專利名稱：β－咔啉藥物產品的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥學及有機化學領域，以及β-咔啉化合物，它用于治療其中5型cGMP-特異性磷酸二酯酶(PDE5)需要抑制的各種醫學適應癥。更具體地說，本發明提供一定大小范圍內的游離藥物形式的β-咔啉藥物顆粒，其能夠制備穩定性的藥用組合物的均一性制劑，特別是提供本領域內迄今未能獲得的所需生物利用度特性的組合物。
背景技術：
環鳥嘌呤核苷-3’，5’-單磷酸酯特異性磷酸二酯酶(cGMP-特異性PDE)抑制劑的生物化學、生理學、及臨床作用表明了它們在需要調節平滑肌、腎臟、止血、炎癥，和/或內分泌功能的多種疾病狀態中的功用。5型cGMP-特異性磷酸二酯酶(PDE5)是血管平滑肌中cGMP的主要的水解酶，并且它在陰莖海綿體中的表達已被報道(Taher等，J.Urol.，149285A(1993))。因此，PDE5是有吸引力的治療性功能障礙的靶體(Murray，DN&P 6(3)150-156(1993))。
Daugan的美國專利No.5859006公開了一類β-咔啉化合物，以及含有β-咔啉化合物的藥用組合物，其用于治療其中PDE5需要抑制的疾病。PCT公布WO97/03675公開了這類β-咔啉化合物在治療性功能障礙中的用途。
用作PDE5抑制劑的許多β-咔啉化合物的較差溶解性促進了共沉淀制劑的開發，如PCT公布WO 96138131和Butler的美國專利No.5985326所公開的。概要地說，制備例如β-咔啉化合物與多聚體的鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素的共沉淀物，研磨、與賦形劑混合，并壓制成口服給藥的片劑。然而，研究表明，難點來自制備可準確重復的大批量的共沉淀產物，這使得共沉淀在藥用制劑中的用途不夠理想。
此外，與共沉淀片劑給藥相關的臨床研究初步揭示出β-咔啉化合物在3-4小時內達到最大血藥濃度，而治療作用的平均起效時間還沒有準確測定。然而，在治療性功能障礙，如男性勃起功能障礙或女性性欲喚起障礙的治療中，希望快速和/或短效作用的個體，常常尋求更快地達到最大血藥濃度，并且更希望治療效果的快速起效。相應地，本領域內對能夠在所需的，或至少是可接受的，時間范圍內發揮療效的可口服給藥的β-咔啉化合物和含β-咔啉的藥用組合物的需求一直存在著。
發明概述本發明提供具有特定的和限制粒度特征的游離藥物形式的β-咔啉化合物的微粒制劑。限制粒度能夠獲得穩定性藥用組合物的均一性制劑。特別地，本發明提供迅速達到PDE5抑制劑的最大血藥濃度和/或療效性PDE5抑制作用的快速起效的組合物。
本發明提供具有式(I)結構的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物， 其中該化合物為微粒形式的游離藥物，并且至少90％顆粒的粒度小于約40微米，并且優選小于30微米。更優選的β-咔啉化合物(I)的顆粒形式具有至少90％顆粒的粒度小于25微米。最優選游離的化合物(I)的形式是其中90％顆粒的粒度小于10微米的形式。
因此，本發明提供游離形式的β-咔啉化合物，以及含有β-咔啉化合物的組合物，其可以用于有效治療其中抑制PDE5有益的病癥。該游離形式的β-咔啉化合物(I)具有的粒度使得抑制PDE5的有益藥效在口服后的相對短的時間內表現出來。
本發明進一步涉及包括化合物(I)微粒及一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。本發明進一步提供化合物(I)及其組合物在治療性功能障礙，例如，男性勃起功能障礙和女性性欲喚起障礙中的用途。
此外，本發明提供上述微粒形式的化合物(I)在制造治療性功能障礙的藥物中的用途。本發明化合物及其組合物可以治療的特殊病癥包括，但不限于，男性勃起功能障礙和女性性功能障礙，例如女性性喚起障礙，也稱作女性性欲喚起障礙。
因此，本發明的一個方面是提供游離的藥物微粒形式的化合物(I)，及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，該化合物所包括的顆粒中至少有90％顆粒的粒度小于約40微米。
本發明的另一個方面是提供包括d90小于40的游離的藥物微粒形式的化合物(I)的顆粒，及一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，以及該組合物的制備方法。
