅酸鈣不符合這種技術(shù)要求，或者具有希望的功能性和某些改進，例如可以進行表面改性、粒度調(diào)節(jié)、和/或其它必要的處理。在剛收到時，來自Alfa Aesar的市售材料在我們的評估中是中等活性的。然而，在把該材料球磨到5微米的平均尺寸后，該材料提供了提高的生物活性。從硅灰石獲得的天然存在的硅酸鹽在我們的生物體外評估中已經(jīng)表現(xiàn)出生物活性。
這些材料，包括硅酸鈣(亞(CaSiO3)、正(Ca2SiO4)等)，可以通過主要的化學(xué)試劑供應(yīng)公司如Alfa Aesar和Aldrich購得。
4.生產(chǎn)無機顆粒的基于沉淀的方法本發(fā)明的第四種形式是我們的最優(yōu)選方法。在這種沉淀方法中，直接通過沉淀無定形氧化物并且不經(jīng)過溶膠-凝膠階段，把溶膠-凝膠程序改進成沉淀法，以便消除溶膠-凝膠(或“改進的溶膠-凝膠”法)固有的難以處理的參數(shù)。在這種方法中，與前面在溶膠-凝膠法中所述的相同，通過TEOS的可控水解及在沉淀法中引入由鈣源(鈣鹽如硝酸鈣或醇鹽衍生物如甲醇鈣)提供的反應(yīng)性離子，產(chǎn)生的縮合可以生產(chǎn)無機顆粒。這些無機顆粒含有使本發(fā)明的材料具有生物活性的特定試劑、離子聚合物或膠體顆粒。
在傳統(tǒng)的溶膠-凝膠(或者我們的“改進的”溶膠-凝膠法)過程中，通常通過使用無機酸(如HCl)或堿(如NH3)作為催化劑，水解單體的四官能團烷氧基前體來合成硅酸鹽凝膠。在這種官能團下，一般使用三個反應(yīng)描述溶膠-凝膠法1. 水解酯化2.醇縮合醇解3. 水解水縮合其中，R是烷基，CxH2X+1。水解反應(yīng)用羥基(OH)代替烷氧基(OR)。涉及隨后的包括硅醇基團的縮合反應(yīng)產(chǎn)生了硅氧烷鍵(Si-O-Si)，外加副產(chǎn)品醇(ROH)或水。在大多數(shù)條件下，縮合反應(yīng)在水解反應(yīng)完成之前開始。
因為水和烷氧基硅烷是不混溶的，所以，共有的溶劑如醇通常用作溶膠-凝膠法中的均化劑。然而，凝膠可由硅的醇鹽-水混合物制備而不加溶劑，因為作為水解反應(yīng)副產(chǎn)品的醇足夠均化初始的分相體系。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果在水解步驟之后，向混合容器中加入反應(yīng)性物質(zhì)即硝酸鈣，那么由于溶膠內(nèi)的表面電荷失穩(wěn)，二氧化硅將會沉淀。這種沉淀的材料在用我們的模型試驗時，作為牙本質(zhì)小管堵塞物和優(yōu)異的牙質(zhì)礦質(zhì)化劑，正如掃描電子顯微鏡(“SEM”)所判斷的，驚人地獲得了優(yōu)異的結(jié)果，如圖所示，比較兩種鈣化組織試樣或兩種牙質(zhì)盤表面，一種是未處理的(圖1)，一種是用這種優(yōu)選的方法制備的材料處理過的。
在沉淀法的最優(yōu)選方法中，即“稀釋沉淀法”，通過稀釋的硅酸鹽源(即硅酸鉀或硅酸鈉水溶液)與前面所述的可溶性鈣源的反應(yīng)生產(chǎn)一種無定形CaO-SiO2無機材料。該方法可以處理最終沉淀物的組成以及物理特性，如最終尺寸或濃度。如圖3和4(兩種類似制備的牙質(zhì)表面，即未處理的和處理過的)所示的水力傳導(dǎo)實驗和SEM所證實的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由這種稀釋方法制備的材料在水基分散體系和典型牙粉組合物中都有很好的功能。
