口服控釋制劑的制作方法

專利名稱：口服控釋制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種控釋的口服藥物組合物，特別是一種在給藥時，以時間控制形式釋放活性劑的單位劑量。
控釋制劑可根據下列方面來配制a)直到活性劑釋放時的時間(滯后時間或延遲時間)b)活性劑的釋放速率(快或慢)c)活性劑釋放的持續時間(長或短)這些方面可在標準體外溶解試驗，例如，在水中，或如果需要在體液，例如，人造胃液中觀察到。
使單一或重復劑量的活性劑在預定時間釋放的可靠時間-控制釋放制劑很少被公開。因此需要這種商業上可接受的制劑。
在進行了充分試驗后，現在，我們發現可以生產一種能夠在特定時間(即，延遲時間或滯后時間)釋放藥物活性劑或活性劑混合物的藥物組合物，例如，其基本上不依賴胃腸環境的離子濃度和類型，例如，氫離子和氫氧離子，即，不依賴pH，磷酸根離子，且不依賴存在于周圍體液中的酶。
本發明提供一種藥物組合物，其包括含第一種活性劑劑量的第一組分，其中當與水(或體液)接觸時，70-95％的所述劑量3-4小時內在水中釋放的，和含第二種活性劑劑量的第二組分，一種水溶性滲透誘導劑和一種水可膨脹的賦形劑，所述第二組分具有水(或體液)滲透包衣，在使用中水滲入后，由于可膨脹賦形劑的膨脹，其在一定的延遲時間后破裂，并(在預定的時間)釋放活性劑(另外，此后可稱其為本發明的藥物組合物)。
本發明還提供一種藥物組合物，其包括含活性劑的第一組分，其中第一種組分70-95％的活性劑3-4小時內在水中釋放的，和含活性劑的第二組分，一種水溶性滲透誘導劑和一種在水中可膨脹的賦形劑，所述第二種組分具有包衣，在含水液體滲入時，由于可膨脹賦形劑的膨脹，其在一定時期后破裂，并在預定的時間釋放活性劑。
“3-4小時內”是指在3-4小時的時間結束時，已經釋放了特定劑量，例如＞80％或＞85％的活性劑。
該活性劑可以是單一的活性劑或混合物。第一個和第二個劑量中的活性劑可相同或不同。優選該活性劑相同。
在一個實施方案中，第二組分的包衣是一種膜，例如，半滲透膜。可膨脹賦形劑在有水或體液存在的情況下膨脹，其穿透包衣，并在第二組分內產生機械壓，由此引起包衣破裂或破碎，且體系像盒蓋一樣開放。此外，可膨脹賦形劑可起滲透劑的作用，其引導水滲透到第二組分中。包衣的厚度是控制時間延遲的一個參數，包衣越多，延遲的時間越長。
術語“破裂”優選指“裂開”，但也可指任何膜系統迅速地(例如，超過30分鐘或少于30分鐘)溶解或消失或改變其性能，使活性劑排出。
另一方面，提供一種控釋制劑，例如，第二組分，用于在滯后時間后釋放活性劑劑量，其中的活性劑是在攝取后，釋放6-12小時，例如8小時。
在本發明特別感興趣的方面中，可給第二組分包被兩層膜。我們已經發現滯后時間的微小變化可使用這種實施方案來獲得。
本發明涉及一種藥物組合物，包括含藥理活性劑的芯料，和包衣，其中該包衣含有外膜和內膜，該內膜是對水或體液可半滲透形式的膜。
本發明另一方面涉及一種藥物組合物，包括含Rivastigmine作為藥理活性劑的芯料，和包衣，其中該包衣含有內膜和外膜，其例如，可滲透水或體液。
本發明又一方面涉及一種雙脈沖釋放的藥物組合物，其含有與所述第一組分組合的上述組分。
第一(內)膜可直接與第二組分(以上稱其為“芯料”)接觸，且優選是一種半透膜。第二(外)膜可以是半滲透(例如，允許水或活性劑在單一方向上通過)或滲透的。用于此實施方案中的膜可比一層膜實施方案中所用的膜薄2-5倍。如果期望延遲時間更長，這種組合物可為第二組分提供第二活性劑劑量的良好釋放。它進一步提供某些有利之處，例如，減少所用包衣的量。
“第一組分”是指這樣一種組分，當所述第一組分與水或體液接觸時，其能夠立即或以可控(例如持續釋放)方式，釋放第一種治療有效量的活性劑。
“第二組分”是指這樣一種組分，當所述第二組分與水或體液接觸時，其能夠立即或以可控，例如持續釋放方式，釋放第二個治療有效量的活性劑。
“半滲透膜”是指一種適于水(或體液)通過并進入含活性劑的芯料中的膜，其中的芯料是用所述膜涂覆的，并阻礙溶解的活性劑排到芯料外。
除非另有說明，“膜”“膜包衣”或“膜”是指一種涂在芯料組分，例如第一或第二組分上的包衣。
“延遲時間或滯后時間”是指，給予組合物和從第一或第二組分釋放有效量活性劑之間的持續時間。
本領域的技術人員希望能通過下列方法獲得多種血漿濃度曲線，例如通過改變-第一和/或第二組分的組成，例如，賦形劑和/或活性劑的特性和量-延遲時間-半滲透和/或非半滲透膜的類型-活性劑釋放開始的特性和速度(例如，快，慢，指數，對數，線性)，其可取決于膜破裂的速率。
本發明的組合物可用于施用多種活性劑。
本發明的組合物適于，例如水溶性和水不溶性的，固體藥物活性物質，其可以是無機的，或特別是有機的活性物質，且可以根據它們的適應癥而被用作止痛劑，解熱劑，抗風濕劑，鎮靜劑，安眠劑，抗癲癇劑，抑制劑，興奮劑，麻醉劑，抑制精神的止痛劑，抗組胺藥，抗高血壓藥，抗凝劑，抗血栓形成劑，精神藥理劑，精神抑制劑，化療劑，例如，抗生素，磺胺，抗癆劑(結核菌抑制劑)或抵抗熱帶感染的化療劑，利尿劑，解痙劑，心血管藥，例如，擬交感神經藥，抗高血壓劑，心興奮劑，例如，強心甙和洋地黃樣藥，非腸道糖治療劑，作用于中樞神經系統的興奮劑，老年病藥，紋狀肌的張力劑(tonolytics)，抗帕金森氏病的藥劑，細胞抑制劑，免疫抑制劑，滋補藥和維生素，根據B.Helwig(ModerneArzneimittel)。
作為本發明的固體活性成分，抗生素可使用青霉素，四環素，金霉素，桿菌肽，制霉菌素，鏈霉素，新霉素，多鏈絲霉素，短桿菌肽，土霉素，氯霉素，紅霉素，利福平，頭孢唑啉，頭孢西丁，頭孢磺啶，頭孢替安和頭孢西丁，化療劑可使用磺胺二甲嘧啶，磺胺甲嘧啶，磺胺甲噻唑和磺胺異噁唑。此外，作為水溶性形式或水不溶性形式的固體活性物質，例如，鎮靜劑和安眠劑可使用水合氯醛，戊巴比妥，苯巴比妥，西可巴比妥，可待因和卡波麻，強心甙和洋地黃樣藥可使用洋地黃毒甙和地高辛，擬交感神經藥可使用腎上腺素。
特別是，作為適當水溶性形式或水不溶性形式中的本發明固體活性物質，可使用解熱劑，止痛劑和抗風濕劑，例如，異丙安替比林，氨基異丙安替比林，阿斯匹林(ASA)，安替比林，甲基煙胺比林(nifenazine)，甲磺比林，甲磺酸氨砜拉嗪(sulfenazone)，非那西汀，噴他佐辛，乳酸乙氧基苯胺，對乙酰氨基酚，奎寧，氟芬那酸，甲芬那酸，托芬那酸，甲氯芬那酸，尼氟滅酸，氯尼辛或clonixidin，氟尼辛，布洛芬，舒洛芬，酮洛芬，非諾洛芬，吡洛芬，雙氯芬酸，異丁芬酸，procticic acid，萘普生，環洛芬，托美丁，氯吡酸，噻洛芬酸，噁丙嗪，芬克洛酸，芬替酸，環氯茚酸，fenclonac，非諾洛芬，氟比洛芬，卡洛芬，舒林酸，桂美辛，fenbuten，依托度酸，butifufen。