本發明的又一個方面是給有治療需要的患者提供治療性功能障礙的方法，該方法包括將治療有效量的藥用組合物給予有這種需要的患者，所述組合物包括具有d90小于40的游離的藥物微粒形式的化合物(I)的顆粒以及一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。性功能障礙可以是，例如，男性勃起功能障礙或女性性欲喚起障礙。
本發明的再一個方面是提供一種藥用組合物，它包括(a)一種游離藥物形式的化合物(I)，及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，和(b)一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中，在采用10毫克的化合物劑量進行測定時，該組合物表現出的Cmax為約180至約280微克/升或AUC(0-24)為約2280至約3560微克.小時/升。該組合物可以是固體、混懸液或溶液。
本發明的另一個方面是提供一種藥用組合物，它包括(a)化合物(I)及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，和(b)一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中，在采用10毫克的化合物劑量進行測定時，該組合物表現出的Cmax為約180至約280微克/升并且AUC(0-24)為約2280至約3560微克.小時/升。該組合物可以是固體或混懸液。
本發明的另一個方面是提供一種藥用組合物，它包括(a)游離藥物形式的化合物(I)，及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，其中至少90％顆粒的粒度小于約10微米，和(b)一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，及其生物等效性組合物。該組合物可以是固體或混懸液。
本發明的這些及其它方面將通過下面的本發明詳細說明而變得顯而易見。
圖示簡述
圖1包括以化合物(I)溶解百分比對時間所作的圖，并且以圖形表示不同粒度的化合物(I)的體外溶解特征。
發明詳述為達到在此公開和描述的要求保護的本發明的目的，下列術語和縮略詞被定義如下。
術語“治療”包括預防、減輕、終止或逆轉所治療的病情或癥狀的進展或嚴重性。正因為如此，確切地說，本發明同時包括治療性和預防性給藥。
術語“有效量”是指化合物(I)，或組合物所含的化合物(I)的量，其在治療相關疾病或癥狀有效。治療男性性功能障礙的化合物(I)的有效量是足以提供和維持能插入其配偶的勃起能力的量。治療女性性功能障礙，尤其是女性性欲喚起障礙的化合物(I)的有效量是足以增進女性達到或保持性欲喚起狀態的能力的量。
術語“游離藥物”是指非緊密包埋在多聚體的共沉淀物中的化合物(I)的固體顆粒。
術語“混懸液”是指含有化合物(I)的游離藥物顆粒的液體組合物。術語“溶液”是指含有溶解于其中的化合物(I)的液體組合物。
術語“溶劑化物”包括與一個或一個以上的溶劑(例如，水或乙酸)分子締合的一個或一個以上的化合物(I)的分子。
從廣義上使用術語“口服劑型”時，是指通過口腔用藥的藥用產品。本領域內技術人員已知固體口服劑型包括諸如片劑、膠囊、和氣霧劑的形式。
術語“藥學上可接受的”意指載體、賦形劑、稀釋劑、化合物(I)的鹽形式，以及能夠與組合物的其它所有成分相容，并且不不對用該組合物治療的個體造成損害的其它制劑成分。
在本說明書中，描述化合物(I)的粒度的名稱，一般是指“d90”。例如，d90為40(或d90＝40)意思是至少90％顆粒的粒度小于40微米。
如上所述，本發明提供結構式(I)的化合物，及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，其特征在于化合物是微粒形式的游離藥物，其中至少90％顆粒的粒度小于約40微米。