不希望受限于任何理論，在我們的發(fā)明中假設(shè)，Ca(II)和其它產(chǎn)生生物活性的關(guān)鍵物質(zhì)可以引入到形成的硅膠中，產(chǎn)生一種微?；旌喜牧稀Ｒ话銇碚f，膠體化學(xué)家熟知的DLVO(描述懸浮液穩(wěn)定性的Derjaguin、Landau、Verivery和Overbeak理論)理論成功地解釋了由靜電排斥產(chǎn)生的膠體穩(wěn)定化。二氧化硅不服從DLVO理論，因為甚至在等電點，它也明顯通過吸附水層被穩(wěn)定。向水性硅膠中添加陽離子可能降低水化程度并使二氧化硅失穩(wěn)。Allen和Matijevic(膠體與界面科學(xué)學(xué)報，31[3]1969 287-296，33[3](1970)420-429，35[1](1971)66-76)表明，向該溶膠中加入鹽會以下列方式產(chǎn)生離子交換其中，MZ+是電荷為z的未水解的陽離子。
由于硅醇基團是水的吸收中心，由離子交換除去SiOH降低了水化量并降低了膠體的穩(wěn)定性。反應(yīng)沉淀出含Ca(II)的硅酸鹽，它可以通過過濾容易地從溶液中除去，并重新懸浮在適合于作為牙科材料用途的介質(zhì)中。殘余的溶液可以重新使用，從而對材料的成本和生產(chǎn)兩方面都有利。
在本發(fā)明的基于沉淀的方法中，硅酸鈉[CAS#1344-09-8]可以被取代為硅源。向硅酸鈉沉淀物溶液中加入適量的可溶性鈣源沉淀出含鈣硅酸鹽，其組成與前面描述的材料類似。向硅酸鹽溶液中加入的Ca++量通過化學(xué)計量計算和實驗設(shè)計來確定。
本發(fā)明的基于沉淀的方法與其它方法相比有多個優(yōu)點。這種方法不產(chǎn)生在引入到標準牙粉中可能污染最終產(chǎn)品的副產(chǎn)品，即乙醇或殘余的TEOS。此外，該方法中的反應(yīng)化學(xué)使得在反應(yīng)過程中粒度更容易控制，從而消除了進一步的尺寸減小和研磨步驟的需要，這些步驟不僅成本高，而且可能增加污染最終產(chǎn)品的機會。另外，該反應(yīng)僅需要兩種成分，硅酸鈉和合適的鈣源。這兩種化學(xué)試劑容易從常見的化學(xué)品供應(yīng)公司獲得，并且與其它方法相比是比較便宜的。
在這種方法中，材料一旦從殘余溶劑中沉淀和分離，就不需要任何特別的處理，包括洗滌、高熱干燥或超臨界干燥；該材料也不涉及煅燒過程或有機溶劑萃取。
雖然不是關(guān)鍵的，但是另外優(yōu)選的是在該方法中，可以化學(xué)控制沉淀后的材料，來產(chǎn)生足夠小粒度范圍的無定形材料，以便不需要另外的研磨、磨細或尺寸減小。因此，可避免試樣污染和附加加工的成本。
在室溫條件下進行的化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)選方法產(chǎn)生了一種高氣孔率、含鈣二氧化硅，在生物活性方面類似于通過傳統(tǒng)溶膠-凝膠法制備的生物活性玻璃。這種無機材料與目前可以用其它方法獲得的熱燒結(jié)的生物玻璃材料不同。
最優(yōu)選的是，該反應(yīng)產(chǎn)生一種僅基于兩組分CaO-SiO2體系的含鈣氧化物材料；并且該反應(yīng)在與健康護理領(lǐng)域類似的溶劑中于室溫下進行，以及對生產(chǎn)設(shè)備和人員是安全的并且是熟知的。
在下列實施例中制備的生物活性材料適合于各種用途，包括但不限于a)當材料置于組織培育介質(zhì)中用于修復(fù)骨缺陷時，增強骨細胞附著和活性，使得在與細胞接種時，開始形成骨組織；b)填充骨中空洞和牙中溝的植入組合物；c)用于重新礦質(zhì)化牙齒的口腔護理組合物；d)用于牙周骨缺陷修復(fù)的口腔護理組合物；和用于牙質(zhì)過敏性處理的口腔護理組合物。預(yù)期的骨缺陷包括但不限于下列各項囊性缺陷修復(fù)、切除術(shù)時的良性和惡性腫瘤部位、骨損失、斷裂修復(fù)部位，包括延緩或未愈合的部位、關(guān)節(jié)修復(fù)部位、與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的缺陷和牙周缺陷。
實施例僅僅為了說明的目的提供下列實施例，可以進行本文未公開的改變或變化。