最有益地，可使用精神藥理劑作為本發明的固體活性成分，例如，水溶性形式或水不溶性形式的精神抑制藥，抗抑郁劑，抗抑郁藥，thymerethical藥和安定藥，如硫利達嗪，丙咪嗪，desimipramine，氯丙咪嗪，凱替帕明，奧匹哌醇，阿米替林，去甲替林，利血平，aromazine，氯丙嗪，氟丙嗪，馬來酸甲氧丙嗪，三甲潑拉嗪，地撒嗪，普魯米近，氨丙嗪，麥哌嗪，嗶哌馬嗪和馬普替林。
此外，抗高血壓藥，如心得平和美托洛爾可被用作固體活性成分。
在優選實施方案中，本發明的組合物可用于施用Rivastigmine(Exelon)，其可有效地治療輕度至中度的阿耳茨海默型癡呆，也稱為早老性癡呆的患者。
Rivastigmine可作為單位劑量形式的酒石酸鹽(hta)，例如，立即釋放的膠囊，每天兩次，每次0.5-6mg給藥。
還沒有詳細公開過Ravastigmin在人類中的生物藥理特性。它可被快速且完全地吸收。我們已經發現它主要通過酯酶，例如，乙酰和丁酰膽堿酯酶的水解而代謝，并具有1小時的血漿半衰期。它要經歷前系統性和系統性代謝。現在，我們已經發現可生產出具有有益特性，例如較好耐受性的rivastigmine持續釋放制劑。適當試驗可在禁食的長耳短腿小獵犬中完成。
根據本發明，Rivastigmine可以游離堿或藥學上可接受鹽的形式使用。優選使用酒石酸鹽(hta)。
考慮到原先患者每天不得不攝取超過一個劑量的活性劑，可將本發明組合物的藥物制成每天一次口服形式，在特定的時間給予患者，從而使他們的治療簡單化。這樣可提高這種組合物，例如Rivastigmine的耐受性，且其可使起始劑量更高，劑量滴定步驟數減少。
另一方面，本發明涉及一種含rivastigmine的藥物組合物，以便在口服給予治療有效量的rivastigmine時，其在6小時后就釋放出來(另外，以下稱其為本發明的藥物組合物)。
本發明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物能夠在口服給予治療有效量的rivastigmine時，在不同的時間間隔釋放兩次(另外，以下稱其為本發明的藥物組合物)。
在本發明優選的藥物組合物中，第一個治療有效量的rivastigmine是在攝取后3-4小時內釋放的，且隨后，第二個治療有效量的rivastigmine是在攝取后6-12小時，優選8-10小時內釋放的。
第一組分可通過任一常規方法生產，以提供所期望的控釋特性。它可被制成固體形式，例如，片劑(例如，基體-片劑)，包衣顆粒(例如，非-pareilles)，或丸劑，例如，包衣丸劑。
在所述第一組分的一個實施方案中，將活性劑摻入到親水物質中，該親水物質可在與水接觸時形成凝膠物質，例如，其含量為在控釋片劑制劑(例如，基體-片劑形式)中第一組分重量的10-50％(例如，15-45％)。
可使用通常用于片劑制劑中的親水凝膠形成物質，有關適當物質的各種參考文獻是，特別見Fiedler’s “Lexicon derHilfstoffe”，4thEdition，ECV Aulendorf 1996和“Handbook ofPharmaceutical Excipients”Wade和Weller Ed.(1994)，其內容引入此處作為參考。
可用于第一組分的優選親水凝膠形成物質包括一種或多種天然的、部分或全部合成的、陰離子或優選非離子的親水膠，改性纖維素物質或蛋白含水物質如，阿拉伯膠，黃芪膠，槐樹豆膠，瓜爾膠，刺梧桐膠，瓊脂，peptin，角叉菜，可溶性和不溶性的藻酸鹽，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧聚乙烯，明膠。優選纖維素，包括甲基纖維素，羥丙基纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
可用于第一組分的特別優選的親水凝膠形成物質包括高粘度的親水可膨脹物質，例如，具有10,000-200,000mPa-s，例如50,000-150,000mPa-s，例如，100,000mPa-s粘度的物質。所用的優選可膨脹物質是羥丙基甲基纖維素，例如，Methocel，例如，K100M(100,000mPa-s/2％水溶液，20℃)，其具有15-30％(例如，19-24％)的甲氧基，和5-15％(例如7-12％)的羥丙基。具有不同粘度的可膨脹物質是按照“Handbook of Pharmaceutical Excipients”Wade和Weller Ed.(1994)中公開的內容制備的。
制劑中親水凝膠形成物質部分的重量為10-50％(例如，25-50％)，優選40％。
所述第一組分可包含3-20％(例如5-15％)，例如6-13％重量的活性劑，例如，rivastigmine酒石酸鹽(hta)。
可以很方便地將作為片劑稀釋劑的至少一種可溶性或不溶性片劑藥物賦形劑，如硫酸鈣、磷酸鈣、乳糖、甘露糖醇、蔗糖摻入到第一組分中。例如，可摻入10-50％的微晶纖維素顆粒狀粉末和/或精細粉末。例如，微晶纖維素精細粉末可占第一組分重量的20-50％，例如30-40％，微晶纖維素顆粒狀粉末可占第一組分重量的10-40％，例如，20-30％。
至少一種glidant，例如，分散的二氧化硅，滑石，其可占第一組分重量的0.1-1％，和至少一種片劑潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸，氫化蓖麻油，聚乙二醇，其可占第一組分重量的0.1-1％，優選0.5％。
例如，此具體實施方案中的第一組分可具有下列活性劑，例如，rivastigmine，在水或人造胃液(例如，0.1N HCl)中的釋放特性時間(分鐘) 量(百分比)30 28-3560 40-55120 58-75180 70-90240 80-95
300 88-98360 ＞92在第一組分的另一實施方案中，活性劑被摻入到含擴散包衣的包被的顆粒中。所述包衣適于提供活性劑的控制釋放。可使用常規用于包衣制劑的包衣助劑。這些包衣可包括其它粘合劑，潤滑劑，glidants，穩定劑，填充劑或稀釋劑，表面活性劑等。作為崩解劑，可特別提到CMC-Ca，CMC-Na，交聯PVP(聚乙烯聚吡咯烷酮(Crospovidone)，聚乙烯吡咯烷酮XL的Polyplasdone)，海藻酸，海藻酸鈉和瓜爾膠，最優選交聯PVP，聚乙烯聚吡啶咯烷酮(Crospovidone)，交聯CMC和Ac-Di-Sol。
可用于這些包衣中的粘合劑是多糖，例如，馬鈴薯淀粉，小麥淀粉，玉米淀粉，羥丙基甲基纖維素，例如，已注冊過商標Avicel，Filtrak，Heweten或Pharmacel的已知產品。
優選用于第一組分的芯料是惰性和水溶性的。典型直徑約為0.5-1.5微米。