如Daugan的美國專利5859006號所公開的，已經發現將(6R-反式)-6-(1，3-苯并二氧雜環戊-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，又名(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基-二氧基苯基)吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，由結構式(I)表示 加工成粒度在特定的狹小范圍內的顆粒，生產能力得以增加，并且可以制備顯示活性成分，即化合物(I)的生物利用度被改善的藥用組合物。
本發明包括游離的化合物(I)的顆粒，其中至少90％的游離藥物顆粒的粒度小于約40微米(即，d90＝40)，并且優選小于30微米。更優選至少90％的顆粒的粒度小于25微米，更優選小于15微米，并且為完全達到本發明的全面優勢，d90小于10微米。也設計了d90在納米范圍內的顆粒(例如，約200nm或更小，或約50nm或更小)。然而，納米大小顆粒的化合物(I)難以處理和配制，并且容易聚集。因此，優選的游離化合物(I)的顆粒的d90范圍為約1至約40微米。
優選的游離藥物是晶體。然而，也設計了無定形粉末和顆粒性無定形粉末形式的化合物(I)，并且包括在本發明的范圍之內。
在采用常規粉碎技術時，熟悉粉碎加工技術的人員可以理解對90％或以上的顆粒的大小設定限度，是進一步從顯示較寬的大小分布的顆粒中識別出本發明的微粒化合物的特征。由于在所有以粉碎加工而減小顆粒大小的情況下都會出現大小差異，因此以本說明書所述方式表示的粒度的差異易于被本領域內的技術人員所接受。
本發明還提供含有所述微粒化合物(I)和一種或一種以上的藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥用組合物。這些賦形劑、稀釋劑或載體可以是組合物的固體組分或液體組分。相應地，含有游離的化合物(I)顆粒的藥用組合物可以是固體組合物，或可以是游離的化合物(I)顆粒存在于液體賦形劑、稀釋劑或載體中的混懸液。
結構式(I)的化合物可以按照已確定的步驟制備，例如美國專利5859006號中詳細敘述的那些，其通過引用結合到本說明書中。結構式(I)的化合物的制備具體由美國專利5859006號提供。
測定粒度的方法在本領域內是熟知的。例如，可以采用美國專利4605517號的常規方法，其通過參考結合到本說明書中。下文描述一種非限制性的方法。
在本發明化合物，結構式(I)的化合物的微粒制備中，在其原料狀態下，首先采用適合測定同等球形體直徑的儀器，例如，HoribaLA910激光散射粒度分布分析儀或同等設備，鑒定大小特征。通常，在其原料狀態下，預期結構式(I)化合物的代表性樣品包括d90相當于直徑約75至約200微米球形體積的顆粒，并且有較寬的大小分布范圍。
在鑒定其原料狀態下的大小特征之后，再研磨游離的藥物化合物，例如采用合適研磨轉速和進料速度狀態下的小型碾磨機(pinmill)，使得粒度值在上述本發明的限度之內。采用Horiba LA910激光散射粒度分布分析儀，通過采樣監控研磨效能，并且以類似方法確認最終粒度。如果通過第一遍研磨不能產生要求的大小分布，則再進行一遍或多遍。本說明書所述顆粒的其它制備方法是容易獲得的，包括各種研磨技術，如錘擊式或液能碾磨機。
化合物(I)的顆粒在原料狀態下，以及在研磨或其它減小粒度的技術處理后，其形狀是不規則的。因此，需要通過與測定實際大小，如厚度或長度，不同的測定方法鑒別顆粒的特征，例如，通過測定一種特性，如，衍射光的強度與角度，并且使測定值與具有相同測定特性的已知球形顆粒的直徑相等。由此確認這些顆粒具有“等同的球形直徑”。從大量“未知”顆粒的鑒別中獲得的數值可以按照累積頻數對直徑，或其他以重量對直徑的方法作圖，通常采用低于某尺寸數值的百分比作出累積頻數或重量。這樣獲得一條表示樣品大小分布的特征曲線，即，分布曲線之下的累積百分比。數值可以直接從曲線上讀出，或，可選擇在對數-概率紙上對測量值繪圖以給出直線，并且可以從那里讀出數值。
由此發現球形體直徑等價的d90在統計學意義上代表了累積頻數圖上的90％點。如前所述，與球形體直徑等價的研磨的式(I)化合物顆粒的d90是采用Horiba LA910激光散射粒度分布分析儀或本領域內技術人員所知的其它這樣的儀器評價的。采用這些儀器獲得顆粒大小未知的混懸液的數值，并在對照樣品的統計學分析基礎上采用含有在預期大小范圍內的顆粒的對照品監控儀器。