在為了牙質(zhì)過敏性處理設(shè)計的實施例中，使用在美國專利5,270,031中描述的牙質(zhì)過敏的改進體外模型進行實驗。在這種方法中，垂直于牙的長軸，用金相鋸把沒有齲齒或修復(fù)的完整的人的第三舀齒切成約1毫米厚的切片。保留用于試驗的含有牙質(zhì)且沒有牙釉的切片。然后把這些切片用EDTA(乙二胺四乙酸)溶液腐蝕，除去釉層。把牙質(zhì)盤安裝在牙科研究學(xué)報57187(1978)中報道的分裂室裝置中。把這種專門的防泄漏室連接到裝有組織培養(yǎng)液的加壓液體儲存器中，該組織培養(yǎng)液用于模仿人體液的滲透性。通過使用加壓的N2和CO2氣體的混合物，流體可以保持在生理學(xué)上的pH值。該設(shè)備包括安裝在尺子或其它測量儀器上的玻璃毛細管。把一個氣泡注入玻璃毛細管中，通過測量氣泡的位移與時間的關(guān)系，可以測量通過牙質(zhì)盤的流體流動。已經(jīng)報道流體實際上從通常的牙齒內(nèi)部流出牙本質(zhì)小管。
基線流體在牙質(zhì)盤中流動、實驗混合物、牙粉、凝膠或漱口水的下列測量應(yīng)用于外牙質(zhì)盤的表面，其方式模仿其臨床應(yīng)用。在確定的應(yīng)用期間后，洗去試驗材料并測量應(yīng)用后(lpacute)的水力傳導(dǎo)率。用這種方式，可以單獨或作為最終產(chǎn)品的組分來測量各種試驗材料，試驗其在牙本質(zhì)小管中阻斷流體流動的能力。然后可以計算出通過實驗材料應(yīng)用引起的流動降低的百分數(shù)。
對于給定的所有實施例，為了獲得流動降低，唾液培養(yǎng)是必要的。為了研究新試劑的礦質(zhì)化潛力，延長時間以及修改標準牙質(zhì)水力傳導(dǎo)測試是必要的。在進行初始的應(yīng)用后測量后，把分裂室從設(shè)備中取出，把消毒過濾后的人唾液儲存器連接到該室，使得流體可以沖刷處理過的咬合的牙質(zhì)表面。室的外部包裹在石蠟中，避免與空氣接觸和產(chǎn)生流體損耗。然后把該單元放在保持在體溫的培養(yǎng)箱中。在足夠的時間后，取出該單元，丟棄唾液儲存器，把分裂室重新連接到水力傳導(dǎo)率設(shè)備上。此時，可以重新測量牙質(zhì)流體流動，并且可以重新涂敷試驗材料。在隨后的實驗中，在三次處理和40小時唾液培養(yǎng)后，獲得所報道的流動減小。
在遵從本說明書和權(quán)利要求的下列實施例中，所有的溫度用攝氏溫度，所有的份和百分比用重量表示，除非另外說明。
實施例1(改進的溶膠-凝膠法-ORMOSILS)原料是試劑級的硝酸鈣、TEOS(四乙氧基甲硅烷)、PDMS(聚二甲基硅氧烷)。使用試劑級的2-丙醇和四氫呋喃作為溶劑，使用HCl作為催化劑。把TEOS(10克)和硅醇封端的PDMS(5.9克)與2-丙醇(4.8毫升)和四氫呋喃(3.2毫升)的混合物混合。該溶液表示為溶液A。把適量的硝酸鈣(0.42克)溶解在蒸餾水和HCl溶液(35％)中。向該溶液中加入2-丙醇(7.0毫升)，同時攪拌；該溶液變成溶液B。該配方基于由K.Tsuru等人在Mat.Res.Soc.Symp.Proc.(材料研究學(xué)會文集)Vol.435，p404，1996中概述的生物活性O(shè)rmosils分析。把溶液A和B混合，隨后在80℃在攪拌的同時回流30分鐘。
在回流后，把混合物用冰水淬冷到25℃，注入容器中并使其在環(huán)境條件下凝膠化。在凝膠化之后，把平的、不規(guī)則碎片研磨到約10微米或更小的尺寸，最大粒度約為2微米或更小?？梢酝ㄟ^多種方法進行研磨，包括但不限于球磨、空氣沖擊磨、MICROS超細磨、旋轉(zhuǎn)切割機研磨、錘式研磨和籠式研磨?，F(xiàn)在把這種已知粒度的材料分散在甘油中，并用我們的體外試驗?zāi)Ｐ鸵愿鞣N濃度的漿料進行試驗。
在本發(fā)明的目前的實施方案中，20％漿料的重復(fù)施加表現(xiàn)出良好的牙質(zhì)流體流動降低能力，如表1所示表1用有機/無機復(fù)合材料的甘油懸浮液的流動降低百分數(shù)