用于第一組分的包衣可包括例如一種纖維素衍生物，例如，其可被用作膜。可使用普通的纖維素包衣，并可參考有關適當擴散控制物質的文獻。
作為第一組分的優選纖維素包衣，可使用含乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(以下稱為HPMC)的包衣。
該乙基纖維素優選具有10,000-15,000,000，例如，50,000-1,000,000，例如，75,000-80,000道爾頓的分子量。優選纖維素被約2-3個乙氧基/單位多糖取代。優選它具有44-51％的乙氧基。
實施例中使用的乙基纖維素優選乙基纖維素N10 BrandAqualonN10(可從Dow Chemicals Company購得)。
優選羥丙基甲基纖維素具有1-10cps，例如2-8cps的粘度。優選它具有10,000-1,500,000道爾頓，例如，100,000-1,000,000，例如3000,000-8,000,000的分子量。優選被乙基和羥丙基取代的纖維素。
羥丙基甲基纖維素優選具有3cps或5cps的粘度。
該顆粒可具有一擴散包衣，優選該擴散包衣含15∶1-1∶1，例如9∶1-1∶1，例如，8∶1-2∶1，例如7∶1-3∶1比例的乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
該顆粒可具有含羥丙基甲基纖維素的藥物(活性劑)包衣。該藥物包衣可含約50-90％的所述活性劑，例如50-80％重量的例如rivastigimine。藥物的量可包含，例如，3-15％的芯料。
典型地，藥物包衣與擴散包衣的比例為3∶1-1∶1。
如果需要，保護包衣可存在于擴散包衣和藥物包衣之間。它可包含羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素。保護包衣/擴散包衣的比例可為1∶1-1∶10，例如，1∶2-1∶8。
二氧化硅可占膜包衣重量的10-70％。
例如，此具體實施方案的第一組分可具有一種或多種下列所用的活性劑，例如rivastigmine，在水或人造胃液(例如，0.1N HCl)中的釋放特性時間(分鐘) 量(百分比)30 25-4060 45-6512065-8518075-9524075-9630085-9736087-9842090-9848090-99作為又一個實施例，此具體實施方案的第一組分可具有下列活性劑，例如rivastigmine，在水或人造胃液(例如，0.1N HCl)中的釋放特性
時間(分鐘)量(百分比)30 5-2560 25-4512050-7018065-8024070-9030075-9536080-9042085-9548085-95在第一組分的另一實施方案中，將活性劑摻入到丸劑，例如，擠壓丸劑中，其可用前述的擴散包衣來包衣。該丸劑可包含與顆粒形式相同的活性劑，例如，rivastigmine。它還可進一步包含上述那些粘合劑和稀釋劑，如硫酸鈣，磷酸鈣，乳糖，甘露糖醇或蔗糖。
例如，此特殊實施方案的第一組分可具有一種或多種下列所有活性劑，例如，rivastigmine，在水或人造胃液(例如，0.1N HCl)中的釋放特性時間(分鐘) 量(百分比)30 1-4060 10-6012040-8018060-9024065-9530070-9936075-99420＞80
優選它具有下列釋放特性時間(分鐘) 量(百分比)30 1-860 15-2512045-7018075-9024092-9530095-9836097-99420＞99本發明還涉及一種控釋口服藥物組合物，其包含一種治療有效量的Rivastigmine和藥物可接受的賦形劑，例如，第一組分(以下稱其為本發明的藥物組合物)。
本發明還涉及一種控釋口服藥物組合物，其包含治療有效量的Rivastigmine，其中50-95％，例如50-80％，60-90％，70-95％的rivastigmine 3小時內在水或體液(例如人造胃液中)釋放(以下稱其為本發明的藥物組合物)。
第二組分延遲時間可通過下列精確地測定，例如芯料中水溶性賦形劑的類型和量、水滲透性和第二組分包衣膜的數量，以及膜的機械強度，即，彈性和抗撕強度，摻入到芯料中的可膨脹賦形劑的類型和量。第二組分的適宜包衣可以是一種半滲透膜，使用時，其適于使水(胃腸液)通過并進入到芯料，并阻礙溶解的活性劑排到芯料外部。
水以可被膜成分控制的速率穿過半透膜。已經滲透到芯料中的水至少溶解部分活性劑。由此產生滲透壓。壓力越大，進入溶液中的分子或離子越多，直到在標準環境下產生飽和溶液。
在其中一個實施方案中，水或體液滲透時，由于可膨脹賦形劑的膨脹，滲透壓可由活性劑(例如，rivastigmine)自身產生。然而，可加入溶于水的載體，以便產生所需的滲透壓。這樣，導致第二組分發揮作用所需的滲透壓可以這種方式得到，為平衡滲透梯度而進入的體液產生所期望的可膨脹賦形劑(崩解劑)的膨脹，在一定的延遲時間后，膜包衣破裂或破碎，釋放出活性劑。通過在片劑芯料中任選地加入一種水溶性載體，第二組分可被制成幾乎不依賴pH的形式，即，不依賴氫離子和羥基離子的濃度和/或不依賴于其它離子，如磷酸根離子，及消化道中的酶。
適于膜層的半透膜包括文獻中描述的半透膜，例如美國專利3916 899和3 977 404，其適于水(體液)通過，且不適于溶解的活性劑通過，從而適于產生滲透。例如，可使用人工生產的膜，其包括醋酸纖維素，三乙酸纖維素，醋酸瓊脂，醋酸直鏈淀粉，醋酸纖維素氨基甲酸乙酯，鄰苯二甲酸-醋酸纖維素，醋酸纖維素氨基甲酸甲酯，琥珀酸-醋酸纖維素，二甲基氨基醋酸-醋酸纖維素，醋酸纖維素氨基乙酸乙酯，氯乙酸-醋酸纖維素，醋酸纖維素草酸乙酯，醋酸纖維素磺酸甲酯，醋酸纖維素磺酸丁酯，纖維素醚，丙酸-醋酸纖維素，二乙基氨基醋酸-醋酸纖維素，辛酸-醋酸纖維素，十二酸-醋酸纖維素，甲基纖維素，對-甲苯磺酸-醋酸纖維素，羥基化的乙烯-醋酸乙烯酯，丁酸-醋酸纖維素及其它醋酸纖維素衍生物。其它適宜的半透膜還可以是羥丙基甲基纖維素和聚合的環氧化物，環氧烷與烷基甘油醚的共聚物，聚乙二醇或聚乳酸衍生物，及其衍生物。此外，可使用水不溶性丙烯酸酯的混合物，例如，丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
通常，從文獻中得知且具有水滲透性的所有半透膜均適于生產第二組分的膜。
片劑，例如壓縮片，芯料顆粒或丸劑的包衣具有含所要求厚度半透膜的膜，其可在流化床，包衣盤中完成，或使用壓片機(干燥包衣的片劑)完成。
第二組分也可包含在膠囊，例如明膠膠囊中，其含有活性劑，例如，rivastigmine，一種可膨脹的賦形劑，任選的一種水溶性載體和其它賦形劑，如潤滑劑和粉末形式的持續釋放劑，并用半透膜作為膜包衣。
可用于第二組分之第二包衣的適宜膜包括對水或體液可滲透或半滲透的膜，例如，文獻中描述的持續釋放膜。這種第二種膜-包衣可以與第一種膜相同的方式使用。