例如，應當在配制藥用組合物制劑之前，按下列方法測定化合物(I)的粒度。以懸浮于約180ml的分散劑溶液中的少量的減少了尺寸的原料樣品，進行激光散射的粒度分布分析。在樣品懸浮之前，制備用化合物(I)預飽和的、含有0.1％SPAN 80的在環己烷中的分散劑溶液。使該分散劑溶液通過0.2微米的微孔濾膜過濾以獲得無顆粒的分散劑溶液。然后將樣品加入到分散劑溶液中直至獲得激光光線減弱到可接受的水平，在這個點測定粒度的分布。
最少進行三次重復測定以a)獲得更加可靠的測定以及b)檢驗懸浮材料的等同采樣。該結果被自動記錄并給出樣品的低大小累積百分比對直徑及頻數百分比對直徑的圖示。由此，導出等價于球形體直徑值的d90(90％的低大小累積值)。
然后，在上述限度內的游離顆粒形式的結構式(I)化合物，可以與所需的賦形劑、稀釋劑或載體混合以獲得，例如，作為化合物(I)的口服劑型的干燥粉末、氣霧劑、混懸液或固體填充膠囊，以及壓制的片劑。
藥用組合物中的游離的化合物(I)的顆粒大小也可以測定。例如，可以預見，通過顯微鏡技術，可以測定劑型中的或作為游離的藥物顆粒的化合物(I)粒度的d90。首先，組合物被分離成為各個組分，或者至少將化合物(I)從組合物中分離出來。將化合物(I)從組合物中分離出來的過程保持化合物(I)粒度的分離技術是本領域內的技術人員所知曉的。例如，組合物中的水溶性組分可以用水溶解，剩下高度水不溶性的化合物(I)的顆粒而不改變化合物(I)的粒度。
然后在顯微鏡下檢測不溶性顆粒。目測可以從組合物的無定形組分中區分出結晶性的化合物(I)。通過目測并與已知大小的標準化顆粒比較而測定化合物(I)的粒度。為確保化合物(I)的粒度的測定，這些顆粒可以采用紅外顯微探針分析并確認它們確為化合物(I)。
藥學上可接受的任何賦形劑均可用于配制片劑制劑。片劑通常含有約1至約20mg的化合物(I)。因此，例如，微粒化的化合物(I)可以與通常認為是安全的藥用賦形劑混合，包括液體稀釋劑、固體稀釋劑(優選水溶性稀釋劑)、濕潤劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。參見，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥用賦形劑手冊)，第二版，Amer.Pharm.Assoc.(美國藥學會)(1994)。優選的固體賦形劑包括乳糖、羥丙基纖維素、十二烷基磺酸鈉、微晶纖維素、滑石粉、膠體二氧化硅、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸，以及交聯羧甲基纖維素鈉。液體賦形劑包括，例如，丙二醇、甘油，和乙醇。該藥用組合物以標準藥物生產技術制備，如同Remington’s Pharmaceutical Sciences第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA.中的描述。這些技術包括，例如，濕法制粒然后干燥、研磨并壓制成有或沒有薄膜包衣的片劑；干法制粒后研磨、壓制成有或沒有薄膜包衣的片劑；干燥混合后壓制成有或沒有薄膜包衣的片劑；模制片劑；小藥囊；混懸液；濕法制粒、干燥并填充明膠膠囊；干燥混合填充明膠膠囊；或混懸液填充明膠膠囊。通常，固體組合物具有表面凹飾或印刷的鑒別標記。以組合物的重量計，這些藥用組合物中所含的總活性成分為0.1％至99.9％，優選約1至10％重量。優選的賦形劑的相對重量百分比如下
當然，按照本發明給予的化合物(I)的特定劑量取決于圍繞病例的具體情況，包括，例如，給藥途徑、患者的狀況，以及待治療的病情。典型的日劑量是含有約1至約20毫克/天的無毒劑量水平的化合物(I)。優選的日劑量一般是約1至約20毫克/天，尤其是按需要給予5毫克、10毫克和20毫克的片劑。
本發明組合物可以適合特定劑型的多種途徑給藥并優選口服給藥。這些化合物優選在給藥之前被制備成藥用組合物。劑量的選擇由主治醫師決定。
化合物(I)/鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素共沉淀物一般按照Butler的美國專利5985326號提出的方法制備。共沉淀物制備后，研磨共沉淀物以獲得具有粒度相對較大和粒度分布相對較寬的顆粒，即，d50＝200微米。在化合物(I)一般不會從聚合物共沉淀組分中釋放的pH值下進行該共沉淀物的控制溶解。本發明申請人發現共沉淀中含有一部分的并不包埋于共沉淀聚合物中的游離藥物形式的化合物(I)。在臨床研究中(見實施例2)，申請人進一步發現給藥后30分鐘內的化合物(I)的血藥水平歸因于共沉淀組合物中存在的游離的藥物。