應(yīng)該注意，在評價非生物活性材料時，重復(fù)施加和過濾的唾液培養(yǎng)不產(chǎn)生明顯的流體流動降低。此外，SEM證實了暴露于該循環(huán)方法的未處理的牙質(zhì)表面和空白對照劑處理的牙質(zhì)表面的整體性。在用這種方法考察細研磨的浮石處理的牙質(zhì)表面時，沒有觀察到閉塞。類似地，在SEM評價后，僅暴露于循環(huán)的消過毒的唾液處理的未處理牙質(zhì)表面的形貌(如在這種礦質(zhì)化模式中)與新切割和制備的牙質(zhì)試樣沒有明顯不同。
實施例2(改進的溶膠-凝膠法-ORMOSILS)本發(fā)明的第二種實施方案由與實施例1相同的前體制備并用類似的方式處理。然而，在該實施例中，我們明顯增大了在材料中的鈣離子源，即硝酸鈣的總量(1.25克)。雖然這種增大降低了原始材料的異常的機械強度和柔韌性，但是，所得的組合物在各種濃度的甘油懸浮液中表現(xiàn)出更好的牙質(zhì)流體流動降低能力(表2)。
表2用高鈣離子引入量的有機/無機材料的甘油懸浮液產(chǎn)生的流動降低百分數(shù)
這種材料比實施例中所述的材料產(chǎn)生更快、更充分的閉塞，如圖6所示，該圖表示用這種改進的溶膠-凝膠ORMOSILS法制備的材料處理后的牙質(zhì)盤表面。圖5表示未處理的類似制備的牙質(zhì)表面。
實施例3(改進的溶膠凝膠法-無機材料)在環(huán)境條件下通過溶膠-凝膠法生產(chǎn)一種完全無機的材料。該材料使用與實施例2類似的前體，但是省略PDMS和四氫呋喃。2-丙醇是TEOS的溶劑，在本實施例中不用。TEOS在本實施例中就作為硅源。程序與實施例1和2相同。但是，本實施例的產(chǎn)品僅含有鈣、硅和氧。雖然這種材料的機械強度差，但是，它作為牙本質(zhì)小管閉塞劑非常有效。此外，對于毒性方面，沒有PDMS和四氫呋喃是有利的。
表3用溶膠-凝膠法得到的無機復(fù)合材料的甘油懸浮液產(chǎn)生的流動降低百分數(shù)
實施例4(改進的溶膠-凝膠法-堿催化反應(yīng))使用堿催化溶膠-凝膠法來控制所得微粒懸浮液的形狀和尺寸。原料如下50毫升TEOS、75毫升乙醇、70毫升水、0.575克氫氧化銨(30％)和3.6克硝酸鈣。對于這些反應(yīng)，使用氨水作為催化劑，導(dǎo)致球形顆粒的形成。這種程序基于1968年Stbber和Fink的文章“在微米范圍內(nèi)的單分散二氧化硅球的可控生長”(膠體與界面科學(xué)學(xué)報，26，62-69，1968)。所得的顆粒組合物證明是非常有效的礦質(zhì)化劑(表4)。掃描電子顯微鏡照片表明，可以推斷牙本質(zhì)小管的完全覆蓋是由于用復(fù)合材料處理的試樣中牙本質(zhì)小管口的礦質(zhì)化。許多專利標明了表示牙齒過敏區(qū)域的牙管的未處理試樣。此外，我們在化學(xué)上控制顆粒材料的形狀和形貌的能力使得該實施例最容易配制和處理。此外，這種材料的元素分析證實了以有助于生物活性的比例存在的大量Ca+2和Si。
表4用無機復(fù)合材料的甘油懸浮液產(chǎn)生的流動降低百分數(shù)
實施例5(天然存在的礦質(zhì))使用從購自Alfa Aesar的礦物硅灰石獲得的正硅酸鈣[(CaO)2-SiO2，F(xiàn)W0.088-0.044毫米(172.24，-325目，美制)]。出版的研究已經(jīng)表明，在1500℃經(jīng)2小時從碳酸鈣和二氧化硅的化學(xué)計量混合物合成的假硅灰石在模擬體液環(huán)境中是生物活性的(De Aza PN.等，假硅灰石在人唾液中的生物活性，牙科學(xué)報，27(1999)，107-113)。如從Alfa Aesar提供的，其粒度不適合于這種應(yīng)用，把該材料在甘油中球磨到對微孔基質(zhì)礦質(zhì)化有利的平均粒度。如表5所示，所得的顆粒組合物證明是一種有效的礦質(zhì)化劑。
表5用從硅灰石衍生的正硅酸鈣懸浮液的流體減少百分數(shù)