第二組分的優選第二膜-包衣包括乙基纖維素，例如，Ethylcellulose Brand AqualonN10(可從Dow Chemicals Company購得)。
通過噴射適當的聚合物溶液，例如重量比為15∶1-1∶1，例如9∶1-1∶1，例如，8∶1-2∶1，例如7∶1-3∶1的乙基纖維素和HPMC 5cps溶液，可涂覆第二膜包衣。根據另一個可供選擇的第二膜包衣，可涂覆適當的聚合物，例如3∶1-1∶1，例如2∶1-1∶1，例如1.5∶1的乙基纖維素和HPMC。
乙基纖維素優選具有10,000-15,000,000，例如，50,000-1,000,000,例如75,000-80,000道爾頓的分子量。優選該纖維素被大約2-3個乙氧基/單位多糖所取代。優選它具有44-51％的乙氧基。
優選羥丙基甲基纖維素具有1-10cps，例如2-8cps，優選3cps或5cps的粘度。優選它具有10,000-1,500,000道爾頓，例如100,000-1,000,000，例如，300,000-800,000的分子量。優選用乙基和羥丙基取代的纖維素。
在優選實施方案中，涂覆在第二組分上的第一和第二膜的重量比為20∶1-1∶5，例如，15∶1-1∶1，例如，10∶1-2∶1。
在本發明的優選實施方案中，第二組分膜的厚度為50-800微米(μm)，例如100-600μm。對于具有一層膜的第二組分而言，優選厚度是300-500μm，例如350-400μm。對于具有兩層膜的第二組分而言，優選厚度是100-300μm，例如150-200μm。
第二組分活性劑及賦形劑的特性和量可與第一組分相同或不同(不包括待破裂的膜包衣)。
第二組分的適宜可膨脹賦形劑或崩解劑可以是惰性物質，其與含水液體接觸時迅速膨脹，例如海藻酸及衍生物，瓊脂，纖維素如微晶或超細纖維素，甲基纖維素，交聯羧甲基纖維素，羧甲基淀粉，改性淀粉，交聯聚乙烯聚吡咯烷酮，膠態二氧化硅，高分子量的聚合物，其包含環氧乙烷，膨潤土，Veegum，蒙脫石，干燥的檸檬漿(citrus pulp)，木聚糖及陽離子和陰離子交換器，如考來烯胺。
可用于生產或誘導第二組分膨脹過程中滲透作用的其它賦形劑是水溶性載體(誘導滲透的物質)，例如，不會刺激胃或腸粘膜的物質，例如，無機或有機鹽，如氯化鈉，磷酸氫鈉，檸檬酸鈉和醋酸鈉，或酸，如酒石酸，檸檬酸或琥珀酸及糖，特別是，例如具有不同分子量的甘露糖醇，葡萄糖，果糖，乳糖和葡聚糖化合物。載體的量可以是所用rivastigmine量的一部分或許多倍。
作為第二組分任選的其它賦形劑的潤滑劑可以是硬脂酸鎂，硅氣溶膠，滑石，硬脂酸，氫化蓖麻油，聚乙二醇(PEG)。
第二組分的任選添加劑可以是，例如，抗氧化劑，例如，α-生育酚或丁化羥基甲苯(BHT)。
第二組分膜包衣中的任選添加劑可以是，例如，顏料，如有色的氧化鐵或二氧化鈦和/或調味料，例如，甜料，例如多糖，環磺酸鈉或糖。
優選的第二組分包含，例如(重量％)芯料Rivastigmine hta 0.5-25％氯化鈉 10-35％Avicel PH 1025-25％PVPP-XL 20-70％α-生育酚0.01-5％Aerosil 200 1-15％硬脂酸鎂 0.1-5％第一包衣醋酸纖維素 1-20％HPMC 0.1-1％
第二包衣乙基纖維素 0.5-10％HPMC 0.1-2％本發明進一步涉及一種藥物組合物，其含有一用兩層膜包衣的芯料，第內膜是一對水或體液可半滲透的膜，其可直接用于所述芯料且含有醋酸纖維素，例如醋酸纖維素E320或39810，第二外膜是一對水或體液可滲透的膜，其含有乙基纖維素，例如EthylcelluloseN10。
含活性劑(例如rivastigmine)和賦形劑的芯料可以是壓縮片，膠囊和丸劑，它們通常用于胃中，并可通過已知的方法生產。例如，該片劑的團塊可通過將活性劑崩解劑和任選的其它賦形劑(如載體，潤滑劑)且如果需要，可以是持續釋放的賦形劑混合來生產。壓縮片和丸劑的生產可使用壓片機來完成，該壓片機對于圓形片和棒-狀壓縮片及丸劑的生產是已知的，且膠囊是使用已知的膠囊填充機填充的。
所用的持續釋放賦形劑是基本上不溶于水的賦形劑或其混合物，例如脂類，尤其是脂肪醇，例如，鯨蠟醇，硬脂醇和十六醇十八醇混合物；甘油酯，例如甘油一硬脂酸酯或蔬菜油的單-，二-和三-甘油酯的混合物；氫化油，如氫化蓖麻油或氫化棉籽油；蠟，例如，蜂蠟或巴西棕櫚蠟；固態烴，例如石蠟或礦蠟；脂肪酸，例如硬脂酸；特定的纖維素衍生物，例如乙基纖維素或乙酰基纖維素；聚合物或共聚物，如聚亞烷基，例如，聚亞乙基，聚乙烯基化合物，例如聚氯乙烯或聚醋酸乙烯酯，及氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，和具有巴豆酸的共聚物，或丙烯酸與異丁烯酸的聚合物和共聚物，例如丙烯酸乙酯與甲基異丁烯酸鹽的共聚物。
本領域的技術人員可使用除上述那些之外的其它賦形劑獲得所期望的效果。有關本領域適宜賦形劑的參考文獻是Fiedler’s“Lexicon der Hilfstoffe”，4thEdition，ECV Aulendorf 1996和“Handbook of Pharmaceutical Excipients”Wade和WellerEd.(1994)，其內容引入此處作為參考。
如最初已經說明，在不同時間間隔完成的釋放可通過第二組分所用包衣(膜)的組成及層厚度、機械強度和彈性來精確控制，且任選地可通過膨脹或崩解劑的量和膨脹特性來控制。
本發明具有一層膜的第二組分可具有一種或多種，例如，下列所述在水中的釋放特性時間(分鐘)量(百分比)0 0-1120 0-1180 0-1240 0-85300 0-97360 ＞99.5本發明具有兩層膜的第二組分可具有一種或多種，例如下列所述在水中的釋放特性時間(分鐘)量(百分比)0 0-1120 0-1180 0-1240 0-85300 0-97360 0-99.5420 0-100480 70-100540 75-100600 85-100660 90-100720 ＞50
破裂時間可導致第二組分中85％或更多(例如90％)的活性劑在30分鐘內釋放。
本發明的藥物組合物優選含有占組合物總重量0.5-25％，例如1-10％，例如2-5％的rivastigmine。
本發明藥物組合物在此處摻入的特定活性劑的已知適應癥中是有效的。
所給予活性劑及制劑的準確量取決于各種因素，例如，治療條件，治療所期望的持續時間及活性劑的釋放速率。
例如，所需活性劑的量及其釋放速率可根據已知的體外或體內技術來測定，測定特殊活性劑濃度在血漿中，保持治療作用可接受的水平有多長時間。
例如，對于rivastigmine，在70或75kg哺乳動物，例如人及標準動物模型中，可使用1mg-12mg活性劑/天的劑量范圍。由組合物所提供的rivastigmine耐受性的顯著增加可在標準動物試驗及臨床試驗中觀察到。