考慮到Butler的美國專利5985326號涉及以共沉淀作為化合物(I)的固體分散體的制備方法，這些結果是出乎意料的。Butler的美國專利5985326號公開的工藝及共沉淀物涉及獲得水微溶性藥物的固體分散體，與水微溶性藥物的游離顆粒相比，其生物利用度增加了。因此Butler的美國專利5985326號試圖避開游離形式的藥物。Butler的美國專利5985326號概略公開了共沉淀物的研磨，但是沒有公開研磨后的共沉淀顆粒的大小，尤其是既沒有公開游離藥物形式的化合物(I)的存在，或者如果存在的話，也沒有公開游離藥物形式的化合物(I)的顆粒大小。
基于這些觀察資料，可以斷定以游離藥物快速釋放繼而從pH敏感的聚合物共沉淀顆粒中緩慢釋放藥物能夠獲得化合物(I)的雙峰形釋放。反過來，由這些觀察資料得出，只要能夠獲得合適的穩定性并且用于生產組合物的藥物的粒度被控制在嚴格限定的范圍內，通過摻入全部為游離藥物形式的化合物(I)的組合物可獲得快速釋藥的可能性。相應地，本發明的藥用組合物中的化合物(I)優選完全包括微粒形式的游離的藥物，但是該組合物還可以包括微粒形式的游離藥物與包埋的藥物形式的組合以獲得藥物的雙峰形藥物釋放。在這些組合物中，游離藥物優選包括大于75％的游離藥物(更優選，大于90％的游離藥物)。
在本發明的一種實施方案中，藥用組合物中存在游離藥物形式的化合物(I)，以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、及載體，當采用10mg劑量的化合物測定時，其呈現出約180至約280μg/L(微克/升)的Cmax(即，所觀察到的化合物(I)的最大血漿濃度)，或約2280至約3560μg.h/L(微克.小時/升)的AUC(0-24)(即，0至24小時的血漿濃度曲線下的面積)。在優選的實施方案中，采用10mg劑量的化合物測定時，組合物呈現出約180至約280μg/L(微克/升)的Cmax以及約2280至約3650μg.h/L的AUC。在該實施方案中，該組合物可以是固體，例如，片劑或粉末，其采用固體稀釋劑、載體和/或賦形劑，或采用液體載體、稀釋劑和/或載體的混懸液，例如，以軟凝膠，或溶液裝入膠囊。
Cmax和AUC(0-24)是通過采用驗證過的、檢測量下限為0.5ng/ml的LC/MS/MS法分析血漿中的化合物(I)來測定的。采用150μl的90∶10的甲醇∶水，通過固相萃取，以3mL Empore SD C2套管從血漿中萃取分析物和內標，即，化合物(I)的[13C][2H3]同位素。用Penomenex Luna苯基己基(4.6mm×100mm，5μ)柱進行高效液相色譜，以1.0mL/min的水∶乙腈(10∶90)流動相分離分析物。采用Perkin Elmer Sciex API IIIPlus串聯質譜儀并采用陽離子模式的氣壓化學電離法(APCI)進行檢測。
應當理解Cmax和AUC(0-24)在血漿中是劑量依賴性的。例如，含20mg劑量的化合物(I)的組合物呈現出的Cmax和AUC(0-24)將是含10mg劑量的組合物的約兩倍。類似地，含有5mg劑量的化合物(I)的組合物呈現出的Cmax和AUC(0-24)將是含10mg劑量的組合物的約一半。
相應地，本發明包括，例如，呈現出約360至約560μg/L的Cmax和/或約4560至約7120μg.h/L的AUC(0-24)的含20mg劑量化合物(I)的組合物；和呈現出約90至約140μg/L的Cmax和/或約1140至約1780μg.h/L的AUC(0-24)的含5mg劑量化合物(I)的組合物。能夠對所含化合物(I)的劑量并非10mg的組合物的Cmax和AUC(0-24)與含10mg劑量化合物(I)的組合物的Cmax和AUC(0-24)的差異進行比較或使之標準化的技術是本領域內的技術人員所知的。
在另一種實施方案中，含有化合物(I)的組合物，不論是作為單獨的游離藥物還是作為游離藥物與化合物(I)共沉淀物的混合物，以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、和載體的組合物呈現出約180至約280μg/L的Cmax和約2280至約3650μg.h/L的AUC(0-24)。在這種實施方案中，該組合物可以是固體或混懸液。