實施例6(生產(chǎn)無機顆粒的基于沉淀的方法)使用市售硝酸鈣和硅酸鈉溶液制備一種沉淀物。向72.8重量％的40％硅酸鈉溶液中，加入27.2重量％的75％在去離子水中的四水合鈣溶液，用高速運行的混合器對硅酸鈉溶液提供最大攪拌。沉淀立即發(fā)生。把沉淀物(硅酸鈣，無機沉淀物或“CSIP”)在60℃干燥40小時。
在實施例6中，通過研磨減小CSIP的顆粒尺寸(例如使用空氣沖擊磨、簡單的球磨機等)。然而，通過改變pH值或稀釋硅酸鈉溶液同時保持降低沉淀物的最終粒度的高硝酸鈣濃度可以改變粒度。通過水力傳導(dǎo)率和圖3-4所示的SEM(未處理的和用實施例6的組合物處理后的)鑒定了優(yōu)異的牙本質(zhì)小管閉塞功效。
實施例7使用下列配方制備用于敏感性牙齒時進一步有助于緩和疼痛的牙膏組合物。在本實施例中的脫敏劑可以是上述Ormosil、無機復(fù)合材料、合成衍生無機材料、或溶膠-凝膠衍生材料、或在合適的組合物中的硅酸鈉衍生材料。對于每種成分給出基于總配方為100％的重量百分數(shù)。
實施例8制備第二種牙膏配合物，包含有由Ormosil、無機復(fù)合材料、合成衍生無機材料、或溶膠-凝膠法衍生材料組成的脫敏劑。重量百分數(shù)基準和制備方法與前面的實施例相同。
實施例9以兩相體系制備第三種牙膏制劑。這種牙膏可以在由一種分割包裝的隔膜把每一相單獨保存的一個管中，或者可以在同時分配每一相的雙室壓出筒中，或者可以包裝在單獨的管中，從而相繼施用。
活性成分可以配入各種設(shè)計用于減緩牙敏感性的牙漂洗制劑中。需要極細的粒度來保證Ormosil、無機復(fù)合材料、合成衍生無機材料、溶膠-凝膠衍生材料或者從礦質(zhì)前體天然衍生的硅酸鈣。這可以通過材料的化學(xué)改性或機械研磨完成。
實施例10藥用型漱口水和氟化物口腔漱口液制劑(以重量％表示如下)(調(diào)節(jié)到pH值為6)
權(quán)利要求
1.一種用于修復(fù)鈣化組織中的缺陷的組合物，包含一種主要由鈣、硅和氧組成的無定形生物活性顆粒材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，所述無定形材料選自由下列材料組成的組中a)有機硅酸酯源與鈣源的反應(yīng)產(chǎn)物；b)原硅酸四乙酯的含鈣水解產(chǎn)物；c)含鈣的二氧化硅溶膠-凝膠；d)二元氧化鈣和硅酸鹽的沉淀材料；e)天然存在的類硅灰石硅酸鈣的合成類似物；和f)可溶性鈣源與硅酸鹽溶液的沉淀反應(yīng)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中，所述無定形材料是可溶性鈣源和稀硅酸鹽源的沉淀反應(yīng)產(chǎn)物，所述稀硅酸鹽源選自硅酸鉀水溶液或硅酸鈉水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項的組合物，其中，所述材料的粒度約為10微米或更小。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中，所述材料主要包含尺寸約2微米或更小的顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項的組合物，在牙科產(chǎn)品中，通過在敏感性牙齒的牙本質(zhì)小管內(nèi)形成含鈣礦質(zhì)以緩解由于暴露的牙質(zhì)表面和開口牙本質(zhì)小管的存在產(chǎn)生的牙齒敏感性。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，包含載體和約1-25％的所述無定形材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中，所述載體包含0-30％的水、0-90％的甘油和0-80％的山梨醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的組合物，其中，所述無定形材料約為組合物的5-10％，并且該組合物是一種牙粉。