如果存在兩種活性劑的劑量，那么一天一次口服給予本發明的藥物組合物，如果存在第二活性劑的劑量，那么一天兩次口服給予本發明的藥物組合物。
另一方面，本發明提供活性劑，例如，rivastigmine及上述賦形劑在制造通過一天一次口服給藥，治療患輕度至中度阿耳茨海默型癡呆患者的藥劑中的用途。
在下列非限制性實施例中，更全面地闡明本發明。如果沒有其它說明，份數是指重量份。溫度是攝氏度。第一組分的制備第一組分可用常規方法通過混合各個組分來生產。下面是第一組分特定形式的實施例，其中包括活性劑的各種釋放曲線分布。實施例基體片劑形式的第一組分最終的混合物可以是粉末形式的，其可在常規壓片機中在2000-16000 lbs/平方英寸的壓縮壓力下，被壓縮成片劑。A.顆粒的制備成分-rivastigmine，例如，hta-微晶纖維素，例如精細粉末-溶解藥物物質的純化水將Rivastigmine(hta)溶解在占顆粒總重量10-20％，例如16.3％的純化水中，攪拌該溶液直到澄明。在150-220rpm，例如180rpm下，用十字攪拌器攪拌10-20分鐘，例如15分鐘。
通過具有篩網的手動或振動篩篩選微晶纖維素精細粉末，使其進入Collette Gral10高剪切混合器中，其中該篩子具有1600微米的網格寬度和500微米的金屬絲直徑。
在I檔混合器及I檔切碎機的條件下，隨著含水藥物溶液(制粒液體)以0.5-1l/min，例如0.75l/min的速率加入，在高剪切混合器中將該粉末濕潤制粒。
用純化水清洗(用于制備制粒溶液的)溶解容器，并在I檔混合器及I檔切碎機的條件下，以0.5-1 l/min，例如0.75 l/min的速率加入清洗液。
然后將切碎機的設置提高到II檔，混合大約1分鐘。停止制粒，清洗Collette Gral的容器壁。在I檔混合器和II檔切碎機的條件下，混合濕顆粒幾分鐘。
然后將濕顆粒從高剪切混合器轉移到流化床干燥器碗上，并在40-60℃，例如50℃的進口空氣溫度下干燥，直到達到2.5-5.0％的LOD(密度損耗)(與大約31℃的產物溫度相對應)。
使干燥的顆粒穿過具有篩網(例如，800微米的網格寬度和320微米的金屬線直徑)的振蕩器，進入自由下落混合器(例如，Turbul a？T10A)的容器內，從而使其破碎。B.片劑混合物的制備成分-羥丙基甲基纖維素K100M-微晶纖維素，例如，顆粒狀粉末-高度分散的二氧化硅在塑料袋或自由下落混合器中手動預混合微晶纖維素(MCC)顆粒狀粉末、羥丙基甲基纖維素和高度分散的二氧化硅約2分鐘。可將二氧化硅分散到HPMC和MCC中，以便減少隨后篩選步驟過程中的任何除塵。
使預混合物穿過篩子(或振動篩)而篩選它。所用網格寬度可以為800微米，線直徑為320微米。
將干燥的預混合物轉移到自由下落混合器(例如，TurbulaT10A)的容器中，與顆粒混合，直到達到100轉，例如20rpm轉5分鐘。
在塑料袋或自由下落混合器中。手動將硬脂酸鎂與約10份干燥的預混合物預混合約2分鐘。分散硬脂酸鎂，以便防止隨后篩選步驟后的任何再附聚。
預混合物可通過手動使其穿過篩子(或振動篩)而進行篩選。所用篩子的網格寬度為800微米，線直徑為320微米。
將硬脂酸鎂預混合物轉移到自由下落混合器(例如，TurbulaT10A)的容器中，其中該容器含有剩余部分的預混合物，混合整個片劑混合物直到達到100轉，例如20rpm轉5分鐘。C.壓片片劑是通過使用6mm沖壓機(圓的，凸的，傾斜的邊)，在偏心單沖壓機壓片機(例如，Comprex)或旋轉壓片機(例如，Betapress，KorschpH250)上壓縮形成的。通過上述方法制備的第一組分非限制性實施例在下表列出
當溶解在水中時，組合物第1，2和3提供下列釋放曲線組合物1時間(分鐘) 3060120180240300 360 420 480藥物釋放(％)29.3 42.6 60.5 73.3 82.6 89.4 93.5 96.4 97.8組合物2時間(分鐘) 3060120180240300 360 420 480藥物釋放(％)3351.9 72.6 84.5 92.3 96.8 98.9 99.9 100組合物3時間(分鐘) 3060120180240300 360 420 480藥物釋放(％)32.1 4664.3 77.6 85.5 91.7 95.1 97.2 97.8實施例2包衣顆粒形式中的第一組分下面給出膜溶液的制備方案。根據此方案獲得的組合物非限制性實施例可舉例說明本發明。A/成分制備膜溶液的成分在下表中列出
B/膜溶液的制備％是由所制備溶液的重量表示的(qsp.純化水對于1，2和3)。1.含水HPMC-溶液(5％)的制備將HPMC 3 cps分散在不銹鋼容器的純化水中，同時在十字攪拌器中500rpm攪拌約2分鐘。以250rpm的速度攪拌該溶液直到澄明(30分鐘)。所得溶液繼續在不銹鋼容器中靜置12小時。2.含水Rivastigmine/HPMC膜溶液的制備邊攪拌邊將rivastigmine(15-25％)溶解在HPMC-溶液(3-5％)中(rivastigmine/HPMC溶液)。在不銹鋼容器(十字攪拌器速度250rpm)中攪拌所獲得的溶液直到澄明(約15分鐘)。然后，邊攪拌邊將二氧化硅(1-3％)分散在不銹鋼容器(十字攪拌器速度250rpm)中的rivastigmine/HPMC-溶液中。攪拌所獲得的溶液約10分鐘。如果需要，可在加入剩余溶液前，使用研缽和研棒將二氧化硅分散在2份rivastigmine/HPMC溶液中。3.含水HPMC膜溶液的制備邊攪拌邊將二氧化硅(1.5-3％)分散到不銹鋼容器(十字攪拌速度250rpm)中的HPMC-溶液3 cps(3-7％)中。攪拌該溶液約10分鐘。如果需要，可在加入剩余溶液前，使用研缽和研棒將二氧化硅分散在2份的rivastigmine/HPMC-溶液中。4.有機溶劑的制備在不銹鋼容器丙酮(十字攪拌器速度250rpm)中混合乙醇94％(w/w)及丙酮(份數見第5段)約2分鐘。5.有機聚合物膜溶液的制備將乙基纖維素N10(5-10％)和HPMC 5 cps(0.5-2％)分散在不銹鋼容器中的有機溶劑(丙酮(45-65％)和乙醇94％(35-45％))中，同時在500rpm速度的十字攪拌器中攪拌約1分鐘，在不銹鋼容器中攪拌該溶液約30分鐘(速度250rpm)直到澄明。靜置該溶液12小時。C/包衣1.含水包衣將流化床干燥器Glatt WST 5(批量體積約1.5kg)調節至需要的進口空氣溫度(60℃)，并利用具有硅管(內徑4.0mm)的蠕動泵的變化調節噴射速率至15g/min(壓力2.5bar)。使用基板中心具有二元噴嘴(1.0-1.2mm直徑)的Wurster柱(6英寸)，其中的噴嘴與噴射氣流成一線，將其預熱至45℃。加入非-pareilles，并調節空氣擋板至非-pareilles溫和流態化所需的氣流(進口空氣量約325m3/h)。立即噴射A步驟的rivastigmine/HPMC溶液，以便使非不銹鋼容器非-pareilles的磨損減到最小。產物溫度約為45℃。