本發明的又一種實施方案是含有治療有效量的化合物(I)顆粒和藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑的藥用組合物，其中至少有90％的化合物(I)的顆粒具有小于約10微米的粒度，及其生物等效性組合物。術語“生物等效性組合物”在本說明書中被定義為，多采用10mg劑量的具有d90＝10的化合物(I)的顆粒并以人為測試對象時，具有約180至約280μg/L的Cmax和約2280至約3560μg.h/L的AUC(0-24)的組合物。
以本領域內技術人員熟知的方法測定Cmax和AUC(0-24)，例如，利用人、靈長類動物、狗、兔或嚙齒動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠及倉鼠)作為生物等效性受試對象。優選的實驗動物為人或狗。
通過對下列描述性實施例的認識，本發明將更容易被理解，其中實施例1涉及各種粒度的游離藥物形式的化合物(I)的體外溶解度特性；實施例2和3涉及摻入本發明微粒的藥用組合物與使用共沉淀物以及粒度相對較大的化合物(I)的藥用組合物的在體比較實驗；而實施例4和5涉及采用不同劑量下的根據本發明的游離藥物微粒的藥用組合物。
實施例1進行體外的溶解實驗所采用的化合物(I)由其原料狀態的微粒形式(d90＝75-200微米)通過研磨被加工成微粒性制劑，其具有下列d90值(微米)值第一批，d90＝4；第二批，d90＝22；第三批，d90＝55；第四批，d90＝65；第五批，d90＝73；和第六批，d90＝116。采用其它的研磨技術，以產生這些不同批次。例如，第一批的制備是采用12英寸扁平型氣流式粉碎機在足以制備d90＝4材料的粉碎壓力下以28-30千克/小時速度進料。第二批在裝備了轉盤(螺栓盤)的AlpineVPZ-160通用型碾磨機中制備并以約10000rpm速度運轉。
各批的體外評價是通過以下步驟來進行的精確稱取約10mg原料藥物放入試管，加入1mL純凈水，超聲處理長達2分鐘以確保粉末被濕潤。然后將藥物漿液轉移到37℃下的含有1000mL 0.5％十二烷基硫酸水溶液的溶解儀容器中。試管以數份預熱溶媒漂洗并加到容器中。其攪拌槳轉速為50rpm并在5、10、20、和30分鐘取樣，隨后經HPLC進行分析。結果表示在圖1中并且證實粒度較小的化合物(I)的體外的溶解性增加了。
實施例2本發明能夠改善藥用組合物的生物利用度和重現性被人體在體實驗所證實。下表1展示了按照實施例4和5，以d90為8.4微米的微粒化游離藥物制備的藥用組合物與化合物(I)和鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素共沉淀(共沉淀物)組合成的組合物的比較。在各實例中，片劑組合物被設計成釋放10mg劑量的化合物(I)。
與含共沉淀物的組合物相比，具有d90為8.4的游離藥物形式的微粒的組合物被證明顯著改善了Tmax(Tmax是藥物達到峰血藥水平的時間的計量，表明藥效起效的改善)。微粒化的游離藥物制劑相應地提供更快的將化合物(I)吸收進入血漿的速率，其在30分鐘時獲得的血漿水平的幾何平均值為51ng/ml(納克/毫升)而對比之下的共沉淀物制劑為29ng/ml。
實施例3對含不同粒度的化合物(I)的片劑的生物等效性進行研究。片劑所含化合物(I)的粒度為d90＝8.4μ(微米)、d90＝20μ或d90＝52μ。
以二十四(24)名18至65歲年齡的健康男性為對象，分成每組12人的兩個組，進行開放標記(open-label)、隨機、三階段交叉研究。在三個處理階段的每個階段以180mL的水單次給予10mg的口服劑量，并且比較含不同粒度的化合物(I)的片劑的藥代動力學。
給藥后，對受試者進行藥代動力學試驗的血液采樣。在各處理階段之間有至少10天的間隔期以清除源于前一處理階段的任何殘留的化合物(I)。在末次給藥后7至14天進行實驗后評價。
口服給予粒度為d90＝52、30、和8.4μ的制劑后化合物(I)的吸收相對較快。然而，化合物(I)的吸收速率和程度隨著粒度的減小而增加。Cmax和AUC(0-24)的數據比較表明不同粒度制劑之間的吸收差異在給藥后的第一個24小時期間最明顯。在用于本說明書時，Cmax被定義為觀察到的化合物(I)的最大血漿濃度，而AUC(0-24)被定義為0至24小時血漿濃度時間曲線下的面積。Cmax和AUC(0-24)都是本領域內技術人員所熟知和理解的變量。