10.主要由鈣、硅和氧組成的無定形生物活性顆粒在修復(fù)鈣化組織中缺陷的產(chǎn)品制備中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，用在通過在敏感性牙齒的牙本質(zhì)小管內(nèi)形成含鈣礦質(zhì)來緩解由于暴露的牙質(zhì)表面和開口的牙本質(zhì)小管的存在產(chǎn)生的牙齒敏感性的產(chǎn)品的制備中。
12根據(jù)權(quán)利要求10或11的使用，其中，所述無定形材料選自由下列材料組成的組中a)有機硅酸酯源和鈣源的反應(yīng)產(chǎn)物；b)原硅酸四乙酯的含鈣水解產(chǎn)物；c)含鈣的二氧化硅溶膠-凝膠；d)二元氧化鈣和硅酸鹽沉淀的材料；e)天然存在的類硅灰石硅酸鹽的合成類似物；和f)可溶性鈣源和一種硅酸鹽溶液的沉淀反應(yīng)產(chǎn)物。
13.一種主要由鈣、硅和氧組成的無定形生物活性顆粒，用于修復(fù)鈣化組織中的缺陷。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的無定形生物活性顆粒，用于牙齒的脫敏。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的無定形生物活性顆粒，選自由下列材料組成的組中a)有機硅酸酯源和鈣源的反應(yīng)產(chǎn)物；b)原硅酸四乙酯的含鈣水解產(chǎn)物；c)含鈣的二氧化硅溶膠-凝膠；d)二元氧化鈣和硅酸鹽沉淀的材料；e)天然存在的類硅灰石硅酸鹽的合成類似物；和f)可溶性鈣源和一種硅酸鹽溶液的沉淀反應(yīng)產(chǎn)物。
16.一種用于生產(chǎn)修復(fù)鈣化組織中的缺陷的無定形生物活性顆粒的方法，所述方法基本包括向硅酸鹽或硅酸鹽前體的溶液中加入足夠量的可溶性鈣源溶液以產(chǎn)生含鈣的硅酸鹽顆粒的沉淀。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中，所述可溶性鈣源選自鈣鹽和烷氧基衍生物及其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中，所述硅酸鹽或硅酸鹽前體的溶液是選自硅酸鉀水溶液和硅酸鈉水溶液的稀硅酸鹽源。
19.一種用于生產(chǎn)處理過敏性牙齒的無定形生物活性顆粒的方法，所述方法主要包括把金屬醇鹽與水和催化劑混合并聚合硅酸酯以生產(chǎn)所述無定形生物活性顆粒。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中，所述金屬醇鹽由四乙氧基硅烷和硅醇封端的聚(二甲基硅氧烷)制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于修復(fù)鈣化組織中的缺陷的組合物,它包含主要由鈣、硅和氧組成的生物活性顆粒。所述試劑可以選自有下列材料組成的組中:a)有機硅酸酯源和鈣源的反應(yīng)產(chǎn)物;b)原硅酸四乙酯的含鈣水解產(chǎn)物;c)含鈣的二氧化硅溶膠－凝膠;d)二元氧化鈣和硅酸鹽沉淀的材料;e)天然存在的類硅灰石硅酸鹽的合成類似物;和f)可溶性鈣源和硅酸鹽溶液的沉淀反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)無定形生物活性顆粒的方法,主要包括向硅酸鹽或硅酸鹽前驅(qū)體溶液中加入足夠量的可溶性鈣源溶液以產(chǎn)生含鈣硅酸鹽顆粒的沉淀。
文檔編號A61K8/00GK1377252SQ0081382
公開日2002年10月30日 申請日期2000年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月5日
發(fā)明者G·P·多德, A·A·哈萊基, K·J·馬科維茨 申請人:布洛克醫(yī)藥公司