然后，用HPMC-溶液3cps(約25g)清洗不銹鋼容器和硅管。為了保護包衣，噴射了含水的HPMC-溶液(清洗液-第一；HPMC-溶液的剩余部分-第二)。然后用純化水(約25g)清洗不銹鋼容器和硅管，并噴射清洗水。2.有機包衣將流化床干燥器Glatt WST 5(批量體積約1.5kg)調節至進口空氣溫度(50℃)，并利用具有硅管(內徑4.0mm)的蠕動泵的變化調節噴射速率至25g/min(壓力2.5bar)。使用基板中心具有二元噴嘴(1.0-1.2mm直徑)的Wurster柱(6英寸)，其中的噴嘴與噴射氣流成一線。從管系統和噴嘴噴射有機溶劑，除去剩余部分的純化水，(以防止管中乙基纖維素(有機聚合物膜的溶液)的結晶)。產物溫度約40℃。
然后，噴射有機聚合物膜溶液。用約50g的有機溶劑乙醇/丙酮清洗硅管和不銹鋼容器，并噴射清洗液。在50℃的進口空氣溫度下干燥包衣的非-pareilles，直到產物溫度增加2℃。
在Waldner廂式干燥器(進口空氣溫度30℃)中手工干燥包衣的非-pareilles 6小時，以從包衣除去有機溶劑的任何殘余部分，并使其通過篩子(篩子大小1250mm，線直徑400mm)以除去附聚物。3.膠囊填充混合物的制備手工使硬脂酸鎂通過具有800mm網格寬度和320mm線直徑的篩子。然后將篩過的硬脂酸鎂和包衣丸劑在自由下落混合器(Turbula101)中20rpm混合5分鐘，即100轉。4.膠囊填充膠囊填充混合物是在自動膠囊填充機機(Zanasi LZ 5)中填充到空的硬明膠膠囊殼中(CONI-SNAP 6凹部，3號)的。標稱的填充重量如上所述。
過程參數如下
速度3000HK/h劑量儀(dosator)/活塞-大小#4-高度12-14mm真空度0.7bar進料斗無D/EXELON MR BID 4.5MG HKP組合物的制備該組合物是根據上述方法制備的。成分在下表中給出
15％HPMC-溶液210％聚合物溶液/有機溶劑(60％丙酮，40％乙醇94％(w/w))35％過量(噴射時損耗)Exelon MR BID 4.5mg HKP膠囊的組成總膜量((理論膠囊含量的％(＝150mg)) 3.0擴散包衣(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素) 90∶10 70∶30相組分 i) ii)芯料 非-pareilles(安慰劑) 134.40 129.15涂層1 rivastigmine hta 7.20 7.20(藥物裝填)羥丙基甲基纖維素3cps 1.50 1.50高度分散的二氧化硅 0.75 0.75涂層2 羥丙基甲基纖維素3cps 1.50 1.50(保護包衣)高度分散的二氧化硅 0.75 0.75涂層3 乙基纖維素N10 4.05 7.35(擴散包衣)羥丙基甲基纖維素5cps 0.45 3.15潤滑劑硬脂酸鎂 0.15 0.15總填充重量 150.75 151.50膠囊 CONISNAP 3號 49.00 49.00總計(mg) 199.5 200.50獲得下列釋放分布時間(分鐘) 3060120 180 240 300 360 420 480藥物釋放i) 32.5 55.1 76.4 84.1 88.0 90.6 92.4 93.8 94.9(0.1HCl％)ii) 15.5 36.3 61.2 72.9 79.7 83.4 86.5 89.1 90.6E/劑量強度對于所有劑量強度而言，使用相同包衣的非-pareilles(具有相同的藥物負荷)。如下表所示，不同的劑量強度(1.5mg-9mg)是通過改變膠囊填充重量而獲得的。
對于6.0mg，3.0mg和1.5mg的給藥強度而言，如果需要可加入安慰劑非-pareilles以優化膠囊的填充程度。實施例3包衣丸劑形式的第一組分A/成分-Rivastigmine酒石酸氫鹽-微晶纖維素AvicelPH-101(FMC公司，Philadelphia，美國)-乳糖200目(DMV，Vehgel，荷蘭)-乙基纖維素N10(Dow Chemicals Company，美國)-羥丙基甲基纖維素5cps(Dow Chemicals Company，美國)-硬脂酸鎂-硬明膠膠囊3號，帽+殼體深黃色不透明，CONISNAP6凹部(Capsulgel N.V.)。
所用成分的量在方案描述或下面的段落G中提供。B/藥物和膜溶液的制備1，2和3中的％是由所制備溶液的重量表達的1.含水Rivastigmine溶液的制備邊攪拌邊將Rivastigmine溶解在例如不銹鋼容器中的水中，在例如十字攪拌器中250rpm攪拌該溶液約15分鐘直到澄明。水的量約占干燥芯料重量的39％，其是按照下面所述制備的。2.有機溶劑的制備在不銹鋼容器中，混合94％乙醇(w/w)和丙酮(丙酮(60％)/94％乙醇(40％))約2分鐘(十字攪拌器速度250rpm)。3.有機聚合物膜溶液的制備將乙基纖維素N10(8％)和HPMC 5cps(2％)分散在不銹鋼容器的有機溶劑(90％)中，同時在十字攪拌器(速度500rpm)中攪拌約1分鐘。在不銹鋼容器中攪拌該溶液約30分鐘直到澄明(速度250rpm)。靜置該溶液12小時。C/丸劑的制備將乳糖和Avicel裝填到Collette Gral10或25L)中，混合2分鐘(犁-緩慢，切碎機-緩慢)。在具有低速犁的Cllette Gral中(切碎機是關閉的)，將rivastigmine溶液加入到Avicel和乳糖混合物中。在藥物溶液泵入Collete Gral中后，將額外量的水加入到相同的容器中用于清洗。額外水的量占干燥芯料重量的18.5％。此額外水是以從上述具有低速犁的Collette Gral泵入到混合物中的(關閉切碎機)。
上述混合物是在Collette Gral中約15分鐘制成粒狀的(犁速緩慢，切碎機是關閉的)。該機器在5分鐘間隔時停止，并刮容器的壁。在最后2-3分鐘將切碎機調到慢速。將上述濕丸塊擠成細股(參數從Gabler購得的雙螺桿擠壓機，篩大小1mm，旋轉速度50rpm，劑量機械位置1.8，丸塊壓力10bar)。
擠出的丸塊是球形的，即，形成丸劑，每次使用3kg裝料(參數來源于Wyss Pharmes的Spheronizer，spheronizer中的裝料3kg，旋轉速度870rpm，球形化時間6分鐘)。