從Cmax方面考慮，d90＝52μ和d90＝20μ的制劑與d90＝8.4μ的制劑不是生物等效性的，因為其90％置信區間(CI)超過了0.8至1.25的等效限度。尤其是，與8.4μ制劑相比，52μ和20μ制劑的Cmax分別降低36％和23％。從AUC(0-24)方面看，52μ制劑與8.4μ制劑也不是生物等效性的，其比8.4μ制劑降低了23％。從AUC(0-24)方面看，20μ制劑與8.4μ制劑是生物等效性的。從AUC，即，0至無限時間的血漿濃度時間曲線下面積方面考慮，8.4μ、20μ、及52μ制劑是生物等效性。
在Cmax和tmax(即，達到所觀察到的最大血藥濃度的時間)的基礎上，該實驗表明對于52μ制劑比8.4μ制劑來說，對化合物(I)的吸收速率慢。如上所述，與8.4μ制劑比較，52μ和20μ制劑的Cmax不是生物等效性的。20μ及8.4μ制劑的中值tmax相類似，但52μ制劑遲一個小時出現。
下表概括了單劑量口服給予10mg的粒度為d90為52μ、20μ、和8.4μ的制劑后化合物(I)的各項藥代動力學參數。
1)中值數據。2)單位是微克.小時/升。
該實驗表明按照本發明的化合物(I)的粒度的減小對固體劑型中的化合物(I)的在體吸收速率產生影響，并由此，對化合物(I)的生物利用度產生影響。例如，從統計分析看，52μ制劑的tmax的出現顯著晚于8.4μ制劑(即，1小時)。20μ和8.4μ制劑的tmax之間沒有顯著差異。相應地，對于8.4μ和20μ制劑而言，其源于化合物(I)給藥后的治療效果的起效顯著快于52μ制劑。
除溶解及體內吸收之外，根據本發明的β-咔啉微粒制劑的物理性質的另一個重要方面是對藥物產品制備過程中的各單元操作環節產生影響。粒度的規格在保證藥物分子在胃腸道吸收部位的一致性釋放的同時，它還在片劑生產過程中提供更好的控制。
下列制劑實施例僅為說明性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。
實施例4下列配方用于制備最終劑型中每片提供10mg化合物(I)的片劑。
采用純凈水(USP)制備片劑。這些水在加工過程中除去并且在最終片劑中的殘留水平極低。
采用濕法制粒步驟制備片劑。下文按各個步驟描述該過程。將待制粒的化合物(I)和賦形劑嚴格過篩。干法混合化合物(I)及一水合乳糖(噴霧干燥)、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和一水合乳糖。采用Powrex或其它合適的高速切變式制粒機，用羥丙基纖維素及十二烷基硫酸鈉的水溶液將所得的粉末混合物制粒。可以另外再加入水以達到所需終點。可以采用粉碎機去除濕粒中的結塊并促使干燥。濕粒采用流化床干燥設備或干燥箱干燥。干燥后，這些物料可以通過整粒而去除大的結塊。將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂嚴格過篩并加入到整粒后的干燥顆粒中。采用旋轉型混合機、螺條混合機，或其它合適的混合設備將這些賦形劑與干燥顆粒混合直至均一。混合過程可以被分成兩個階段。將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和干燥顆粒加入到混合器中并經過第一階段的混合，然后向這些顆粒中加入硬脂酸鎂并進行第二個階段的混合。
然后采用旋轉式壓片機將混合的顆粒壓制成片劑。對片芯在包衣鍋(如，Accela Cota)中以合適的有色混合物的水懸液進行薄膜包衣。這些包衣片可以撒上少量滑石粉以改善片劑的處理特性。
可以將該片劑裝入塑料容器(30片/容器)并且隨包裝插入描述有制劑安全性和有效性的插頁。
實施例5通過類似的方法，采用下列配方制備最終劑型中提供5.0mg和20mg化合物(I)的片劑。
上述說明書已經描述了本發明的原理、優選實施方案、及操作方式。然而，本文意欲保護的本發明不能被解釋為受具體的公開形式所限制，因為它們被認為是描述性的而非限制性的。本領域內的技術人員可以在不背離本發明精神的情況下對其進行變更或改變。
權利要求
1.一種具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物的游離藥物微粒形式， 其包括的化合物顆粒中至少90％的顆粒具有小于約40微米的粒度。