干燥濕丸劑(參數Aeromatic流化床干燥器，進口空氣溫度60℃，排氣溫度47-49℃，干燥至2.5-3.0％的LOD(干燥損耗))。手動篩選干燥的丸劑以除去附聚物。收集所有穿過篩子的用于包衣(篩子大小1600微米)。D/包衣1.有機包衣調節流化床干燥器GlattWST5(批量體積約1.5kg)的進口空氣溫度(50℃-325m3/h)，并利用具有硅管(內徑4.0mm)的蠕動泵的變化調節噴射速率至25g/min(壓力2.5bar)。使用基板中心具有二元噴嘴(1.0-1.2mm直徑)的Wurster柱(6英寸)，其中的噴嘴與噴射氣流成一線。噴射有機溶劑，以從管系統和噴嘴除去剩余部分的純化水(以防止管中乙基纖維素(有機聚合物膜溶液)的結晶)。產物溫度約40℃。
然后，噴射有機聚合物的膜溶液。用約50g的有機溶劑乙醇/丙酮清洗不銹鋼容器和硅管，并噴射清洗液。包衣丸劑是在50℃的進口空氣溫度下后干燥的，直到產物溫度增加2℃。
在HW 15/2N(進口空氣溫度30℃)型Waldner廂式干燥器中手動干燥包衣丸劑6小時，以從包衣除去任何有機溶劑的殘余部分，然后使其通過篩子(篩子大小1600微米，線直徑400微米)以除去附聚物。E/膠囊填充混合物的制備使硬脂酸鎂穿過具有800微米網格寬度和320微米線直徑的篩子。然后將篩選過的硬脂酸鎂與包衣的藥丸在自由下落混合器中，20rpm混合(Turbula101)5分鐘，即100轉。F/膠囊填充膠囊填充混合物是在自動膠囊填充機(ZanasiLZ5)上填充進空的硬明膠膠囊殼體(CONI-SANP6凹部，3號)中的。標稱的填充重量如上所述(過程參數速度3000HK/h，劑量儀/活塞大小#4，高度12-14mm，真空度0.7bar，進料斗無)。G/Exelon MR BID 4.5mg HKP的組合物該組合物是根據上述方法制備的。總膜量(理論上膠囊含量的％(＝150mg)) 3.0擴散包衣(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素) 80∶20相 組分重量(mg)芯料rivastigmine hta7.20乳糖200目 60.30微晶纖維素(Avicel) 67.5擴散包衣乙基纖維素N10 3.24羥丙基甲基纖維素5cps0.81潤滑劑 硬脂酸鎂0.15總填充重量 139.20膠囊CONISNAP3號 49.00總計188.20獲得下列釋放分布時間(分鐘) 30 60120180240300360 420藥物釋放4.2 21.9 57.8 84.8 94.5 97.9 99.4 99.9(％0.1N HCl)H/劑量強度對于所有劑量強度而言，使用相同的丸劑(具有相同的藥物負荷)。不同的劑量強度(1.5mg-9mg)是通過改變膠囊填充重量而獲得的，如下表所示。
對于6.0mg，3.0mg和1.5mg的劑量強度而言，如果需要可加入安慰劑，以優化膠囊的填充程度。第二組分的制備第二組分可用常規方法，通過混合組分而生產，以便獲得如第一組分的包衣顆粒或丸劑，然后涂覆一層或多層上述的膜包衣。實施例4用一層膜包衣的基體片劑形式的第二組分用適當的膜包衣第二組分，所述第二組分含壓縮芯料，例如，壓縮片中的4.8mg rivastigmine hta。當將其置于含水液體中時，此系統在預定時間后釋放risvatigmine，此系統可如下生產A.芯料的制備如下制備5000芯料的量。將24g rivastigmine hta溶解在1000g純化水中。將400gPolyplasdone(聚乙烯聚吡啶咯烷酮交聯的)和221g氯化鈉放在混合器膠制粒機中，例如，Diosana。混合此混合物5分鐘，緩慢地加入rivastigmine hta溶液，并濕潤制粒。然后使濕丸塊通過2微米的篩子進行篩選，使用流化床干燥器在60℃干燥。干燥后，使顆粒通過1毫米的篩子。稱量顆粒，并使其與適量的硅膠，例如，Aerosil 200，和微晶纖維素在轉鼓混合器(Turbula混合器)中混合20分鐘，按所述壓成每個178mg總重量的芯料。在壓片時，可使用8mm的凹面沖壓機(R＝12)，其只具有一個沖壓機，例如，Kilian EKO。B.膜漆的制備使用流化床方法，在氣流中，例如，Glatt-wurster，用下述組成的半透膜(或膜)包衣4000壓縮芯料含32％酰基的醋酸纖維素 139.5g含39.8％乙酰基的醋酸纖維素 145.5g羥丙基甲基纖維素(HPMC) 15.0g二氯甲烷 6750g甲醇 750g膜-包衣(半透膜包衣)是用上述有機漆完成的，在二氯甲烷甲醇的溶劑混合物中，其包含4％的固體膜組分。然而，也可使用其它溶劑混合物，如丙酮/醇/水代替二氯甲烷/甲醇。
用不同厚度的膜層包衣的芯料，即，具有約55mg，70mg，80mg/芯料，或更多的不同重量，可獲得3-4，5-6或7-8小時的滯后時間，并在40℃時，在流化床干燥器的氣流中干燥48小時。C.組成1/成分量/片(mg)Polyplasdone-XL或Crosspovidone80.0膠態二氧化硅 5.0氯化鈉44.2Rivastigmine hta 4.8Polyplasdone-XL或Crosspovidone20.0Avicel PH 102 23.0硬脂酸鎂 1.0芯料重量 178.0醋酸纖維素E320 25.52醋酸纖維素398-10 26.74HPMC 603 2.74總重量 233.02/成分 量/片(mg)Polyplasdone-XL或Crosspovidone 80.0膠態二氧化硅 5.0氯化鈉 44.2rivastigmine hta 4.8Polyplasdone-XL或Crosspovidone 20.0Avicel PH 10223.0硬脂酸鎂 1.0芯料重量 178.0醋酸纖維素E320 32.48醋酸纖維素398-10 34.03HPMC 603 3.49總重量 248.0D.rivastigmine釋放的測定將具有兩種不同膜厚度(用不同重量的膜包衣)的上述膜包衣片劑放置在含200ml 37℃去離子(脫鹽)水的燒杯中，測定兩種片劑膜(半透膜)的破裂時間。詳細數據在表1和2中給出表1藥物在水中的釋放DR(％)，50rpm，膜厚度55mg分鐘池1池2 池3 池4池5 池60 0.00.0 0.0 0.00.0 0.0120 0.80.7 0.9 0.90.7 0.7150 0.70.8 0.7 0.70.6 0.7180 0.70.8 0.7 0.70.6 0.7210 53.4 1.4 0.9 0.746.90.6240 64.0 64.467.00.757.50.7300 76.6 81.789.569.8 69.782.1360 83.1 92.294.577.7 78.486.8表2藥物在水中的釋放DR(％)，50rpm，膜厚度70mg分鐘池1池2 池3 池4 池5 池60 0.00.0 0.0 0.0 0.0 0.0240 0.60.4 0.3 0.3 0.3 0.2270 0.51.0 1.3 0.8 0.5 0.6300 45.6 0.3 42.946.80.5 2.2330 63.7 59.161.861.033.045.1360 72.7 71.269.870.151.256.0420 84.7 84.081.681.865.769.5實施例5用兩層膜包衣的基體片劑形式的第二組分A.芯料的制備如下制備70,000芯料的量。將336g rivastigmine hta溶解在約6400g純化水中，將12g α-生育酚溶解在約388g乙醇(對于BHT，也可制備相似溶液)中。通過1600μm的篩子篩選6938gPolyplasdone-XL，1660g微晶纖維素，3094g氯化鈉(預先碾磨的)，和350g膠態二氧化硅(Aerosil 200)，并將它們轉移到75L ColletteGral高剪切混合器中。在切碎機關閉的前提下，用低速運行的犁在Collette Gral中混合該干燥粉末1分鐘。之后，在犁和切碎機均低速運行的情況下，緩慢加入α-生育酚溶液和rivastigmine溶液。加入額外的純化水以形成顆粒。之后，在犁低速運行且切碎機快速運行的情況下，運行Collette Gral 2分鐘。然后在約70℃的進口空氣溫度下，在流化床干燥器中干燥該顆粒，直到獲得小于4％的干燥損耗。之后，通過800μm的篩子篩選該干燥顆粒，并在自由下落混合器中，使其與硬脂酸鎂(預先篩選過的)混合5分鐘。然后使用10×5.2mm大小的長圓形工具，和適當的壓片機將此混合物壓縮成178mg的片劑。B.膜包衣首先制備兩種膜的兩溶液。將499g醋酸纖維素398-10，499g醋酸纖維素320S及53g 3cps HPMC溶解在70％丙酮，20％乙醇和10％純化水的溶劑混合物中，形成7.5重量％固體組分的溶液。將441g乙基纖維素N10和49g 5cps HPMC溶解在60％丙酮和40％乙醇的溶劑混合物中，形成5重量％固體組分的溶液。可制備多達5％的額外溶液，以補充包衣過程中噴射干燥的損耗。上述制備的片劑是在適當的多孔包衣盤中，首先噴射醋酸纖維素溶液，然后噴射乙基纖維素溶液，針對膜重量而包衣的。也可使用其它溶劑系統，如二氯甲烷/甲醇。C.組成成分 量/片(mg)rivastigmine hta 4.8 4.8氯化鈉44.2 44.2Avicel PH 102 23.71223.712PVPP-XL 99.11 99.11α-生育酚 0.178 0.178Aerosil 200 5.0 5.0硬脂酸鎂 1.0 1.0芯料重量 178.0 178.0醋酸纖維素398-10 7.125 7.125醋酸纖維素E3207.125 7.125HPMC 603 0.750 0.750乙基纖維素N10 4.5 6.3HPMC 5 cps0.5 0.7總重量198 200在另一組合物中，可用BHT(丁基化羥基甲苯)代替α-生育酚成分 量/片(mg)rivastigmine hta 4.8氯化鈉 44.2Avicel PH 10223.0PVPP-XL 99.11BHT 0.890Aerosil 200 5.0硬脂酸鎂 1.0芯料重量 178.0醋酸纖維素398-10 9.5醋酸纖維素E3209.5HPMC 603 1.0乙基纖維素N10 2.7HPMC 5 cps0.3總重量(mg)201D.rivastigmine釋放的測定表1藥物在水中的釋放DR(％)，50rpm，長橢圓形的片(近似大小10.25mm(毫米)×5.5mm×4.80-4.85mm)分鐘池1池2 池3池4 池5 池62400.0 0.0 0.00.0 0.0 0.03000.0 0.0 0.00.0 0.0 0.036058.10.0 0.059.80.0 0.042089.662.4 58.9 83.40.0 60.648092.096.0 85.4 97.297.185.554099.097.9 95.2 100.9 95.897.660099.4100.2102.7 101.0 100.2 99.9660100.4 100.9103.0 102.3 102.1 102.5720102.1 101.8103.2 99.4104.2 101.6表2藥物在水中的釋放DR(％)，50rpm，圓形片(近似大小8.57×5.58毫米)分鐘池1 池2 池3池4池5 池6240 0.0 0.0 0.00.00.0 0.0300 0.0 0.0 0.00.096.50.0360 92.5 0.0 0.00.099.40.0420 100.90.0 0.00.099.80.0480 101.689.5 0.00.0100.3 0.0540 101.598.0 0.00.0100.2 88.7600 100.9100.194.4 0.099.497.0660 101.7101.7100.0 0.098.8101.0720 102.1100.7101.8 76.299.2 102.1實施例6雙脈沖釋放的組合物(mg/片)第一組分rivastigmine hta4.8微晶纖維素粉末 17.30HPMC 100000 CPS 30.05微晶纖維素粉末 22.10硬脂酸鎂0.375Aerosil 200 0.375芯料重量178.0第二組分rivastigmine hta4.8氯化鈉 44.2Avicel PH 102 23.69PVPP-XL 99.11生育酚 0.18Aerosil 200 5.02硬脂酸鎂1.0包衣第一包衣醋酸纖維素398-107.125醋酸纖維素E320 7.125HPMC 6030.75第二包衣乙基纖維素 7.8HPMC0.權利要求
1.藥物組合物，其包括含藥理活性劑的芯料和包衣，其中該包衣包含外膜和內膜，該內膜是對水或體液半滲透形式的膜。
2.藥物組合物，其包括含Rivastigmine作為藥理活性劑的芯料和包衣，其中該包衣包含內膜和外膜。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其中該外膜對水或體液是可滲透的。
4.根據權利要求1-3任何一項所述的藥物組合物，其中該包衣具有50-800微米的厚度。
5.根據權利要求1-4任何一項所述的藥物組合物，其中所述芯料在攝取后，可釋放有效量的活性劑6-12小時。
6.一種雙脈沖釋放的藥物組合物，其包含權利要求1-5任何一項的組合物。
7.如權利要求1-6任何一項所定義的rivastigmine和賦形劑在制造通過口服給藥治療輕度至中度阿爾茨海默氏型癡呆的藥劑中的用途。
全文摘要
能夠以時間控制方式釋放治療有效量的活性劑,例如,rivastigmine的藥物組合物。
文檔編號A61K9/20GK1376058SQ00813452
公開日2002年10月23日 申請日期2000年9月27日 優先權日1999年9月29日
發明者R·沙哈, S·C·克安娜, O·卡爾布, J·歐戈卡 申請人:諾瓦提斯公司