2.權利要求1的游離藥物微粒形式，其中至少90％的顆粒具有小于約25微米的粒度。
3.權利要求1的游離藥物微粒形式，其中至少90％的顆粒具有小于約15微米的粒度。
4.權利要求1的游離藥物微粒形式，其中至少90％的顆粒具有小于約10微米的粒度。
5.一種藥用組合物，它包括權利要求1的游離藥物微粒形式和一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
6.權利要求5的藥用組合物，其中游離藥物全部為微粒形式。
7.一種在有治療需要的患者中治療性功能障礙的方法，該方法包括給予患者治療有效量的組合物，所述組合物包括權利要求1的游離藥物微粒形式和一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
8.權利要求7的方法，其中性功能障礙是男性勃起功能障礙。
9.權利要求7的方法，其中性功能障礙是女性性欲喚起障礙。
10.一種藥用組合物，它包括(a)游離藥物形式的具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物， 以及(b)一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中，采用10毫克劑量的化合物測定時，該組合物表現出約180至約280微克/升的Cmax或約2280至約3560微克小時/升的AUC(0-24)。
11.權利要求10的組合物，其中該組合物表現出約180至約280微克/升的Cmax以及約2280至約3560微克.小時/升的AUC(0-24)。
12.一種藥用組合物，它包括(a)具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物， 以及(b)一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中，采用10毫克劑量的化合物測定時，該組合物表現出約180至約280微克/升的Cmax以及約2280至約3560微克.小時/升的AUC(0-24)。
13.一種藥用組合物，它包括(a)游離藥物形式的具有下列結構的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物， 其中至少90％的顆粒具有小于約10微米的粒度，以及(b)一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，以及它們的生物等效性組合物。
14.一種制備權利要求1的游離藥物微粒形式的方法，該方法包括(a)提供固態、游離形式的化合物，和(b)粉碎固態游離形式的化合物，以提供其中至少90％的顆粒具有小于約40微米粒度的化合物的顆粒。
15.權利要求14的方法，該方法進一步包括將步驟(b)的顆粒與一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
16.一種藥用組合物，它是通過將具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的顆粒， 與一種或一種以上的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合，其中化合物顆粒的d90＝40或更小。
17.具有下式的化合物的游離形式的顆粒在制備用于治療男性勃起功能障礙或女性性欲喚起障礙的藥物中的用途， 其中至少90％的顆粒具有小于約40微米的粒度。
18.具有下式的化合物的游離形式的顆粒在制備用于治療男性勃起功能障礙或女性性欲喚起障礙的藥物中的用途， 所述顆粒在采用10毫克劑量的化合物測定時，表現出約180至約280微克/升的Cmax以及約2280至約3560微克.小時/升的AUC(0-24)。
19.如前文所述的本發明。
全文摘要
公開結構式(I)化合物,及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物,其中化合物為游離藥物微粒形式。
文檔編號A61P15/00GK1377270SQ00813777
公開日2002年10月30日 申請日期2000年8月1日 優先權日1999年8月3日
發明者N·R·安德森, K·J·哈陶爾, M·A·克拉爾, G·A·斯蒂芬森 申請人:利利艾科斯有限公司